• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Melatonin
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mélatonine
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Melatonin Neurim ist indiziert als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette à 2 mg einmal täglich, 1–2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Melatonin Neurim wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen ganz geschluckt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Nach dem heutigen Stand der Kenntnisse sollte dieses Arzneimittel nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren und nicht an Personen unter 55 Jahren verabreicht werden.
• -Vor der Verschreibung muss die Ursache der Schlaflosigkeit identifiziert und ggf. das zugrunde liegende Leiden behandelt werden. Melatonin Neurim sollte erst zum Einsatz kommen, wenn keine Ursache gefunden worden ist (primäre Insomnie).
• -Das Andauern der Schlaflosigkeit nach 7- bis 14-tägiger Behandlung kann auf ein zugrunde liegendes psychiatrisches oder somatisches Leiden hinweisen. Insbesondere kann eine vorbestehende Depression im Lauf der Behandlung manifest werden, da Schlaflosigkeit das erste Symptom einer Depression sein kann. Der Zustand des Patienten sollte in regelmässigen Abständen sorgfältig überprüft werden.
• -Im Verlauf der Einnahme von Hypnotika können Symptome wie Nervosität, verstärkte Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität und Alpträume auftreten. In diesem Fall ist die Behandlung abzubrechen.
• -Um das Risiko der Abhängigkeit möglichst klein zu halten, sollten allgemein Schlafmittel nur nach sorgfältiger Indikationsstellung verschrieben und eine möglichst kurze Zeit eingenommen werden. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung bedarf der regelmässigen Neubeurteilung.
• -Melatonin Neurim kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten.
• -Zur Anwendung von Melatonin Neurim bei Personen mit Autoimmunerkrankungen liegen keine klinischen Daten vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin Neurim bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
• -Zur Anwendung von Melatonin Neurim bei Personen mit Schlafapnoe-Syndrom liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung in diesem Fall nicht empfohlen.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Wirkung einer Niereninsuffizienz jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Daher ist mit Vorsicht vorzugehen, wenn Melatonin bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet wird.
• -Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion
• -Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin Neurim bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung. Veröffentlichte Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninspiegel während des Tages aufgrund der herabgesetzten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung. Daher wird Melatonin Neurim für die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht empfohlen.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -·Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
• -·Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
• -·Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
• -·Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
• -·Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z. B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• -·CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
• -·CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
• -·Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/ Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin Neurim oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -·Melatonin Neurim darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin Neurim auf den Schlaf herabsetzt.
• -·Melatonin Neurim kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin Neurim und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistsung und Koordination zur Folge.
• -·Melatonin Neurim wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin Neurim führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Endogenes Melatonin wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen, so dass wahrscheinlich auch exogenes Melatonin in die Muttermilch übergehen wird. Es liegen Daten aus Tiermodellen mit Nagern, Schafen, Rindern und Primaten vor, die darauf schliessen lassen, dass Melatonin über die Plazenta oder die Milch von der Mutter auf den Fetus/das Neugeborene übergeht. Daher wird Frauen nicht empfohlen, unter der Behandlung mit Melatonin zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Melatonin Neurim hat einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Melatonin Neurim kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin Neurim einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48.8 % der mit Melatonin Neurim behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37.8 %, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin Neurim behandelten Patienten (5.74 - Placebo versus 3.01 - Melatonin Neurim). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin Neurim- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie «häufig».
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen berichtet und wurden nach einem möglichen, wahrscheinlichen oder sicheren Zusammenhang mit der Behandlung klassifiziert. Insgesamt berichteten 9.5 % der Probanden, die Melatonin Neurim erhielten, über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 7.4 % der Probanden, die das Placebo erhielten. Untenstehend wurden nur diejenigen Nebenwirkungen aufgenommen, die bei den Probanden mit gleicher oder höherer Häufigkeit auftraten als unter Placebo-Behandlung.
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, 1/1’000)
• -Sehr selten (<1/10’000)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten: Herpes zoster
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Hypertriglyzeridämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Reizbarkeit, Nervosität, Rastlosigkeit, Insomnie, abnormale Träume
• -Selten: Veränderte Stimmungslage, Aggression, Agitiertheit, Weinerlichkeit, Stresssymptome, Desorientiertheit, frühmorgendliches Erwachen, gesteigerte Libido, Stimmungstief, Depression
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Migräne, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität, Benommenheit, Somnolenz
• -Selten: Synkope, Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung, Aufmerksamkeitsstörung, Verträumtheit, Restless Legs Syndrom, schlechte Schlafqualität, Parästhesien
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Verminderte Sehschärfe, Verschwommensehen, vermehrter Tränenfluss
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Selten: Lageabhängiger Schwindel, Schwindel
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Angina Pectoris, Palpitationen
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie
• -Selten: Hitzewallungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundgeschwüre, Mundtrockenheit
• -Selten: Gastroösophagaler Reflux, Magendarmstörung, orale Aphtenbildung, Zungengeschwür, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis, Magen- und Bauchbeschwerden, Gastritis
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Dermatitis, nächtliches Schwitzen, Hautausschlag, generalisierter Juckreiz, Hauttrockenheit
• -Selten: Ekzem, Erythem, Handdermatitis, Psoriasis, Nagelerkrankungen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Gliederschmerzen
• -Selten: Arthritis, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, nächtliche Krämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Glukosurie, Proteinurie
• -Selten: Polyurie, Hämaturie, Nykturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menopausale Symptome
• -Selten: Priapismus, Prostatitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Asthenie, Schmerzen im Brustraum
• -Selten: Abgeschlagenheit, Schmerzen, Durst
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, abnormer Leberfunktionstest
• -Selten: Erhöhte Leberwerte, abnorme Blutelektrolytwerte, auffällige Labortests
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet. Melatonin Neurim wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
• -In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• -Für den Fall einer Ãœberdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs dürfte erwartungsgemäss innerhalb von 12 Stunden nach Aufnahme erfolgen. Es ist keine spezielle Behandlung erforderlich.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Melatonin Neurim est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le dernier repas. Cette posologie peut être maintenue pendant trois semaines. Dans des cas individuels médicalement justifiés, le traitement peut être prolongé jusqu’à 13 semaines (3 mois). Toutefois, cela ne doit pas être effectué sans une évaluation médicale préalable.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Melatonin Neurim est déconseillé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l’efficacité.
• +Mode d’administration
• +Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Selon les connaissances actuelles, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans ainsi que chez les personnes de moins de 55 ans.
• +Avant toute prescription, la cause de l’insomnie doit être identifiée, et le cas échéant, l’affection sous-jacente doit être traitée . Melatonin Neurim ne devrait être utilisé que lorsqu’aucune cause n’a pas été identifiée (insomnie primaire).
• +La persistance de l’insomnie après 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d’une pathologie psychiatrique ou somatique sous-jacente. En particulier, une dépression préexistante peut être révélée au cours d’un traitement par Melatonin Neurim, l’insomnie pouvant être un symptôme témoin d’une dépression. L’état du patient doit être soigneusement surveillé à intervalles réguliers.
• +Lors de la prescription d’hypnotiques, les symptômes suivants peuvent survenir: nervosité, insomnie aggravée, agitation, irritabilité, agressivité et cauchemars. Dans ces cas le traitement doit être suspendu.
• +Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les somnifères ne doivent être généralement prescrits qu’après un examen approfondi de l’indication, et être pris pour une période aussi brève que possible. La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réevaluée.
• +Melatonin Neurim peut entraîner une somnolence. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de présenter un risque pour la sécurité.
• +Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Melatonin Neurim chez des individus présentant une maladie auto-immune. De ce fait, Melatonin Neurim est déconseillé chez les patients présentant une maladie auto-immune.
• +Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’emploi de Melatonin Neurim chez des individus présentant un syndrome de l’apnée du sommeil. De ce fait, Melatonin Neurim est déconseillé chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’effet d’une insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence s’impose lors de l’administration de mélatonine aux patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Melatonin Neurim chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées montrent que le taux de mélatonine endogène augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d’une clairance réduite chez les patients souffrants d’une insuffisance hépatique. De ce fait, Melatonin Neurim n’est donc pas recommandé chez les patients souffrants d’une insuffisance hépatique.
• +Les patients presentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +·In vitro, la mélatonine induit le CYP3A à des concentrations suprathérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas d’induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément est possible.
• +·In vitro et à des concentrations supra-thérapeutiques, la mélatonine n’est pas inducteur des enzymes CYP1A. Il est par conséquent peu probable d’observer des interactions notables, entre la mélatonine et d’autres substances actives, découlant de l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
• +·Le métabolisme de la mélatonine est principalement médié par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives sont possibles en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A.
• +·La prudence s’impose chez les patients traités par la fluvoxamine qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine (de 17 fois pour l’AUC et de 12 fois pour la Cmax) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 (CYP) du cytochrome P450. Cette association est à éviter.
• +·La prudence s’impose chez les patients traités par le 5- ou le 8méthoxypsoralène (5- et 8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +·La prudence s’impose chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur des CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
• +·Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l’induction des CYP1A2.
• +·La prudence s’impose chez les patientes sous oestrogénothérapie (par ex. contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
• +·Les inhibiteurs des CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
• +·Les inducteurs des CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de la mélatonine.
• +·Il existe de nombreuses données bibliographiques concernant l’effet des agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du tryptophane et de l’alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer si ces substances actives interfèrent ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de Melatonin Neurim.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +·La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par Melatonin Neurim en raison d’une diminution de l’efficacité de Melatonin Neurim sur le sommeil.
• +·Melatonin Neurim peut amplifier les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone. Au cours d’un essai clinique, une interaction pharmacodynamique transitoire entre Melatonin Neurim et le zolpidem a été observée une heure après l’administration simultanée de ces deux produits. Leur administration simultanée s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, comparé au zolpidem utilisé seul.
• +·Au cours d’études, Melatonin Neurim a été administré simultanément avec la thioridazine et l’imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, l’administration concomitante de Melatonin Neurim a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, comparé à l’imipramine utilisée seule, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées comparé à la thioridazine utilisée seule.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée n’est disponible sur l'utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique « Données précliniques »). En l’absence de données cliniques, il est déconseillé d’utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou qui désire le devenir.
• +Allaitement
• +De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel. Des données obtenues de modèles animaux, dont les rongeurs, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au foetus par voie placentaire ou lors de l’allaitement. De ce fait, l’allaitement est déconseillé chez la femme traitée par la mélatonine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Melatonin Neurim a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Melatonin Neurim peut induire une somnolence ; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de présenter un risque pour la sécurité.
• +Effets indésirables
• +Au cours d’essais cliniques (dans lesquels un total de 1931 patients ont pris Melatonin Neurim et 1642 patients un placebo), 48.8 % des patients recevant Melatonin Neurim ont signalé un effet indésirable, alors que ce pourcentage était de 37.8 % chez ceux ayant reçu un placebo. La comparaison des pourcentages de patients présentant des effects indésirables par 100 semaines-patient a montré un pourcentage supérieur pour le placebo que pour Melatonin Neurim (5.74 - placebo vs. 3.01 - Melatonin Neurim). Les effets indésirables céphalées, nasopharyngite, mal de dos et arthralgie, étaient fréquents, d’après la définition MedDRA, dans le groupe sous Melatonin Neurim comme dans celui sous placebo.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours d’essais cliniques et ont été définis comme possiblement, probablement ou certainement imputables au traitement. Un total de 9.5 % des sujets recevant Melatonin Neurim a rapporté un effet indésirable, comparé à 7.4 % de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables étant survenus chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo figurent ci-dessous.
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100, <1/10)
• +Occasionnels (≥1/1’000, <1/100)
• +Rares (≥1/10’000, <1/1’000)
• +Très rares (<1/10’000)
• +Infections et infestations
• +Rares: Zona
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: Leucopénie, thrombocytopénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: Irritabilité, nervosité, impatience, insomnie, rêves anormaux
• +Rares: Troubles de l’humeur, agressivité, agitation, pleurs, symptômes de stress, désorientation, réveil matinal, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: Migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, étourdissements, somnolence
• +Rares: Syncope, altération de la mémoire, troubles de l’attention, absence, syndrome des jambes sans repos, sommeil de qualité médiocre, paresthésie
• +Affections oculaires
• +Rares: Baisse de l’acuité visuelle, vue trouble, larmoiement accru
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Rares: Vertige positionnel, vertige
• +Affections cardiaques
• +Rares: Angor, palpitations
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypertension
• +Rares: Bouffées de chaleur
• +Affections gastrointestinales
• +Occasionnels: Douleurs abdominales, douleurs gastriques, dyspepsie, sécheresse buccale, ulcération buccale
• +Rares: Reflux gastro-Å“sophagien, troubles gastro-intestinaux, formation d’aphtes, ulcération linguale, indigestion, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulence, hypersalivation, halitose, troubles gastriques et abdominaux, gastrite
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: Hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Dermatites, sudation nocturne, éruption cutanée, prurit généralisé, peau sèche
• +Rares: Eczéma, érythème, psoriasis, affections des ongles
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Douleurs articulaires
• +Rares: Arthrite, crampes musculaires, douleur cervicale, crampes nocturne
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Glycosurie, protéinurie
• +Rares: Polyurie, hématurie, nycturie
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Symptômes de la ménopause
• +Rares: Priapisme, prostatite
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: Asthénie, douleurs thoraciques
• +Rares: Fatigue, douleurs, soif
• +Investigations
• +Occasionnels: Prise de poids, tests de la fonction hépatique anormaux
• +Rares: Elévation des valeurs hépatiques, valeurs des électrolytes sanguins anormaux, tests de laboratoire anormaux
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Dans des essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Melatonin Neurim ont été administrées sans qu’il y ait eu de changement significatif de nature des effets indésirables rapportés.
• +D’après la littérature, l’administration de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine par jour n’a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.
• +En cas de surdosage, une somnolence est probable. L’estimation de la clairance de la substance active est de 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement particulier n’est requis.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Melatonin ist ein natürlicherweise vorkommendes Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird und mit Serotonin struktur-verwandt ist. Physiologisch steigt die Melatoninsekretion bald nach Einsetzen der Dunkelheit, gipfelt um 2 bis 4 Uhr und fällt in der zweiten Nachthälfte dann wieder ab. Melatonin ist assoziiert mit der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tag-Nacht-Zyklus. Es ist ebenfalls assoziiert mit einer schlafanstossenden Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung.
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Aktivität von Melatonin an den MT1, MT2 und MT3-Rezeptoren soll Anteil an den schlaffördernden Eigenschaften haben, da diese Rezeptoren (vorwiegend MT1 und MT2) an der Steuerung der zirkadianen Rhythmen und des Schlafes beteiligt sind.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus»
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin Neurim 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
• -In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Melatonin Neurim hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin Neurim 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
• -In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Placebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Placebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47 % in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 27 % in der Placebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Melatonin Neurim im Vergleich zu Placebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück, ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
• -In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26 % in der Melatonin Neurim-Gruppe im Vergleich zu 15 % in der Placebo-Gruppe. Melatonin Neurim verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24.3 Minuten versus 12.9 Minuten mit Placebo. Zudem verbesserte sich die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Melatonin Neurim gegenüber Placebo signifikant.
• -In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (n = 600) wurde die Wirkung von Melatonin Neurim und Placebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert. Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, der Schlafqualität und des Wachheitsgrads am Morgen. Die Studie zeigte, dass der nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bei einigen Patienten bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten im primären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte.
• -Pharmakokinetik
• +La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de celle de la sérotonine. Au plan physiologique, la sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié de la nuit. La mélatonine participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme nycthéméral. Elle est aussi associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.
• +Mécanisme d’action
• +L’activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (en particulier MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
• +Pharmacodynamique
• +Voir « Mécanisme d’action »
• +Efficacité clinique
• +Au cours d’essais cliniques chez des patients présentant une insomnie primaire et ayant reçu 2 mg de Melatonin Neurim tous les soirs pendant 3 semaines, des améliorations ont été notés chez les patients traités, comparés à ceux sous placebo, sur la latence d’endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
• +Au cours d’une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines (sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d’une période d’interruption sur 3 semaines, le temps de latence d’endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo.
• +L’architecture du sommeil n’a pas été modifiée par Melatonin Neurim, qui n’a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Melatonin Neurim 2 mg n’a induit aucune modification du fonctionnement diurne.
• +Au cours d’une étude ambulatoire comportant une période initiale de préinclusion avec un placebo, une période de traitement randomisé de trois semaines, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant Melatonin Neurim à un placebo et une période de sevrage de deux semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous Melatonin Neurim versus 27 % dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec Melatonin Neurim, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation d’effets indésirables ni de symptômes de sevrage.
• +Au cours d’une seconde étude ambulatoire, comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de trois semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26 % dans le groupe sous Melatonin Neurim et de 15 % dans le groupe sous placebo. Melatonin Neurim a raccourci de 24.3 minutes le temps de latence d’endormissement rapporté par les patients, comparé à un raccourcissement de 12.9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, selon l’avis des patients, améliorés significativement avec Melatonin Neurim, comparé au placebo.
• +Dans un autre essai clinique randomisé (n = 600), l'effet de Melatonin Neurim et placebo a été comparé sur une période allant jusqu'à 6 mois. Après 3 semaines, les patients ont été de nouveau randomisés. L'étude a montré une amélioration du temps de latence d’endormissement, de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale. L'étude a montré que le bénéfice observé après 3 semaines se maintenait jusqu'à 3 mois chez certains patients, mais qu'il n'était plus évident après 6 mois dans le collectif d'évaluation primaire.
• +Pharmacocinétique
• -Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
• -Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85 % vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin Neurim 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax = 3.0 h versus Tmax = 0.75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
• +L’absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l’adulte et il est possible qu’elle soit réduite de moitié chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire entre les doses de 2 et 8 mg.
• +La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85 %. La Tmax est obtenue 3 heures après le repas. Le taux d’absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de Melatonin Neurim sont affectés par la prise d’aliments. La présence d’aliments a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a retardé (Tmax = 3.0 h versus Tmax = 0.75 h) l’obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax =1 020 versus Cmax = 1176 pg/ml).
• -Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60 %. Melatonin Neurim wird vorwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.
• -Metabolismus
• -Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2 % als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3-4-facher Anstieg der Cmax beobachtet. Auch zwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cmax um das bis zu fünffache beobachtet.
• -Trotz Unterschieden bei den Blutspiegeln wurden jedoch keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Leber ist der primäre Ort des Melatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln. Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Unternehmenseigene Daten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Gabe nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Diese Erkenntnis deckt sich mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin bei Erwachsenen.
• -Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432.00 ± 83.2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin Neurim 2 mg.
• -Ältere Patienten
• -Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg.
• -Karzinogenität
• -In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin Neurim 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität bewirkte die orale Verabreichung von Melatonin bei tragenden weiblichen Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine schädlichen Auswirkungen bei deren Nachkommen hinsichtlich Lebensfähigkeit der Feten, Skelett- und Organfehlbildungen, Geschlechterverhältnis, Geburtsgewicht und weiterer körperlicher, funktionaler und sexueller Entwicklung. Eine geringfügige Wirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur für die sehr hohen Dosen festgestellt, die beim Menschen in etwa 2000 mg/Tag entsprechen würden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25° C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 %. Melatonin Neurim se fixe principalement à l’albumine, à la glycoprotéine alpha1-acide et à la lipoprotéine haute densité.
• +Métabolisme
• +Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l’ingestion.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale (t½) est de 3.5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 % sous la forme de conjugués sulfatés et glucoronides de la 6-hydroxymélatonine et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine inchangée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe
• +Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée, comparé aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents membres du même sexe.
• +Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une insuffisance hépatique entraîne des concentrations plasmatiques de mélatonine endogène plus élevées.
• +Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données du laboratoire pharmaceutique indiquent l’absence de phénomène d’accumulation après une administration répétée de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez les adultes.
• +Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 h (2 heures après l’administration) après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient de 411.4 ± 56.5 et 432.00 ± 83.2 pg/ml respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une monodose de 2 mg de Melatonin Neurim.
• +Patients âgés
• +Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l’âge. Pour une certaine gamme de doses, une AUC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des sujets plus âgés, comparé à des sujets plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées : Cmax de l’ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18–45 ans) versus 1200 pg/ml chez les personnes âgées (55–69 ans) ; AUC de l’ordre de 3000 pg*h/ml chez les adultes versus 5000 pg*h/mL chez les personnes âgées.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +La dose maximale sans aucun effet indésirable observé (NOAEL) de 15 mg/kg/jour chez le rat est équivalente à une AUC qui est considérablement plus élevée (x 15000) que l’exposition de l’être humain à la substance après l’ingestion de Melatonin Neurim 2 mg.
• +Carcinogénicité
• +Dans l’étude de cancérogénicité, une incidence accrue de tumeurs bénignes de la thyroïde a été observée chez le rat mâle avec la dose élevée (150 mg/kg, qui équivaut à une AUC x 1.500.000 par rapport à l’exposition de l’être humain à la substance après l’ingestion de Melatonin Neurim 2 mg). Le mécanisme probable d’une induction hépatique du métabolisme des hormones thyroïdiennes, qui est bien connu avec d’autres xénobiotiques, surtout chez les rongeurs, est en cours d’étude.
• +Toxicité sur la reproduction
• +En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n’a provoqué aucun effet indésirable chez les petits, selon les mesures de la viabilité des foetus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité post-natales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement 2000 mg/jour chez l’être humain.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Melatonin Neurim 2 mg Retardtabletten, 21 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Melatonin Neurim 2 mg, comprimés à libération prolongée, 21 [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2020.