• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Difelikefalin (als Difelikefalin-Acetat).
• -Hilfsstoffe
• -Essigsäure (zur pH-Einstellung), Natriumacetat-Trihydrat (zur pH-Einstellung), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Enthält insgesamt ca. 3.3 mg Natrium pro ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Difélikéfaline (sous forme d’acétate de difélikéfaline).
• +Excipients
• +Acide acétique (pour ajustement du pH), acétate de sodium trihydraté (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. Contient au total env. 3,3 mg de sodium par ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kapruvia ist zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Pruritus im Zusammenhang mit chronischen Nierenerkrankungen bei erwachsenen Patienten unter Hämodialyse indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Difelikefalin beträgt 0,5 Mikrogramm/kg Trockenkörpergewicht (d. h. das Zielgewicht nach der Dialyse) und ist dreimal pro Woche durch intravenöse Bolusinjektion zu verabreichen. Das benötigte Gesamtdosisvolumen (ml) aus der Durchstechflasche ist wie folgt zu berechnen: 0,01 x Trockenkörpergewicht (kg) gemäss ärztlicher Verordnung, gerundet auf das nächstgelegene Zehntel (0,1 ml). Bei Patienten mit einem Trockengewicht von 195 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 100 Mikrogramm (2 ml). Die empfohlenen Dosen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
• -Gewichtsbereich (Trockenkörpergewicht in kg) Dosis* (ml)
• -40 - 44 0.4
• -45 - 54 0.5
• -55 - 64 0.6
• -65 - 74 0.7
• -75 - 84 0.8
• -85 - 94 0.9
• -95 - 104 1.0
• -105 - 114 1.1
• -115 - 124 1.2
• -125 - 134 1.3
• -135 - 144 1.4
• -145 - 154 1.5
• -155 - 164 1.6
• -165 - 174 1.7
• -175 - 184 1.8
• -185 - 194 1.9
• -> 195 2.0
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kapruvia est indiqué dans le traitement du prurit modéré à sévère associé à la maladie rénale chronique chez les patients adultes sous hémodialyse.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de difélikéfaline est de 0,5 microgramme/kg de poids sec (c.-à-d. le poids cible après dialyse) et est administrée trois fois par semaine par injection intraveineuse en bolus. Calculer le volume correspondant à la dose requise à prélever comme suit : 0,01 x poids sec (kg) conformément à l’ordonnance médicale, arrondi au dixième le plus proche (0,1 ml). Pour les patients dont le poids sec est supérieur ou égal à 195 kg, la dose recommandée est de 100 microgrammes (2 ml). Les doses recommandées sont mentionnées dans le tableau ci-après :
• +Catégorie de poids (poids sec en kg) Dose* (ml)
• +40-44 0,4
• +45-54 0,5
• +55-64 0,6
• +65-74 0,7
• +75-84 0,8
• +85-94 0,9
• +95-104 1
• +105-114 1,1
• +115-124 1,2
• +125-134 1,3
• +135-144 1,4
• +145-154 1,5
• +155-164 1,6
• +165-174 1,7
• +175-184 1,8
• +185-194 1,9
• +> 195 2
• -* Wenn eine Dosis von über 1 ml erforderlich ist, dann ist mehr als 1 Durchstechflasche zu verwenden.
• -Ausgelassene Dosen
• -Wenn eine regulär geplante Hämodialysebehandlung ausgelassen wurde, sollte Kapruvia bei der nächsten Hämodialysebehandlung in der üblichen Dosis verabreicht werden.
• -Zusätzliche Behandlung
• -Wenn eine 4. Hämodialysebehandlung in der gleichen Woche durchgeführt wird, sollte Kapruvia nach der Hämodialyse entsprechend der empfohlenen Dosis verabreicht werden. Es sollten nicht mehr als 4 Dosen pro Woche verabreicht werden, auch wenn die Anzahl der Hämodialysebehandlungen in einer Woche 4 übersteigt. Es ist unwahrscheinlich, dass eine 4. Dosis Kapruvia zu einer sicherheitsbedenklichen Akkumulation von Difelikefalin führt, da der Grossteil des verbleibenden Difelikefalins aus der vorherigen Behandlung durch die Hämodialyse ausgeschieden wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer 4. Dosis ist jedoch aufgrund unzureichender Daten nicht vollständig erwiesen.
• -Patienten mit unvollständiger Hämodialysebehandlung
• -Bei Hämodialysebehandlungen, die weniger als eine Stunde dauern, sollte die Verabreichung von Difelikefalin bis zur nächsten Hämodialysebehandlung ausgesetzt werden.
• -Nach der Verabreichung von Difelikefalin bei Hämodialysepatienten wird vor der nächsten Hämodialysebehandlung bis zu 70 % aus dem Körper eliminiert. Verbleibende Difelikefalin-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt der nächsten Hämodialyse werden innerhalb von einer Stunde Hämodialyse um ungefähr 40-50 % reduziert.
• -Ältere Personen
• -Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind die gleichen wie für erwachsene Patienten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Difelikefalin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde bisher nicht untersucht und die Anwendung bei dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kapruvia bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 – 17 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Kapruvia sollte nicht verdünnt und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Kapruvia wird 3-mal wöchentlich durch intravenöse Bolusinjektion über den venösen Zugang des Dialysekreislaufs am Ende der Hämodialysebehandlung während oder nach der Rückführung verabreicht.
• -Bei Verabreichung nach Rückführung sollten nach der Injektion von Kapruvia mindestens 10 ml Natriumchloridlösung zu 9 mg/ml (0,9%) als Rückführungsvolumen verabreicht werden. Wenn die Dosis während der Rückführung verabreicht wird, ist keine zusätzliche Natriumchloridlösung zu 9 mg/ml (0,9%) zum Spülen der Leitung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der anderen Inhaltsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperkali��mie
• -Hyperkali��mie tritt häufig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse auf. In den placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei den mit Difelikefalin behandelten Patienten (4,7 %; 20/424 Patienten) im Vergleich zu Placebo (3,5 %; 15/424 Patienten) eine zahlenmässig höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse von Hyperkaliämie berichtet. Es wurde kein kausaler Zusammenhang festgestellt. Eine regelmässige Überwachung der Kaliumwerte wird empfohlen.
• -Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern
• -Difelikefalin wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association-Klasse IV nicht untersucht. In den Schlüsselstudien wurde bei den mit Difelikefalin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ein geringfügiges numerisches Ungleichgewicht bei Ereignissen von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Krankengeschichte, die ihre Vorhofflimmern-Behandlung abbrachen oder aussetzten. Es wurde kein kausaler Zusammenhang festgestellt.
• -Patienten mit einer Störung der Blut-Hirn-Schranke
• -Difelikefalin ist ein Kappa-Opioidrezeptor-Agonist mit eingeschränktem Zugang zum Zentralnervensystem (ZNS). Die Integrit��t der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist wichtig, um die Aufnahme von Difelikefalin in das ZNS zu minimieren (siehe "Eigenschaften/Wirkungen"). Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen Störungen der BHS (z. B. primäre bösartige Hirntumoren, ZNS-Metastasen oder andere entzündliche Erkrankungen, aktive Multiple Sklerose, fortgeschrittene Alzheimer-Erkrankung) kann ein Risiko für den Eintritt von Difelikefalin in das ZNS bestehen. Kapruvia sollte solchen Patienten mit Vorsicht verordnet werden, unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Beobachtung hinsichtlich möglicher Auswirkungen auf das ZNS.
• -Schwindelgefühl und Somnolenz
• -Bei mit Difelikefalin behandelten Patienten sind Schwindelgefühl und Somnolenz aufgetreten. Diese Symptome können im Laufe der Zeit bei fortgesetzter Behandlung nachlassen (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Antihistaminika, Opioid-Analgetika oder anderen ZNS-Depressiva kann die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen erhöhen und sollte während der Behandlung mit Difelikefalin mit Vorsicht erfolgen (siehe "Interaktionen").
• -Im Vergleich zu Placebo war die Inzidenz von Somnolenz höher bei mit Difelikefalin behandelten Patienten ab 65 Jahren (7,0 %) als bei mit Difelikefalin behandelten Patienten unter 65 Jahren (2,8 %).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Difelikefalin ist weder ein Substrat von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 noch ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 und birgt ein minimales bis kein Potenzial zur Induktion von humanem CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. Es ist auch kein Inhibitor von glucuronidierenden Enzymen (UGT1A3, UGT1A9 oder UGT2B7).
• -Darüber hinaus ist Difelikefalin kein Inhibitor von BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-Glykoprotein, PEPT1 oder PEPT2 und kein Substrat von ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, P-Glykoprotein, PEPT1 oder PEPT2.
• -Demnach sind Wechselwirkungen von Difelikefalin mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimittel wie etwa sedierenden Antihistaminika, Opioid-Analgetika oder anderen ZNS-Depressiva (z. B. Clonidin, Ondansetron, Gabapentin, Pregabalin, Zolpidem, Alprazolam, Sertralin, Trazodon) kann die Wahrscheinlichkeit von Schwindelgefühl und Somnolenz erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen").
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Difelikefalin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität schliessen (siehe “Präklinische Daten“).
• -Vorsichtshalber sollte Kapruvia nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Difelikefalin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien weisen auf einen Übertritt von Difelikefalin in die Muttermilch hin. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es ist unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter zu entscheiden, ob auf die Therapie verzichtet, das Stillen unterbrochen, oder die Therapie mit Kapruvia abgebrochen werden soll.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Kapruvia auf die Fertilit��t beim Menschen vor. In Studien mit Difelikefalin an Ratten wurde keine Beeintr��chtigung der Paarungsfähigkeit oder Fertilit��t festgestellt (siehe “Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Kapruvia hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Bei Patienten, die Difelikefalin erhalten, wurde von Somnolenz und/oder Schwindelgefühl berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Patienten sollten hinsichtlich des Führens eines Fahrzeugs oder des Bedienens von Maschinen zur Vorsicht geraten werden, bis die Auswirkung von Difelikefalin auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt ist. Somnolenz trat innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen auf und klang bei fortgesetzter Behandlung tendenziell ab. Schwindelgefühl trat innerhalb der ersten 9 Behandlungswochen auf und war im Allgemeinen vorübergehend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien der Phase 3 trat bei ungefähr 6,6 % der Patienten während der Behandlung mit Difelikefalin mindestens eine Nebenwirkung auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Somnolenz (1,1 %), Schwindelgefühl (0,9 %), Kopfschmerzen (0,6 %), Übelkeit (0,7 %), Erbrechen (0,7 %), Durchfall (0,2 %) und Veränderungen des Gemütszustands (einschliesslich Verwirrtheitszustand) (0,3 %). Die meisten Vorfälle waren leicht oder mittelschwer, hatten keine schädlichen Folgen und klangen während des weiteren Verlaufs der Behandlung ab. Kein Ereignis war schwerwiegend, und die Inzidenz von Ereignissen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, betrug ≤ 0,5 % für jede der oben aufgeführten Nebenwirkungen.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Kapruvia in klinischen Studien bei der Zieldosis von 0,5 Mikrogramm/kg in diesen Patienten (n = 1’306) berichtet wurden, sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
• -Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Behandlung mit Kapruvia bei Hämodialyse-Patienten stehen
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems Somnolenz Schwindel; Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit; Diarrh��
• -Psychiatrische Erkrankungen Veränderungen des Gemütszustandes1
• +* Lorsqu’une dose de plus de 1 ml est requise, plus d’un flacon doit être utilisé.
• +Doses manquées
• +En cas d’omission d’un traitement d’hémodialyse programmé régulièrement, Kapruvia devrait être administré à la dose habituelle lors du prochain traitement d’hémodialyse.
• +Traitement supplémentaire
• +Lorsqu’une 4ème séance d’hémodialyse est réalisée durant la même semaine, Kapruvia devrait être administré après l’hémodialyse à la dose recommandée. Le nombre de 4 doses par semaine ne devrait pas être dépassé, même si plus de 4 séances d’hémodialyse sont réalisées en une semaine. Il est peu probable qu’une 4ème dose de Kapruvia entraîne une accumulation de difélikéfaline comportant un risque pour la sécurité du patient, car la majeure partie de la difélikéfaline résiduelle du traitement précédent est éliminée par l’hémodialyse. Cependant, la sécurité et l’efficacité d’une 4ème dose n’ont pas été entièrement établies en raison de données insuffisantes.
• +Patients avec un traitement par hémodialyse incomplet
• +En cas de séances d’hémodialyse durant moins d’une heure, l’administration de difélikéfaline devrait être suspendue jusqu’à la prochaine séance d’hémodialyse.
• +Après l’administration de difélikéfaline chez les patients sous hémodialyse, jusqu’à 70 % sont éliminés de l’organisme avant la prochaine séance d’hémodialyse. Les concentrations plasmatiques de difélikéfaline restantes jusqu’à la prochaine hémodialyse sont réduites de près de 40-50 % après une heure d’hémodialyse.
• +Patients âgés
• +Les recommandations posologiques pour les patients âgés sont les mêmes que pour les patients adultes.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (voir rubrique « Pharmacocinétique »). L’administration de difélikéfaline chez les patients souffrant de troubles sévères de la fonction hépatique n’a pas encore été étudiée et son utilisation dans cette population de patients n’est donc pas recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Kapruvia chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été démontrées. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Kapruvia ne devrait pas être dilué ou mélangé avec d’autres médicaments.
• +Kapruvia est administré 3 fois par semaine par injection intraveineuse en bolus dans la ligne veineuse du circuit de dialyse à la fin du traitement d’hémodialyse, pendant ou après le rinçage.
• +En cas d’administration après le rinçage, au moins 10 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) devraient être administrés comme volume de rinçage après l’injection de Kapruvia. Lorsque la dose est administrée pendant le rinçage, aucune solution de chlorure de sodium supplémentaire à 9 mg/ml (0,9%) n’est nécessaire pour rincer la ligne.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants (voir « Composition »).
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperkali��mie
• +L’hyperkali��mie est fréquente chez les patients atteints de maladie rénale chronique sous hémodialyse. Dans le cadre d’études cliniques contrôlées par placebo, une incidence numériquement plus élevée d’événements indésirables d’hyperkaliémie a été rapportée chez les patients traités par la difélikéfaline (4,7 % ; 20/424 patients) par rapport au placebo (3,5 % ; 15/424 patients). Aucun lien de causalité n’a pu être déterminé. Un suivi régulier des taux de potassium est recommandé.
• +Insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire
• +La difélikéfaline n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association. Un léger déséquilibre numérique des événements d’insuffisance cardiaque et de fibrillation auriculaire a été observé chez les patients sous difélikéfaline par rapport au placebo lors des études pivots, en particulier chez les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire qui ont arrêté ou suspendu leur traitement pour la fibrillation auriculaire. Aucun lien de causalité n’a pu être déterminé.
• +Patients présentant une altération de la barrière hémato-encéphalique
• +La difélikéfaline est un agoniste des récepteurs opioïdes kappa avec un passage restreint dans le système nerveux central (SNC). L’intégrit�� de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est importante pour réduire l’absorption de la difélikéfaline dans le SNC (voir « Propriétés/Effets »). Les patients souffrant de troubles cliniquement significatifs de la BHE (p. ex. dans le cas de tumeurs cérébrales malignes primitives, de métastases du SNC ou d’autres maladies inflammatoires, de sclérose en plaques active, de maladie d’Alzheimer avancée) présentent un risque de pénétration de la difélikéfaline dans le SNC. Kapruvia devrait être prescrit avec prudence chez ces patients, en tenant compte du rapport bénéfice/risque individuel, et en surveillant les éventuels effets sur le SNC.
• +Vertiges et somnolence
• +Les patients traités par la difélikéfaline peuvent souffrir de vertiges et de somnolence. Ces symptômes peuvent s’atténuer au fil du temps avec la poursuite du traitement (voir « Effets indésirables »). L’utilisation concomitante d’antihistaminiques sédatifs, d’analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC peut augmenter la probabilité de ces effets indésirables et devrait faire l’objet de prudence pendant le traitement par la difélikéfaline (voir « Interactions »).
• +Par rapport au placebo, l’incidence de la somnolence était supérieure chez les patients traités par la difélikéfaline et âgés de 65 ans et plus (7 %), que chez ceux traités par la difélikéfaline et âgés de moins de 65 ans (2,8 %).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique n’a été menée sur les interactions.
• +La difélikéfaline n’est ni un substrat de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4, ni un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5 et présente un potentiel minime voire nul d’induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A humain. Elle n’est pas non plus un inhibiteur des enzymes de glucuronidation (UGT1A3, UGT1A9 ou UGT2B7).
• +En outre, la difélikéfaline n’est pas un inhibiteur de BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, glycoprotéine P, PEPT1 ou PEPT2 ni un substrat d’ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, glycoprotéine P, PEPT1 ou PEPT2.
• +Par conséquent, les interactions de la difélikéfaline avec d’autres médicaments sont peu probables.
• +L’utilisation concomitante de médicaments tels que les antihistaminiques sédatifs, les analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC (par exemple, la clonidine, l’ondansétron, la gabapentine, la prégabaline, le zolpidem, l’alprazolam, la sertraline, la trazodone) peut augmenter le risque de vertiges et de somnolence (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la difélikéfaline chez les femmes enceintes. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects concernant la toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »).
• +Par mesure de précaution, Kapruvia ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si la difélikéfaline est excrétée dans le lait maternel. Les études expérimentales chez l’animal indiquent une excrétion de la difélikéfaline dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu.
• +La décision d’une interruption de l’allaitement ou d’une interruption/abstention du traitement par Kapruvia devrait être prise, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilit��
• +Il n’existe aucune donnée disponible sur les effets de Kapruvia sur la fertilit�� humaine. Les études portant sur la difélikéfaline chez le rat n’ont pas démontr�� d’altération de la capacité d’accouplement ou de la fertilit�� (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Kapruvia a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et sur l’utilisation de machines.
• +Une somnolence et/ou des vertiges ont été rapportés chez des patients recevant de la difélikéfaline (voir « Effets indésirables »). Les patients devraient être mis en garde à propos de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines jusqu’à ce que l’effet de la difélikéfaline sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines soit connu. La somnolence est survenue au cours des 3 premières semaines de traitement et a eu tendance à s’atténuer avec la poursuite du traitement. Des vertiges sont survenus au cours des 9 premières semaines de traitement et étaient généralement transitoires.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo et non contrôlés, environ 6,6 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable au cours du traitement par la difélikéfaline. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la somnolence (1,1 %), les vertiges (0,9 %), les maux de tête (0,6 %), les nausées (0,7 %), les vomissements (0,7 %), la diarrhée (0,2 %) et les modifications de l’état mental (y compris un état confusionnel) (0,3 %). La plupart des événements étaient de gravité légère ou modérée, n’ont eu aucune conséquence délétère et se sont résolus avec la poursuite du traitement. Aucun événement n’était grave et l’incidence des événements ayant conduit à l’arrêt du traitement était de ≤ 0,5 % pour chacun des effets indésirables susmentionnés.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• +« très fréquents » (≥1/10),
• +« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
• +« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
• +« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
• +« très rares » (<1/10 000).
• +Les effets indésirables constatés lors de l’utilisation de Kapruvia dans des études cliniques à la dose cible de 0,5 microgramme/kg chez ces patients (n = 1 306) sont présentés dans le tableau 1.
• +Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1 : Effets indésirables survenus en lien avec le traitement par Kapruvia chez des patients sous hémodialyse
• +Classe de système d’organes MedDRA Fréquent Occasionnel
• +Affections du système nerveux Somnolence Vertiges ; maux de tête
• +Affections gastro-intestinales Vomissements; nausées; diarrh��e
• +Affections psychiatriques Modifications de l’état mental1
• -1 Veränderungen des Gemütszustandes umfassten die von MedDRA bevorzugten Begriffe «Verwirrtheitszustand» und «Veränderungen des Gemütszustandes».
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Somnolenz
• -Über Somnolenz als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 2,2 % der Studienteilnehmer berichtet, die für Difelikefalin randomisiert wurden. Die überwiegende Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei 0,3 % der Patienten führte Somnolenz zum Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin. Über Somnolenz wurde bei < 0,1 % der mit Difelikefalin behandelten Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Bei 1,1 % der Patienten wurde berichtet, dass die Somnolenz in einem kausalen Zusammenhang mit der Difelikefalin-Behandlung stand. Die Somnolenz trat innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen auf und klang bei fortgesetzter Behandlung tendenziell ab.
• -Die Wahrscheinlichkeit von Somnolenz kann zunehmen, wenn Difelikefalin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Schwindelgefühl
• -Über Schwindelgefühl als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 7,9 % der Patienten berichtet, die für Difelikefalin randomisiert wurden. Die überwiegende Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei 0,5 % der Patienten führte das Schwindelgefühl zum Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin. Über Schwindelgefühl als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde bei 0,5 % der mit Difelikefalin behandelten Patienten berichtet. Bei 0,9 % der Patienten wurde berichtet, dass das Schwindelgefühl in einem kausalen Zusammenhang mit der Difelikefalin-Behandlung stand. Das Schwindelgefühl trat innerhalb der ersten 9 Behandlungswochen auf und war im Allgemeinen vorübergehend.
• -Die Wahrscheinlichkeit von Schwindelgefühl kann zunehmen, wenn Difelikefalin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird (siehe “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Veränderung des Gemütszustands
• -Über eine Veränderung des Gemütszustands (einschliesslich eines Verwirrtheitszustands) als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 4,4 % der Patienten berichtet, die für Difelikefalin randomisiert wurden.
• -Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei weniger als 0,2 % der Patienten führten Veränderungen des Gemütszustands zum Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin.
• -Über Veränderungen des Gemütszustands wurden bei 2,2 % der mit Difelikefalin behandelten Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Bei 0,3 % der Patienten wurde berichtet, dass Veränderungen des Gemütszustands in einem kausalen Zusammenhang mit der Difelikefalin-Behandlung standen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden Einzeldosen von Difelikefalin bis zum 12-fachen und Mehrfachdosen von Difelikefalin bis zum 5-fachen der klinischen Dosis von 0,5 Mikrogramm/kg an Hämodialyse-Patienten verabreicht. Es wurde eine dosisabhängige Zunahme von Nebenwirkungen, einschliesslich Schwindel, Somnolenz, Veränderungen des Gemütszustandes, Parästhesie, Ermüdung, Bluthochdruck und Erbrechen, beobachtet.
• -Im Falle einer Überdosierung ist je nach klinischem Zustand des Patienten die entsprechende medizinische Versorgung sicherzustellen. Eine 4-stündige Hämodialyse unter Verwendung eines Hochflussdialysators entfernte Difelikefalin zu etwa 70-80 % aus dem Plasma und Difelikefalin war am Ende von zwei Dialysezyklen nicht mehr im Plasma nachweisbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +1 Les modifications de l’état mental comprenaient les termes privilégiés MedDRA « état confusionnel » et « modifications de l’état mental ».
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Somnolence
• +La somnolence en tant qu’événement indésirable lié au traitement a été signalée chez 2,2 % des participants à l’étude, randomisés pour recevoir la difélikéfaline. La grande majorité de ces événements étaient légers ou modérés. Chez 0,3 % des patients, la somnolence a entraîné l’interruption du traitement par la difélikéfaline. La somnolence a été signalée comme événement indésirable grave chez < 0,1 % des patients traités par la difélikéfaline. Chez 1,1 % des patients, un lien de causalité a été rapporté entre la somnolence et le traitement par la difélikéfaline. La somnolence est survenue au cours des 3 premières semaines de traitement et a eu tendance à s’atténuer avec la poursuite du traitement.
• +Le risque de somnolence peut augmenter lorsque la difélikéfaline est utilisée en concomitance avec d’autres médicaments (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Vertiges
• +Des vertiges en tant qu’événement indésirable lié au traitement ont été signalés chez 7,9 % des patients, randomisés pour recevoir la difélikéfaline. La grande majorité de ces événements étaient légers ou modérés. Chez 0,5 % des patients, les vertiges ont entraîné l’interruption du traitement par la difélikéfaline. Des vertiges en tant qu’événement indésirable grave ont été signalés chez 0,5 % des patients traités par la difélikéfaline. Chez 0,9 % des patients, un lien de causalité a été rapporté entre les vertiges et le traitement par la difélikéfaline. Les vertiges sont survenus au cours des 9 premières semaines de traitement et étaient généralement transitoires.
• +Le risque de vertiges peut augmenter lorsque la difélikéfaline est utilisée en concomitance avec d’autres médicaments (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Modifications de l’état mental
• +Des modifications de l’état mental (y compris un état confusionnel) en tant qu’événement indésirable lié au traitement ont été signalées chez 4,4 % des patients, randomisés pour recevoir la difélikéfaline.
• +La majorité de ces événements étaient légers ou modérés. Chez moins de 0,2 % des patients, les modifications de l’état mental ont entraîné l’interruption du traitement par la difélikéfaline.
• +Des modifications de l’état mental ont été signalées comme un événement indésirable grave chez 2,2 % des patients traités par la difélikéfaline. Chez 0,3 % des patients, un lien de causalité a été rapporté entre les modifications de l’état mental et le traitement par la difélikéfaline.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les essais cliniques, des doses uniques de difélikéfaline jusqu’à 12 fois la dose clinique de 0,5 microgramme/kg et des doses multiples de difélikéfaline jusqu’à 5 fois la dose clinique de 0,5 microgramme/kg ont été administrées à des patients sous hémodialyse. Une augmentation dose-dépendante des effets indésirables, notamment vertiges, somnolence, modifications de l’état mental, paresthésie, fatigue, hypertension et vomissements, a été observée.
• +En cas de surdosage, les soins médicaux appropriés doivent être assurés en fonction de l’état clinique du patient. Une hémodialyse de 4 heures à l’aide d’un dialyseur à haut débit a éliminé environ 70 à 80 % de la difélikéfaline du plasma, et la difélikéfaline était indétectable dans le plasma au terme de deux cycles de dialyse.
• +Propriétés/Effets
• -ATC-Code: V03AX04
• -Wirkungsmechanismus
• -Difelikefalin ist ein selektiver Kappa-Opioidrezeptor-Agonist mit geringer ZNS-Gängigkeit.
• -Opioidrezeptoren sind dafür bekannt, dass sie Juckreizsignale und den Entzündungsprozess modulieren, wobei eine Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren den Juckreiz reduziert und immunmodulatorische Effekte auslöst.
• -Pharmakodynamik
• -Das Expositions-Wirkungs-Verhältnis von Difelikefalin und der zeitliche Verlauf des pharmakodynamischen Ansprechens sind nicht bekannt.
• -Einfluss auf das Elektrokardiogramm
• -Bei einer Dosierung mit dem 6fachen der empfohlenen Dosis kommt es unter Difelikefalin zu keiner klinisch signifikanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Placebo-Kontrollierte Studien
• -In zwei zulassungsrelevanten klinischen Phase III-Studien mit ähnlichem doppelblinden, randomisierten, Placebokontrollierten Design (KALM 1 und KALM 2) erhielten chronisch nierenkranke Hämodialyse-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus 12 Wochen lang entweder das Placebo oder 0,5 Mikrogramm/kg Difelikefalin intravenös 3-mal wöchentlich nach der Hämodialyse. Bei Patienten, bei denen in einer Woche eine zusätzliche Dialyse durchgeführt wurde, waren maximal 4 Dosen erlaubt. An diesem doppelblinden Behandlungsabschnitt schloss sich eine 52-wöchige offene Verlängerungsstudie mit ausschliesslich aktiver Behandlung an. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Wochen eine Reduktion um mindestens 3 Punkte auf der Worst Itching Numerical Rating Scale (Die WI-NRS-Werte liegen zwischen 0 und 10, wobei höhere Werte für eine stärkere Intensität des Juckreizes stehen) gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Die wichtigsten sekundären Endpunkte, die in beiden Studien übereinstimmten, waren der Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung des WI-NRS um mindestens 4 Punkten nach 12 Wochen und die Veränderungen des Juckreizschweregrads und der juckreizbezogenen Lebensqualit��t (QoL), gemessen anhand des Gesamt-Skindex-10 und des 5-D-Pruritus-Werts. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren chronische Nierenerkrankung mit dreimal wöchentlicher Hämodialyse seit mindestens 3 Monaten, mittelschwerer bis schwerer Juckreiz (WI-NRS-Baseline >4) und adäquate Hämodialyse. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren Juckreiz anderer Ursache als eine chronische Nierenerkrankung oder damit verbundener Komplikationen, Juckreiz an den Handinnenflächen und Juckreiz ausschliesslich während der Hämodialysesitzungen.
• -In die kombinierten Studien wurden 851 Patienten aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 59 Jahre, 33.1% waren 65 Jahre oder älter, 60% der Patienten waren männlich. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie, wie z. B. die Anwendung von Arzneimitteln zur Linderung von Pruritus, die Zeit seit der Diagnose der chronischen Nierenerkrankung und die Dauer des Pruritus, waren in den Armen mit aktiver Behandlung und dem Placebo vergleichbar. Die mittlere WI-NRS-Baseline lag sowohl in den Difelikefalin, als auch in den Placebo-Armen bei 7,18; die mittlere WI-NRS-Baseline lag bei 7,13 (Bereich 4,2 bis 10) in der Difelikefalin-Gruppe und bei 7,13 (Bereich 4,1 bis 10) in der Placebo-Gruppe. Insgesamt hatten 38% der Patienten zuvor Arzneimittel zur Behandlung von Pruritus angewendet. In allen Studien verbesserte Difelikefalin signifikant den Schweregrad des Juckreizes und die juckreizbezogene Lebensqualit��t über 12 Wochen, wie aus der Tabelle 2 hervorgeht.
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse der KALM-1 und KALM-2 und der gepoolten Datenbank nach Woche 12
• -Endpunkt am Ende von Woche 12 KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
• -Difelikefalin (n = 189) Placebo (n = 189) Difelikefalin (n = 237) Placebo (n = 236)
• -Primärer Endpunkt
• +Code ATC : V03AX04
• +Mécanisme d’action
• +La difélikéfaline est un agoniste sélectif des récepteurs opioïdes kappa, à faible pénétration dans le SNC.
• +Les récepteurs opioïdes sont connus pour moduler les signaux de démangeaison et l’inflammation, l’activation des récepteurs opioïdes kappa réduisant les démangeaisons et produisant des effets immunomodulateurs.
• +Pharmacodynamique
• +Le rapport exposition/effet de la difélikéfaline et l’évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique ne sont pas connus.
• +Influence sur l’électrocardiogramme
• +À une posologie correspondant à 6 fois la dose recommandée, la difélikéfaline ne produit pas d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +Études contrôlées par placebo
• +Dans deux études cliniques pivots de phase III de conception similaire, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo (KALM 1 et KALM 2), des patients atteints de maladie rénale chronique sous hémodialyse et présentant un prurit modéré à sévère ont reçu soit un placebo, soit 0,5 microgramme/kg de difélikéfaline par voie intraveineuse 3 fois par semaine après la session d’hémodialyse, pendant 12 semaines. Un maximum de 4 doses était autorisé chez les patients nécessitant une dialyse supplémentaire dans une même semaine. Cette phase de traitement en double aveugle a été suivie d’une phase de prolongation ouverte de 52 semaines avec traitement actif uniquement. Le critère d’évaluation principal des deux études était le pourcentage de patients qui, après 12 semaines, atteignaient une réduction d’au moins 3 points sur l’échelle Worst Itching Numerical Rating Scale (les valeurs WI-NRS se situent entre 0 et 10, les valeurs plus élevées représentant une plus forte intensité de la démangeaison) par rapport à la valeur initiale. Les critères d’évaluation secondaires les plus importants, qui étaient cohérents dans les deux études, étaient le pourcentage de patients présentant une amélioration du score WI-NRS d’au moins 4 points après 12 semaines, et les changements de la sévérité des démangeaisons et de la qualit�� de vie (QdV) liée aux démangeaisons, mesurés par le Skinindex-10 total et l’échelle de démangeaison 5-D. Les critères d’inclusion les plus importants étaient la maladie rénale chronique avec hémodialyse trois fois par semaine depuis au moins 3 mois, un prurit modéré à sévère (WI-NRS >4 à l’inclusion) et une hémodialyse appropriée. Les principaux critères d’exclusion étaient le prurit d’origine autre que la maladie rénale chronique ou des complications associées, les démangeaisons sur la paume des mains et les démangeaisons survenant uniquement lors des séances d’hémodialyse.
• +Les 2 études combinées ont recruté 851 patients. L’âge moyen était de 59 ans, 33,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus, 60 % des patients étaient des hommes. Les caractéristiques de la maladie au début de l’étude, comme l’administration de médicaments pour soulager le prurit, le délai depuis l’établissement du diagnostic de la maladie rénale chronique et la durée du prurit, étaient comparables dans les bras sous traitement actif et sous placebo. La valeur moyenne du WI-NRS à l’inclusion était de 7,18 dans les deux bras; la valeur moyenne du score WI-NRS à l’inclusion était de 7,13 (intervalle de 4,2 à 10) dans le groupe difélikéfaline et de 7,13 (intervalle de 4,1 à 10) dans le groupe placebo. Au total, 38 % des patients avaient déjà utilisé des médicaments pour traiter le prurit auparavant. Dans toutes les études, la difélikéfaline a significativement amélioré la sévérité des démangeaisons et la qualit�� de vie liée aux démangeaisons sur 12 semaines, comme le montre le tableau 2.
• +Tableau 2 : Résumé des critères d’évaluation principaux et secondaires les plus importants des études KALM-1 et KALM-2 et de la base de données groupée après la semaine 12
• +Critère d’évaluation à la fin de la semaine 12 KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
• +Difélikéfaline (n = 189) Placebo (n = 189) Difélikéfaline (n = 237) Placebo (n = 236)
• +Critère d’évaluation principal
• -Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 3 Punkte (%) 51,0% (p < 0,001) 27,6% 54,0% (p = 0,02) 42,2%
• -Sekundärer Endpunkt
• -WI-NRS Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 4 Punkte (%) 38,9% (p < 0,001) 18,0% 41,2% (p = 0,01) 28,4%
• -Skindex-10 Veränderung ab Baseline [Punkte] -17,2 (p < 0,001) -12,0 -16,6 (p = 0,171) -14,8
• -5-D-Pruritus Veränderung ab Baseline [Punkte] -5,0 (p < 0,001) -3,7 -4,9 (p = 0,002) -3,8
• +Patients avec une amélioration de ≥ 3 points (%) 51,0 % (p < 0,001) 27,6 % 54,0 % (p = 0,02) 42,2 %
• +Critère d’évaluation secondaire
• +WI-NRS Patients avec une amélioration de ≥ 4 points (%) 38,9 % (p < 0,001) 18,0 % 41,2 % (p = 0,01) 28,4 %
• +Skindex-10 Changement par rapport à l’inclusion [Points] -17,2 (p < 0,001) -12,0 -16,6 (p = 0,171) -14,8
• +Prurit 5-D Changement par rapport à l’inclusion [Points] -5,0 (p < 0,001) -3,7 -4,9 (p = 0,002) -3,8
• -Abbildung 1 zeigt den mittleren Prozentsatz von KALM-1 und KALM-2 mit einer ≥ 3-Punkte-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im WI-NRS-Score nach Studienwoche. Basierend auf Odds Ratios wurden statistisch signifikante Verbesserungen zugunsten der Difelikefalin-Gruppe in Woche 3 in KALM-1 und in Woche 2 in KALM-2 beobachtet, die sich in beiden Studien in jeder folgenden Woche bis Woche 12 fortsetzen.
• -Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten mit ≥ 3-Punkte-Verbesserung in Bezug auf den WI-NRS-Score nach Woche in KALM-1 und KALM-2 (ITT-Population)
• +La figure 1 illustre le pourcentage moyen de patients des études KALM-1 et KALM-2 présentant une amélioration du score WI-NRS de ≥ 3 points par rapport à la valeur initiale par semaine d’étude. Sur la base des rapports de cotes, des améliorations statistiquement significatives en faveur du groupe difélikefaline ont été observées à la semaine 3 dans l’étude KALM-1 et à la semaine 2 dans l’étude KALM-2, se poursuivant chaque semaine suivante jusqu’à la semaine 12 dans les deux études.
• +Figure 1 : Pourcentage de patients avec une amélioration de ≥ 3 points du score WI-NRS par semaine dans les études KALM-1 et KALM-2 (population ITT)
• -CI = confidence interval (Konfidenzintervall); ITT = intent to treat; LS = least squares (Methode der kleinsten Quadrate, MKQ); WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (Numerische Rating-Skala des schlimmsten Juckreizes)
• +IC = intervalle de confiance ; ITT = Intention To Treat (intention de traiter) ; MC = moindres carrés ; WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (échelle d’évaluation numérique des pires démangeaisons)
• -CI = confidence interval (Konfidenzintervall); ITT = intent to treat; LS = least squares (Methode der kleinsten Quadrate, MKQ); WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (Numerische Rating-Skala des schlimmsten Juckreizes)
• -Offene Verlängerungsstudien
• -Bei Patienten, die am Ende des doppelblinden Behandlungszeitraums von Placebo auf Difelikefalin wechselten, wurde nach einem Behandlungszeitraum von 4 Wochen eine Verbesserung auf der 5-D-Pruritus-Skala beobachtet, mit ähnlichem LS-Mittelwert (SE) der Veränderung ab Baseline wie bei Patienten, die ab Studienbeginn Difelikefalin erhielten: -6,0 (0,22) vs. -5,7 (0,23). Die Verbesserung auf der 5-D-Pruritus-Skala wurde in beiden Behandlungsgruppen über den 52wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von intravenös verabreichtem Difelikefalin wurden an 319 gesunden Teilnehmern und 115 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, davon 91 unter Hämodialyse, untersucht. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Gesamtkörper-Clearance von Difelikefalin jedoch reduziert und die Plasmakonzentrationen blieben relativ konstant, bis der Wirkstoff während der Dialyse eliminiert wurde.
• +IC = intervalle de confiance ; ITT = Intention To Treat (intention de traiter) ; MC = moindres carrés ; WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (échelle d’évaluation numérique des pires démangeaisons)
• +Études de prolongation en phase ouverte
• +Chez les patients qui sont passés du placebo à la difélikefaline à la fin de la période de traitement en double aveugle, une amélioration sur l’échelle des démangeaisons 5-D a été observée après une période de traitement de 4 semaines, avec une moyenne des moindres carrés (écart-type) de la modification par rapport à l’inclusion semblable à celle des patients qui ont reçu de la difélikefaline depuis le début de l’essai : -6,0 (0,22) contre -5,7 (0,23). L’amélioration sur l’échelle des démangeaisons 5-D a été maintenue dans les deux groupes de traitement pendant la période de traitement de 52 semaines.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la difélikéfaline administrée en intraveineuse ont été étudiées chez 319 sujets sains et 115 patients atteints de maladie rénale chronique, dont 91 sous hémodialyse. Le profil pharmacocinétique chez les patients souffrant de troubles légers de la fonction rénale était comparable à celui des participants sains. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la clairance corporelle totale de la difélikéfaline était réduite et les concentrations plasmatiques sont restées relativement constantes jusqu’à l’élimination du principe actif pendant la dialyse.
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Die Plasmaproteinbindung von Difelikefalin ist gering bis mässig. Sie liegt zwischen 24 und 32% und bleibt von Nierenfunktionsstörungen unbeeinträchtigt. Das mittlere Distributionsvolumen im Steady-State lag zwischen 145 und 189 ml/kg bei gesunden Teilnehmern und zwischen 214 und 301 ml/kg bei Hämodialyse-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus.
• -Metabolismus
• -Difelikefalin ist kein Substrat von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la difélikéfaline est faible à modérée. Elle se situe entre 24 et 32 % et n’est pas affectée par les troubles de la fonction rénale. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre varie de 145 à 189 ml/kg chez les sujets sains et de 214 à 301 ml/kg chez les patients sous hémodialyse présentant un prurit modéré à sévère.
• +Metabolisme
• +La difélikéfaline n’est pas un substrat du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
• -Bei gesunden Teilnehmern ist der primäre Eliminationsweg für Difelikefalin über die Niere, wobei etwa 81% der Dosis mit dem Urin im Vergleich zu 11% mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Die mittlere Gesamt-Clearance bewegte sich zwischen 54 und 71 ml/h/kg und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 und 3 Stunden. Im Gegensatz dazu erfolgte die Elimination bei niereninsuffizienten Hämodialyse-Patienten überwiegend über den Stuhl, in dem im Durchschnitt ca. 59% der Dosis nachgewiesen wurden; ca. 19% wurden im Dialysat zurückgewonnen und ca. 11% wurden im Urin gefunden. Im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion verringerte sich die mittlere Gesamt-Clearance und erhöhte sich die Halbwertszeit um das 10-Fache mit Werten von 5,3 bis 7,5 ml/h/kg bzw. 23 bis 31 Stunden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Wirkstoff machte die Muttersubstanz >99% der zirkulierenden Radioaktivit��t aus. Durch die Hämodialyse verringert sich die Difelikefalin-Konzentration um 70 bis 80%. Nach 2 Dialysezyklen war kein Difelikefalin mehr im Plasma nachweisbar.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Bei Hämodialyse-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist die Pharmakokinetik von Difelikefalin im intravenösen Einzeldosisbereich von 1 bis 3 Mikrogramm/kg (das 2- bis 6fache der empfohlenen Dosierung) und im Mehrfachdosisbereich von 0,5 bis 2,5 Mikrogramm/kg (das 1- bis 5fache der empfohlenen Dosierung) linear und dosisproportional. Der Steady-State wurde nach der zweiten verabreichten Dosis erreicht, und das mittlere Akkumulationsverhältnis lag bei bis zu 1,6.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass Faktoren wie Alter (25 bis 80 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Difelikefalin haben.
• -Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• -In der Zielgruppe der Hämodialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz wurde keine offensichtliche Dosis-Wirkungs-Beziehung für die juckreizstillende Wirksamkeit beobachtet. Bei Personen mit intakter Nierenfunktion ist das Risiko einer Aquarese dosisabhängig.
• -Präklinische Daten
• -Nichtklinische Daten zeigen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial sowie zum Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial keine besondere Gefahr für den Menschen.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Bei Ratten wurden die männliche und weibliche Fertilit��t, die frühe embryonale sowie die pr��- und postnatale Entwicklung bei Expositionen, die mindestens 775-fach über der humanen AUC lagen, nicht beeinträchtigt. Beim Kaninchen war die pr��natale Entwicklung trotz deutlicher maternaler Toxizität beim 30-fachen der humanen AUC ebenfalls nicht beeinträchtigt.
• -Bei Ratten passiert Difelikefalin die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -In Abwesenheit von Kompatibilit��tsstudien darf Kapruvia nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Kapruvia Injektionslösung in der Durchstechflasche ist gebrauchsfertig. Kapruvia darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• -Die sterile Injektionslösung in der Durchstechflasche enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für eine einmalige Injektion bei einem Patienten bestimmt. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sind.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Chez les sujets sains, la principale voie d’élimination de la difélikéfaline est rénale, environ 81 % de la dose étant excrétée dans les urines et 11 % dans les selles. La clairance totale moyenne varie entre 54 et 71 ml/h/kg et la demi-vie moyenne entre 2 et 3 heures. En revanche, l’élimination chez les patients sous hémodialyse souffrant d’insuffisance rénale s’est effectuée principalement par les selles, dans lesquelles environ 59 % de la dose a été détecté en moyenne ; environ 19 % a été récupéré dans le dialysat et quelque 11 % dans les urines. En comparaison avec les participants présentant une fonction rénale normale, la clairance totale moyenne était réduite et la demi-vie multipliée par 10, avec des valeurs allant de 5,3 à 7,5 ml/h/kg et de 23 à 31 heures, respectivement. Après administration du principe actif radiomarqué, le composé parent représentait >99 % de la radioactivit�� en circulation. L’hémodialyse réduit la concentration de difélikéfaline de 70 à 80 %. Après 2 cycles de dialyse, la difélikéfaline était indétectable dans le plasma.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Chez les patients sous hémodialyse et souffrant de maladie rénale chronique, la pharmacocinétique de la difélikéfaline dans la plage de dose intraveineuse unique de 1 à 3 microgrammes/kg (2 à 6 fois la dose recommandée) et dans la plage de doses multiples de 0,5 à 2,5 microgrammes/kg (1 à 5 fois la dose recommandée) est linéaire et proportionnelle à la dose. L’état d’équilibre a été atteint après la deuxième dose administrée, et le taux d’accumulation moyen atteignait 1,6.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Il n’existe actuellement aucune preuve que des facteurs tels que l’âge (25 à 80 ans), le sexe, l’origine ethnique ou une insuffisance hépatique légère à modérée affectent la pharmacocinétique de la difélikéfaline.
• +Rapport entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
• +Dans le groupe cible des patients sous hémodialyse souffrant d’insuffisance rénale, aucun rapport dose/effet évident n’a été observé concernant l’effet antiprurigineux. Chez les personnes dont la fonction rénale est intacte, le risque d’aquarèse est dose-dépendant.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et le potentiel d’abus et de dépendance n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Chez le rat, la fertilit�� mâle et femelle, le développement embryonnaire précoce et le développement pr��natal et postnatal n’ont pas été affectés à des expositions correspondant à au moins 775 fois l’aire sous la courbe (ASC) chez l’être humain. Chez le lapin, le développement pr��natal n’a pas non plus été affecté malgré une toxicité maternelle manifeste à 30 fois l’ASC chez l’être humain.
• +Chez le rat, la difélikéfaline traverse le placenta et pénètre dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, Kapruvia ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution injectable Kapruvia en flacon est prête à l’emploi. Kapruvia ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ni dilué.
• +La solution injectable stérile en flacon ne contient aucun conservateur et est réservée à une injection unique à un patient. Seules les solutions limpides, incolores et exemptes de particules visibles doivent être injectées.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrössen von 3 Durchstechflaschen (zurzeit nicht im Handel) und 12 Durchstechflaschen mit je 1 ml Injektionslösung. (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen
• -Stand der Information
• -Juni 2022
• +Présentation
• +Boîte de 3 flacons (actuellement indisponible sur le marché) et de 12 flacons, contenant chacun 1 ml de solution injectable. (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., Saint-Gall
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2022