• -·Enfants et adolescents avec un poids corporel de plus de 40 kg: une gélule de 0,5 mg une fois par jour par voie orale.
• +Enfants et adolescents avec un poids corporel de plus de 40 kg: une gélule de 0,5 mg une fois par jour par voie orale.
• -Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod Viatris après des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ces médicaments doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Pour des recommandations sur le passage à Fingolimod Viatris après des traitements antérieurs par d'autres agents modifiant la maladie et d'autres immunosuppresseurs, voir «Mises en garde et précautions» «Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs». La durée d'action de ces médicaments doit être prise en considération pour éviter des effets immunosuppresseurs cumulatifs (voir «Mises en garde et précautions» «Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs»).
• +Avant le début du traitement
• +Évaluation ophtalmologique
• +Un examen ophtalmologique du fond d'œil, y compris de la macula, doit être exécuté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Évaluation dermatologique
• +Un examen dermatologique doit être exécuté. Les lésions cutanées suspectes doivent être clarifiées dans les plus brefs délais (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris – résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après toute interruption de traitement, une surveillance de la dose, comme après l'instauration du traitement, est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris – Résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 1 Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris - résumé sous forme de tableau
• +Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris - Résumé sous forme de tableau
• -Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction auriculoventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• +Une surveillance de 6 heures quant à l'apparition de symptômes de bradycardie ainsi que de troubles de la conduction auriculoventriculaire devrait comprendre les mesures suivantes: Un contrôle toutes les heures de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Un ECG avant l'instauration du traitement et après la période de surveillance de 6 heures. La possibilité de mettre en œuvre un traitement cardiologique d'urgence. Il est recommandé de procéder à un monitorage en continu de l'ECG (en temps réel).
• -En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: bloc AV de 3e degré nouvellement apparu. il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• +En présence de l'un des résultats suivants 6 heures après la dose initiale: fréquence cardiaque inférieure à 45 battements/minute bloc AV de 2e degré nouvellement apparu et persistant ou tout bloc AV de degré supérieur intervalle QTc ≥500 ms En présence à tout moment du résultat suivant à l'ECG pendant la phase de surveillance après la dose initiale: bloc AV de 3e degré nouvellement apparu il est indiqué de prolonger le monitorage cardiaque au minimum durant la nuit.
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Viatris chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod Viatris ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Viatris chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», «Fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod Viatris ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• -·D'une fréquence cardiaque <45 battements par minute chez les adultes, <55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou <60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu.
• +·D'une fréquence cardiaque <45 battements par minute chez les adultes, <55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou <60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu.
• -Un traitement par Fingolimod Viatris ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Viatris est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• -Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod Viatris ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• +Un traitement par Fingolimod Viatris ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Viatris est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer le monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod Viatris ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• -L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod Viatris, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod Viatris préalablement effectué.
• +L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peut se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod Viatris, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod Viatris préalablement effectué.
• -Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Viatris (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe ci-dessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, la comédication simultané avec des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs est proscrite. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec des corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Viatris (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• -Infection par les virus du groupe Herpès
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par le fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe Herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par Fingolimod Viatris doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• +Infection par les virus du groupe herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par le fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par Fingolimod Viatris doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• -En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Fingolimod Viatris doit être définitivement arrêté.
• +En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Fingolimod Viatris doit être définitivement arrêté.
• -Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à cryptococcose, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• -3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Viatris. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Viatris, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Viatris (voir «Contre-indications»).
• +3-4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond d'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Viatris. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Viatris, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Viatris (voir «Contre-indications»).
• -On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8,0% des patients (placebo 1,9%), une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1,8% des patients (placebo 0,9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par le fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gamma-glutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8,0% des patients (placebo 1,9%), une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1,8% des patients (placebo 0,9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par le fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une utilisation prolongée.
• -Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse soignée du profil bénéfice-risque, p.ex. lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• +Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse approfondie du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• -Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Viatris, puis au cours du traitement.
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Viatris, puis au cours du traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être clarifiée sans délai.
• -Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod Viatris compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod Viatris après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod Viatris compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod Viatris après une évaluation approfondie au cas par cas.
• -Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• +L'élimination du tériflunomide du plasma est également lente. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• -Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt du fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt du fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Viatris est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod Viatris, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt du fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt du fingolimod, mais des cas ont également été rapportés jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Viatris est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod Viatris, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes révélateurs d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod Viatris, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Viatris peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Viatris»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Viatris.
• +Lors de l'arrêt du traitement par Fingolimod Viatris, il faut tenir compte du fait que le fingolimod reste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose avec des effets pharmacodynamiques, tels qu'une diminution du nombre de lymphocytes. Ce taux se normalise généralement dans les 1-2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Viatris peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Viatris»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Viatris.
• -Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) du CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et de l'ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
• +Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) des CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et de l'ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
• -Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Viatris. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Viatris. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Viatris. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Viatris. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament de l'organisme (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• -Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation du fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Viatris, le traitement par Fingolimod Viatris doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Viatris en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez l'humain (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation du fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Viatris, le traitement par Fingolimod Viatris doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Viatris en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Infections cryptococciques (y compris méningite à Cryptococcus).
• -Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe Herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• +Infections cryptococciques (y compris méningite à cryptococcus).
• +Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• -Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4,7% des patients qui recevaient 0,5 mg de fingolimod, chez 2,8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1,6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0,2% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise du fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0,5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• +Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'instauration du traitement chez 4,7% des patients qui recevaient 0,5 mg de fingolimod, chez 2,8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1,6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0,2% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise du fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0,5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• -Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par le fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) ont été observées au cours du traitement par le fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En cas de surdosage de Fingolimod Viatris, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage de Fingolimod Viatris, il est important de surveiller aussi les symptômes d'une bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Viatris», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L04AA27
• +L04AE01
• +Groupe pharmacothérapeutique: modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P)
• -Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5,5, au moyen d'une élévation d'au moins 0,5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par le fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0,5 mg et la dose de 1,25 mg n'a été noté.
• +Le taux annualisé de poussées (ARR=annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5,5, au moyen d'une élévation d'au moins 0,5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par le fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0,5 mg et la dose de 1,25 mg n'a été notée.
• -Tableau 2 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS
• +Tableau 2: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS
• -Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS (population ITT)
• +Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS (population ITT)
• -Tableau 3 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS II
• +Tableau 3: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude FREEDOMS II
• -Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS II (population ITT)
• +Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois - étude FREEDOMS II (population ITT)
• -Tableau 4 Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS
• +Tableau 4: Résultats cliniques et résultats IRM de l'étude TRANSFORMS
• -Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)
• +Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée jusqu'au 12e mois - étude TRANSFORMS (population ITT)
• -Tableau 5 Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• +Tableau 5: Résultats cliniques et résultats de l'IRM dans l'étude PARADIGMS
• -Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• +Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée confirmée, jusqu'au 24e mois - étude PARADIGMS- (population totale d'analyse)
• -Figure 5 Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS - (population totale d'analyse)
• +Figure 5: Graphique de Kaplan-Meier du délai jusqu'à la constitution d'une progression confirmée du handicap persistante sur 6 mois - étude PARADIGMS - (population totale d'analyse)
• -Le fingolimod est lentement (tmax de 12-16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivité excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• +Le fingolimod est absorbé lentement (tmax de 12-16 heures) et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivité excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• -Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les tissus; le volume de distribution est d'environ 1200±260 l. Une étude avec quatre volontaires sains qui ont reçu, par voie intraveineuse, une dose unique de fingolimod marqué à l'iode radioactif, a montré que le fingolimod passe dans le cerveau. Dans une étude portant sur 13 patients masculins atteints de sclérose en plaques et qui recevaient 0,5 mg de fingolimod par jour à l'état d'équilibre, la quantité de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat était plus de 10'000 fois inférieure à la dose administrée (0,5 mg).
• +Le fingolimod est distribué en grande quantité dans les tissus; le volume de distribution est d'environ 1200 ± 260 l. Une étude avec quatre volontaires sains qui ont reçu, par voie intraveineuse, une dose unique de fingolimod marqué à l'iode radioactif, a montré que le fingolimod passe dans le cerveau. Dans une étude portant sur 13 patients masculins atteints de sclérose en plaques et qui recevaient 0,5 mg de fingolimod par jour à l'état d'équilibre, la quantité de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat était plus de 10'000 fois inférieure à la dose administrée (0,5 mg).
• -La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3±2,3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t1/2) est de 6-9 jours. En phase terminale, la concentration sanguine du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• +La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t1/2) est de 6-9 jours. En phase terminale, la concentration sanguine du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• -Février 2024.
• -[Version 102 F]
• +Décembre 2024.
• +[Version 103 F]