• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Keine
• -Kapselhülle: Gelatina, Ferrum oxidum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171) und Ferrum oxidum flavum (E172).
• -Beschriftungstinte: Ferrum oxidum nigrum (E172), Ammoniae solutio concentrata (E527), Propylenglycolum (E1520), Kalii hydroxidum (E525) und Lacca (E904).
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: aucun.
• +Enveloppe de la gélule: Gelatina, Ferrum oxidum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171) et Ferrum oxidum flavum (E172).
• +Encre d'impression: Ferrum oxidum nigrum (E172), Ammoniae solutio concentrata (E527), Propylenglycolum (E1520), Kalii hydroxidum (E525) et Lacca (E904).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Fabhalta ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) indiziert, die trotz einer mindestens 6-monatigen Behandlung mit einem C5-Inhibitor unzureichend angesprochen hatten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg oral zweimal täglich.
• -Wenn eine oder mehrere Dosen ausgelassen werden, sollte der Patient angewiesen werden, so bald wie möglich eine Dosis Iptacopan einzunehmen (auch wenn dies kurz vor der nächsten geplanten Dosis ist) und dann den regulären Dosierungsplan wieder aufzunehmen.
• -Therapiedauer
• -PNH ist eine Krankheit, die eine dauerhafte Behandlung erfordert. Das Absetzen dieses Arzneimittels wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist klinisch angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Umstellung von C5-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab) oder anderen PNH-Therapien auf Iptacopan
• -Um das potenzielle Risiko einer Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu verringern:
• -·Bei Patienten, die von Eculizumab umgestellt werden, sollte Iptacopan spätestens 1 Woche nach der letzten Eculizumab-Dosis begonnen werden.
• -·Bei Patienten, die von Ravulizumab umgestellt werden, sollte Iptacopan spätestens 6 Wochen nach der letzten Ravulizumab-Dosis begonnen werden.
• -Die Umstellung von anderen PNH-Therapien auf Iptacopan wurde nicht untersucht.
• -Befolgung des Dosierungsplans
• -Patienten mit PNH sollten darauf hingewiesen werden, wie wichtig es ist, den Dosierungsplan einzuhalten, um das Risiko einer Hämolyse zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Iptacopan wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Iptacopan wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) mit oder ohne Hämodialyse (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Obwohl in klinischen Studien keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden und es keine Hinweise darauf gibt, dass bei der Behandlung älterer Menschen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind, war die Zahl der Patienten über 65 Jahre nicht ausreichend, um festzustellen, ob es altersbedingte Unterschiede gibt. (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iptacopan bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Zur oralen Anwendung. Iptacopan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden.
• -Kontraindikationen
• -Iptacopan ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegen Iptacopan oder einen der anderen Hilfsstoffe.
• -·bei Patienten, die derzeit nicht gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpft sind, es sei denn, das Risiko einer Verzögerung der Behandlung mit Iptacopan überwiegt das Risiko einer Infektion mit diesen verkapselten Bakterien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·für die Behandlungseinleitung bei Patienten mit einer nicht ausgeheilten schwerwiegenden Infektion durch verkapselte Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis oder Haemophilus influenzae Typ B.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwerwiegende Infektionen durch verkapselte Bakterien
• -Die Verwendung von Komplementinhibitoren wie Iptacopan kann Personen für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen anfällig machen, die durch verkapselte Bakterien verursacht werden. Um das Infektionsrisiko zu verringern, müssen alle Patienten gegen verkapselte Bakterien geimpft werden, darunter Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae. Es wird empfohlen, die Patienten gegen Haemophilus influenzae Typ B zu impfen, sofern verfügbar. Beachten Sie die örtlichen Impfempfehlungen.
• -Die Impfstoffe sollten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis von Iptacopan verabreicht werden. Wenn die Behandlung mit Iptacopan vor der Impfung eingeleitet werden muss, sollten die Patienten so bald wie möglich geimpft werden und bis zwei Wochen nach der Impfung eine Prophylaxe mit Antibiotika erhalten.
• -Falls erforderlich, können die Patienten gemäss den örtlichen Impfempfehlungen erneut geimpft werden.
• -Die Impfung verringert das Risiko einer schweren Infektion, schliesst diese aber nicht aus. Eine schwere Infektion kann schnell lebensbedrohlich werden oder sogar zum Tode führen, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen und Symptome einer schweren Infektion informiert und daraufhin überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Infektion sollten die Patienten sofort untersucht und behandelt werden. Die Anwendung von Iptacopan während der Behandlung einer schweren Infektion kann nach Abwägung der Risiken und des Nutzens in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ãœberwachung von Symptomen einer PNH nach Absetzen von Iptacopan
• -Wenn die Behandlung mit Iptacopan abgebrochen werden muss, sollten die Patienten mindestens 2 Wochen lang nach der letzten Dosis engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. Zu diesen Anzeichen gehören erhöhte Laktatdehydrogenasewerte (LDH) zusammen mit einer plötzlichen Abnahme der Hämoglobinwerte oder der Grösse des PNH-Klons, Fatigue (Müdigkeit), Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Dyspnoe, schwerwiegende unerwünschte vaskuläre Ereignisse (MAVE) einschliesslich Thrombose, Dysphagie oder erektile Dysfunktion. Wenn das Absetzen von Iptacopan erforderlich ist, sollten Sie eine alternative Therapie in Betracht ziehen.
• -Wenn nach dem Absetzen von Iptacopan eine Hämolyse auftritt, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Iptacopan in Betracht gezogen werden.
• -Schulungsmaterial
• -Alle Ärzte, die beabsichtigen, Fabhalta zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie den Leitfaden für medizinisches Fachpersonal erhalten haben und mit diesem vertraut sind. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken der Fabhalta-Behandlung mit dem Patienten besprechen und ihm den Patientenleitfaden sowie die Patientenkarte aushändigen. Der Patient sollte angewiesen werden, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn während der Therapie mit Fabhalta Anzeichen oder Symptome einer schweren Infektion auftreten, insbesondere wenn diese auf eine Infektion mit bekapselten Bakterien hindeuten.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Iptacopan
• -Iptacopan ist ein Substrat für CYP2C8 und für P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1/1B3 (Siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopidogrel (einem mässigen CYP2C8-Inhibitor) stiegen Iptacopan Cmax und die AUC um 5 % bzw. 36 %.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) kann die Exposition gegenüber Iptacopan erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Reaktionen mit Iptacopan führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C8-Inhibitor wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, P-gp, BCRP und OATP1B1/3, wie Rifampicin, kann die Exposition gegenüber Iptacopan verringern, was zu einem Verlust oder einer verminderten Wirksamkeit von Fabhalta führen kann. Ãœberwachen Sie das klinische Ansprechen und stellen Sie die Anwendung Induktors ein, wenn ein Verlust der Wirksamkeit von Fabhalta erkennbar ist.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin (einem OATP1B1/1B3-, P-gp- und BCRP-Inhibitor) stiegen Iptacopan Cmax und die AUC um 41 % bzw. 50 %.
• -Einfluss von Iptacopan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -In-vitro hemmt Iptacopan nicht die gängigen Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4/5) und induziert nicht CYP1A2, 2B6 und 2C9 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Iptacopan das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung von CYP2C8 hat und die Exposition empfindlicher CYP2C8-Substrate wie Repaglinid, Dasabuvir oder Paclitaxel erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan und empfindlichen CYP2C8-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Iptacopan mit empfindlichen CYP2C8-Substraten erforderlich ist.
• -In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Iptacopan das Potenzial hat, CYP3A4 zu induzieren und die Exposition empfindlicher CYP3A4-Substrate zu verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Uptacopan und empfindlichen CYP3A4-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Uptacopan mit empfindlichen CYP3A4-Substraten erforderlich ist, insbesondere bei solchen mit einem engen therapeutischen Index (z.B. Carbamazepin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus).
• -In-vitro ist Iptacopan ein Inhibitor von OATP1B1 und P-gp. Iptacopan hemmt nicht die Transporter MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 oder OCT2.
• -In Gegenwart von Iptacopan stieg die Cmax von Digoxin (einem P-gp-Substrat) um 8 %, während seine AUC unverändert blieb. In Gegenwart von Iptacopan blieben die Cmax und die AUC von Rosuvastatin (einem OATP-Substrat) unverändert.
• -Nachgewiesene oder mögliche Wechselwirkungen zwischen Iptacopan und anderen Arzneimitteln:
• -Begleitmedikamente (Enzyme oder Transporter) Dosis des Begleit-medikamentes Dosis von Iptacopan Geometrische Mittelwerte der Verhältnisse (90% KI)
• -Cmax AUCinf
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf Iptacopan
• -Clopidogrel (mässiger CYP2C8-Inhibitor) 300 mg einmal an Tag 6 dann 75 mg einmal täglich von Tag 7 bis Tag 10 100 mg einmal täglich an Tag 1 und an Tag 7 1.05 (0.97, 1.14) 1.36 (1.28, 1.45)
• -Cyclosporin (OATP1B1/1B3-, P-gp-, BCRP-Inhibitor) 175 mg zweimal täglich von Tag 6 bis Tag 9 100 mg einmal täglich an Tag 1 und an Tag 6 1.41 (1.35, 1.47) 1.50 (1.42, 1.59)
• -Einfluss von Iptacopan auf andere Arzneimittel
• -Digoxin (P-gp-Substrat) 0.25 mg einmal täglich an Tag 1 und 0.25 mg einmal täglich an Tag 17 200 mg zweimal täglich von Tag 12 bis Tag 26 1.08 (0.94, 1.24) 1.02 (0.93, 1.12)
• -Rosuvastatin (OATP-Substrat) 10 mg einmal täglich an Tag 1 und 10 mg einmal täglich an Tag 17 200 mg zweimal täglich von Tag 12 bis Tag 26 1.00 (0.87, 1.15) 1.01 (0.91, 1.12)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Fabhalta est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui avaient répondu de manière insuffisante malgré un traitement d'une durée d'au moins 6 mois par un inhibiteur de C5 (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 200 mg par voie orale, deux fois par jour.
• +En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, le patient doit recevoir l'instruction de prendre une dose d'iptacopan dès que possible (même si cette prise est proche de la prochaine dose prévue), puis de reprendre le schéma posologique habituel.
• +Durée du traitement
• +L'HPN est une maladie qui nécessite un traitement permanent. L'arrêt de ce médicament n'est pas recommandé sauf en cas de nécessité clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Passage d'inhibiteurs de C5 (éculizumab, ravulizumab) ou d'autres traitements de l'HPN à l'iptacopan
• +Pour réduire le risque potentiel d'hémolyse en cas d'arrêt brutal du traitement:
• +·Chez les patients qui prenaient l'éculizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 1 semaine après la dernière dose d'éculizumab.
• +·Chez les patients qui prenaient le ravulizumab, l'iptacopan doit être initié au plus tard 6 semaines après la dernière dose de ravulizumab.
• +Le passage d'autres traitements de l'HPN à l'iptacopan n'a pas été étudié.
• +Suivi du schéma posologique
• +Les patients atteints d'HPN doivent être informés de l'importance de respecter le schéma posologique afin de minimiser le risque d'hémolyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'utilisation de l'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. L'utilisation d'iptacopan n'est pas recommandée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) avec ou sans hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Bien qu'aucune différence apparente liée à l'âge n'ait été observée dans les études cliniques et que rien n'indique que des précautions particulières sont nécessaires lors du traitement des personnes âgées, le nombre de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été suffisant pour déterminer s'il existe des différences liées à l'âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'iptacopan pour les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Mode d'administration
• +Voie orale. L'iptacopan peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées.
• +Contre-indications
• +L'iptacopan est contre-indiqué:
• +·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'iptacopan ou à l'un des autres excipients.
• +·chez les patients qui ne sont pas actuellement vaccinés contre Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae, à moins que le risque de retard du traitement par l'iptacopan ne l'emporte sur le risque d'infection par ces bactéries encapsulées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·pour l'initiation du traitement chez les patients présentant une infection grave non résolue, due à des bactéries encapsulées, y compris Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis ou Haemophilus influenzae type B.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections graves par des bactéries encapsulées
• +L'utilisation d'inhibiteurs du complément tels que l'iptacopan peut rendre les personnes vulnérables aux infections graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles causées par des bactéries encapsulées. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les bactéries encapsulées, dont Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae. Il est recommandé de vacciner les patients contre Haemophilus influenzae de type B, si disponible. Respectez les recommandations locales de vaccination.
• +Les vaccins doivent être administrés au moins 2 semaines avant l'administration de la première dose d'iptacopan. Si le traitement par iptacopan doit être instauré avant la vaccination, les patients doivent être vaccinés dès que possible et recevoir une prophylaxie antibiotique pendant les deux semaines suivant la vaccination.
• +Si nécessaire, les patients peuvent être à nouveau vaccinés conformément aux recommandations locales.
• +La vaccination réduit le risque d'infection sévère, mais ne l'exclut pas. Une infection grave peut rapidement mettre en jeu le pronostic vital, voire entraîner le décès, si elle n'est pas détectée et traitée à un stade précoce. Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces d'une infection sévère et être surveillés. En cas de suspicion d'infection, les patients doivent être examinés et traités immédiatement. L'utilisation d'iptacopan pendant le traitement d'une infection sévère peut être envisagée après évaluation des risques et bénéfices (voir «Effets indésirables»).
• +Surveillance des symptômes de l'HPN après l'arrêt de l'iptacopan
• +Si le traitement par l'iptacopan doit être arrêté, les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 2 semaines après la dernière dose afin de détecter tout signe et symptôme d'hémolyse. Ces signes incluent une augmentation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) associée à une diminution soudaine du taux d'hémoglobine ou de la taille du clone HPN, une fatigue, une hémoglobinurie, une douleur abdominale, une dyspnée, des événements vasculaires indésirables majeurs (MAVE) tels que thrombose, dysphagie ou dysfonction érectile. Si l'arrêt du traitement par iptacopan est nécessaire, vous devez envisager un autre traitement.
• +Si une hémolyse survient après l'arrêt de l'iptacopan, la reprise du traitement par l'iptacopan doit être envisagée.
• +Matériel de formation
• +Tous les médecins qui ont l'intention de prescrire Fabhalta, doivent s'assurer qu'ils ont reçu le guide destiné aux professionnels de santé et qu'ils sont familiarisés avec ce guide. Les médecins doivent discuter avec le patient des bénéfices et des risques du traitement par Fabhalta et lui remettre le guide patient ainsi que la carte patient. Il doit être conseillé au patient de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou symptômes d'infection sévère survenant au cours du traitement par Fabhalta, en particulier si ceux-ci indiquent une infection par des bactéries encapsulées.
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'iptacopan
• +L'iptacopan est un substrat du CYP2C8 et de la P-gp, de la BCRP, du MRP2 et de l'OATP1B1/1B3 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors de l'administration concomitante avec le clopidogrel (un inhibiteur modéré du CYP2C8), la Cmax et l'ASC de l'iptacopan ont augmenté respectivement de 5% et 36%.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (tels que le gemfibrozil) peut augmenter l'exposition à l'iptacopan, ce qui peut entraîner un risque accru de réactions indésirables avec l'iptacopan. L'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP2C8, de l'UGT1A1, de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1/3, tels que la rifampine, peut réduire l'exposition à l'iptacopan, ce qui peut entraîner une perte ou une diminution de l'efficacité de Fabhalta. Surveillez la réponse clinique et arrêtez d'utiliser l'inducteur lorsqu'une perte d'efficacité de Fabhalta apparaît.
• +La Cmax et l'ASC de l'iptacopan ont augmenté respectivement de 41% et 50% lors de l'administration concomitante avec la ciclosporine (un inhibiteur de l'OATP1B1/1B3, de la P-gp et de la BCRP).
• +Influence de l'iptacopan sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +In vitro, l'iptacopan n'inhibe pas les enzymes courants du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5) et n'induit pas CYP1A2, 2B6 et 2C9 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut avoir un effet inhibiteur dépendant du temps sur le CYP2C8 et peut augmenter l'exposition aux substrats sensibles du CYP2C8, tels que le répaglinide, le dasabuvir ou le paclitaxel. L'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante d'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP2C8 est nécessaire.
• +Les données in vitro ont montré que l'iptacopan peut induire le CYP3A4 et réduire l'exposition aux substrats sensibles du CYP3A4. L'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 n'a pas été étudiée cliniquement. La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante de l'iptacopan avec des substrats sensibles du CYP3A4 est nécessaire, en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par exemple carbamazépine, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).
• +In vitro, l'iptacopan est un inhibiteur de l'OATP1B1 et de la P-gp. L'iptacopan n'inhibe pas les transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ou OCT2.
• +En présence d'iptacopan, la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) a augmenté de 8%, tandis que son ASC est restée inchangée. En présence d'iptacopan, la Cmax et l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de l'OATP) sont restées inchangées.
• +Interactions avérées ou potentielles entre l'iptacopan et d'autres médicaments:
• +Médicaments concomitants (enzymes ou transporteurs) Dose du médicament concomitant Dose d'iptacopan Moyennes géométriques des rapports (IC à 90%)
• +Cmax ASCinf
• +Influence d'autres médicaments sur l'iptacopan
• +Clopidogrel (inhibiteur modéré du CYP2C8) 300 mg une fois le jour 6, puis 75 mg une fois par jour du jour 7 au jour 10 100 mg une fois par jour le jour 1 et le jour 7 1,05 (0,97; 1,14) 1,36 (1,28; 1,45)
• +Ciclosporine (inhibiteur de OATP1B1/1B3, PgP, BCRP) 175 mg deux fois par jour du jour 6 au jour 9 100 mg une fois par jour le jour 1 et le jour 6 1,41 (1,35; 1,47) 1,50 (1,42; 1,59)
• +Influence de l'iptacopan sur d'autres médicaments
• +Digoxine (substrat de la Pgp) 0,25 mg une fois par jour le jour 1 et 0,25 mg une fois par jour le jour 17 200 mg deux fois par jour du jour 12 au jour 26 1,08 (0,94; 1,24) 1,02 (0,93; 1,12)
• +Rosuvastatine (substrat de l'OATP) 10 mg une fois par jour le jour 1 et 10 mg une fois par jour le jour 17 200 mg deux fois par jour du jour 12 au jour 26 1,00 (0,87; 1,15) 1,01 (0,91; 1,12)
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Iptacopan bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Iptacopan während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Klinische Ãœberlegungen
• -Krankheitsbedingtes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/den Fötus
• -Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen Folgen für die Mutter verbunden, darunter eine Verschlechterung der Zytopenie, thrombotische Ereignisse, Infektionen, Blutungen, Fehlgeburten und eine erhöhte Sterblichkeit der Mutter sowie unerwünschte Folgen für den Fötus, darunter Tod des Fötus und Frühgeburt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Iptacopan nach oraler Verabreichung in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Iptacopan auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor.
• -Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Iptacopan und möglichen unerwünschten Wirkungen (z.B. schwere Infektionen durch verkapselte Bakterien) auf das gestillte Kind durch Iptacopan oder die Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über den Einfluss von Iptacopan auf die Fertilität beim Menschen vor. Die verfügbaren präklinischen Daten deuten nicht auf eine Auswirkung der Iptacopan-Behandlung auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Iptacopan hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Iptacopan basiert auf der Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten von 298 Patienten mit PNH (N=174) oder mit Nierenerkrankungen (N=124), die in mehreren Studien mit Iptacopan in beliebiger Dosierung behandelt wurden. Die mediane Dauer der Iptacopan -Exposition betrug 14.1 Monate. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit Iptacopan behandelt wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (25,5 %), Kopfschmerzen (18,1 %) Unterleibsschmerzen (12,8 %) und Diarrhoe (10,1 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Iptacopan
• -MedDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Pool von Iptacopan-Studien* N = 298 n (%) Häufigkeitskategorie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytenzahl vermindert1 14 (4.7) Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz2 38 (12,8) Sehr häufig
• -Diarrhoe 30 (10,1) Sehr häufig
• -Ãœbelkeit 24 (8,1) Häufig
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege3 76 (25,5) Sehr häufig
• -Bakterielle Pneumonie7 5 (1,7) Häufig
• -Harnwegsinfektion4 18 (6,0) Häufig
• -Bronchitis5 9 (3,0) Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie 19 (6,4) Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen6 54 (18,1) Sehr häufig
• -Schwindelgefühl 15 (5,0) Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria 1 (0,3) Gelegentlich
• -* Patienten mit PNH (N=174) oder Nierenerkrankungen (N=124), die in mehreren Studien mit Iptacopan in beliebiger Dosierung behandelt wurden. 1Verminderte Thrombozytenzahl umfasst die bevorzugten Begriffe Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl. 2Abdominalschmerz umfasst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Unterleibsschmerzen, Schmerzen Oberbauch, abdominale Druckempfindlichkeit und abdominale Beschwerden. 3Infektionen der oberen Atemwege umfassen die bevorzugten Begriffe akute Sinusitis, Influenza, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsilitis, Infektionen der oberen Atemwege und virale Infektionen der oberen Atemwege. 4Harnwegsinfektion umfasst die bevorzugten Begriffe Harnwegsinfektion, pseudomonale asymptomatische Bakteriurie, Zystitis, und Zystitis escherichia. 5Bronchitis umfasst die bevorzugten Begriffe Bronchitis, Bronchitis haemophilus, bakterielle Bronchitis und Tracheobronchitis. 6Kopfschmerzen umfasst die bevorzugten Begriffe Kopfschmerzen und Kopfbeschwerden. 7Die bakterielle Lungenentzündung umfasst die bevorzugten Begriffe bakterielle Lungenentzündung und Pneumokokkenpneumonie.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'iptacopan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet nuisible sur la santé, direct ou indirect, concernant la toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Pour des raisons de précaution, l'utilisation de l'iptacopan doit être évitée pendant la grossesse.
• +Considérations cliniques
• +Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fÅ“tus
• +L'hémoglobinurie paroxystique nocturne pendant la grossesse est associée à des effets néfastes pour la mère, notamment une aggravation de la cytopénie, des événements thrombotiques, des infections, des hémorragies, des fausses couches et une augmentation de la mortalité maternelle, ainsi que des effets indésirables sur le fÅ“tus, notamment la mort fÅ“tale et l'accouchement prématuré.
• +Allaitement
• +On ignore si l'iptacopan passe dans le lait maternel après l'administration par voie orale. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'iptacopan sur l'enfant allaité ou sur la lactation.
• +Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé de l'enfant ainsi que le besoin clinique d'iptacopan pour la mère et les éventuels effets indésirables (par exemple, infections graves dues à des bactéries encapsulées) de l'iptacopan ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité doivent être pris en compte.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'influence de l'iptacopan sur la fertilité chez l'être humain. Les données précliniques disponibles n'indiquent pas d'effet du traitement par l'iptacopan sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'iptacopan n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de l'iptacopan est basé sur l'analyse des données de sécurité groupées de 298 patients atteints d'HPN (N = 174) ou de maladie rénale (N = 124) traités par l'iptacopan à différentes doses dans plusieurs études. La durée médiane d'exposition à l'iptacopan était de 14,1 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'iptacopan étaient des infections des voies aériennes supérieures (25,5%), des céphalées (18,1%), des douleurs dans le bas du ventre (12,8%) et des diarrhées (10,1%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez des patients sous iptacopan
• +Classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA Effets indésirables Pool d'études sur l'iptacopan* N = 298 n (%) Catégorie de fréquence
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Numération plaquettaire diminuée1 14 (4,7) Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Douleur abdominale2 38 (12,8) Très fréquent
• +Diarrhée 30 (10,1) Très fréquent
• +Nausées 24 (8,1) Fréquent
• +Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures3 76 (25,5) Très fréquent
• +Pneumonie bactérienne7 5 (1,7) Fréquent
• +Infection des voies urinaires4 18 (6,0) Fréquent
• +Bronchite5 9 (3,0) Fréquent
• +Affections de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif Arthralgie 19 (6,4) Fréquent
• +Affections du système nerveux Céphalées6 54 (18,1) Très fréquent
• +Sensation vertigineuse 15 (5,0) Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire 1 (0,3) Occasionnel
• +* Patients atteints d'HPN (N = 174) ou de maladie rénale (N = 124) traités par l'iptacopan à différentes doses dans plusieurs études. 1La numération plaquettaire diminuée inclut les termes préférentiels: thrombopénie et numération plaquettaire diminuée. 2La douleur abdominale inclut les termes préférentiels: douleur abdominale, douleur du bas-ventre, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale à la pression et gêne abdominale. 3Les infections des voies aériennes supérieures incluent les termes préférentiels: sinusite aiguë, grippe, rhinopharyngite, pharyngite, rhinite, sinusite, amygdalite, infections des voies aériennes supérieures et infections virales des voies aériennes supérieures. 4L'infection des voies urinaires inclut les termes préférentiels: infection des voies urinaires, bactériurie asymptomatique pseudomonale, cystite et cystite à Escherichia. 5La bronchite inclut les termes préférentiels: bronchite, bronchite à Haemophilus, bronchite bactérienne et trachéobronchite. 6Les céphalées incluent les termes préférentiels: céphalées et maux de tête. 7La pneumonie bactérienne inclut les termes préférentiels: pneumonie bactérienne et pneumonie à pneumocoque.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen (alle Indikationen)
• -In klinischen Studien zu PNH und Nierenerkrankungen meldeten 4 von 298 Patienten (1,3 %) eine schwere bakterielle Lungenentzündung während der Behandlung mit Iptacopan (2 Patienten mit PNH hatten eine bakterielle Lungenentzündung und 2 Patienten mit Nierenerkrankungen eine Pneumokokken-Pneumonie). Alle Patienten waren gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ B geimpft worden und erholten sich nach der Behandlung mit Antibiotika. Die Patienten mit PNH wurden während der gesamten Dauer der Behandlung mit Iptacopan behandelt.
• -Thrombozytenzahl vermindert (nur bei Patienten mit PNH)
• -Bei 50% der Patienten mit normaler Thrombozytenzahl bei Studienbeginn wurde eine Verminderung zu CTCAE-Grad 1 beobachtet (basierend auf CTCAE Version 4.03). Patienten mit einem Rückgang auf Grad 3 (3 % der Patienten) oder auf Grad 4 (4 % der Patienten) hatten eine vorbestehende Thrombozytopenie oder relevante Begleiterkrankungen wie myelodysplastisches Syndrom, aplastische Anämie, COVID-19 und Immunthrombozytopenie.
• -Labor und Vitalparameter
• -Erhöhter Cholesterinspiegel und Blutdruck (nur bei Patienten mit PNH beobachtet)
• -Bei Patienten, die in klinischen PNH-Studien mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, wurden nach 6 Monaten mittlere Anstiege des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins gegenüber dem Ausgangswert um etwa 0,75 mmol/l festgestellt. Die Mittelwerte blieben innerhalb der Normbereiche. Ein Anstieg des Blutdrucks, insbesondere des diastolischen Blutdrucks (DBP), wurde beobachtet (mittlerer Anstieg um 4,4 mmHg im 6. Monat). Der mittlere DBP überstieg nicht 80 mmHg. Der Anstieg von Gesamtcholesterin, LDL-C und DBP korrelierte mit einem Anstieg des Hämoglobins (Verbesserung der Anämie) bei Patienten mit PNH (siehe «Phamakologie»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Ãœberdosierung beim Menschen vor. In klinischen Studien nahmen einige Patienten bis zu 800 mg Iptacopan täglich ein, was gut vertragen wurde. Bei gesunden Probanden wurde die höchste Dosis von 1'200 mg als Einzeldosis verabreicht, die gut vertragen wurde.
• -Behandlung
• -Bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections (toutes indications)
• +Dans les études cliniques portant sur l'HPN et les maladies rénales, 4 patients sur 298 (1,3%) ont présenté une pneumonie bactérienne sévère au cours du traitement par l'iptacopan (2 patients atteints d'HPN ont présenté une pneumonie bactérienne et 2 patients atteints d'une maladie rénale ont présenté une pneumonie à pneumocoque). Tous les patients avaient été vaccinés contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type B et se sont rétablis après un traitement antibiotique. Les patients atteints d'HPN ont été traités par l'iptacopan pendant toute la durée du traitement.
• +Diminution de la numération plaquettaire (uniquement chez les patients atteints d'HPN)
• +Chez 50% des patients présentant une numération plaquettaire normale au début de l'étude, une diminution au grade CTCAE 1 a été observée (selon la version 4.03 des CTCAE). Les patients présentant une diminution au grade 3 (3% des patients) ou au grade 4 (4% des patients) avaient une thrombopénie préexistante ou des maladies concomitantes pertinentes telles qu'un syndrome myélodysplasique, une anémie aplasique, le COVID-19 et une thrombopénie immunitaire.
• +Laboratoire et paramètres vitaux
• +Augmentation du taux de cholestérol et de la pression artérielle (observée uniquement chez les patients atteints d'HPN)
• +Chez les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour dans les études cliniques sur l'HPN, des augmentations moyennes du cholestérol total et du cholestérol LDL d'environ 0,75 mmol/l par rapport à la valeur initiale ont été observées à 6 mois. Les moyennes sont restées dans les limites normales. Une augmentation de la pression artérielle, en particulier de la pression artérielle diastolique (PAD), a été observée (augmentation moyenne de 4,4 mmHg à 6 mois). La PAD moyenne n'a pas dépassé 80 mmHg. L'augmentation du cholestérol total, du LDL-c et de la PAD était corrélée à une augmentation de l'hémoglobine (amélioration de l'anémie) chez les patients atteints d'HPN (voir «Pharmacologie»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les données sur le surdosage chez l'homme sont limitées. Dans les études cliniques, certains patients ont pris jusqu'à 800 mg d'iptacopan par jour, ce qui était bien toléré. Chez les sujets sains, la dose maximale de 1200 mg a été administrée en dose unique et a été bien tolérée.
• +Traitement
• +En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Iptacopan ist ein proximaler Komplementinhibitor, der an den Faktor B (FB) bindet, um den alternativen Aktivierungsweg selektiv zu hemmen. Die Hemmung von FB verhindert die Aktivität der mit dem alternativen Weg verbundenen C3-Konvertase und die anschliessende Bildung von C5-Konvertase.
• -Bei PNH wird die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt, während die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung erleichtert wird. Iptacopan wirkt proximal im alternativen Weg der Komplementkaskade, um sowohl die C3b-vermittelte EVH als auch die terminal komplementvermittelte IVH zu kontrollieren.
• -Pharmakodynamik
• -Die Hemmung der Biomarker des alternativen Aktivierungswegs, Wieslab-Assay und Plasma-Bb (Fragment Bb von FB), begann bei gesunden Freiwilligen ≤2 Stunden nach einer einzigen Iptacopan-Dosis.
• -Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, sanken der Wieslab-Assay und der Bb-Wert im Plasma bei der ersten Beobachtung an Tag 8 gegenüber dem Ausgangswert um 54,1 % bzw. 56,1 %. Bei therapienaiven PNH-Patienten sanken dieselben Biomarker bei der ersten Beobachtung nach vierwöchiger Behandlung mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich um 78,4 % bzw. 58,9 % gegenüber dem Ausgangswert.
• -Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, betrug die durchschnittliche Grösse der PNH-Klone der roten Blutkörperchen (RBC) zu Beginn 54,8 % und stieg nach 13 Wochen auf 89,2 %; der Anteil der PNH-RBC vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen betrug zu Beginn 12,4 % und sank nach 13 Wochen auf 0,2 %. Bei nicht behandelten PNH-Patienten lag die durchschnittliche Grösse der PNH-Erythrozytenklone zu Beginn der Behandlung bei 49,1 % und stieg nach 12 Wochen auf 91,1 % an; die Anzahl der PNH-Erythrozyten vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen war in dieser Population aufgrund der vorherrschenden IVH vernachlässigbar.
• -Iptacopan senkt die LDH-Werte im Serum. Bei PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, erreichten alle Patienten, die mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, nach 13 Wochen eine Senkung der LDH-Werte auf das < 1,5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und behielten diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei. Bei nicht vorbehandelten PNH-Patienten senkte Iptacopan 200 mg zweimal täglich den LDH-Wert im Vergleich zum Ausgangswert nach 12 Wochen um > 60 % und behielt diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei.
• -Elektrophysiologie des Herzens
• -In einer klinischen QTc-Studie an gesunden Probanden zeigten einzelne supra-therapeutische Iptacopan-Dosen von bis zu 1'200 mg (die eine mehr als 4-Fache Spitzenkonzentration gegenüber der 2 mal täglichen 200 mg Dosierung ergaben) keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation oder das QT-Intervall.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen Patienten mit PNH wurde in einer multizentrischen, offenen, komparatorisch kontrollierten 24-wöchigen Phase-3-Studie untersucht (APPLY-PNH; NCT04558918).
• -An der APPLY-PNH-Studie nahmen erwachsene PNH-Patienten teil, die eine Restanämie (Hämoglobin < 10 g/dl) aufwiesen, obwohl sie vor der Randomisierung mindestens sechs Monate lang mit einem stabilen Therapieschema mit C5-Inhibitoren (entweder Eculizumab oder Ravulizumab) behandelt worden waren.
• -Siebenundneunzig Patienten wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert und erhielten entweder Iptacopan 200 mg zweimal täglich oral (n = 62) oder eine Behandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab n = 23 oder Ravulizumab n = 12) während der gesamten Dauer des 24-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums (RCP). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit C5-Inhibitoren und Transfusionsanamnese innerhalb der letzten 6 Monate. Nach Abschluss des 24wöchigen RCP wurde allen Patienten die Möglichkeit gegeben, in eine 24wöchige Behandlungsverlängerung aufgenommen zu werden und eine Iptacopan -Monotherapie zu erhalten. Anschliessend konnten die Patienten an einer separaten Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen.
• -Die demografischen Daten und die krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2).
• -Während des RCP brach eine Patientin in der Iptacopan-Gruppe die Behandlung aufgrund einer Schwangerschaft ab; in der C5-Inhibitor-Gruppe brachen keine Patienten die Behandlung ab.
• -Tabelle 2 Demografische Daten und Merkmale der Patienten bei Studienbeginn in der APPLY- PNH-Studie
• -Parameter Statistik Iptacopan (N = 62) C5-Inhibitoren (N = 35)
• -Alter (Jahre) Mittelwert (SD) min, max 51,7 (16,9) 22, 84 49,8 (16,7) 20, 82
• -Geschlecht Weiblich n (%) 43 (69,4) 24 (68,6)
• -Hämoglobinwert(g/dl) Mittelwert (SD) 8,9 (0,7) 8,9 (0,9)
• -TOTAL PNH RBC Klone Grösse (Typ II + III) (%) Mittelwert (SD) 64,6 (27,5) 57,4 (29,7)
• -LDH-Wert (U/l) Mittelwert (SD) 269,1 (70,1) 272,7 (84,8)
• -Absolute Retikulozytenzahl (ARC) (109/l) Mittelwert (SD) 193,2 (83,6) 190,6 (80,9)
• -Mindestens eine Transfusion in den 12 Monaten vor dem Screening n (%) 37 (59,7) 22 (62,9)
• -Mindestens eine Transfusion in den 6 Monaten vor der Randomisierung n (%) 35 (56,5) 21 (60,0)
• -Anzahl der Transfusionen in den 6 Monaten vor der Randomisierung bei Patienten, die eine Transfusion hatten Mittelwert (SD) 3,1 (2,6) 4,0 (4,3)
• -Vorgeschichte von MAVE (einschliesslich Thrombose) in den letzten 12 Monaten n (%) 12 (19,4) 10(28,6)
• -Krankheitsdauer (Jahre) Mittelwert (SD) 11,9 (9,8) 13,5 (10,9)
• -Dauer der vorherigen Anti-C5-Behandlung Mittelwert (SD) 3,8 (3,6) 4,2 (3,9)
• -Abkürzungen: LDH, Laktatdehydrogenase; MAVE, schwerwiegende unerwünschte vaskuläre Ereignisse; RBC: Erythrozyten; CS, Standardabweichung
• +Mécanisme d'action
• +L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
• +Dans l'HPN, l'hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d'attaque membranaire (CAM) en aval, tandis que l'hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l'opsonisation de C3b. L'iptacopan agit de manière proximale dans la voie alternative de la cascade du complément pour contrôler à la fois l'HEV à médiation par le C3b et l'HIV à médiation par la voie terminale du complément.
• +Pharmacodynamique
• +L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
• +Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
• +L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
• +L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
• +Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
• +Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
• +Pendant la PRC, une patiente du groupe traité par l'iptacopan a arrêté le traitement en raison d'une grossesse et aucun patient n'a arrêté le traitement dans le groupe traité par un inhibiteur de C5.
• +Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH
• +Paramètres Statistiques Iptacopan (N = 62) Inhibiteurs du C5 (N = 35)
• +Âge (années) Moyenne (ET) min., max. 51,7 (16,9) 22, 84 49,8 (16,7) 20, 82
• +Sexe Féminin n (%) 43 (69,4) 24 (68,6)
• +Taux d'hémoglobine (g/dl) Moyenne (ET) 8,9 (0,7) 8,9 (0,9)
• +Taille totale des clones GR HPN (type II + III) (%) Moyenne (ET) 64,6 (27,5) 57,4 (29,7)
• +Taux de LDH (U/l) Moyenne (ET) 269,1 (70,1) 272,7 (84,8)
• +Nombre absolu de réticulocytes (ARC) (109/l) Moyenne (ET) 193,2 (83,6) 190,6 (80,9)
• +Au moins une transfusion au cours des 12 mois précédant la sélection n (%) 37 (59,7) 22 (62,9)
• +Au moins une transfusion au cours des 6 mois précédant la randomisation n (%) 35 (56,5) 21 (60,0)
• +Nombre de transfusions au cours des 6 mois précédant la randomisation chez les patients ayant eu une transfusion Moyenne (ET) 3,1 (2,6) 4,0 (4,3)
• +Antécédents de MAVE (incluant thrombose) au cours des 12 derniers mois n (%) 12 (19,4) 10 (28,6)
• +Durée de la maladie (années) Moyenne (ET) 11,9 (9,8) 13,5 (10,9)
• +Durée du précédent traitement anti-C5 Moyenne (ET) 3,8 (3,6) 4,2 (3,9)
• +Abréviations: LDH, lactate déshydrogénase; MAVE, événements vasculaires indésirables majeurs; GR: érythrocytes; ET, écart-type
• -Die Feststellung der Wirksamkeit basierte auf zwei primären Endpunkten, die die Ãœberlegenheit von Iptacopan gegenüber C5-Inhibitoren bei der Erzielung eines hämatologischen Ansprechens nach einer 24wöchigen Behandlung ohne die Notwendigkeit einer Transfusion belegen sollten. Dazu wurde der Anteil der Patienten bewertet, die ein Ansprechen zeigten: 1) Anstieg der Hämoglobinwerte um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert (Verbesserung des Hämoglobinwerts) und/oder 2) stabilisierter Hämoglobinwert von ≥12 g/dl. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Transfusionsvermeidung, die Veränderung der Hämoglobinwerte gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert, das Auftreten einer klinischen Durchbruchhämolyse und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.
• -Iptacopan war der Behandlung mit C5-Inhibitoren überlegen, mit einem signifikanten Unterschied in der Ansprechrate von 80,3 % (82,2 % vs. 2 %) bei der Verbesserung der Hämoglobinwerte (anhaltender Anstieg der Hämoglobinwerte ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) und 67 % (68,8 % vs. 1,8 %) bei einem stabilisierten Hämoglobinwert von ≥12 g/dl ohne Notwendigkeit einer Erythrozyten-Transfusion für beide primären Endpunkte nach 24 Wochen Behandlung (p < 0,0001) (siehe Tabelle 3).
• -Iptacopan erwies sich im Vergleich zur Anti-C5-Gruppe bei einigen klinisch relevanten sekundären Endpunkten als statistisch überlegen: bei der Transfusionsvermeidungsrate mit einer Behandlungsdifferenz von 68,9 % (94,8 % gegenüber 25,9 % (p<0,0001)) und bei der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (Behandlungsdifferenz von +3,66 g/dL; p<0,0001). Der Behandlungseffekt von Iptacopan ist auch bei den Werten für die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (FACIT) und den absoluten Retikulozytenzahlen (ARCs) (Behandlungsunterschied von -116,2x109/L; p<0,0001) zu beobachten. Der Behandlungseffekt von Iptacopan auf das Hämoglobin wurde bereits ab dem 7. Tag festgestellt und hielt während der Studie an.
• -Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für den 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum in der APPLY-PNH-Studie
• -Endpunkte Iptacopan (N = 62) C5-Inhibitor (N = 35) Unterschied (95-%-KI) p-Wert
• -Primäre Endpunkte
• -Anzahl der Patienten, die eine Verbesserung der Hämoglobinwerte erreichen (anhaltender Anstieg der Hämoglobinwerte um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswerta ohne Transfusionen) 51/60b 0/35b
• -Ansprechratec (%) 82,3 2,0 80,2 (71,2, 87,6) < 0,0001
• -Anzahl der Patienten, die ohne Transfusionen dauerhaft einen Hämoglobinwert von ≥12 g/dl erreichena 42/60b 0/35b
• -Ansprechratec (%) 68,8 1,8 67,0 (56,4, 76,9) < 0,0001
• -Abkürzungen: RR, Ratenverhältnis; LDH, Laktatdehydrogenase; MAVE, schwerwiegende unerwünschte vaskuläre Ereignisse, a,b,c Bewertet zwischen Tag 126 und 168(a), 14 und 168 (b), 1 und 168 (c). a Bewertet zwischen Tag 126 und 168. b Basierend auf den Beobachtungsdaten der auswertbaren Patienten. c Die Rücklaufquote entspricht dem bereinigten Anteil.
• +La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
• +L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
• +L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
• +Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH
• +Critères d'évaluation Iptacopan (N = 62) Inhibiteur du C5 (N = 35) Différence (IC à 95%) Valeur de p
• +Critères d'évaluation principaux
• +Nombre de patients atteignant une amélioration du taux d'hémoglobine (augmentation persistante du taux d'hémoglobine de ≥2 g/dl par rapport à la valeur initialea sans transfusions) 51/60b 0/35b
• +Taux de réponsec (%) 82,3 2,0 80,2 (71,2; 87,6) < 0,0001
• +Nombre de patients atteignant durablement un taux d'hémoglobine ≥12 g/dl sans transfusionsa 42/60b 0/35b
• +Taux de réponsec (%) 68,8 1,8 67,0 (56,4; 76,9) < 0,0001
• +Abréviations: RR, rapport des taux; LDH, lactate déshydrogénase; MAVE, événements vasculaires indésirables majeurs, a,b,c Évalué entre les jours 126 et 168(a), 14 et 168(b), 1 et 168(c). a Évalué entre les jours 126 et 168. b Sur la base des données d'observation des patients évaluables. c Le taux de réponse correspond à la part ajustée.
• -Die Ergebnisse für die primären Endpunkte waren in allen untersuchten vordefinierten Untergruppen konsistent.
• -Pharmakokinetik
• +Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis étudiés.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung erreichten die Plasmakonzentrationen von Iptacopan etwa 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt. Bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg zweimal täglich wird der Steady-State in etwa 5 Tagen mit einer geringen Kumulation (1,4-fach) erreicht. Die Cmax und die AUC-Daten aus einer Studie zur Wirkung von Nahrungsmitteln, bei der gesunden Freiwilligen nüchtern oder in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit Iptacopan verabreicht wurde, zeigten, dass die Exposition gegenüber Iptacopan durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques d'iptacopan ont atteint leur pic environ 2 heures après la prise. À la dose recommandée de 200 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 5 jours environ, avec une faible accumulation (1,4 fois). Les données Cmax et ASC issues d'une étude évaluant l'effet de l'alimentation, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré à des volontaires sains à jeun ou associé à un repas riche en graisses, ont montré que l'exposition à l'iptacopan n'est pas affectée par les aliments (voir Posologie/Mode d'emploi).
• -Iptacopan zeigte eine konzentrationsabhängige Plasmaproteinbindung aufgrund der Bindung an FB im systemischen Kreislauf. Iptacopan war zu 75 % bis 93 % in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen proteingebunden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von Iptacopan 200 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 288L.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus ist ein dominierender Ausscheidungsweg für Iptacopan, wobei etwa 50 % der Dosis oxidativ verstoffwechselt werden. Der Metabolismus von Iptacopan umfasst N- Desalkylierung und O-Desethylierung, Oxidation und Dehydrierung, die hauptsächlich von CYP2C8 (98 %) und in geringem Masse von CYP2D6 (2 %) gesteuert werden. Die Glucuronidierung (UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A8) spielt eine untergeordnete Rolle in der Verstoffwechselung. Im Plasma war Iptacopan die Hauptkomponente, die 83 % der AUC 0-48 Std. ausmachte. Zwei Acylglucuronide waren die einzigen Metaboliten, die im Plasma nachgewiesen wurden und mit 8 % und 5 % der AUC 0-48 Std. geringfügig waren. Die Metaboliten von Iptacopan gelten nicht als pharmakologisch aktiv.
• -Elimination
• -In einer Studie am Menschen wurde nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg [14C] Iptacopan eine mittlere Gesamtausscheidung der Radioaktivität (Iptacopan und Metaboliten) von 71,5 % mit den Fäzes und 24,8 % mit dem Urin erreicht, was einer mittleren Gesamtausscheidung von ≥96 % der Dosis entspricht. Im Einzelnen wurden 17,9 % der Dosis als Muttersubstanz Iptacopan mit dem Urin und 16,8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance von Iptacopan im Steady-State beträgt 7,96 l/h nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich. Die Halbwertszeit (t1/2) von Iptacopan im Steady-State beträgt etwa 25 Stunden nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei einer Dosierung zwischen 25 mg und 200 mg zweimal täglich war die Pharmakokinetik von Iptacopan insgesamt unterhalb der Dosisproportionalität. Die Dosen von 100 mg und 200 mg nahm die Exposition von Iptacopan ungefähr dosisproportional. zu. Die Nichtlinearität wurde in erster Linie auf die sättigbare Bindung von Iptacopan an seinen Ziel-FB im Plasma zurückgeführt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Anhand der Daten von 234 Patienten wurde eine populationsbezogene pharmakokinetische (PK) Analyse durchgeführt. Alter (18 – 84 Jahre), Körpergewicht (34.9 bis 120 kg), eGFR (27.45 bis 142.76 mL/min/1.73 m2), ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Iptacopan. Studien, die asiatische Probanden einschlossen, zeigten, dass die PK von Iptacopan ähnlich wie bei weissen Probanden war.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine vernachlässigbare Auswirkung auf die Gesamtexposition (gebunden und ungebunden) von Iptacopan beobachtet. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) wurde ein etwa 1,04-facher Anstieg von Iptacopan Cmax beobachtet, während bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B, n = 8) oder schwerer (Child-Pugh C, n = 6) Leberfunktionsstörung keine Veränderungen festgestellt wurden. Der Anstieg der AUCinf bei Patienten mit leichter und schwerer Leberfunktionsstörung betrug das 1,03-Fache, während es bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Veränderung gab.
• -Die Cmax von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,4-, 1,7- und 2,1-fache, die AUCinf von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,5-, 1,6- und 3,7-fache bei Patienten mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung.
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nur 17,9 % von Iptacopan wurden im Urin als Muttersubstanz ausgeschieden. Die Niere ist daher ein untergeordneter Ausscheidungsweg. Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Iptacopan wurden anhand einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse bewertet. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Iptacopan zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73m2) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder Dialysepatienten sind nicht untersucht worden.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bei Hunden wurden zu Beginn der Behandlung ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz und eine Senkung des Blutdrucks beobachtet. Das Ausmass der Veränderungen der Herzfrequenz nahm mit der Zeit ab, und der Effekt wurde bis zu 150 mg/kg/Tag (entspricht dem ~14-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC und dem ~19-Fachen auf der Grundlage von Cmax) als nicht advers angesehen. Bei Cynomolgus-Affen wurde nach einmaliger Verabreichung von Iptacopan ≥300 mg/kg eine QTc-Verlängerung beobachtet (entspricht dem ≥21-Fachen der MRHD auf der Grundlage von Cmax).
• -In der Ratte wurden keine auf Iptacopan bezogenen Effekte auf das Atmungs- oder Nervensystem festgestellt.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Das präklinische Sicherheitsprofil von Iptacopan wurde bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag (das ~7-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 26 Wochen und bei Hunden in oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (das ~14-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 39 Wochen untersucht. Unerwünschte und irreversible Befunde in den Studien zur chronischen Toxizität beschränkten sich auf Knochenmarkfibrose und Dyserythropoese bei einem einzigen Hund in der höchsten Dosis. Zu den reversiblen und nicht schwerwiegenden Befunden gehörten die Hypertrophie der Schilddrüsenfollikelzellen und die tubuläre Degeneration in den Hoden.
• -Unerwünschte Effekte auf das Herz (z.B. Zelldegeneration und Fibrose) wurden in Hunden bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag (entspricht dem > 39-Fachen der MRHD auf Basis der AUC) beobachtet. Diese wurden nur in den Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen verabreicht.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Iptacopan war in einer Reihe von Tests in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Kanzerogenitätstudien, die mit Iptacopan an Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung durchgeführt wurden, ergaben kein kanzerogenes Potenzial. Die höchsten an Mäusen (1'000 mg/kg/Tag) und Ratten (750 mg/kg/Tag) untersuchten Iptacopan-Dosen lagen auf der Grundlage der AUC ungefähr beim 4- bzw. 12-Fachen der MRHD.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Fertilitätsstudien an Tieren mit oraler Verabreichung wirkte sich Iptacopan bei männlichen Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag) nicht auf die Fertilität aus, was dem 6-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Reversible Wirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem (tubuläre Hodendegeneration) wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung in Dosen von mehr als dem 3-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC beobachtet, wobei keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Anzahl, Morphologie oder Motilität der Spermien oder die Fertilität festgestellt wurden.
• -In der Studie zur weiblichen Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten beschränkten sich die Befunde im Zusammenhang mit Iptacopan auf erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und folglich auf eine verringerte Anzahl lebender Embryonen nur bei der höchsten oral verabreichten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, was dem ~5-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag ist der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect-level, Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung), der dem ~2-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht.
• -In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Ratten führte die orale Verabreichung von Iptacopan während der Organogenese bis zur höchsten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, die dem 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, nicht zu einer Toxizität für Mutter, Embryo oder Fötus. Zu den nicht adversen Befunden bei Ratten gehörten Verzögerungen bei der Ossifikation des fötalen Schädels und gutartige Zysten auf der linken Seite der parietalen Kopfregion, die sich nicht auf Schädel, Gehirn oder andere Kopfstrukturen auswirkten und bei nur zwei Föten in einem von 22 Würfen bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag beobachtet wurden.
• -In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Kaninchen verursachte Iptacopan bei keiner oral verabreichten Dosis eine embryonale oder fötale Toxizität, während bei der höchsten Dosis von 450 mg/kg/Tag, die dem 8-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, eine maternale Toxizität aufgrund eines adversen Körpergewichtsverlusts und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Tieren beobachtet wurde.
• -In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, in der Iptacopan oral an weibliche Tiere während der Trächtigkeit, der Geburt und der Laktation (vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag) verabreicht wurde, traten bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem ~ 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC) keine adversen Effekte auf trächtige Muttertiere und deren Nachkommen auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -68603 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Fabhalta 200 mg: Packung mit 56 Hartkapseln [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -März 2024
• +L'iptacopan a montré une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques en raison de la liaison au FB dans la circulation systémique. L'iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75% à 93% in vitro aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration deux fois par jour d'iptacopan 200 mg, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 288 litres.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme est une voie d'élimination dominante de l'iptacopan, avec environ 50% de la dose métabolisée par oxydation. Le métabolisme de l'iptacopan comprend une N-désalkylation et Odéséthylation, une oxydation et une déshydratation, qui sont principalement contrôlées par le CYP2C8 (98%) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 (2%). La glucuronoconjugaison (UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) joue un rôle mineur dans le métabolisme. Dans le plasma, l'iptacopan était le principal composant, représentant 83% de l'ASC 0-48 heures. Deux acyl glucuronides étaient les seuls métabolites détectés dans le plasma et étaient mineurs avec 8% et 5% de l'ASC 0-48 heures. Les métabolites de l'iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
• +Élimination
• +Dans une étude réalisée chez l'homme, après administration d'une dose orale unique de 100 mg de [14C]-iptacopan, l'excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans les urines, ce qui correspond à une excrétion totale moyenne ≥96% de la dose. En particulier, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme de substance mère iptacopan dans les urines et 16,8% dans les fèces. La clairance de l'iptacopan à l'état d'équilibre est de 7,96 l/h après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour. La demi-vie (t1/2) de l'iptacopan à l'état d'équilibre est d'environ 25 heures après l'administration d'iptacopan 200 mg deux fois par jour.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Pour une dose comprise entre 25 mg et 200 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'iptacopan était globalement inférieure à la proportionnalité à la dose. Aux doses de 100 mg et 200 mg, l'exposition à l'iptacopan a augmenté approximativement proportionnellement à la dose. La non-linéarité était principalement due à la liaison saturable de l'iptacopan à son FB cible dans le plasma.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Une analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée sur la base des données de 234 patients. L'âge (18–84 ans), le poids corporel (34,9 à 120 kg), le DFGe (27,45 à 142,76 ml/min/1,73 m2), l'origine ethnique et le sexe n'ont pas eu d'influence significative sur la PK de l'iptacopan. Des études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l'iptacopan était similaire à celle des sujets blancs.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, un effet négligeable sur l'exposition globale (liée et non liée) à l'iptacopan a été observé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8), une augmentation d'environ 1,04 de la Cmax de l'iptacopan a été observée, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ou sévère (Child-Pugh C, n = 6). L'augmentation de l'ASCinf chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère a été de 1,03 fois, alors qu'aucune modification n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• +La Cmax de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,4, 1,7 et 2,1, l'ASCinf de l'iptacopan libre a été multipliée par 1,5, 1,6 et 3,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Seuls 17,9% de l'iptacopan sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère. Le rein est donc une voie d'élimination mineure. L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance de l'iptacopan a été évalué sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance de l'iptacopan n'a été observée entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) et aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale ou chez les patients dialysés.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Chez les chiens, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une baisse de la pression artérielle ont été observées au début du traitement. L'ampleur des modifications de la fréquence cardiaque a diminué avec le temps et l'effet a été considéré comme non défavorable jusqu'à 150 mg/kg/jour (soit ~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC et ~19 fois la DHMR sur la base de la Cmax). Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez le singe cynomolgus après administration unique d'iptacopan à ≥300 mg/kg (équivalent à ≥21 fois la DHMR sur la base de la Cmax).
• +Aucun effet lié à l'iptacopan sur le système respiratoire ou nerveux n'a été observé chez le rat.
• +Toxicité en administration répétée
• +Le profil de sécurité préclinique de l'iptacopan a été évalué chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (~7 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 26 semaines et chez le chien à des doses orales allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (~14 fois la DHMR sur la base de l'ASC) pendant 39 semaines. Les résultats indésirables et irréversibles des études de toxicité chronique se limitaient à une fibrose médullaire et à une dysérythropoïèse chez un seul chien à la dose la plus élevée. Parmi les résultats réversibles et non graves figuraient l'hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes et la dégénérescence tubulaire des testicules.
• +Des effets indésirables cardiaques (par exemple, dégénérescence cellulaire et fibrose) ont été observés chez le chien à des doses ≥300 mg/kg/jour (soit > 39 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• +Celles-ci ont uniquement été administrées dans les études avec une durée de traitement de 4 semaines maximum.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +L'iptacopan n'a pas été génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées avec l'iptacopan chez la souris et le rat après administration orale n'ont pas révélé de potentiel carcinogène. Les doses d'iptacopan les plus élevées étudiées chez la souris (1000 mg/kg/jour) et chez le rat (750 mg/kg/jour) étaient respectivement environ 4 et 12 fois supérieures à la DHMR sur la base de l'ASC.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans les études de fertilité menées chez l'animal après administration orale, l'iptacopan n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat mâle jusqu'à la dose maximale testée (750 mg/kg/jour), ce qui correspond à 6 fois la DHMR sur la base de l'ASC. Des effets réversibles sur le système reproducteur mâle (dégénérescence tubulaire des testicules) ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien après administration orale de doses supérieures à 3 fois la DHMR sur la base de l'ASC, sans effet apparent sur le nombre, la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
• +Dans l'étude sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez le rat, les résultats en rapport avec l'iptacopan ont été limités à une augmentation des pertes pré- et postimplantatoires et par conséquent à une diminution du nombre d'embryons vivants uniquement à la plus forte dose orale de 1000 mg/kg/jour, soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC. La dose de 300 mg/kg/jour est la NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose sans effet nocif observé) qui correspond à ~2 fois la DHMR sur la base de l'ASC.
• +Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fÅ“tal chez le rat, l'administration orale d'iptacopan pendant l'organogenèse jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour correspondant à 5 fois la DHMR sur la base de l'ASC n'a pas entraîné de toxicité maternelle, embryonnaire ou fÅ“tale. Les résultats non défavorables chez le rat comprenaient des retards dans l'ossification du crâne fÅ“tal et des kystes bénins du côté gauche de la région pariétale de la tête, qui n'ont pas eu d'effet sur le crâne, le cerveau ou d'autres structures de la tête, observés chez seulement deux fÅ“tus sur 22 portées à la dose de 1000 mg/kg/jour.
• +Dans l'étude sur le développement embryonnaire et fÅ“tal chez le lapin, l'iptacopan n'a pas induit de toxicité embryonnaire ou fÅ“tale, quelle que soit la dose orale, alors qu'à la dose la plus élevée de 450 mg/kg/jour, correspondant à 8 fois la DHMR sur la base de l'ASC, une toxicité maternelle due à une perte de poids défavorable et à une diminution de la consommation de nourriture a été observée chez les animaux gravides.
• +Dans l'étude de développement pré- et postnatal chez le rat, au cours de laquelle l'iptacopan a été administré par voie orale à des femelles pendant la gestation, la parturition et la lactation (du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation), aucun effet défavorable n'a été observé sur les mères gravides et leurs descendants jusqu'à la plus forte dose testée de 1000 mg/kg/jour (soit ~5 fois la DHMR sur la base de l'ASC).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +68603 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Fabhalta 200 mg: boîte de 56 gélules [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024