• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Povidonum K90, natrii stearylis fumaras (0,309 mg Natrium), ethylcellulosum, hydroxypropylcellulosum, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), silica colloidalis anhydrica, macrogolum 1500, triethylis citras, hypromellosum, macrogolum 400, macrogolum 8000, acidum hydrochloridum.
• +Povidonum K90, natrii stearylis fumaras (0,309 mg sodium), ethylcellulosum, hydroxypropylcellulosum, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), silica colloidalis anhydrica, macrogolum 1500, triethylis citras, hypromellosum, macrogolum 400, macrogolum 8000, acidum hydrochloridum.
• -Povidonum K90, cysteini hydrochloridum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, glyceroli dibehenas, magnesii stearas, ethylcellulosum, macrogolum 1450, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, natrii laurilsulfas (0,005 mg Natrium), polysorbatum 80, silica colloidalis hydrica, triethylis citras, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), alcohol butylicus, propylenglycolum, ammoniae solutio 28 per centum.
• +Povidonum K90, cysteini hydrochloridum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, glyceroli dibehenas, magnesii stearas, ethylcellulosum, macrogolum 1450, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, natrii laurilsulfas (0,005 mg sodium), polysorbatum 80, silica colloidalis hydrica, triethylis citras, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), alcohol butylicus, propylenglycolum, ammoniae solutio 28 per centum
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bupropion XR Sandoz ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depressive Disorder, MDD).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Einleitung und Ãœberwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt oder eine Ärztin erfolgen, der bzw. die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung depressiver Störungen verfügt, unter sorgfältiger Berücksichtigung der Warnhinweise und Kontraindikationen. Diagnose und Therapie sollen gemäss den aktuellen Richtlinien für depressive Störungen (Major Depressive Disorder, MDD) erfolgen.
• -Bupropion XR Sandoz Retardtabletten sollten ganz geschluckt werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, da dies zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Krampfanfälle, führen kann.
• -Bupropion XR Sandoz Retardtabletten können sowohl mit als auch ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Einleitung der Behandlung
• -Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine einmal tägliche Verabreichung von 150 mg. Falls nach einem angemessenen Zeitraum (in den klinischen Studien handelte es sich um einen Zeitraum von vier Wochen) noch keine Besserung festzustellen ist, kann die Dosis auf eine einmal tägliche Verabreichung von 300 mg gesteigert werden. Die Aufdosierung muss sorgfältig überwacht werden.
• -Zwischen zwei aufeinander folgenden Verabreichungen sollte auf einen zeitlichen Abstand von mindestens 24 Stunden geachtet werden.
• -Schlaflosigkeit ist eine sehr häufige unerwünschte Wirkung, die in vielen Fällen von vorübergehender Natur ist. Möglicherweise kann die Häufigkeit von Schlaflosigkeit gesenkt werden, indem die Einnahme des Arzneimittels am Abend vermieden wird (vorausgesetzt, dass zwischen den einzelnen Verabreichungen mindestens 24 Stunden liegen) oder durch eine Dosissenkung, falls klinisch angezeigt.
• -Die Wirkung von Bupropion kann nach den vorliegenden Erfahrungen bereits 14 Tage nach dem Beginn der Therapie eintreten. Wie für alle anderen Antidepressiva kann die volle antidepressive Wirkung von Bupropion XR Sandoz auch erst nach einigen Behandlungswochen deutlich werden.
• -Erhaltungstherapie
• -Es besteht eine allgemeine Ãœbereinstimmung, dass bei akuten depressiven Episoden eine Antidepressiva-Behandlung für eine Dauer von 6 Monaten oder länger erforderlich ist.
• -Absetzen der Therapie
• -Obwohl in klinischen Studien mit Bupropion Absetzsymptome, die eher spontan als systematisch erfasst wurden, nicht beobachtet wurden, kann eine ausschleichende Therapie in Betracht gezogen werden. Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen. Ein Rebound-Effekt oder Absetzsymptome können daher nicht ausgeschlossen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der erhöhten Variabilität der Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis bei diesen Patienten 150 mg einmal täglich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die empfohlene Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Die Wirksamkeit wurde bei älteren Patienten nicht eindeutig gezeigt. In einer klinischen Studie wurden ältere Patienten mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wie im Abschnitt «Anwendung bei Erwachsenen» beschrieben. Eine erhöhte Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Personen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Bupropion XR Sandoz ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupropion XR Sandoz bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht belegt.
• -Kontraindikationen
• -Bupropion XR Sandoz ist kontraindiziert bei:
• -·Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Bupropion oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Patienten, die ein anderes Bupropion-haltiges Arzneimittel einnehmen, da das Auftreten von Krampfanfällen dosisabhängig ist.
• -·Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Anfallserkrankung.
• -·Patienten mit bestehendem Tumor des Zentralnervensystems.
• -·Patienten, welche sich zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung einem akuten Entzug von Alkohol oder Arzneimitteln, die bekanntermassen mit einem Anfallsrisiko bei Entzug verbunden sind (insbesondere Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe), unterziehen.
• -·Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
• -·Patienten mit bestehender oder früher diagnostizierter Bulimie oder Anorexia nervosa.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bupropion XR Sandoz und Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Zwischen dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers und der Einleitung einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Krampfanfälle
• -Die empfohlene Dosis von Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollte nicht überschritten werden, da bei Bupropion ein dosisabhängiges Risiko für Krampfanfälle besteht. In den klinischen Studien mit Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung lag die Gesamthäufigkeit von Krampfanfällen bei Dosierungen von bis zu 450 mg/Tag bei ungefähr 0,1%.
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle durch die Anwendung von Bupropion beim Vorliegen prädisponierender Risikofaktoren, welche die Anfallsschwelle senken. Daher sollte Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit einem oder mehreren prädisponierenden Faktoren für eine Senkung der Anfallsschwelle mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Alle Patienten sollten auf prädisponierende Risikofaktoren untersucht werden. Zu diesen gehören:
• -·die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen die Anfallsschwelle herabsetzen (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Tramadol, Theophyllin, systemische Steroide, Chinolone und sedative Antihistaminika).
• -·Alkoholabusus (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Schädelhirntrauma in der Anamnese.
• -·mit Hypoglykämika oder Insulin behandelter Diabetes.
• -·Anwendung von Stimulanzien oder Anorektika.
• -Patienten, die unter der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, müssen Bupropion XR Sandoz absetzen und dürfen die Behandlung nicht wieder aufnehmen.
• -Interaktionen (siehe «Interaktionen»)
• -Aufgrund von pharmakokinetischen Interaktionen können die Plasmaspiegel von Bupropion oder seiner Metaboliten verändert sein, was die Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen kann (z.B. Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Bupropion gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die den Bupropion-Metabolismus induzieren oder hemmen können.
• -Bupropion hemmt den durch Cytochrom P450 2D6 vermittelten Metabolismus. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die von diesem Enzym metabolisiert werden, ist besondere Vorsicht geboten.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Bupropion XR Sandoz est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs (Major Depressive Disorder, MDD).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être effectuées par un médecin ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement des troubles dépressifs, en tenant compte avec précaution des mises en garde et contre-indications. Le diagnostic et le traitement doivent être effectués conformément aux directives actuelles sur les troubles dépressifs (Major Depressive Disorder, MDD).
• +Les comprimés retard de Bupropion XR Sandoz doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent être ni partagés, ni écrasés, ni mâchés, car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.
• +Les comprimés retard de Bupropion XR Sandoz peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Instauration du traitement
• +La dose journalière recommandée est de 150 mg une fois par jour. Si aucune amélioration n'est obtenue après un intervalle de temps convenable (dans les études cliniques, il s'agissait d'une période de 4 semaines), la dose peut être augmentée à 300 mg une fois par jour. L'augmentation de la posologie doit être surveillée attentivement.
• +Un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté entre deux prises consécutives.
• +L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui est dans beaucoup de cas de nature passagère. L'incidence des insomnies peut éventuellement être diminuée en évitant de prendre le médicament le soir (à condition de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre les prises) ou en réduisant la dose si cela est cliniquement indiqué.
• +D'après les expériences faites à ce jour, l'effet du bupropion peut déjà se manifester 14 jours après le début du traitement. Comme tous les autres antidépresseurs, Bupropion XR Sandoz peut aussi n'atteindre sa pleine efficacité antidépressive qu'au bout de plusieurs semaines de traitement.
• +Traitement d'entretien
• +Il est généralement admis qu'un traitement antidépresseur d'une durée de 6 mois ou plus est nécessaire dans les épisodes dépressifs aigus.
• +Arrêt du traitement
• +Bien que, dans les études cliniques avec bupropion, des symptômes de sevrage, qui ont été recueillis de façon spontanée plutôt que de façon systématique, n'aient pas été observés, une décroissance posologique progressive peut être envisagée. Le bupropion inhibe de manière sélective la recapture neuronale des catécholamines. Un effet de rebond ou des symptômes de sevrage ne peuvent donc pas être exclus.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Bupropion XR Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Compte tenu d'une variabilité plus élevée de la pharmacocinétique des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale est de 150 mg une fois par jour, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler chez ces patients plus qu'habituellement (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +L'efficacité n'a pas été montrée de manière explicite chez les patients âgés. Des patients âgés ont été traités dans une étude clinique selon le même schéma posologique que celui décrit dans le paragraphe «Utilisation chez l'adulte». Une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées ne peut pas être exclue (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'emploi de Bupropion XR Sandoz n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Bupropion XR Sandoz ne sont pas établies chez les patients de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Bupropion XR Sandoz est contre-indiqué:
• +·chez les patients présentant une hypersensibilité au bupropion ou à l'un des excipients.
• +·chez les patients prenant un autre médicament contenant du bupropion, car l'incidence des crises convulsives est dose-dépendante.
• +·chez les patients présentant un trouble convulsif ou ayant un quelconque antécédent convulsif.
• +·chez les patients présentant une tumeur du système nerveux central.
• +·chez les patients qui, à un moment quelconque du traitement, se soumettent à un sevrage alcoolique brusque ou à un sevrage brusque de médicaments connus pour s'accompagner d'un risque de convulsions lors du sevrage (en particulier, les benzodiazépines et substances apparentées).
• +·chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.
• +·chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.
• +L'association de Bupropion XR Sandoz et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Bupropion XR Sandoz. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté.
• +Mises en garde et précautions
• +Convulsions
• +La dose recommandée des comprimés à libération modifiée de bupropion ne doit pas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions associées au bupropion. Dans les études cliniques avec les comprimés à libération modifiée de bupropion, l'incidence globale des convulsions était d'environ 0,1% à des doses allant jusqu'à 450 mg/jour.
• +Il existe un risque accru de convulsions associées à l'administration de bupropion en présence de facteurs de risque prédisposants qui abaissent le seuil épileptogène. Par conséquent, Bupropion XR Sandoz doit être administré avec une prudence particulière aux patients ayant un ou plusieurs facteurs prédisposants abaissant le seuil convulsif.
• +Les facteurs de risque prédisposants doivent être recherchés chez tous les patients. En font partie:
• +·l'administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (p.ex. antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes systémiques, quinolones et antihistaminiques sédatifs),
• +·l'abus d'alcool (cf. «Contre-indications»),
• +·un antécédent de traumatisme crânien,
• +·un diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline,
• +·l'utilisation de stimulants ou d'anorexigènes.
• +Les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement doivent arrêter le Bupropion XR Sandoz et ne doivent pas reprendre le traitement.
• +Interactions (cf. «Interactions»)
• +À cause d'interactions pharmacocinétiques, les taux plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites peuvent être modifiés, ce qui peut augmenter la survenue d'effets indésirables (p.ex. bouche sèche, insomnie, convulsions). La prudence est par conséquent de rigueur lorsque le bupropion est administré en même temps que des médicaments pouvant induire ou inhiber le métabolisme du bupropion.
• +Le bupropion inhibe le métabolisme passant par le cytochrome P450 2D6. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments métabolisés par cette enzyme.
• -Klinische Verschlimmerung und Suizidrisiko bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen
• -Depressionen sind mit einem wissenschaftlich nachgewiesenen erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid verbunden. Das Risiko besteht, bis es zu einer vollständigen Remission kommt. Da eine Besserung möglicherweise nicht während der ersten Wochen der Behandlung oder darüber hinaus auftritt, sollten die Patienten bis zum Eintreten einer solchen Besserung engmaschig überwacht werden. Dies gilt vor allem zu Beginn einer Behandlung oder bei Dosisanpassungen, sowohl Dosiserhöhungen als auch Dosisreduktionen. Dieses Risiko bleibt bis zum Eintritt einer signifikanten Remission bestehen. Es entspricht der allgemeinen klinischen Erfahrung mit allen antidepressiven Therapien, dass das Suizidrisiko im Anfangsstadium der Erholungsphase noch zunehmen kann.
• -Insbesondere bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, bei jungen Erwachsenen und bei solchen Patienten, die vor der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Auch andere Faktoren, wie z.B. agitierte Symptomatik, können entsprechende Risikofaktoren darstellen. Solche Patienten sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Ausserdem ergab eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zu Antidepressiva bei Erwachsenen mit depressiven Störungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten bei Patienten unter 25 Jahren, die mit Antidepressiva behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die ein Placebo erhielten.
• -Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung auf eine Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten und selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Dabei ist zu beachten, dass das Auftreten von manchen Symptomen, wie z.B. Ruhelosigkeit sowohl auf den zugrunde liegenden Krankheitszustand als auch auf die Arzneimitteltherapie zurückzuführen sein könnte (siehe Neuropsychiatrische Symptome einschliesslich Manie und bipolare Störung unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Erwägung zu ziehen ist ein Therapiewechsel, u.a. möglicherweise mit Absetzen der Medikation bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustandes (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidvorstellungen/-verhalten, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten.
• -Um das Risiko einer absichtlichen Ãœberdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.
• -Neuropsychiatrische Symptome einschliesslich Manie und bipolare Störung
• -Es wurde über neuropsychiatrische Symptome berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insbesondere wurde eine psychotische und manische Symptomatik beobachtet, vorwiegend bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen (auch wenn dies durch kontrollierte Studien nicht belegt ist), dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störungen erhöhen kann. Begrenztes klinisches Datenmaterial zur Anwendung von Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bipolarer Störung scheint im Gesamtkollektiv auf eine niedrige Switchrate zur Manie hinzudeuten. Vor Einleitung einer Behandlung mit einem Antidepressivum sollten die Patienten angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob ein Risiko für das Auftreten einer bipolaren Störung besteht. Eine solche Untersuchung sollte eine genaue psychiatrische Anamnese beinhalten einschliesslich der Familienanamnese im Hinblick auf Suizide, bipolare Störungen und Depressionen.
• -Daten aus Tierversuchen weisen auf ein Missbrauchspotential hin. Studien zum Missbrauchspotential beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotential hat.
• -Ãœber die Anwendung von Bupropion bei Patienten, die mit einer Elektrokrampftherapie behandelt wurden, liegen nur unzureichende klinische Erfahrungen vor. Bei der Behandlung von Patienten, die Bupropion einnehmen und sich gleichzeitig einer Elektrokrampftherapie unterziehen, ist Vorsicht geboten.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bupropion XR Sandoz muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn die Patienten während der Behandlung Ãœberempfindlichkeitsreaktionen entwickeln. Dem behandelnden Arzt sollte bewusst sein, dass die Symptome nach dem Absetzen von Bupropion XR Sandoz weiter fortschreiten oder rezidivieren können. Eine symptomatische Behandlung sollte deshalb über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens eine Woche) sichergestellt sein. Zu den typischen Symptomen zählen Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Brustschmerzen. Als schwerwiegendere Reaktionen können auch Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom auftreten. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Ãœberempfindlichkeit hindeuten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen von Bupropion und dem Beginn einer Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden und verschwanden nach einiger Zeit ganz.
• -Herz-Kreislauf-Krankheiten
• -Ãœber die Anwendung von Bupropion zur Behandlung von Depressionen bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen unzureichende klinische Erfahrungen vor. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten. In Studien über die Rauchentwöhnung bei Patienten mit ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen erwies sich Bupropion jedoch im Allgemeinen als gut verträglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Brugada-Syndrom
• -Bupropion kann das Brugada-Syndrom, eine seltene Erbkrankheit des kardialen Natriumkanals mit charakteristischen EKG-Änderungen (ST-Streckenhebung und anomale T-Wellen in der rechten Brustwandableitung), demaskieren, welches zum Herzstillstand und/oder plötzlichen Tod führen kann. Bei Patienten mit dem Brugada-Syndrom oder Risikofaktoren wie einer familiären Vorgeschichte mit Herzstillstand oder plötzlichem Tod ist Vorsicht geboten.
• -Blutdruck
• -Aus der klinischen Anwendung wurde über Blutdruckerhöhung bei mit Bupropion behandelten Patienten berichtet. In einigen Fällen kann diese schwerwiegend sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und eine akute Behandlung erfordern. Dies wurde bei Patienten mit oder ohne zuvor bestehenden Bluthochdruck beobachtet.
• -Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen und nachfolgend überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit bestehendem Bluthochdruck. Bei einem klinisch signifikanten Anstieg des Blutdrucks sollte ein Absetzen von Bupropion XR Sandoz in Erwägung gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion und einem transdermalen Nikotinsystem kann zu einem Anstieg des Blutdruckes führen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)
• -Die Behandlung mit Antidepressiva ist bei Kindern und Jugendlichen mit depressiven Erkrankungen und anderen psychiatrischen Störungen mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bupropion wird in der Leber in erheblichem Masse in aktive Metaboliten umgewandelt, die weiter metabolisiert werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion beobachtet; die Plasmaspiegel von Bupropion zeigten jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität. Darum sollte Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden und die empfohlene Dosis bei diesen Patienten beträgt 150 mg einmal täglich.
• -Alle Patienten mit Leberfunktionsstörung müssen engmaschig auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut, die nach weiterem Abbau über die Nieren ausgeschieden werden. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»). Der Patient sollte auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) engmaschig überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.
• -Ältere Patienten
• -Es kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen auf Bupropion nicht ausgeschlossen werden, so dass eine reduzierte Verabreichungshäufigkeit und/oder Dosis erforderlich sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nicht geeignete Verabreichungswege
• -Bupropion ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt. Berichten zufolge wurden zerdrückte Tabletten inhaliert oder aufgelöstes Bupropion injiziert. Eine derartige Verabreichung birgt die Gefahr einer raschen Freisetzung, einer schnelleren Resorption und einer möglichen Ãœberdosierung. Es liegen Meldungen über Krampfanfälle und/oder Todesfälle nach intranasaler Verabreichung oder parenteraler Injektion von Bupropion vor.
• -Serotonin Syndrom
• -Es wurde über ein Serotonin-Syndrom berichtet, wenn Bupropion zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Serotonin-Syndrom in Verbindung gebracht werden, einschliesslich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während der Behandlungseinleitung und bei Dosissteigerungen (siehe «Interaktionen»).
• -Es wurde ferner über das Auftreten eines Serotonin Syndroms bei Ãœberdosierung mit Bupropion berichtet (siehe «Überdosierung»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Da Monoaminoxidase A- und B-Hemmer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken, jedoch über einen anderen Mechanismus als Bupropion, ist die gleichzeitige Anwendung von Bupropion XR Sandoz und MAO-Hemmern kontraindiziert, da bei der gemeinsamen Verabreichung eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Reaktionen besteht (siehe «Kontraindikationen»). Zwischen dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers und der Einleitung einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.
• -Auswirkungen von Bupropion auf andere Arzneimittel
• -Bupropion und sein Hauptmetabolit Hydroxybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 verstoffwechselt, doch hemmen sie den durch CYP2D6 vermittelten Metabolismus. Die gleichzeitige Verabreichung von Bupropion und Desipramin führte bei gesunden Probanden, die bekanntermassen schnelle Metabolisierer des CYP2D6-Isoenzyms sind, zu starken (2- bis 5-fachen) Anstiegen der Cmax und AUC von Desipramin. Die CYP2D6-Hemmung hielt mindestens noch 7 Tage nach der Verabreichung der letzten Bupropiondosis an.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die vorwiegend über CYP2D6 verstoffwechselt werden, sollte im niedrigen Dosierungsbereich des begleitenden Arzneimittels begonnen werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören u.a. bestimmte Antidepressiva (z.B. Desipramin, Imipramin), Antipsychotika (z.B. Risperidon, Thioridazin), Beta-Blocker (z.B. Metoprolol), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Typ 1C-Antiarrhythmika (z.B. Propafenon, Flecainid). Wird Bupropion XR Sandoz dem Behandlungsplan eines Patienten, der ein solches Arzneimittel bereits erhält, hinzugefügt, sollte die Notwendigkeit einer Dosisreduktion des bereits zuvor verabreichten Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sorgfältig gegenüber den potenziellen Risiken abgewogen werden.
• -Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z.B. Tamoxifen), können, wenn sie gleichzeitig mit Hemmern des CYP2D6 wie Bupropion verabreicht werden, eine reduzierte Wirksamkeit haben.
• -Citalopram (ein SSRI) wird zwar primär nicht von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30% und des AUC-Wertes um 40%.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin mit Bupropion kann es zu einer Abnahme der Digoxin-Konzentrationen kommen.
• -In einer Studie an gesunden Freiwilligen war die AUC0–24 h von Digoxin um den Faktor 1,6 erniedrigt und die renale Clearance um den Faktor 1,8 erhöht.
• -Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Bupropion
• -Bupropion wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 Isoenzym CYP2B6 zu seinem Hauptmetaboliten Hydroxybupropion verstoffwechselt (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion XR Sandoz und Arzneimitteln mit einem möglichen Einfluss auf das Isoenzym CYP2B6 besondere Vorsicht geboten (z.B. CYP2B6-Substrate: Cyclophosphamid, Ifosfamid und CYP2B6-Inhibitoren: Orphenadrin, Ticlopidin, Clopidogrel).
• -Da Bupropion grösstenteils metabolisiert wird, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Arzneimitteln, welche bekanntermassen den Metabolismus induzieren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz) oder hemmen (z.B. Valproat), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion beeinflussen können.
• -Im Rahmen einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um ca. 20 bis 80%. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55%. Dieser Effekt von Ritonavir/Lopinavir und Efavirenz könnte auf eine Induktion der Metabolisierung von Bupropion zurückgeführt werden. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Bupropion erhalten, können höhere Dosen von Bupropion benötigen, doch sollte die empfohlene Höchstdosis von Bupropion nicht überschritten werden.
• -Sonstige Angaben zu Interaktionen
• -Bei der Verabreichung von Bupropion XR Sandoz an Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Levodopa oder Amantadin, sollte besondere Vorsicht walten. Einzelne klinische Befunde weisen auf eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen (wie z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen und neuropsychiatrische Störungen - siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei Patienten hin, die Bupropion gleichzeitig mit entweder Levodopa oder Amantadin erhalten.
• -Multiple orale Gaben von Bupropion hatten bei 12 Probanden keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die von der Einmalgabe her bekannte Pharmakokinetik von Lamotrigin und führten lediglich zu einem geringfügigen Anstieg der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für das Lamotrigin-Glukuronid. Ein Effekt von Lamotrigin auf die Kinetik von Bupropion wurde nicht untersucht.
• -Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Bupropion Alkohol zu sich nahmen. Der Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit Bupropion XR Sandoz auf ein Minimum beschränkt oder vermieden werden.
• -Post-Marketing-Daten zeigen eine mögliche pharmakodynamische Interaktion zwischen Bupropion und SSRIs und SNRIs, die zu einem erhöhten Risiko eines Serotonin-Syndroms führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zur gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Benzodiazepinen liegen keine Pharmakokinetikstudien vor. Die Stoffwechselwege unter In-vitro-Bedingungen zeigen keine Grundlage für eine Interaktion dieser Art auf. Nach der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Diazepam bei gesunden Probanden wurde eine geringere Sedierung als bei alleiniger Verabreichung von Diazepam festgestellt.
• -Ãœber die Kombination von Bupropion mit Antidepressiva (mit Ausnahme von Desipramin und Citalopram), Benzodiazepinen (ausser Diazepam) oder Neuroleptika liegen keine systematischen Evaluierungen vor. Auch für Johanniskraut liegen nur unzureichende klinische Erfahrungen vor.
• -Interaktionen mit Laboruntersuchungen siehe «Sonstige Hinweise; Beeinflussung diagnostischer Methoden».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion XR Sandoz mit einem transdermalen Nikotinsystem kann zu Blutdrucksteigerungen führen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Aus einigen epidemiologischen Studien zu den Schwangerschaftsergebnissen nach maternaler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon wurde über einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einiger kongenitaler kardiovaskulärer Fehlbildungen berichtet. Diese Ergebnisse fallen über die Studien hinweg nicht einheitlich aus. Der behandelnde Arzt muss bei Schwangeren bzw. bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung ziehen und darf Bupropion nur in Fällen verschreiben, in denen der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
• -Der prospektiv beobachtete Anteil angeborener Herzfehler bei Schwangerschaften mit pränataler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon lag im internationalen Schwangerschaftsregister bei 9/675 (1,3%).
• -Erstes Trimenon
• -In einer retrospektiven Managed-Care-Datenbank-Studie (n=7005 Säuglinge) war für die Bupropion-Exposition im ersten Trimester (n=1213 Säuglinge) kein erhöhter Anteil von angeborenen Fehlbildungen (2,3%) oder kardiovaskulären Fehlbildungen (1,1%) als bei der Anwendung von anderen Antidepressiva im ersten Trimester (n=4743 Säuglinge; 2,3% bzw. 1,1% für angeborene bzw. kardiovaskuläre Fehlbildungen) oder der Anwendung von Bupropion ausserhalb des ersten Trimesters (n=1049 Säuglinge; 2,2% bzw. 1,0%) festzustellen.
• -Eine retrospektive Fallkontrollanalyse anhand von Daten aus der National Birth Defects Prevention Study untersuchte die Daten von 12'383 Säuglingen als Fälle und 5869 Säuglingen als Kontrollen. Hier wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts beim Säugling und der nach Eigenangaben der Mutter erfolgten maternalen Bupropionanwendung in der Frühschwangerschaft festgestellt (n = 10; korrigierte OR=2,6; 95%-KI: 1,2; 5,7). Dagegen konnte kein Zusammenhang zwischen maternaler Bupropionanwendung und anderen Arten von Herzfehlern bzw. allen kombinierten Herzfehler-Kategorien beobachtet werden.
• -Eine weitere Fallkontrollanalyse an Daten der Slone Epidemiology Center Birth Defects Study umfasste 7913 Säuglinge mit Herzfehlern und 8611 Kontrollen. Dabei wurde keine statistisch signifikante Häufung von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts nach maternaler Bupropionanwendung beobachtet (n=2; korrigierte OR=0,4; 95%-KI: 0,1; 1,6). Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde jedoch für ventrikuläre Septumdefekte nach Bupropion-Monotherapie im ersten Trimenon festgestellt (n=17; korrigierte OR=2,5; 95%-KI: 1,3; 5,0).
• -Stillzeit
• -Da Bupropion und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, sollte Müttern geraten werden, während der Einnahme von Bupropion XR Sandoz nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen von Bupropion auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionsstudie an Ratten ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Wie andere zentral wirksame Arzneimittel kann auch Bupropion die Fähigkeit, bestimmte Tätigkeiten auszuüben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, beeinträchtigen. Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen sowie beim Bedienen von Maschinen so lange Vorsicht geboten, bis der Patient sich vergewissert hat, dass seine Leistungsfähigkeit durch Bupropion XR Sandoz nicht beeinträchtigt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgende Auflistung gibt Auskunft über unerwünschte Wirkungen aufgrund klinischer Erfahrung, eingeteilt nach Häufigkeit und Organsystemen.
• -Dabei sind die unerwünschten Wirkungen mit Häufigkeiten angegeben, die der folgenden Konvention folgen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Unbekannt: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems*
• -Häufig: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria.
• -Sehr selten: Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock.
• -Ãœber das Auftreten von Arthralgie, Myalgie und Fieber wurde ebenfalls im Zusammenhang mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Ãœberempfindlichkeit hindeuten, berichtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Sehr selten: Blutzuckerstörungen, Hyponatriämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10%) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Häufig: Agitiertheit, Angstzustände.
• -Gelegentlich: Depression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrtheit.
• -Sehr selten: Aggressivität, Feindseligkeit, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Halluzinationen, abnorme Träume einschliesslich Alpträume, Depersonalisation, Wahnvorstellungen, paranoide Ideen, Panikattacken.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
• -Häufig: Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen.
• -Gelegentlich: Konzentrationsstörungen.
• -Selten: Krampfanfälle (siehe unten**).
• -Sehr selten: Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Parästhesien, Synkope, Dysphemie.
• -Nicht bekannt: Serotoninsyndrom (siehe unten ***)
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehstörungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Sehr selten: Herzklopfen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutdruckerhöhung (zum Teil schwerwiegend), Flushing.
• -Sehr selten: Vasodilatation, orthostatische Hypotonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (16%), gastrointestinale Beschwerden einschliesslich Ãœbelkeit (13%) und Erbrechen (2%).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes*
• -Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Schweissausbrüche.
• -Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrome, Exazerbation von Psoriasis, Verschlimmerung eines systemischen Lupus erythematodes-Syndroms, kutaner Lupus erythematosus, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Alopezie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Muskelzuckungen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Häufigeres Harnlassen und/oder Harnverhaltung, Harninkontinenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fieber, Brustschmerzen, Asthenie.
• -* Ãœberempfindlichkeit kann sich in Hautreaktionen niederschlagen (vgl. «Erkrankungen des Immunsystems» und «Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes»).
• -** Die Inzidenz von Krampfanfällen beträgt ungefähr 0,1% (1/1000). Die häufigste Art von Anfällen sind generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die in manchen Fällen zu postiktaler Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen führen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -*** Das Serotoninsyndrom kann als Folge einer Interaktion zwischen Bupropion und einem serotonergen Arzneimittel oder als Folge einer Ãœberdosierung mit Bupropion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Interaktionen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es wurde über die Einnahme von Dosen, die das 10fache der therapeutischen Höchstdosis überschritten, berichtet. Zusätzlich zu den unter «Unerwünschte Wirkungen» angeführten Ereignissen haben Ãœberdosierungen zu Symptomen wie Benommenheit, Bewusstlosigkeit und/oder EKG-Veränderungen wie Reizleitungsstörungen (einschliesslich Verlängerung des QRS-Komplexes), Arrhythmien und Tachykardie geführt. Ãœber eine QTc-Verlängerung wurde ebenfalls berichtet. Sie wurde jedoch im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Verbreiterung des QRS-Komplexes und einer erhöhten Herzfrequenz festgestellt. Obwohl sich die meisten Patienten ohne bleibende Schäden erholten, wurde auch selten über Todesfälle in Verbindung mit der Einnahme von Bupropion in hoher Ãœberdosierung berichtet.
• -Ebenfalls wurde über das Auftreten des Serotonin Syndroms berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung
• -Bei einer Ãœberdosierung wird zu einer stationären Aufnahme geraten. Das EKG und die Vitalzeichen sollten überwacht werden.
• -Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Ventilation sind zu gewährleisten. Die Anwendung von Aktivkohle wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot für Bupropion bekannt. Die weitere Behandlung sollte nach klinischer Indikation oder ggf. nach den Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Aggravation clinique et risque suicidaire chez l'adulte atteint de troubles psychiatriques
• +Les dépressions sont associées à un risque accru scientifiquement prouvé de pensées suicidaires, d'auto-mutilations et de suicide. Le risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission complète. L'amélioration pouvant ne pas survenir pendant les premières semaines de traitement, voire plus tardivement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l'obtention de cette amélioration. Ceci vaut surtout au début du traitement et lors des adaptations de posologie, aussi bien en cas d'augmentation de la dose que de diminution de la dose. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut encore augmenter au stade initial de la période de rétablissement.
• +Le risque de pensées ou de tentatives de suicide est en particulier augmenté chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou de pensées suicidaires, chez les jeunes adultes et chez les patients à haut risque de suicide avant le début du traitement. D'autres facteurs tels que des symptômes à type d'agitation peuvent aussi représenter des facteurs de risque. Ces patients devront donc être surveillés attentivement pendant le traitement.
• +Par ailleurs, une méta-analyse d'études cliniques sur les antidépresseurs, contrôlées contre placebo et menées chez des adultes atteints de troubles dépressifs et d'autres maladies psychiatriques, a révélé une augmentation du risque d'idées suicidaires et de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs, par rapport aux patients ayant reçu un placebo.
• +Les patients (et les personnes prenant soin d'eux) doivent être avertis de la nécessité d'une surveillance pour déceler une aggravation de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'apparition d'idées/comportements suicidaires ou d'intentions d'auto-mutilations, et doivent demander immédiatement un avis médical si de tels symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes, comme une agitation, pourrait être imputable aussi bien à la maladie sous-jacente qu'au traitement médicamenteux (cf. Symptômes neuropsychiatriques, y compris manie et trouble bipolaire dans «Mises en garde et précautions»; cf. «Effets indésirables»).
• +Il convient d'envisager un changement de traitement, entre autres l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients présentant une aggravation clinique de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou des pensées/comportements suicidaires, en particulier si ces symptômes sont marqués, surviennent soudainement ou ne faisaient pas partie de la symptomatologie initiale du patient.
• +Pour minimiser autant que possible le risque de surdosage intentionnel, le plus petit emballage devra être prescrit en début de traitement.
• +Symptômes neuropsychiatriques, y compris manie et trouble bipolaire
• +Des symptômes neuropsychiatriques ont été rapportés (cf. «Effets indésirables»). Une symptomatologie psychotique et maniaque a été en particulier observée, surtout chez des patients ayant des antécédents psychiatriques. De plus, un épisode dépressif peut également constituer le premier signe d'un trouble bipolaire. En général, il est admis (même si cela n'est pas démontré par des études contrôlées) que le traitement d'un tel épisode avec un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients ayant un risque de troubles bipolaires. Des données cliniques limitées sur l'utilisation du bupropion en association avec des stabilisateurs de l'humeur chez des patients ayant des antécédents de trouble bipolaire semblent indiquer un faible taux de virage maniaque («switch») dans le collectif global. Avant l'introduction d'un traitement par un antidépresseur, les patients doivent être convenablement examinés, pour déterminer s'il existe un risque de survenue d'un trouble bipolaire. Cet examen comprendra une anamnèse psychiatrique détaillée, incluant une anamnèse familiale, pour rechercher des cas de suicide, troubles bipolaires et dépressions.
• +Les données de l'expérimentation animale indiquent un potentiel d'abus. Les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'être humain et l'expérience clinique étendue montrent cependant que le bupropion a un faible potentiel d'abus.
• +Il n'existe que peu d'expériences cliniques sur l'utilisation du bupropion chez des patients ayant été traités par thérapie électroconvulsive. La prudence est de rigueur lors du traitement de patients prenant du bupropion et traités simultanément par thérapie électroconvulsive.
• +Hypersensibilité
• +Bupropion XR Sandoz doit être immédiatement interrompu si les patients développent des réactions d'hypersensibilité pendant le traitement. Le médecin traitant devra avoir conscience que les symptômes peuvent continuer à progresser ou récidiver après l'arrêt de Bupropion XR Sandoz. Un traitement symptomatique devra donc être assuré durant un laps de temps suffisant (au moins une semaine). Les symptômes incluent typiquement des rashes cutanés, du prurit, de l'urticaire ou des douleurs thoraciques. Des réactions plus sévères peuvent aussi survenir et incluent angio-Å“dème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson. Des arthralgies, des myalgies et de la fièvre ont également été observées, associées à un rash cutané et à d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée (cf. «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, les symptômes se sont améliorés après l'arrêt du bupropion et l'instauration d'un traitement par des antihistaminiques ou des corticostéroïdes, puis ont disparu complètement après un certain temps.
• +Maladies cardiovasculaires
• +Les données cliniques sur l'utilisation du bupropion dans le traitement des dépressions chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires sont insuffisantes. La prudence est de rigueur lors du traitement de ces patients. Dans des études sur la désaccoutumance tabagique chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires ischémiques, le bupropion s'est toutefois avéré en général bien toléré (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Syndrome de Brugada
• +Le bupropion peut révéler un syndrome de Brugada, une affection héréditaire rare du canal sodique cardiaque avec des modifications caractéristiques de l'ECG (élévation du segment ST et des ondes T anormales au niveau de la dérivation thoracique droite), qui peut entraîner un arrêt cardiaque et/ou une mort subite. La prudence est de mise chez les patients atteints de syndrome de Brugada ou présentant des facteurs de risque tels que des antécédents familiaux d'arrêt cardiaque ou de mort subite.
• +Pression artérielle
• +Au cours de l'utilisation clinique, une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez des patients traités par bupropion. Dans certains cas, cette augmentation peut être sévère (cf. «Effets indésirables») et nécessiter un traitement urgent. Cela a été observé chez des patients avec ou sans hypertension artérielle préexistante.
• +La pression artérielle devra être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, en particulier chez les patients ayant une hypertension artérielle préexistante. L'arrêt de Bupropion XR Sandoz devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement significative de la pression artérielle.
• +L'utilisation simultanée de bupropion et d'un dispositif transdermique à la nicotine peut entraîner une élévation de la pression artérielle.
• +Populations particulières de patients
• +Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
• +Le traitement par des antidépresseurs est associé chez les enfants et les adolescents présentant des maladies dépressives et d'autres troubles psychiatriques à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, qui sont ensuite eux-mêmes métabolisés. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée par rapport aux volontaires sains; les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient toutefois une plus grande variabilité interindividuelle. Par conséquent, Bupropion XR Sandoz devra être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés et la dose recommandée chez ces patients est de 150 mg une fois par jour.
• +Tous les patients ayant des troubles de la fonction hépatique doivent être surveillés étroitement à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le bupropion est largement dégradé dans le foie en métabolites actifs qui, après une nouvelle dégradation, sont excrétés par les reins. La dose recommandée est par conséquent de 150 mg une fois par jour chez les patients insuffisants rénaux, car le bupropion et ses métabolites peuvent s'accumuler plus que d'habitude chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient devra être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels effets indésirables (p.ex. insomnie, bouche sèche, convulsions), étant donné que ces effets secondaires peuvent indiquer des concentrations élevées du médicament ou de ses métabolites.
• +Patients âgés
• +On ne peut exclure une sensibilité accrue de certaines personnes âgées au bupropion. Ceci est susceptible d'imposer une réduction de la fréquence d'administration et/ou de la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Voies d'administration inappropriées
• +Le bupropion est destiné uniquement à une administration par voie orale. Il existe des rapports signalant des cas d'inhalation de comprimés broyés ou d'injections de bupropion en solution. De telles voies d'administration comportent le risque d'une libération rapide, de l'absorption accélérée et d'un éventuel surdosage. Des crises de convulsions et/ou des cas de décès ont été rapportés à la suite d'administrations intranasales ou d'injections parentérales de bupropion.
• +Syndrome sérotoninergique
• +Un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour être associés à un syndrome sérotoninergique, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant avec d'autres principes actifs sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est recommandée, notamment pendant l'instauration du traitement et lors des augmentations de la dose (cf. «Interactions»).
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a de plus été rapportée lors d'un surdosage de bupropion (cf. «Surdosage»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé retard, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B renforcent aussi les voies métaboliques catécholaminergiques, toutefois par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, l'utilisation concomitante de Bupropion XR Sandoz et d'inhibiteurs de MAO est contre-indiquée, en raison d'une probabilité plus élevée d'effets indésirables liée à leur co-administration (cf. «Contre-indications»). Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt d'un inhibiteur de MAO irréversible et le début du traitement par Bupropion XR Sandoz. Pour les inhibiteurs de MAO réversibles, un intervalle d'au moins 24 heures est à respecter.
• +Effets du bupropion sur d'autres médicaments
• +Le bupropion et son métabolite principal, l'hydroxybupropion, ne sont pas métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, mais ils inhibent tout de même le métabolisme passant par le CYP2D6. Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs rapides de l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante de bupropion et de désipramine a entraîné une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition du CYP2D6 a persisté encore au moins 7 jours après administration de la dernière dose de bupropion.
• +L'association à des médicaments à faible marge thérapeutique et métabolisés principalement par le CYP2D6 devra être débutée à la posologie la plus faible possible du médicament associé. De tels médicaments comprennent entre autres certains antidépresseurs (p.ex. désipramine, imipramine), des antipsychotiques (p.ex. rispéridone, thioridazine), des bêtabloquants (p.ex. métoprolol), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antiarythmiques de type 1C (p.ex. propafénone, flécaïnide). Lorsque Bupropion XR Sandoz est ajouté au schéma de traitement d'un patient recevant déjà un tel médicament, la nécessité d'une réduction de la posologie du médicament déjà en cours devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu d'un traitement par Bupropion XR Sandoz devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.
• +Les médicaments nécessitant pour agir une activation métabolique par voie du CYP2D6 (p.ex. le tamoxifène) peuvent présenter une efficacité réduite lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion.
• +Bien que le citalopram (un ISRS) ne soit pas principalement métabolisé par le CYP2D6, le bupropion a entraîné dans une étude une augmentation de la Cmax et de l'AUC du citalopram de respectivement 30% et 40%.
• +L'administration concomitante de digoxine et de bupropion peut entraîner une diminution des concentrations de digoxine.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'AUC0–24h de la digoxine a été diminuée d'un facteur 1,6 et la clairance rénale a été augmentée d'un facteur 1,8.
• +Effets d'autres médicaments sur le bupropion
• +Le bupropion est métabolisé en son métabolite principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de Bupropion XR Sandoz et d'autres médicaments susceptibles d'influencer l'isoenzyme CYP2B6 requiert donc une prudence particulière (p.ex. substrats du CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6: orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel).
• +Comme le bupropion est largement métabolisé, l'administration concomitante de bupropion et de médicaments connus pour induire (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou inhiber le métabolisme (p.ex. valproate) doit se faire avec une prudence particulière, car ces médicaments peuvent influencer l'efficacité clinique et la sécurité du bupropion.
• +Dans le cadre d'une série d'études réalisées chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l'association de ritonavir (100 mg) et de lopinavir (400 mg) deux fois par jour ont entraîné une diminution dose-dépendante de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites d'environ 20 à 80%. L'éfavirenz (600 mg une fois par jour pendant deux semaines) a également entraîné une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55%. Cet effet du ritonavir/lopinavir et de l'éfavirenz pourrait être dû à une induction du métabolisme du bupropion. Les patients recevant l'un de ces médicaments en même temps que le bupropion peuvent avoir besoin de doses plus élevées de bupropion, mais il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée de bupropion.
• +Autres indications sur les interactions
• +Une prudence particulière est de mise lors de l'administration de Bupropion XR Sandoz à des patients recevant en même temps de la lévodopa ou de l'amantadine. Des données cliniques isolées indiquent une augmentation de l'incidence des effets indésirables (p.ex. nausées, vomissements et troubles neuropsychiatriques - cf. «Effets indésirables») chez les patients traités simultanément par bupropion et soit lévodopa, soit amantadine.
• +Chez 12 volontaires, l'administration de doses orales multiples de bupropion n'a montré aucune influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique connue d'une dose unique de lamotrigine et a seulement entraîné une faible augmentation des valeurs d'AUC (aire sous la courbe) du glucuronide de lamotrigine. L'effet de la lamotrigine sur la cinétique du bupropion n'a pas été étudié.
• +Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets secondaires neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement par bupropion. La consommation d'alcool pendant le traitement par Bupropion XR Sandoz devra être limitée à un minimum, voire évitée.
• +Des données post-commercialisation montrent une interaction pharmacodynamique possible entre le bupropion et les ISRS et les IRSN, entraînant un risque accru de syndrome sérotoninergique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe pas d'études de pharmacocinétique sur l'administration concomitante de bupropion et de benzodiazépines. Les voies métaboliques dans des conditions in vitro n'indiquent rien en faveur d'une interaction de ce type. Après l'administration simultanée de bupropion et de diazépam à des volontaires sains, une sédation plus faible que celle observée sous diazépam administré seul a été constatée.
• +Il n'existe pas d'évaluations systématiques sur l'association de bupropion et d'antidépresseurs (à l'exception de la désipramine et du citalopram), des benzodiazépines (à l'exception du diazépam) ou des neuroleptiques. Les expériences cliniques sont également insuffisantes avec le millepertuis.
• +Interactions avec des analyses de laboratoire, voir «Remarques particulières; Influence sur les méthodes de diagnostic».
• +L'utilisation simultanée de Bupropion XR Sandoz et d'un dispositif transdermique à la nicotine peut entraîner une augmentation de la pression artérielle.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Dans certaines études épidémiologiques ayant examiné les résultats de grossesses chez des femmes exposées au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, on a rapporté une corrélation avec un risque accru de malformations cardiovasculaires congénitales. Ces résultats ne sont pas homogènes entre les différentes études. Chez les femmes enceintes ou envisageant une grossesse, le médecin traitant doit considérer d'autres options thérapeutiques et ne prescrire du bupropion que si les avantages attendus prédominent par rapport aux risques potentiels dans le cas individuel.
• +Dans le registre international de grossesses, le nombre de cardiopathies congénitales observées de façon prospective lors de grossesses avec exposition prénatale au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse était de 9 sur 675 (1,3%).
• +Premier trimestre
• +Dans une étude rétrospective d'une banque de données «Managed Care» (n=7005 nourrissons), une proportion plus élevée de malformations congénitales (2,3%) ou de malformations cardiovasculaires (1,1%) n'a pas été mise en évidence après exposition au bupropion pendant le premier trimestre (n=1213 nourrissons), par rapport à d'autres antidépresseurs administrés au cours du premier trimestre (n=4743 nourrissons; 2,3% et 1,1% respectivement pour les malformations congénitales et cardiovasculaires) ou au bupropion administré en dehors du premier trimestre (n=1049 nourrissons; 2,2% et 1,0% respectivement).
• +Une analyse rétrospective de contrôle de cas à partir des données de la National Birth Defects Prevention Study a examiné les données de 12'383 nourrissons en tant que cas et les données de 5869 nourrissons en tant que groupe de contrôle. Cette analyse a révélé un rapport statistiquement significatif entre la survenue de malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche chez le nourrisson et l'administration auto-rapportée de bupropion chez la mère en phase précoce de la grossesse (n=10; OR corrigé=2,6; IC à 95%: 1,2; 5,7). Par contre, aucun rapport n'a été constaté entre une administration de bupropion chez la mère et la survenue d'un autre type de cardiopathie respectivement de toutes les catégories de cardiopathies combinées.
• +Une autre analyse de contrôle des cas, faite à partir des données de la Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, a inclus 7913 nourrissons avec cardiopathie et 8611 nourrissons de contrôle. Elle n'a pas révélé d'augmentation statistiquement significative des malformations de la voie d'éjection ventriculaire gauche après exposition de la mère au bupropion (n=2; OR corrigé=0,4; IC à 95%: 0,1; 1,6). Elle a cependant montré un rapport statistiquement significatif entre les cas de déficiences septales ventriculaires et l'exposition au bupropion en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (n=17; OR corrigé=2,5; IC à 95%: 1,3; 5,0).
• +Allaitement
• +Comme le bupropion et ses métabolites passent dans le lait maternel, il doit être conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant la prise de Bupropion XR Sandoz.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données sur les effets du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude de reproduction sur des rats n'a fourni aucun indice d'une perturbation de la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut aussi affecter l'aptitude à réaliser certaines activités nécessitant des facultés de jugement et des capacités motrices et cognitives. La prudence est donc de mise lors de la conduite de véhicules ainsi que de l'utilisation de machines jusqu'à ce que le patient se soit assuré que ses performances ne sont pas affectées par la prise de Bupropion XR Sandoz.
• +Effets indésirables
• +La liste suivante donne des informations relatives aux effets indésirables identifiés au cours de l'expérience clinique, classés par fréquence et par classe d'organes.
• +La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquence inconnue: Anémie, leucopénie et thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire*
• +Fréquents: Réactions d'hypersensibilité telles qu'urticaire.
• +Très rares: Réactions d'hypersensibilité sévères incluant angio-Å“dème, dyspnée/bronchospasmes et choc anaphylactique.
• +La survenue d'arthralgies, de myalgies et de fièvre a également été rapportée en association avec une éruption cutanée et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Anorexie.
• +Occasionnels: Perte de poids.
• +Très rares: Troubles de la glycémie, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: Insomnie (10%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Fréquents: Agitation, états anxieux.
• +Occasionnels: Dépression (cf. «Mises en garde et précautions»), confusion.
• +Très rares: Agressivité, hostilité, irritabilité, inquiétude, hallucinations, rêves anormaux, y compris cauchemars, dépersonnalisation, délires, idées paranoïdes, crises de panique.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalées (20%).
• +Fréquents: Tremblements, vertiges, troubles du goût.
• +Occasionnels: Troubles de la concentration.
• +Rares: Crises convulsives (voir ci-dessous**).
• +Très rares: Dystonie, ataxie, syndrome parkinsonien, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, paresthésies, syncope, dysphémie.
• +Fréquence inconnue: syndrome sérotoninergique (cf. ci-dessous***).
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Troubles visuels.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: Acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Tachycardie.
• +Très rares: Palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Élévation de la pression artérielle (parfois sévère), flushing.
• +Très rares: Vasodilatation, hypotension orthostatique.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Bouche sèche (16%), affections gastro-intestinales incluant nausées (13%) et vomissements (2%).
• +Fréquents: Douleurs abdominales, constipation.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: Élévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané*
• +Fréquents: Rash cutané, prurit, accès de sueurs.
• +Très rares: Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exacerbation d'un psoriasis, aggravation d'un syndrome de lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: Contractions musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: Pollakiurie et/ou rétention urinaire, incontinence urinaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Fièvre, douleurs thoraciques, asthénie.
• +* L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées (cf. «Affections du système immunitaire» et «Affections de la peau et du tissu sous-cutané»).
• +** L'incidence des crises convulsives est d'environ 0,1% (1/1000). Ces crises se présentent le plus souvent sous forme de crises généralisées tonico-cloniques pouvant, dans certains cas, conduire à une confusion postictale ou des troubles de la mémoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +*** Le syndrome sérotoninergique peut être la conséquence d'une interaction entre le bupropion et un médicament sérotoninergique ou la conséquence d'un surdosage de bupropion (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Interactions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L'ingestion de doses 10 fois supérieures à la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements indiqués sous «Effets indésirables», les surdosages ont entraîné des symptômes tels qu'obnubilation, perte de connaissance et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté. Celui-ci était toutefois généralement en relation avec un allongement de l'intervalle QRS et une augmentation de la fréquence cardiaque. Bien que la plupart des patients aient récupéré sans séquelles, des cas de décès ont été rarement rapportés en relation avec la prise de surdoses élevées de bupropion.
• +L'apparition d'un syndrome sérotoninergique a également été rapportée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement
• +En cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. L'ECG et les constantes vitales doivent être surveillés.
• +Il convient d'assurer la libération des voies aériennes, une oxygénation et une ventilation. L'administration de charbon actif est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Le traitement ultérieur doit être effectué en fonction de l'indication clinique ou, le cas échéant, doit obéir aux recommandations du centre national d'information toxicologique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bupropion ist ein selektiver Hemmer der neuronalen Wiederaufnahme von Katecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) mit minimaler Wirkung auf die Wiederaufnahme von Indolaminen (Serotonin) und keiner Hemmwirkung auf die Monoaminoxidasen.
• -Es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Wirkung des Arzneimittels über noradrenerge und/oder dopaminerge Mechanismen vermittelt wird.
• -Pharmakodynamik
• -In einer Studie mit gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (450 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo auf das QTcF-Intervall nach 14-tägiger Verabreichung bis zum Erreichen des Steady State beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine) avec un effet minime sur la recapture des indolamines (sérotonine) et sans effet inhibiteur des monoamines oxydases.
• +Il est cependant supposé que l'action du médicament repose sur des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.
• +Pharmacodynamique
• +Dans une étude chez des volontaires sains, aucun effet cliniquement significatif des comprimés de bupropion à libération modifiée du principe actif (450 mg/jour) en comparaison au placebo n'a été observé sur l'intervalle QTcF après 14 jours d'administration quotidienne jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von einmal täglich 300 mg Bupropionhydrochlorid als Retardtablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung an gesunde Probanden wurden nach ca. 5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von ca. 160 ng/ml beobachtet. Im Fliessgleichgewicht sind die Cmax- und AUC-Werte von Hydroxybupropion ca. 3- bzw. 14-mal so hoch wie die von Bupropion. Die Cmax von Threohydrobupropion im Fliessgleichgewicht ist vergleichbar mit der von Bupropion, während die AUC von Threohydrobupropion ca. 5fach höher ist als die von Bupropion. Die Plasmaspiegel von Erythrohydrobupropion sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln von Bupropion. Maximale Plasmaspiegel von Hydroxybupropion werden in 7 Stunden erreicht, während sie für Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion in 8 Stunden erreicht werden.
• -Die AUC- und Cmax-Werte von Bupropion und dessen aktiver Metaboliten Hydroxybupropion und Threohydrobupropion steigen proportional zur Dosis im Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg nach Einmalgaben und im Dosierungsbereich von 300 bis 450 mg/Tag nach Dauergabe.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Bupropion ist nicht bekannt, die Daten zur renalen Ausscheidung zeigen jedoch, dass mindestens 87% einer Dosis Bupropion resorbiert wird.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Bupropion Retardtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
• +Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimés retard à libération modifiée du principe actif une fois par jour à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 160 ng/ml ont été observées après environ 5 heures. À l'état d'équilibre, les valeurs de Cmax et d'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois plus élevées que celles du bupropion. La Cmax du thréohydrobupropion à l'état d'équilibre est comparable à celle du bupropion, tandis que l'AUC du thréohydrobupropion est environ 5 fois plus élevée que celle du bupropion. Les taux plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables aux taux plasmatiques du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de l'hydroxybupropion sont atteintes en 7 heures, tandis que celles du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion sont atteintes en 8 heures.
• +Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après des prises uniques et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.
• +La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue, les données sur l'excrétion rénale montrent cependant qu'au moins 87% d'une dose de bupropion sont absorbés.
• +La prise simultanée avec les repas n'a pas d'effets significatifs sur l'absorption des comprimés retard de bupropion à libération modifiée.
• -Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2000 L beträgt.
• -Bupropion, Hydroxybupropion und Threohydrobupropion sind in mässigem Umfang an Plasmaproteine gebunden (84% bzw. 77% bzw. 42%). Das Ausmass der Plasmaproteinbindung des Metaboliten Threohydrobupropion beträgt ungefähr die Hälfte des Werts für Bupropion.
• -Bupropion und dessen aktive Metaboliten treten in die Muttermilch über. Tierversuche zeigen, dass Bupropion und dessen aktive Metaboliten die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke überschreiten. Mit positronenemissionstomographischen Untersuchungen (PET) an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Bupropion ins zentrale Nervensystem übergeht und an den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter im Striatum bindet (zu etwa 25% bei 150 mg zweimal täglich).
• -Metabolismus
• -Bupropion wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. Im Plasma wurden drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen: Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut (die zum Teil nicht vollständig charakterisiert wurden, bei denen es sich u.a. auch um Konjugate handeln kann) und im Harn ausgeschieden.
• -In-vitro-Studien belegen, dass Bupropion zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion hauptsächlich durch das Isoenzym CYP2B6 metabolisiert wird, wohingegen CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 nur in geringerem Ausmass beteiligt sind. Dagegen beinhaltet die Bildung von Threohydrobupropion die Reduktion einer Carbonylgruppe allerdings ohne Beteiligung von Cytochrom P450-Isoenzymen (siehe «Interaktionen»).
• -Das Hemmungspotenzial von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion auf Cytochrom P450 wurde bisher nicht untersucht.
• -Bupropion und Hydroxybupropion sind beide Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 bzw. 13,3 µM (siehe «Interaktionen»).
• -Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropionhydrochlorid in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion oder Hydroxybupropion.
• -Die maximalen Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion im Steady State sind ungefähr 10-fach höher als die maximale Konzentration der Muttersubstanz. Die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen der Metaboliten Erythrohydrobupropion und Threohydrobupropion entsprechen ungefähr dem Wert für den Metaboliten Hydroxybupropion.
• -In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und Cmax-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und Cmax der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.
• -In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und Cmax von Bupropion um 57%. Die AUC- und Cmax-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.
• -Elimination
• -Nach oraler Verabreichung von 200 mg 14C-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht. Aktive Metaboliten machten weniger als 10% dieser 14C-Dosis im Harn aus.
• -Nach oraler Verabreichung von Bupropionhydrochlorid beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bupropion ca. 20 Stunden.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 Stunden. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 Stunden längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion und die AUC-Werte im Steady-State sind 8- bzw. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.
• -Die unlösliche Hülle der Retardtablette bleibt unter Umständen während der Passage des Magen-Darm-Trakts intakt und wird mit den Fäzes ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten festgestellt, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine höhere Variabilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% bzw. 3-fach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Probanden; auch die mittlere Halbwertszeit war verlängert (um ungefähr 40%). Im Fall von Hydroxybupropion war die mittlere Cmax niedriger (um ungefähr 70%), die mittlere AUC war tendenziell erhöht (um ungefähr 30%), die mediane Tmax war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren länger (ungefähr 4-fach) als bei gesunden Probanden. Im Fall von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion war die mittlere Cmax tendenziell niedriger (um ungefähr 30%), die mittlere AUC tendenziell höher (um ungefähr 50%), die mediane Tmax verzögert (um ungefähr 20 Stunden) und die mittlere Halbwertszeit war länger (ungefähr 2-fach) als bei gesunden Probanden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.
• -Ältere Patienten
• -Pharmakokinetikstudien bei älteren Menschen haben keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt. In einer Einzeldosisstudie ergaben sich bei älteren Menschen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten im Vergleich zu den jüngeren Erwachsenen. Eine weitere Pharmakokinetikstudie mit Einzeldosis- und Mehrfachdosisverabreichung weist auf eine stärkere Akkumulation von Bupropion und seinen Metaboliten bei älteren Patienten hin. Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, wobei eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie/Toxikologie
• -In Tierversuchen bewirkte Bupropion in Dosierungen, die dem Mehrfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, u.a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Zuckungskrämpfe bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Tierarten.
• -Wegen der bei Tieren im Gegensatz zum Menschen auftretenden Enzyminduktion entsprachen die systemischen Expositionswerte bei Tieren ungefähr den systemischen Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.
• -In Tierstudien traten Leberveränderungen auf, welche die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion widerspiegeln. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen seinen eigenen Metabolismus nicht. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.
• -Untersucht wurden die Wirkungen von Bupropionhydrochlorid und seinen Hauptmetaboliten auf den hERG-Strom in isolierten Nierenzellen menschlicher Embryonen sowie auf die Aktionspotentialparameter kardialer Purkinje-Fasern vom Hund. Bupropion und dessen drei Hauptmetaboliten beim Menschen reduzierten allesamt die Spitzenamplitude des hERG-Tail-Stroms in konzentrationsabhängiger Weise. Vor allem aber war allen vier Substanzen eine konzentrationsabhängige Verkürzung der Aktionspotentialdauer gemeinsam, insbesondere bei den beiden höchsten Konzentrationen (10 und 100 µM). Auch erfolgte eine gewisse Reduktion der maximalen Depolarisationsrate (MRD) und Amplitude der Aufwärtsbewegung (upstroke amplitude, UA). Die Hemmung des hERG-Kanals hätte eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials erwarten lassen. Die tatsächlich beobachtete Verkürzung dieses Parameters und zusätzliche Reduktion der MRD und UA legt jedoch nahe, dass Bupropion und seine Metaboliten auch auf andere kardiale Ionenkanäle wirken. Letztere Wirkungen wurden jedoch bei Konzentrationen beobachtet, die weit oberhalb von denen lagen, die in der klinischen Anwendung von Bupropion erreicht werden (siehe «Überdosierung»).
• -Mutagenität, Kanzerogenität
• -In Genotoxizitätsstudien wurden weder in vitro noch in vivo biologisch relevante Befunde beobachtet.
• -Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen ist.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilität
• -Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität von Ratten bei Dosen bis zum etwa 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD).
• -Schwangerschaft
• -Bei der Ratte und beim Kaninchen liegen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zum ca. 11- bzw. 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der MRHD vor (die Exposition bei der hohen Dosis in einer der Studien an der Ratte entsprach, bezogen auf die AUC im Steady State, mit 300 mg/kg/Tag dem 1,7-Fachen der humanen Dosis). Bei Kaninchen wurde eine leichte Häufung von Skelettveränderungen (erhöhte Inzidenz häufiger anatomischer Varianten mit akzessorischer Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen) bei Dosen beobachtet, die ungefähr der Höchstdosis beim Menschen entsprachen oder diese überstiegen; bei maternotoxischen Dosen wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Expositionen bis zum ca. 7-Fachen der MRHD (bezogen auf mg/m2) wurden bei Jungtieren von Ratten, die vor der Paarung sowie während der gesamten Trächtigkeit und Laktation Bupropion erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Es gibt Berichte über Interferenzen von Bupropion mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere für Amphetamine. Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bupropion XR Sandoz 150 mg:
• -In der Originalverpackung, nicht über 25°C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Bupropion XR Sandoz 300 mg:
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le bupropion est largement distribué dans les tissus, le volume de distribution apparent étant d'environ 2000 L.
• +Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84%, 77% et 42%). La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite thréohydrobupropion équivaut à environ la moitié de la valeur pour le bupropion.
• +Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les essais chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Au moyen d'imageries tomographiques par émission de positons (PET) chez des volontaires sains, il a été démontré que le bupropion passe dans le système nerveux central et se lie au transporteur de la recapture de la dopamine dans le striatum (à environ 25% pour une dose de 150 mg deux fois par jour).
• +Métabolisme
• +Le bupropion est largement métabolisé chez l'être humain. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: l'hydroxybupropion et les isomères d'amino-alcool, le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion. Ceux-ci ont probablement une importance clinique dans la mesure où ils sont présents dans le plasma à des concentrations aussi élevées, voire plus élevées, que celles du bupropion lui-même. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été complètement identifiés et peuvent être entre autres des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
• +Les études in vitro montrent que le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6, tandis que les CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont beaucoup moins impliqués. En revanche, la formation du thréohydrobupropion comporte une réduction du groupement carbonyl sans intervention des isoenzymes du cytochrome P450 (cf. «Interactions»).
• +Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié jusqu'à présent.
• +Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (cf. «Interactions»).
• +Des études chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'être humain, il n'existe en revanche pas d'indices suggérant une induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion après administration à des volontaires sains et à des patients de chlorhydrate de bupropion aux doses recommandées durant 10 à 45 jours.
• +Les concentrations plasmatiques maximales d'hydroxybupropion à l'état d'équilibre sont environ 10 fois plus élevées que la concentration maximale de la substance mère. La durée jusqu'à obtention des concentrations maximales des métabolites érythrohydrobupropion et thréohydrobupropion correspond à peu près à la valeur du métabolite hydroxybupropion.
• +Dans une étude menée chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 22% et 21%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 0 à 44%. Dans une deuxième étude chez des volontaires sains, le ritonavir administré à une dose de 600 mg deux fois par jour a entraîné une diminution de l'AUC et de la Cmax du bupropion respectivement de 66% et 62%. L'AUC et la Cmax des métabolites du bupropion ont diminué de 42 à 78%.
• +Dans une autre étude menée chez des volontaires sains, l'association 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour a diminué l'AUC et la Cmax du bupropion de 57%. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax de l'hydroxybupropion ont diminué respectivement de 50% et 31%.
• +Élimination
• +Après administration orale de 200 mg de bupropion marqué au 14C chez l'être humain, 87% et 10% de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les urines et les selles. Seulement 0,5% de la dose a été éliminé sous forme inchangée, reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose marquée au 14C.
• +La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 L/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.
• +La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion, respectivement 37 et 33 heures, et les valeurs d'AUC à l'état d'équilibre sont respectivement 8 et 1,6 fois plus élevées que celles pour le bupropion. L'état d'équilibre est atteint pour le bupropion et ses métabolites en l'espace de 8 jours.
• +L'enrobage non soluble du comprimé retard peut rester intact au cours du transport dans les voies gastro-intestinales et être évacué avec les selles.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs, entre des patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et des volontaires sains. Une plus grande variabilité entre les patients a cependant été mise en évidence (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC (area under the curve) du bupropion étaient fortement augmentées (Cmax augmentée de 70% environ et AUC multipliée par 3 en moyenne), elles étaient plus variables que les valeurs observées chez les volontaires sains; la demi-vie moyenne était aussi prolongée (d'environ 40%). Dans le cas de l'hydroxybupropion, la valeur moyenne de la Cmax était plus faible (d'environ 70%) et l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 30%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et les demi-vies moyennes étaient plus longues (multipliées par 4 environ) par rapport aux volontaires sains. Dans le cas du thréohydrobupropion et de l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tendait à être plus faible (d'environ 30%), l'AUC moyenne tendait à être plus élevée (d'environ 50%), le Tmax médian était retardé (d'environ 20 heures) et la demi-vie moyenne plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport aux volontaires sains (cf. «Contre-indications»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites pourrait être réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»). L'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites a été augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ou d'une insuffisance rénale modérée à sévère.
• +Patients âgés
• +Les études de pharmacocinétique chez les sujets âgés ont montré des résultats variables. Dans une étude en dose unique, aucune différence dans la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites n'a été constatée chez les sujets âgés par rapport aux adultes plus jeunes. Une autre étude de pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées indique une accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites chez les patients âgés. En ce qui concerne la tolérance, l'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences entre patients âgés et patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité ne peut être exclue chez les patients âgés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité/Toxicologie
• +Dans les essais chez l'animal, le bupropion administré à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique utilisée chez l'être humain a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants: ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien ainsi qu'une augmentation de la mortalité dans les deux espèces animales.
• +En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'être humain, les valeurs d'exposition systémique chez l'animal correspondaient à peu près aux expositions systémiques chez l'être humain à la dose maximale recommandée.
• +Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques sont survenues, qui reflètent l'effet de l'induction enzymatique hépatique. Aux doses recommandées, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme chez l'être humain. Ceci indique que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal de laboratoire n'ont qu'une signification limitée dans l'appréciation et l'évaluation du risque du bupropion.
• +Les effets du chlorhydrate de bupropion et de ses principaux métabolites ont été examinés sur le courant hERG dans des cellules rénales isolées d'embryons humains, ainsi que sur les paramètres du potentiel d'action de fibres cardiaques de Purkinje de chien. Le bupropion et ses trois métabolites principaux chez l'être humain ont tous diminué l'amplitude maximale du courant hERG de façon concentration-dépendante. Un résultat commun aux quatre substances était surtout un raccourcissement concentration-dépendant de la durée du potentiel d'action, en particulier avec les deux concentrations les plus élevées (10 et 100 µM). Une certaine réduction du taux maximal de dépolarisation (MRD) et de l'amplitude du segment ascendant (upstroke amplitude, UA) a aussi été constatée. L'inhibition du canal hERG aurait laissé présager un allongement du potentiel d'action cardiaque. Le raccourcissement de ce paramètre observé en réalité et la réduction supplémentaire du MRD et de l'UA suggèrent cependant que le bupropion et ses métabolites agissent également sur d'autres canaux ioniques cardiaques. Ces derniers effets ont toutefois été observés à des concentrations bien supérieures à celles obtenues lors de l'emploi clinique du bupropion (cf. «Surdosage»).
• +Mutagénicité, Cancerogénicité
• +Aucun constat biologique significatif in vitro ou in vivo n'a été fait dans les études de génotoxicité.
• +Des études sur des souris et des rats confirment que le bupropion n'est pas cancérigène chez ces espèces.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Fertilité
• +On n'a trouvé aucun indice d'une perturbation de la fertilité chez le rat à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD).
• +Grossesse
• +Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat et le lapin à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 11 et 7 fois la MRHD (l'exposition à haute dose dans une des études sur des rats, avec 300 mg/kg/jour, a correspondu à 1,7 fois la dose humaine d'après l'AUC à l'état d'équilibre). Chez le lapin, on a observé une légère augmentation d'anomalies du squelette (incidence accrue de variantes anatomiques fréquentes, avec côte supplémentaire et ossification retardée des phalanges) à des doses correspondant environ à la dose maximale chez l'homme ou la dépassant. Des poids réduits des fÅ“tus ont été observés à des doses toxiques pour la mère. Lors d'expositions à des doses (en mg/m2) allant jusqu'à environ 7 fois la MRHD, on n'a pas observé d'effets indésirables chez les petits de rates ayant reçu du bupropion avant l'accouplement, pendant toute la phase de gestation et pendant la phase d'allaitement.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Il existe des rapports signalant des interférences entre le bupropion et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour les amphétamines. Les résultats positifs devraient donc être vérifiés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Buproprion XR Sandoz 150 mg:
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Buproprion XR Sandoz 300 mg:
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Retardtabletten (mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zu 150 mg: Flaschen zu 10 und zu 30 Retardtabletten (B)
• -Retardtabletten (mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zu 300 mg: Blister zu 30 Retardtabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Juni 2024
• +Présentation
• +Comprimés retard (à libération modifiée du principe actif) à 150 mg: flacons de 10 et de 30 comprimés retard (B)
• +Comprimés retard (à libération modifiée du principe actif) à 300 mg: blister de 30 comprimés retard (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2024