• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Kapseln
• -Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102), Titandioxid (E171) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.
• -Filmtabletten
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (34.7 mg), Povidon K30, Crospovidon, Siliciumdioxid-Hydrat, Magnesiumstearat.
• -Ãœberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, schwarzes Eisenoxid E172.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Niraparib (sous forme de tosylate monohydraté).
• +Excipients
• +Gélules
• +Lactose monohydraté, colorant: bleu brillant (E133), érythrosine (E127), tartrazine (E102), dioxyde de titane (E171) et autres excipients pour gélules.
• +Comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté (34,7 mg) povidone K30, crospovidone, dioxyde de silicium hydraté, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zejula ist indiziert
• -·als Monotherapie zur Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO Stadium III bis IV) high-grade serösem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom mit hohem Rezidivrisiko (siehe «Klinische Wirksamkeit») und einer BRCA-Mutation oder einer anderen homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) mit genomischer Instabilität bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission nach Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie (HRD Testung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·als Monotherapie zur Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einer pathogenen oder vermutlich pathogenen Keimbahn-BRCA-Mutation und einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Zejula muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zejula muss bestätigt sein, dass bei der Patientin entweder eine BRCA-Mutation oder eine andere HRD mit genomischer Instabilität vorliegt. Der Nachweis einer HRD mit genomischer Instabilität muss mit einer validierten Testmethode erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
• -Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
• -Die Patientinnen sind aufzufordern, die Kapseln oder Tabletten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• -Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zejula erfolgt die Selektion der Patientinnen für die Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom basierend auf der Präsenz einer pathogenen oder vermutlich pathogenen Keimbahn-BRCA-Mutation.
• -Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
• -Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥150'000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
• -Die Patientinnen sind aufzufordern, die Kapseln oder Tabletten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• -Behandlungsdauer
• -First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
• -Es wird empfohlen, die Behandlung 36 Monate fortzusetzen, ausser es kommt vorher zu einer Krankheitsprogression oder zum Auftreten unerwünschter Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können.
• -Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation
• -Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die nicht unter Kontrolle gebracht werden können, fortzusetzen.
• -Vergessen einer Dosis
• -Wenn die Patientin die Einnahme einer Dosis von Zejula vergisst, soll sie die nächste Dosis zu der normalerweise vorgesehenen Zeit einnehmen.
• -Dosisanpassung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Die empfohlenen Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.
• -Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Unterbrechung der Behandlung und ihre spätere Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosis empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Anfangsdosis 200 mg/Tag (zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg) 300 mg/Tag (drei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg)
• -Erste Dosisreduktion 100 mg/Tag* (eine Kapsel oder Tablette zu 100 mg) 200 mg/Tag (zwei Kapseln oder Tabletten zu 100 mg)
• -Zweite Dosisreduktion Abbruch der Behandlung 100 mg/Tag* (eine Kapsel oder Tablette zu 100 mg)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Zejula est indiqué
• +·en monothérapie dans le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer séreux de haut grade, avancé (stades III et IV de FIGO) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique») et une mutation de BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (Homologous Recombination Deficiency, HRD) avec instabilité génomique, en présence d'une réponse complète ou partielle après une chimiothérapie de première ligne à base de platine (détermination du statut HRD, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +·en monothérapie dans le traitement d'entretien de patientes adultes présentant une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène de BRCA et atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant. Les patientes doivent répondre (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Zejula doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Posologie
• +Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
• +Avant d'instaurer le traitement par Zejula, la présence d'une mutation de BRCA ou d'une autre HRD avec instabilité génomique doit être confirmée chez la patiente. La preuve d'une HRD avec instabilité génomique doit être apportée avec une méthode de test validée (voir «Propriétés/Effets»).
• +La dose initiale de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
• +Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
• +Avant l'instauration du traitement par Zejula, la sélection des patientes pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant s'effectue sur la base de la présence d'une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène de BRCA.
• +La dose de départ de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
• +Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
• +Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
• +Durée du traitement
• +Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 36 mois, sauf si une progression de la maladie ou des effets indésirables incontrôlables surviennent auparavant.
• +Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
• +Le traitement par Zejula doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets indésirables incontrôlables.
• +Oubli d'une dose
• +Si les patientes oublient de prendre une dose de Zejula, elles doivent prendre la dose suivante au moment normalement prévu.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont indiqués dans les tableaux 1, 2 et 3.
• +En général, il est recommandé d'interrompre d'abord le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable se produit de nouveau, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.
• +Tableau 1: Ajustements recommandés en cas d'effets indésirables
• +Dose initiale 200 mg/jour (deux gélules ou comprimés de 100 mg) 300 mg/jour (trois gélules ou comprimés de 100 mg)
• +Première réduction de dose 100 mg/jour* (une gélule ou un comprimé de 100 mg) 200 mg/jour (deux gélules ou comprimés de 100 mg)
• +Seconde réduction de dose Arrêt du traitement 100 mg/jour* (une gélule ou un comprimé de 100 mg)
• -* Wird eine erneute Dosisreduktion auf weniger als 100 mg/Tag erforderlich, ist die Behandlung mit Zejula abzubrechen.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt, oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht. Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen. ·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥3 nach CTCAE während mehr als 28 Tagen, solange die Patientin Zejula 100 mg/Tag nimmt. Behandlung abbrechen.
• +* Si une nouvelle réduction de dose inférieure à 100 mg/jour est nécessaire, arrêter Zejula.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables non hématologiques
• +Effet indésirable non hématologique lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE* pour lequel une prophylaxie n'est pas considérée comme possible, ou effet indésirable qui persiste malgré le traitement Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours ou jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. ·Reprendre Zejula à une dose réduite selon le tableau 1. Pour la dose de 300 mg, il est permis jusqu'à 2 réductions de dose; une seule réduction de dose est autorisée pour la dose de 200 mg.
• +Effet indésirable lié au traitement de grade ≥3 selon les CTCAE durant plus de 28 jours tant que la patiente reçoit Zejula à 100 mg/jour Arrêter le traitement.
• -* CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei hämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Während der Behandlung mit Zejula wurden unerwünschte hämatologische Wirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung beobachtet. Es wird daher empfohlen, das Blutbild im ersten Behandlungsmonat wöchentlich zu kontrollieren und die Dosis bei Bedarf individuell anzupassen. Nach dem ersten Monat wird die Kontrolle des Blutbilds einmal pro Monat und danach in regelmässigen Abständen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht. ·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤10'000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
• -Thrombozytenzahl < 100'000/μl Erstmaliges Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen gemäss Tabelle 1. ·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75'000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen gemäss Tabelle 1.
• - Zweites Vorkommen: ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥100'000/μl angestiegen ist. ·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen gemäss Tabelle 1. ·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Neutrophile < 1'000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl ·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥1'500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥9 g/dl angestiegen ist. ·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen gemäss Tabelle 1. ·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.
• -Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML) ·Zejula definitiv absetzen
• +* CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables («Common Terminology Criteria for Adverse Event»)
• +Tableau 3: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables hématologiques
• +Des effets indésirables hématologiques ont été observés pendant le traitement avec Zejula en particulier pendant la phase initiale du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine (NFS) chaque semaine pendant le premier mois de traitement et d'individualiser la dose au besoin. Après le premier mois, il est recommandé de contrôler la NFS mensuellement, puis périodiquement par la suite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effet indésirable hématologique nécessitant une transfusion ou un support par facteur de croissance hématopoïétique ·Pour les patientes présentant une numération plaquettaire ≤10 000/μl, une transfusion de plaquettes doit être envisagée. S'il existe d'autres facteurs de risque de saignements tels que la coadministration d'anticoagulants ou d'antiplaquettaires, envisager l'interruption de ces médicaments et/ou une transfusion lorsque le nombre de plaquettes est plus élevé. ·Reprendre Zejula à une dose réduite.
• +Numération plaquettaire <100 000/μl Première survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à la même dose ou à une dose réduite conformément au tableau 1 en fonction de l'évaluation clinique. ·Si la numération plaquettaire est <75 000/μl à un moment donné, reprendre à une dose réduite conformément au tableau 1
• + Deuxième survenue: ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération plaquettaire redevienne ≥100 000/μl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si la numération plaquettaire ne revient pas à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• +Neutrophiles <1000/µl ou hémoglobine <8 g/dl ·Suspendre Zejula pendant un maximum de 28 jours et surveiller la formule sanguine une fois par semaine jusqu'à ce que la numération des neutrophiles redevienne ≥1500/μl ou que l'hémoglobine redevienne ≥9 g/dl. ·Reprendre Zejula à une dose réduite conformément au tableau 1. ·Arrêter Zejula si le nombre de polynucléaires neutrophiles et/ou le taux d'hémoglobine ne reviennent pas à des niveaux acceptables dans les 28 jours suivant la période d'interruption de la dose, ou si la patiente a déjà connu une réduction de dose jusqu'à 100 mg/jour.
• +Diagnostic confirmé de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ·Arrêter Zejula de façon permanente
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patientinnen
• -Für ältere Patientinnen (≥65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
• -Niereninsuffizienz
• -Für Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patientinnen mit mässig schwerer Leberinsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Zejula unabhängig vom Körpergewicht und der Thrombozytenzahl einmal täglich 200 mg (s. «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Sicherheit von Zejula nicht bekannt.
• -Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group)
• -Es gibt keine klinische Studie für Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zejula bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendungsweise
• -Zejula wird per os genommen. Zejula kann ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten geschluckt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Stillen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unerwünschte hämatologische Wirkungen
• -Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate.
• -In der PRIMA-Studie hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen vor der Behandlung die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/µl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/µl und Hämoglobin ≥10 g/dl. In klinischen Diagnosen und/oder Laborresultaten wurde die Gesamtinzidenz von Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 39 %, 31 % bzw. 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 4 %, 2 % bzw. 2 % der Patientinnen.
• -Bei Patientinnen, denen eine Zejula-Anfangsdosis aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn verabreicht wurde, wurde Thrombozytopenie, Anämie bzw. Neutropenie des Schweregrades ≥3 bei 21 %, 23 % und 15 % der mit Zejula behandelten Patientinnen dokumentiert. Zum Abbruch der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie kam es bei 3%, 3 % bzw. 2 % der Patientinnen.
• -In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥1'500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥100'000/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
• -Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• -Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sind Antikoagulanzien und Arzneimittel, für die eine Abnahme der Thrombozytenzahl bekannt ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
• -Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie
• -Die Gesamtinzidenz des myelodysplastischen Syndroms/akuter myeloischer Leukämie (MDS/AML) bei Patientinnen, die in klinischen Studien eine Zejula-Monotherapie erhielten, betrug 0,8 % (15/1785), inklusive Fälle mit tödlichem Ausgang. Von diesen 15 Patientinnen wurde 1 Person in der PRIMA-Studie behandelt, 11 Personen in der NOVA-Studie und 3 Personen in der QUADRA-Studie. Weitere Fälle von MDS/AML wurden bei Patientinnen, die in Kombinationsstudien mit Zejula behandelt wurden, und in Postmarketing-Berichten dokumentiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei den Patientinnen in klinischen Studien variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 0,5 Monate und mehr als 4,9 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatten Platin-basierte Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen oder eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatten eine Knochenmarksuppression in der Anamnese.
• -Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltender hämatologischer Toxizität sollte die Patientin zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn MDS/AML bestätigt wurde, muss Zejula abgesetzt und die Patientin adäquat behandelt werden.
• -Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise
• -Während der Behandlung mit Zejula wurde über Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der NOVA-Studie beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
• -Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll während der Behandlung mit Zejula mindestens wöchentlich in den ersten 2 Monaten, dann monatlich im ersten Jahr und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Die Blutdrucküberwachung kann bei geeigneten Patientinnen zuhause erfolgen, mit der Anweisung, bei einem Blutdruckanstieg den Arzt bzw. die Ärztin zu kontaktieren. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -In seltenen Fällen (0,09 % der Patientinnen in klinischen Studien) wurde berichtet, dass unter Niraparib Anzeichen und Symptome auftraten, die mit dem posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) vereinbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das PRES ist eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit folgenden Anzeichen und Symptomen manifestieren kann: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderung des mentalen Status, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die PRES-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise mittels Magnetresonanztomographie (MRT), gesichert werden. Bei Patientinnen, bei denen das PRES auftritt, werden spezifische symptomatische Behandlungen, einschliesslich einer Hypertoniekontrolle, empfohlen, und Niraparib sollte abgesetzt werden. Zur Sicherheit einer Wiederaufnahme der Niraparib-Therapie bei Patientinnen nach durchgemachtem PRES ist nichts bekannt.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes âgées
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes âgées (≥65 ans). Les données cliniques sont limitées pour les patientes âgées de plus de 75 ans.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'une insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave ou les patientes atteintes d'une néphropathie en phase terminale sous hémodialyse est inconnue.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère.
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée, la dose initiale recommandée de Zejula est de 200 mg une fois par jour, indépendamment du poids corporel et de la numération plaquettaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la sécurité de Zejula est inconnue.
• +Patientes présentant un indice de performance ECOG de 2 à 4 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))
• +Il n'y a pas d'étude clinique disponible pour des patientes présentant un indice de performance ECOG de 2 à 4.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Zejula pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +Zejula est administré par voie orale. Zejula peut être avalé sans égard aux repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique «Composition».
• +Allaitement maternel pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets indésirables hématologiques
• +Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula.
• +Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 4%, 2% et 2% des patientes.
• +Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula sur la base de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez respectivement 21%, 23% et 15% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula avant que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
• +Un suivi de la NFS une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 11 mois suivants et régulièrement par la suite est recommandé pour déceler d'éventuels changements cliniquement significatifs de tout paramètre hématologique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
• +En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
• +Syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde
• +L'incidence globale du syndrome myélodysplasique/de la leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), incluant des cas d'issue fatale, a été de 0,8% (15/1785) chez les patientes ayant reçu Zejula en monothérapie au cours des études cliniques. Parmi ces 15 patientes, une personne a été traitée dans l'étude PRIMA, 11 personnes dans l'étude NOVA et 3 personnes dans l'étude QUADRA. D'autres cas de SMD/LAM ont été documentés chez des patientes traitées par Zejula en association dans des études et dans des rapports post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patientes ayant participé aux études cliniques, la durée du traitement par Zejula avant l'apparition d'un(e) SMD/LAM a varié de 0,5 mois à plus de 4,9 ans. Les cas étaient typiques de SMD/LAM secondaires liés au traitement anticancéreux. Toutes les patientes avaient reçu des schémas de chimiothérapie à base de platine et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN ou une radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de dépression médullaire.
• +En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante, la patiente doit être adressée à un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD/la LAM est confirmé(e), Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de façon appropriée.
• +Hypertension, y compris crise hypertensive
• +Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés durant l'utilisation de Zejula (voir «Effets indésirables»).
• +Dans l'étude NOVA, une hypertension de grade 3-4 s'est produite chez 9% des patientes traitées par Zejula contre 2% chez les patientes traitées par un placebo. Un arrêt du traitement dû à de l'hypertension s'est produit chez <1% des patientes.
• +Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu au cours du traitement par Zejula, au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis tous les mois pendant la première année, puis périodiquement. La surveillance de la pression artérielle peut être réalisée à domicile chez les patientes pour lesquelles cela est possible, en les informant qu'elles doivent contacter leur médecin en cas d'augmentation de la pression artérielle. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, en particulier en cas d'insuffisance coronarienne, d'arythmie cardiaque et d'hypertension. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +De rares cas (0,09% des patientes incluses dans les études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire notamment par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez les patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
• -Die Zejula Kapseln und Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit den seltenen vererbten Problemen der Galactose-Intoleranz, des Lactase-Mangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht nehmen.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen auslösen kann.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die Kombination von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Substanzen wurde nicht untersucht.
• -Die Daten zu Niraparib in Kombination mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln sind begrenzt. Daher ist bei Verwendung von Niraparib in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln Vorsicht angezeigt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Niraparib
• -Niraparib als Substrat von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)
• -Niraparib ist in vivo ein Substrat von Carboxylesterasen (CEs) und UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs). Der oxidative Stoffwechsel von Niraparib ist in vivo minimal. Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, für die eine Hemmung (z.B. Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin) oder Induktion von CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) bekannt ist.
• -Niraparib als Substrat von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)
• -Niraparib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Wegen seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Transportproteine hemmen, jedoch unwahrscheinlich. Daher ist keine Dosisanpassung von Zejula erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von P-gp (z.B. Amiodaron, Verapamil) oder BCRP (z.B. Osimertinib, Velpatasvir und Eltrombopag) bekannt ist.
• -Niraparib ist kein Substrat der Gallensalzexportpumpe (BSEP) oder des Multidrug-Resistance-Associated-Proteins 2 (MRP2). Der wesentliche primäre Metabolit M1 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, BSEP oder MRP2. Niraparib ist kein Substrat von Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)-1 oder 2, wohingegen M1 ein Substrat beider Enzyme ist.
• -Niraparib als Substrat der hepatischen Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3) oder des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OATP1B1 oder -1B3 (z.B. Gemfibrozil, Ritonavir) oder OCT1 (z.B. Dolutegravir) bekannt ist.
• -Niraparib als Substrat der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Organo-Kation-Transporters 2 (OCT2). Dosisanpassungen von Zejula sind nicht erforderlich, wenn es in Kombination mit Arzneimitteln gegeben wird, für die eine Hemmung von OAT1 (z.B. Probenecid) oder OAT3 (z.B. Probenecid, Diclofenac) oder OCT2 (z.B. Cimetidin, Chinidin) bekannt ist.
• -Wirkung von Niraparib auf andere Arzneimittel
• -Hemmung von CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren eines aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzyms, insbesondere gilt das für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.
• -Obwohl keine Hemmung von CYP3A4 in der Leber zu erwarten ist, wurde die Möglichkeit einer Hemmung von CYP3A4 im Darm bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin).
• -Hemmung von UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs)
• -Niraparib übte keine inhibitorische Wirkung auf die UGT-Isoformen (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, und UGT2B7) bis 200 µM in vitro aus. Daher ist das Potenzial für eine klinisch relevante Inhibierung von UGTs durch Niraparib minimal.
• -Induktion von CYPs (CYP1A2 und CYP3A4)
• -Weder Niraparib noch M1 sind in vitro Induktoren von CYP3A4. In vitro führt Niraparib in hohen Konzentrationen zu einer geringfügigen Induktion von CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser Wirkung konnte nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Stoffwechsel CYP1A2abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
• -Hemmung von Efflux-Transportern (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 und MATE1/2)
• -Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP oder MRP2. Niraparib führt in vitro zu einer sehr schwachen Hemmung von P-gp-bzw. BCRP, mit einer IC50 von 161 µM bzw. 5,8 µM. Daher ist eine klinisch relevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporters zwar unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Substraten von BCRP (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) kombiniert wird.
• -Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2, mit einer IC50 von 0,18 µM bzw. ≤0,14 µM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden.
• -Der wesentliche primäre Metabolit M1 scheint kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 oder MATE1/2 zu sein.
• -Hemmung hepatischer Aufnahme-Transporter (OATP1B1, OATP1B3 und OCT1)
• -Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3).
• -In vitro ist Niraparib ein schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1), mit einer IC50 von 34,4 µM. Es ist daher Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird, z.B. Metformin.
• -Hemmung der renalen Aufnahme-Transporter (OAT1, OAT3 und OCT2)
• -Weder Niraparib noch M1 hemmen den Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder den Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).
• -Alle klinischen Studien wurden ausschliesslich bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• -Frauen im gebärfähigen Alter dürfen zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein und während der Einnahme von Zejula keine Schwangerschaft planen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 6 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer hochwirksamen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen gebärfähigen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zejula und während 6 Monaten nach der letzten Dosis eine hochwirksame Kontrazeption anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Während der Einnahme von Zejula und im Monat nach der letzten Dosis ist das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Zum Einfluss von Zejula auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien beobachtete man eine reversible Verminderung der Spermatogenese (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Einnahme von Zejula können die Patientinnen an Schwäche, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Schwindelgefühl leiden. Patientinnen mit derartigen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Bei den unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade, die bei ≥10 % der 1846 Patientinnen auftraten, die die Zejula-Monotherapie in den gepoolten klinischen Studien erhielten, handelte es sich um Ãœbelkeit, Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Obstipation, Erbrechen, Appetitverlust, Kopfschmerzen, verminderte Thrombozytenzahl, Schlaflosigkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Neutropenie, Durchfall, Husten, Hypertonie, Schwindelgefühl, Rückenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, Asthenie, Harnwegsinfektionen, Arthralgie und erhöhtes Serumkreatinin.
• -Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion und Obstipation.
• -Liste der unerwünschten Reaktionen
• -Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden auf Grundlage gepoolter Daten festgestellt, die in allen klinischen Studien bei Patientinnen gewonnen wurden, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
• -Die Häufigkeiten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekt (11,1%, Grad ≥3 1,0%).
• -Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (52,8%; Grad ≥3 27,8%), Thrombozytopenie (37,9%; Grad ≥3 23,1%), Verminderung der Thrombozytenzahl (21,5%; Grad ≥3 9,4%), Neutropenie* (18,3%; Grad ≥3 10,5%), Verminderung der Neutrophilenzahl (11,9%; Grad ≥3 6,6%), Leukopenie** (12,5%; Grad ≥3 3,9%).
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• -*Neutropenie enthält: neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Neutropenie.
• -**Leukopenie enthält Verminderung der Lymphozytenzahl.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypersensitivität (einschliesslich Anaphylaxie).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (24,9%, Grad ≥3 1,1%).
• -Häufig: Hypokaliämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (21,2%, Grad ≥3 0.6%).
• -Häufig: Depression, Angst, kognitive Verschlechterung (z.B. Gedächnisstörung, Konzentrationsstörung).
• -Gelegentlich: Verwirrtheit/Desorientierung, Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (23,2%, Grad ≥3 0.5%), Schwindelgefühl (14,5%, Grad ≥3 0.3%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (14,7%, Grad ≥3 5,5%).
• -Selten: Hypertensive Krise.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (18,4%, Grad ≥3 2,0%), Husten (15,0 %, Grad ≥3 0.1%).
• -Häufig: Rhinopharyngitis, Epistaxis.
• -Gelegentlich: Nicht-infektiöse Pneumonitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (62,4%, Grad ≥3 3.9%), Obstipation (37,5%, Grad ≥3 1,2%), Erbrechen (34.6%, Grad ≥3 3,3%), Bauchschmerzen (21,2%, Grad ≥3 3,3%), Stomatitis (20 %, Grad ≥3 0.5%), Diarrhoe (17,9%, Grad ≥3 0.5%).
• -Häufig: Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (14,5% Grad ≥3 0,5 %), Arthralgie (10,8%, Grad ≥3 0.2%).
• -Häufig: Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45.2%, Grad ≥3 4.7%), Asthenie (11,5%, Grad ≥3, 1,5%).
• -Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin (10,4%, Grad 3 ≥0,4%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte AST/ALT, erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• -In der Patientinnengruppe, die bei Studienbeginn aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl eine Zejula-Anfangsdosis von 200 mg erhielt, war die Häufigkeit der festgestellten
• -unerwünschten Wirkungen ähnlich oder geringer als die Häufigkeit in der Gruppe, die 300 mg erhielt. Spezielle Angaben zur Häufigkeit von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Beschreibung bestimmter unerwünschter Reaktionen
• -Die unerwünschten hämatologischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate traten im Allgemeinen frühzeitig nach Beginn der Behandlung mit Niraparib auf, und ihre Inzidenz nimmt im Lauf der Zeit ab.
• -Thrombozytopenie
• -In der PRIMA-Studie kam es bei 39 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Thrombozytopenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 0,4 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 22 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 335 Tage) und einer mittleren Dauer von 6 Tagen (Bereich: 1 bis 374 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Thrombozytopenie kam es bei 4 % der Patientinnen.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
• -In der NOVA-Studie traten bei 48 von 367 (13%) Patientinnen Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie auf. Alle Blutungen mit gleichzeitiger Thrombozytopenie waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Petechien und Hämatomen vom Schweregrad 3, das gleichzeitig mit einer schwerwiegenden Panzytopenie beobachtet wurde. Thrombozytopenien traten häufiger bei Patientinnen auf, deren Thrombozytenausgangswert weniger als 180.000 Zellen/µl betrug. Bei etwa 76% der Patientinnen mit niedrigeren Thrombozytenausgangswerten (< 180.000 Zellen/µl), die Niraparib erhielten, trat eine Thrombozytopenie jeglichen Grades auf, und bei 45 % der Patientinnen wurde eine Thrombozytopenie des Grades 3/4 beobachtet. Eine Panzytopenie wurde bei < 1% der Patientinnen beobachtet, die Niraparib erhielten.
• -Anämie
• -In der PRIMA-Studie kam es bei 31 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Anämie der Schweregrade 3-4, gegenüber 2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 80 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 533 Tage) und einer mittleren Dauer von 7 Tagen (Bereich: 1 bis 119 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Anämie kam es bei 2 % der Patientinnen.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Erythrozytentransfusion. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
• -Neutropenie
• -In der PRIMA-Studie kam es bei 21 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Neutropenie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 29 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 15 bis 421 Tage) und einer mittleren Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 bis 42 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Neutropenie kam es bei 2 % der Patientinnen.
• -In der NOVA-Studie betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
• -Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie
• -In klinischen Studien trat MDS/AML bei 1 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen auf, wobei 41% der Fälle tödlich endeten. Die Inzidenz war höher bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die zuvor zwei oder mehr Linien einer Platin-Chemotherapie erhalten hatten, und bei Patientinnen mit gBRCAmut nach 5.6 Jahren Ãœberlebensnachverfolgung. Alle Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie mit Platinwirkstoffen erhalten. Viele hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf gBRCAmut-Trägerinnen. Einige der Patientinnen hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksuppression in der Anamnese.
• -In der PRIMA-Studie betrug die Inzidenz von MDS/AML 0.8 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 0.4 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten.
• -In der NOVA-Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Platin-Chemotherapien erhalten hatten, betrug die Gesamtinzidenz von MDS/AML 3.5 % bei Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 1.7 % bei Patientinnen, die Placebo erhielten, bei einem Follow-up von 5.6 Jahren. In den gBRCAmut- und nicht-gBRCAmut-Kohorten betrug die Inzidenz von MDS/AML 6.6 % bzw. 1.7 % bei den Patientinnen, die Niraparib erhielten, und 3.1 % bzw. 0.9 % bei den Patientinnen, die Placebo erhielten.
• -Arterielle Hypertonie
• -In der PRIMA-Studie kam es bei 6 % der mit Zejula behandelten Patientinnen zu Hypertonie der Schweregrade 3-4, gegenüber 1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen, mit einer mittleren Zeitspanne von 50 Tagen von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten (Bereich: 1 bis 589 Tage) und einer mittleren Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 bis 61 Tage). Zum Abbruch aufgrund von Hypertonie kam es bei 0 % der Patientinnen.
• -In der NOVA-Studie trat eine Hypertonie aller Schweregrade bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2 % der Patientinnen. Die Hypertonie wurde rasch mit einer antihypertensiven Therapie behandelt. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
• -Pädiatrischen Populationen
• -Bei pädiatrischen Patientinnen wurde keine Studie durchgeführt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Ãœberdosierung von Zejula und die Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung sind ärztlich allgemein-supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les gélules et comprimés Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Excipients
• +Ce médicament contient de la tartrazine (E102) qui peut provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'association de niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
• +De même, les données sur le niraparib en association avec d'autres médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en même temps que des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effet d'autres médicaments sur le niraparib
• +Le niraparib comme substrat des CYPs (CYP1A2 et CYP3A4)
• +In vivo, le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CEs) et des UDP glucuronosyltransférases (UGTs). Le métabolisme oxydatif du niraparib est minime in vivo. Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas de prise concomitante de médicaments connus pour inhiber des enzymes du CYP (p.ex. itraconazole, ritonavir et clarithromycine) ou induire des enzymes du CYP (p.ex. rifampicine, carbamazépine et phénytoïne).
• +Le niraparib comme substrat de transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• +Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement pertinentes avec des médicaments qui inhibent ces protéines de transport est peu probable. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp (p.ex. amiodarone, vérapamil) ou la BCRP (p.ex. osimertinib, velpatasvir et eltrombopag).
• +Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) ou de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2). Le principal métabolite primaire, M1, n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ou de la MRP2. Le niraparib n'est pas un substrat de MATE (multidrug and toxin extrusion) 1 ou 2, alors que M1 est un substrat de ces deux enzymes.
• +Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OATP1B1 ou l'OATP1B3 (p.ex. gemfibrozil, ritonavir) ou l'OCT1 (p.ex. dolutégravir).
• +Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx rénal (OAT1, OAT3 et OCT2)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OAT1 (p.ex. probénécide), l'OAT3 (p.ex. probénécide, diclofénac) ou l'OCT2 (p.ex. cimétidine, quinidine).
• +Effet du niraparib sur d'autres médicaments
• +Inhibition des CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'une enzyme active de CYP métabolisant des substrats, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.
• +Bien qu'une inhibition du CYP3A4 dans le foie ne soit pas attendue, le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été établi à des concentrations significatives de niraparib. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine).
• +Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGT)
• +Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes d'UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGT par le niraparib est minime.
• +Induction des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib à des concentrations élevées induit faiblement le CYP1A2 et la pertinence clinique de cet effet n'a pas pu être totalement exclue. M1 n'est pas un inducteur du CYP1A2. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. clozapine, théophylline et ropinirole).
• +Inhibition des transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
• +Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec une CI50 de 161 µM et 5,8 µM respectivement. Par conséquent, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux est certes improbable, mais ne peut pas être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).
• +Le niraparib est un inhibiteur de MATE1 et 2 avec une CI50 de 0,18 µM et ≤0,14 µM respectivement. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont substrats de ces transporteurs (p.ex. metformine) ne peut pas être exclue.
• +Le principal métabolite primaire, M1, ne semble pas être un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la MRP2 ou de MATE1/2.
• +Inhibition des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
• +Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
• +In vitro, le niraparib est un inhibiteur faible du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) avec une CI50 de 34,4 µM. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par l'OCT1 comme la metformine.
• +Inhibition des transporteurs d'influx rénaux (OAT1, OAT3 et OCT2)
• +Ni le niraparib ni M1 n'inhibent les transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3), ou le transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
• +Toutes les études cliniques ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au début du traitement ni envisager une grossesse pendant la prise de Zejula.
• +Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception hautement efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 6 mois suivant la dernière dose de Zejula.
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Zejula chez les femmes enceintes. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fÅ“tus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et durant le mois qui suit la dernière dose (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de Zejula sur la fertilité. Dans les études animales, une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver de l'asthénie, de la fatigue, des troubles de la concentration et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables, tous grades confondus, survenus chez ≥10% des 1846 patientes ayant reçu Zejula en monothérapie au cours des études cliniques poolées étaient: nausées, anémie, fatigue, thrombopénie, constipation, vomissements, perte d'appétit, céphalées, diminution de la numération plaquettaire, insomnie, douleurs abdominales, dyspnée, neutropénie, diarrhées, toux, hypertension, sensation vertigineuse, dorsalgies, diminution de la numération des neutrophiles, diminution de la numération des leucocytes, asthénie, infections urinaires, arthralgies et augmentation de la créatinine sérique.
• +Les réactions indésirables graves les plus fréquentes chez >1% des patientes (fréquence des effets apparus sous traitement) étaient: thrombopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
• +Liste des effets indésirables
• +Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées sur la base des données poolées, recueillies dans toutes les études cliniques chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou à d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
• +Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit:
• +«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection du tractus urinaire (11,1%, grade ≥3 1,0%).
• +Fréquents: bronchite, conjonctivite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquents: syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (52,8%; grade ≥3 27,8%), thrombopénie (37,9%, grade ≥3 23,1%), diminution de la numération plaquettaire (21,5%, grade ≥3 9,4%), neutropénie* (18,3%, grade ≥3 10,5%), diminution de la numération des neutrophiles (11,9%, grade ≥3 6,6%), leucopénie** (12,5%; grade ≥3 3,9%).
• +Occasionnels: pancytopénie.
• +* Neutropénie incluant: infection neutropénique, septicémie neutropénique et neutropénie fébrile.
• +**Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (24,9%, grade ≥3 1,1%).
• +Fréquents: hypokaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (21,2%, grade ≥3 0,6%).
• +Fréquents: dépression, anxiété, détérioration cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
• +Occasionnels: confusion/désorientation, hallucinations.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (23,2%, grade ≥3 0,5%), sensation vertigineuse (14,5%, grade ≥3 0,3%).
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension artérielle (14,7%, grade ≥3 5,5%).
• +Rares: crise hypertensive.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (18,4%, grade ≥3 2,0%), toux (15,0%, grade ≥3 0,1%).
• +Fréquents: rhinopharyngite, épistaxis.
• +Occasionnels: pneumonitis non infectieuse.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (62,4%, grade ≥3 3,9%), constipation (37,5%, grade ≥3 1,2%), vomissements (34,6%, grade ≥3 3,3%), douleurs abdominales (21,2%, grade ≥3 3,3%), stomatite (20%,grade ≥3 0,5%), diarrhée (17,9%, grade ≥3 0,5%).
• +Fréquents: dyspepsie, sécheresse de la bouche, flatulences, inflammation des muqueuses.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: photosensibilisation, rash.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: dorsalgies (14,5%, grade ≥3 0,5%), arthralgies (10,8%, grade ≥3 0,2%).
• +Fréquents: myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (45,2%, grade ≥3 4,7%), asthénie (11,5%, grade ≥3, 1,5%).
• +Fréquents: Å“dème périphérique, perte de poids.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (10,4%, grade ≥3 0,4%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation de l'ASAT/ALAT, gamma-glutamyl transférase (gamma GT) augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée.
• +Dans le groupe de patientes ayant reçu en début d'étude une dose initiale de Zejula de 200 mg en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, la fréquence des effets indésirables identifiés était semblable ou inférieure à celle observée dans le groupe ayant reçu 300 mg. Pour des données spécifiques concernant la fréquence des thrombopénies, des anémies et des neutropénies, voir «Mises en garde et précautions».
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Les effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) incluant les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire sont généralement survenus précocement après le début du traitement par niraparib et leur incidence diminue avec le temps.
• +Thrombopénie
• +Dans l'étude PRIMA, une thrombopénie de grade 3-4 est survenue chez 39% des patientes traitées par Zejula, contre 0,4% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 22 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 335 jours) et une durée moyenne de 6 jours (intervalle: de 1 à 374 jours). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 4% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de thrombopénies tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombopénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose et, le cas échéant, la transfusion de plaquettes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3e cycle est <1%.
• +Durant l'étude NOVA, 48 des 367 (13%) patientes ont présenté des saignements concomitante à une thrombopénie. Tous les saignements survenus de manière concomitante à une thrombopénie présentaient une sévérité de grade 1 ou 2, à l'exception d'un événement de grade 3, associant pétéchies et hématomes, observé simultanément à une pancytopénie grave. Les thrombopénies sont survenues plus fréquemment chez les patientes dont la numération plaquettaire de base était inférieure à 180 000 cellules/µl. Environ 76% des patientes ayant une faible numération plaquettaire de base (<180 000 cellules/µl) et recevant du niraparib, ont présenté une thrombopénie de tous grades, et 45% ont présenté une thrombopénie de grade 3/4. Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant du niraparib.
• +Anémie
• +Dans l'étude PRIMA, une anémie de grade 3-4 est survenue chez 31% des patientes traitées par Zejula contre 2% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 80 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 533 jours) et une durée moyenne de 7 jours (intervalle: de 1 à 119 jours). Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 2% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition d'anémies tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3-4. La durée moyenne des anémies tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grade 3-4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
• +Neutropénie
• +Dans l'étude PRIMA, une neutropénie de grade 3-4 est survenue chez 21% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 29 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 421 jours) et une durée moyenne de 8 jours (intervalle: de 1 à 42 jours). Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6% des patientes traitées par niraparib.
• +Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
• +Dans les études cliniques, un SMD/LAM est survenu chez 1% des patientes traitées par le niraparib, avec une issue fatale dans 41% des cas. L'incidence était plus élevée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, ayant préalablement reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, et chez les patientes présentant un gBRCAmut après un suivi de survie de 5,6 ans. Toutes les patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas rapportés concernaient des porteuses du gBRCAmut. Certaines patientes avaient des antécédents de cancer ou de dépression médullaire.
• +Dans l'étude PRIMA, l'incidence des SMD/LAM était de 0,8% chez les patientes ayant reçu le niraparib et de 0,4% chez les patientes ayant reçu le placebo.
• +Dans l'étude NOVA menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, l'incidence globale des SMD/LAM était de 3,5% chez les patientes recevant le niraparib et de 1,7% chez les patientes recevant le placebo, après un suivi de 5,6 ans. Dans les cohortes gBRCAmut et non-gBRCAmut, l'incidence des SMD/LAM était respectivement de 6,6% et 1,7% chez les patientes ayant reçu le niraparib, et de 3,1% et 0,9% chez les patientes ayant reçu le placebo.
• +Hypertension artérielle
• +Dans l'étude PRIMA, une hypertension artérielle de grade 3-4 est survenue chez 6% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 50 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 1 à 589 jours) et une durée moyenne de 12 jours (intervalle: de 1 à 61 jours). Un arrêt du traitement dû à une hypertension artérielle a eu lieu chez 0% des patientes.
• +Dans l'étude NOVA, des hypertensions de tous grades se sont manifestées chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grade 3-4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. L'hypertension a rapidement été prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des patientes pédiatriques.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Zejula et les symptômes d'un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent adopter des mesures de soutien général et administrer un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen Aktivität von PARP und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt.
• -Pharmakodynamik
• -Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.
• -Klinische Wirksamkeit
• -First line-Erhaltungstherapie bei Ovarialkarzinom
• -Bei der PRIMA-Studie handelte es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patientinnen (n=733) mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte First line-Chemotherapie randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Zejula oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt wurden. Die Studie beinhaltete eine Anfangsdosis von 200 mg oder 300 mg, die vom Gewicht oder von der Thrombozytenzahl bei Studienbeginn abhängig war. Darüber hinaus umfasste die Studie Patientinnen, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich unabhängig von ihrem Gewicht oder ihrer Thrombozytenzahl erhielten.
• -Nach Abschluss der Platin-basierten First line-Chemotherapie mit oder ohne Operation wurden die Patientinnen randomisiert. Bevacizumab war zusammen mit der Chemotherapie zulässig.
• -Patientinnen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer Debulking-Operation, konnten sowohl mit sichtbarem als auch ohne sichtbaren Tumorrest eingeschlossen werden. Patientinnen mit Erkrankungsstadium III und einer vollständigen Zytoreduktion (d.h. kein sichtbarer Tumorrest) nach einer primären Debulking-Operation waren ausgeschlossen.
• -Die Randomisierung wurde nach bestem Ansprechen während des Frontlinien-Platinregimes (vollständiges vs. partielles Ansprechen), neoadjuvanter Chemotherapie (NACT; ja vs. nein) und Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD; positiv vs. negativ oder nicht ermittelt) stratifiziert. Die Prüfung auf HRD wurde mittels eines HRD-Tests an Tumorgewebe vorgenommen, das bei der Erstdiagnose entnommen wurde. Der HRD-Status wurde mit dem Myriad myChoice® Test ermittelt und war positiv bei einer tBRCAm und/oder bei einem genomischen Instabilitäts-Score (GIS) ≥42.
• -Die PRIMA-Studie wurde mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich in durchgehenden 28-Tage-Zyklen begonnen (im Folgenden als feste Anfangsdosis oder FAD bezeichnet). Auf Grundlage der retrospektiven Analysen der NOVA-Studie wurde die Anfangsdosis in der PRIMA-Studie durch Änderung 2 des Protokolls abgeändert. Ab diesem Punkt wurde Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥150'000/µL bei Studienbeginn täglich Zejula 300 mg oder Placebo verabreicht. Patientinnen mit einem Körpergewicht <77 kg oder Thrombozytenzahl <150'000/µL bei Studienbeginn erhielten täglich Zejula 200 mg oder Placebo (im Folgenden als individuell angepasste Anfangsdosis oder IAD bezeichnet).
• -Insgesamt betrug die mittlere Dosisintensität bei Probandinnen, die Zejula erhielten, 181,3 mg/Tag; die mittlere relative Dosisintensität betrug bei diesen Probandinnen 63 %. Bei Patientinnen, die die individuell angepasste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 178,6 mg/Tag und die mittlere relative Dosisintensität bei 66 %. Bei Patientinnen, die die feste Anfangsdosis erhielten, lag die mittlere Dosisintensität bei 181,8 mg/Tag, die mittlere relative Dosisintensität bei 61 %.
• -Der entscheidende Parameter für das Wirksamkeitsergebnis – PFS (progressionsfreies Ãœberleben) – wurde anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1.) durch verblindete, unabhängige, zentrale Ãœberprüfung (BICR; blinded independent central review) bestimmt. Das Gesamtüberleben (OS; overall survival) war ein wichtiges sekundäres Ziel. PFS-Tests fanden in hierarchischer Form statt: zuerst an der HR-defizienten Population und anschliessend an der Gesamtpopulation. Das mittlere Alter von 62 Jahren ergab sich aus einem Altersspektrum von 32 bis 85 Jahren bei Patientinnen, die auf Zejula randomisiert wurden, und einem Altersspektrum von 33 bis 88 Jahren bei Patientinnen, die auf Placebo randomisiert wurden. 89 % aller Patientinnen waren kaukasisch. 69 % der auf Zejula randomisierten Patientinnen und 71 % der auf Placebo randomisierten wiesen bei Studienbeginn ein ECOG von 0 auf. In der Gesamtpopulation hatten 65 % der Patientinnen eine Erkrankung im Stadium III und 35 % eine Erkrankung im Stadium IV. 67 % der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie. 69 % der Patientinnen zeigten vollständiges Ansprechen auf die Platin-basierte First line-Chemotherapie.
• -Die PRIMA-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei auf Zejula randomisierten Patientinnen gegenüber Placebo in der HR-defizienten Population (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit – PRIMA-Studie (ermittelt durch BICR)
• - HR-defiziente Population
• +Mécanisme d'action
• +Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou déficit en d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade (hautement indifférenciées) avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
• +Efficacité clinique
• +Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
• +Dans l'étude PRIMA, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patientes (n=733) présentant une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de première ligne à base de platine ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement par Zejula ou un placebo correspondant. L'étude comprenait une dose initiale de 200 mg ou de 300 mg, en fonction du poids ou de la numération plaquettaire à l'inclusion. Par ailleurs, l'étude a englobé des patientes ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour, indépendamment de leur poids ou de leur numération plaquettaire.
• +Les patientes ont été randomisées à l'issue de la chimiothérapie de première ligne à base de platine avec ou sans chirurgie. Le bévacizumab était autorisé conjointement avec la chimiothérapie.
• +Les patientes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'une chirurgie de résection tumorale maximale, pouvaient être incluses aussi bien avec que sans reliquat tumoral visible. Les patientes ayant une maladie de stade III et une cytoréduction complète (c.-à-d. sans reliquat tumoral visible) après une chirurgie de résection tumorale primaire étaient exclues.
• +La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse pendant le traitement de première ligne à base de platine (réponse complète vs partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT; oui vs non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif vs négatif ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide d'un test HRD sur tissu tumoral prélevé au moment du diagnostic initial. Le statut HRD a été établi avec le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un tBRCAm et/ou d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.
• +L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula ou le placebo. Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula ou le placebo (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
• +Globalement, l'intensité de la dose moyenne a été de 181,3 mg/jour chez les patientes ayant reçu Zejula; l'intensité de la dose moyenne relative était de 63% chez ces patientes. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale individualisée, l'intensité de la dose moyenne était de 178,6 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 66%. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale fixe, l'intensité de la dose moyenne était de 181,8 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 61%.
• +Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité – la SSP (survie sans progression) – a été déterminé à l'aide des critères RECIST (version 1.1.) par un examen centralisé indépendant en aveugle (BICR; blinded independent central review). La survie globale (SG) était un important objectif secondaire. L'analyse de la SSP était hiérarchisée: d'abord dans la population HR déficiente, puis dans l'ensemble de la population. L'âge moyen de 62 ans a résulté de la fourchette d'âge allant de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula et de la fourchette d'âge allant de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. 89% de l'ensemble des patientes étaient caucasiennes. 69% des patientes randomisées dans le groupe Zejula et 71% des patientes randomisées dans le groupe placebo présentaient à l'inclusion un ECOG de 0. Dans l'ensemble de la population, 65% des patientes avaient une maladie de stade III et 35% une maladie de stade IV. 67% des patientes recevaient une chimiothérapie néoadjuvante. 69% des patientes présentaient une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de platine.
• +L'étude PRIMA a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente (Tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité – étude PRIMA (déterminés par BICR)
• + Population HR déficiente
• -Mittleres PFS (95% KI)b 21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,43 (0,31; 0,59)
• -p-Wert <0,0001
• +SSP médiane (IC à 95%)b 21,9 (19,3; NA) 10,4 (8,1; 12,1)
• +Hazard ratio (HR) (IC à 95%) 0,43 (0,31; 0,59)
• +Valeur de p <0,0001
• -Bei Patientinnen, denen aufgrund ihres Gewichts oder ihrer Thrombozytenzahl bei Studienbeginn eine Dosis von 200 oder 300 mg Zejula verabreicht wurde, liess sich eine vergleichbare Wirksamkeit feststellen, mit einer Hazard Ratio von 0,39 (95%-KI [0,22; 0,72]) in der HR defizienten Population.
• -Innerhalb der HR-defizienten Population wurde in der Subgruppe der Patientinnen mit BRCAmut-Ovarialkarzinom (N = 223) eine Hazard Ratio von 0,40 (95%-KI [0,27; 0,62]) festgestellt. In der Subgruppe der Patientinnen ohne BRCA-Mutation (N = 150) betrug die Hazard Ratio 0,50 (95%-KI [0,31; 0,83]).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse ergab die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens bei der HR-defizienten Population eine Hazard Ratio von 0,61 (95%-KI [0,265; 1,388]).
• -Erhaltungstherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom mit Keimbahn-BRCA-Mutation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Platin-basierte Therapieschemata erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor (PARPi) einschliesslich Niraparib erhalten haben.
• -Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte non-gBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.
• -Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
• -Die Patientinnen begannen die Behandlung im Zyklus 1/Tag 1 mit 300 mg Niraparib oder dem entsprechenden Placebo, mit täglicher Verabreichung in kontinuierlichen Zyklen zu 28 Tagen. Visiten in der Klinik fanden in jedem Zyklus (4 Wochen ± 3 Tage) statt.
• -Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
• -Die am häufigsten verwendete Dosis bei den mit Niraparib in der Studie NOVA behandelten Patientinnen war 200 mg.
• -Das progressionsfreie Ãœberleben als primäres Beurteilungskriterium wurde durch eine zentrale, unabhängige, verblindete Evaluation bestimmt gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) oder gemäss den klinischen Befunden, den Symptomen und der Zunahme des Antigens CA-125. Das progressionsfreie Ãœberleben mass man zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung (bis zu 8 Wochen nach dem Ende des Chemotherapie-Schemas) und der Krankheitsprogression oder dem Tod.
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Ãœberleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte non-gBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Ãœberlebens definierte man für die non-gBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Ãœberleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens in der gesamten non-gBRCAmut-Kohorte.
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Chemotherapie-freies Intervall (CFI), Zeit bis zur ersten nachfolgenden Behandlung (TFST), progressionsfreies Ãœberleben nach erster nachfolgender Behandlung (PFS2) und Gesamtüberleben (OS).
• -Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in der Kohorte gBRCAmut (n = 203). Das mittlere Lebensalter war 57 Jahre bei Patientinnen unter Niraparib und 58 Jahre bei Patientinnen unter Placebo. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 86 %) das Ovar; bei den meisten Patientinnen (89 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Histologie. Ein hoher Anteil der Patientinnen hatte 3 oder mehr vorhergehende Chemotherapie-Behandlungslinien erhalten, davon 49 % der Patientinnen unter Niraparib in der Kohorte gBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), weiss (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68 %).
• -Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Ãœberlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95%-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001). Die Beurteilung des progressionsfreien Ãœberlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee, das die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung durchführte.
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in NOVA
• -Analysen des Gesamtüberlebens in NOVA
• -Analysen des Gesamtüberlebens waren in der NOVA-Studie sekundäre Endpunkte. Bei der finalen Analyse des Gesamtüberlebens betrug das mediane OS in der gBRCAmut-Kohorte (n = 203) 40.9 Monate für die mit Niraparib behandelten Patienten im Vergleich zu 38.1 Monaten für die Patienten unter Placebo (HR=0,85; 95% CI: 0,61, 1,20). Die Kohortenreife in der gBRCAmut-Kohorte betrug 76%.
• -Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Platin-basierten Behandlung und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie): In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 20 Monate für Niraparib und 9,4 Monate für Placebo (HR 0.39, 95%-KI 0.27, 0.56).
• -Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod: In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 19.1 Monate für Niraparib und 8.6 Monate für Placebo (HR 0.57; 95% CI 0.41, 0.78).
• -Progressionsfreies Ãœberleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache: In der Kohorte gBRCAmut war der Mittelwert 29.9 Monate für Niraparib und 22.7 Monate für Placebo (HR 0.70; 95% CI 0.50, 0.97).
• -Pharmakokinetik
• +Une efficacité comparable a été observée chez les patientes ayant reçu en début d'étude une dose de 200 mg ou de 300 mg de Zejula en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, avec un hazard ratio de 0,39 (IC à 95% [0,22; 0,72]) dans la population HR déficiente.
• +Au sein de la population HR déficiente, le hazard ratio était de 0,40 (IC à 95% [0,27; 0,62]) dans le sous-groupe des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes sans mutation BRCA (N = 150), le hazard ratio était de 0,50 (IC à 95% [0,31; 0,83]).
• +Au moment de l'analyse primaire de la SSP, l'analyse intermédiaire de la survie globale a montré un hazard ratio de 0,61 (IC à 95% [0,265; 1,388]) dans la population HR déficiente.
• +Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
• +La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif, et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP (iPARP), y compris le niraparib.
• +Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte non-gBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
• +La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée sur la base de trois critères: le temps écoulé jusqu'à une progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
• +Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1 / Jour 1 avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés quotidiennement en cycles continus de 28 jours. Des visites à la clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
• +Durant l'étude NOVA, 48% des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47% des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
• +La dose la plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
• +Le critère d'évaluation principal, la SSP (survie sans progression), a été déterminé par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l'augmentation de l'antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu'à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
• +L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie et évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie pour la cohorte non-gBRCAmut avec un schéma de contrôle hiérarchique. Au cours de la première étape, la SSP a été évaluée dans le groupe de patientes porteuses de tumeurs HRDpos et, si elle était significative, la SSP était évaluée dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut.
• +Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient l'intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu'au premier traitement subséquent (TFST), la SSP après le premier traitement subséquent (SSP2) et la survie globale (SG).
• +Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans la cohorte gBRCAmut (n = 203). L'âge moyen était 57 ans chez les patientes ayant reçu le niraparib et 58 ans chez les patientes ayant reçu le placebo. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>86%) était l'ovaire; la plupart des patientes (>89%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Une proportion élevée de patientes avait reçu au moins 3 lignes précédentes de traitement de chimiothérapie, dont chez 49% des patientes avec niraparib dans la cohorte gBRCAmut. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
• +L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p <0,0001). L'évaluation de la SSP par l'investigateur concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
• +Critères secondaires d'efficacité dans NOVA
• +Analyse de la survie globale dans NOVA
• +L'analyse de la survie globale comptait parmi les critères secondaires d'efficacité de l'étude NOVA. Lors de l'analyse finale de la survie globale, la SG médiane dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par le niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR=0,85; IC à 95%: 0,61 - 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76%.
• +Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement à base de platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement d'entretien): dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 20 mois pour le niraparib et de 9,4 mois pour le placebo (HR 0,39; IC à 95%: 0,27 – 0,56).
• +Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 19,1 mois pour le niraparib et de 8,6 mois pour le placebo (HR 0,57; IC à 95%: 0,41 – 0,78).
• +Survie sans progression 2, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du traitement anti-cancéreux suivant après l'étude ou la date du décès quelle qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 29,9 mois pour le niraparib et de 22,7 mois pour le placebo (HR 0,70; IC à 95%: 0,50 – 0,97).
• +Pharmacocinétique
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
• -Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
• -Eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit bewirkte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Niraparib nach Gabe von 300 mg Niraparib Kapseln.
• -Bei Krebspatienten, die eine fettreiche Mahlzeit zu sich genommen hatten, stiegen Cmax und AUCinf nach Gabe von Niraparib Tabletten im Vergleich zu nüchternen Bedingungen um 11 % bzw. 28 %. Die Auswirkung der Nahrung auf die Absorption von Niraparib Tabletten wurde als klinisch nicht relevant erachtet. Zejula kann mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden.
• -Es wurde nachgewiesen, dass die Tabletten und Kapseln bioäquivalent sind. Nach Verabreichung von entweder einer 300 mg Tablette oder drei 100 mg Kapseln Niraparib an 108 Patienten mit soliden Tumoren unter Nüchternbedingungen lagen die 90%-Konfidenzintervalle der geometrischen Mittelwerte für Cmax, AUClast und AUC∞ für die Tabletten im Vergleich zu den Kapseln innerhalb der Grenzen der Bioäquivalenz (0,80 und 1,25).
• +Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 – 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
• +Les expositions systémiques (Cmax et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
• +L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de gélules à 300 mg de niraparib.
• +Chez les patients cancéreux ayant pris un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASCinf ont augmenté respectivement de 11% et 28% après l'administration de comprimés de niraparib par rapport à l'administration à jeun. L'effet de l'alimentation sur l'absorption des comprimés de niraparib a été considérée comme cliniquement non pertinente. Zejula peut être administré au cours ou en dehors des repas.
• +Il a été démontré que les comprimés et les gélules sont bioéquivalents. Après administration à jeun d'un comprimé à 300 mg ou de trois gélules à 100 mg de niraparib à 108 patients atteints de tumeurs solides, les intervalles de confiance à 90% des moyennes géométriques pour les comprimés par rapport aux gélules pour la Cmax, l'ASClast et l'ASC∞ se situaient dans les limites de bioéquivalence (0,80 et 1,25).
• -Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
• -Metabolismus
• -Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
• -Elimination
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.
• -Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40,0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 29 - 150 ml/min keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib. Infolgedessen dürfte eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Niraparib haben. Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenerkrankung unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
• -Leberinsuffizienz
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Anfangswerte des Serumalbumins, der AST, des Gesamtbilirubins und der ALT keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (nach den Kriterien des National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
• -In einer PK Studie mit Krebspatientinnen, in welcher NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberinsuffizienz verwendet wurden, betrug die Niraparib AUCinf bei Patientinnen mit mässig schwerer Leberinsuffizienz (n=8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg das 1,56-fache (90% CI: 1,06 bis 2,30) der AUCinf bei Patientinnen mit normaler Leberfunktion (n=9). Eine mässig schwere Leberinsuffizienz hatte jedoch keinen Einfluss auf die Cmax von Niraparib.
• -Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Alter und ethnische Zugehörigkeit
• -Es fand sich kein signifikanter Kovariaten-Effekt des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
• -Pädiatrische Populationen
• -Es wurde keine Studie zur Pharmakokinetik von Niraparib beim Kind durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
• -Toxizität bei wiederholter Dosierung
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossenteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• -Genotoxizität
• -Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Mit Niraparib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Beim Umgang mit Körperausscheidungen und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.
• -Schwangere sind zu warnen und müssen den Umgang mit zytotoxischen Substanzen vermeiden.
• -Alle nicht verwendeten Medikamente oder Abfälle sind im Einklang mit den für zytotoxische Substanzen gültigen Standardprozeduren und den örtlichen Vorschriften zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• -Kapseln: 66763 (Swissmedic)
• -Filmtabletten: 68652 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Packung mit 28 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Packung mit 56 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Packung mit 84 Kapseln zu 100 mg (A)
• -Packung mit 56 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Packung mit 84 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83,0%). Dans une analyse pharmacocinétique de population de niraparib, le Vd/F était de 1074 l chez les patientes atteintes de cancer.
• +Métabolisme
• +Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n'inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n'a pas été étudié quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes de CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) du niraparib était comprise entre 48 et 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,2 l/h chez les patientes atteintes de cancer.
• +Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (intervalle: 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine dans la fourchette de 29 à 150 ml/min n'a pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère ou de maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse n'est pas connue.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
• +Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patientes cancéreuses, dans laquelle les critères NCI-ODWG ont été utilisés pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée (n=8) était, après administration d'une dose unique de 300 mg, 1,56 fois supérieure (IC à 90%: 1,06 à 2,30) à l'ASCinf des patientes dont la fonction hépatique était normale (n=9). Une insuffisance hépatique modérée n'avait cependant pas d'effet sur la Cmax du niraparib.
• +La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
• +Âge et groupe ethnique
• +Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, ces paramètres ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du niraparib chez l'enfant.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant l'administration . De plus, chez le rat et le singe, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation légère à modérée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Lors d'une étude de toxicité à doses répétées chez le chien, aucun effet lié au médicament sur l'ECG, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque n'a été observé.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de toxicité à administration orale répétée, le niraparib a été administré tous les jours jusqu'à 3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des changements associés des paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été constatée dans les deux espèces. Ces résultats se sont manifestés à des niveaux d'exposition inférieurs à ceux observés cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après la dernière administration.
• +Génotoxicité
• +Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test bactérien de mutation inverse (Ames), mais il était clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées.
• +Carcinogénicité
• +Le niraparib n'a été soumis à aucune étude sur la carcinogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les déchets corporels et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
• +Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des agents cytotoxiques.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures standard applicables aux agents cytotoxiques et aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• +Gélules: 66763 (Swissmedic)
• +Comprimés pelliculés: 68652 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Emballage de 28 gélules à 100 mg. (A)
• +Emballage de 56 gélules à 100 mg. (A)
• +Emballage de 84 gélules à 100 mg. (A)
• +Emballage de 56 comprimés pelliculés à 100 mg (A)
• +Emballage de 84 comprimés pelliculés à 100 mg (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2023