• -Aspaveli est indiqué pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante à un traitement par un inhibiteur de C5 (voir «Efficacité clinique»).
• +Aspaveli est indiqué en monothérapie pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes qui présentent une anémie hémolytique (voir Posologie/Mode d’emploi et Efficacité clinique).
• +·Le passage d’inhibiteurs complémentaires autres qu’éculizumab au pegcétacoplan n’a pas été étudié. L’arrêt d’autres inhibiteurs complémentaires avant d’avoir atteint l’état d’équilibre du pegcétacoplan doit être effectué avec prudence (voir Pharmacocinétique).
• -·La posologie peut être ajustée à 1080 mg tous les trois jours (c’est-à-dire jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si le patient présente un taux de lactate déshydrogénase (LDH) supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale.
• +·La posologie peut être ajustée à 1080 mg tous les trois jours (c’est-à-dire jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si le patient présente un taux de lactate déshydrogénase (LDH) supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (ULN, upper limit of normal).
• -Aspaveli doit être perfusé dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Les différents sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. Il convient de changer de site de perfusion à chaque administration et d’éviter toute perfusion dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure ainsi que dans les tatouages, les cicatrices ou les vergetures.
• +Aspaveli doit être administré par perfusion sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Les différents sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. Il convient de changer de site de perfusion à chaque administration et d’éviter toute perfusion dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure ainsi que dans les tatouages, les cicatrices ou les vergetures.
• -L’administration de pegcétacoplan peut entraîner des infections graves dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae. Afin de réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre ces bactéries, conformément aux directives locales en vigueur, au moins deux semaines avant le début du traitement par Aspaveli, sauf si le risque d’un report du traitement par Aspaveli est supérieur au risque d’infection.
• +L’administration de pegcétacoplan peut entraîner des infections graves dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae. Afin de réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre ces bactéries, conformément aux directives locales en vigueur, au moins deux semaines avant le début du traitement par pegcétacoplan, sauf si le risque d’un report du traitement par pegcétacoplan est supérieur au risque d’infection.
• -Avant de démarrer le traitement par Aspaveli, il convient de vérifier que les patients déjà vaccinés ont bien reçu des vaccins contre des bactéries encapsulées, dont Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B, dans les deux ans précédant le début du traitement par Aspaveli.
• +Avant de démarrer le traitement par pegcétacoplan, il convient de vérifier que les patients déjà vaccinés ont bien reçu des vaccins contre des bactéries encapsulées, dont Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B, dans les deux ans précédant le début du traitement par pegcétacoplan.
• -Les patients qui ne sont pas encore vaccinés doivent recevoir les vaccins nécessaires au moins deux semaines avant l’administration de la première dose d’Aspaveli. Si un traitement immédiat est indiqué, les vaccins nécessaires doivent être administrés dès que possible et le patient doit recevoir un traitement par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination.
• +Les patients qui ne sont pas encore vaccinés doivent recevoir les vaccins nécessaires au moins deux semaines avant l’administration de la première dose de pegcétacoplan. Si un traitement immédiat est indiqué, les vaccins nécessaires doivent être administrés dès que possible et le patient doit recevoir un traitement par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination.
• -Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Si une réaction d’hypersensibilité sévère (y compris une anaphylaxie) survient, la perfusion d’Aspaveli doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
• -Surveillance des manifestations de l’HPN après l’arrêt du traitement par Aspaveli
• -Lors de l’arrêt du traitement par Aspaveli chez les patients atteints d’HPN, l’apparition de signes et symptômes d’une hémolyse intravasculaire grave doit être étroitement surveillée. L’hémolyse intravasculaire se manifeste par des taux de LDH élevés accompagnés d’une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine, ou par une réapparition de symptômes tels qu’une fatigue, une hémoglobinurie, des douleurs abdominales, une dyspnée, un événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), une dysphagie ou une dysfonction érectile. S’il est nécessaire de stopper l’administration d’Aspaveli, un autre traitement doit être envisagé, car, sans traitement, l’HPN menace le pronostic vital. En cas de survenue d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement, il faut envisager les procédures ou traitements suivants: transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires), exsanguino-transfusion, traitement anticoagulant ou corticoïdes. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins huit semaines après l’administration de la dernière dose afin de détecter une hémolyse grave et d’autres réactions. Un sevrage lent doit par ailleurs être envisagé.
• +Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Si une réaction d’hypersensibilité sévère (y compris une anaphylaxie) survient, la perfusion de pegcétacoplan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
• +Surveillance des manifestations de l’HPN après l’arrêt du traitement par pegcétacoplan
• +Lors de l’arrêt du traitement par pegcétacoplan chez les patients atteints d’HPN, l’apparition de signes et symptômes d’une hémolyse intravasculaire grave doit être étroitement surveillée. L’hémolyse intravasculaire se manifeste par des taux de LDH élevés accompagnés d’une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine, ou par une réapparition de symptômes tels qu’une fatigue, une hémoglobinurie, des douleurs abdominales, une dyspnée, un événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), une dysphagie ou une dysfonction érectile. S’il est nécessaire de stopper l’administration de pegcétacoplan, un autre traitement doit être envisagé, car, sans traitement, l’HPN menace le pronostic vital. En cas de survenue d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement, il faut envisager les procédures ou traitements suivants: transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires), exsanguino-transfusion, traitement anticoagulant ou corticoïdes. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins huit semaines après l’administration de la dernière dose afin de détecter une hémolyse grave et d’autres réactions. Un sevrage lent doit par ailleurs être envisagé.
• -Documents d’information
• +Matériel éducatif
• -Pour les femmes ayant un projet de grossesse, l’utilisation d’Aspaveli ne doit être envisagée qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir Grossesse).
• +Pour les femmes ayant un projet de grossesse, l’utilisation de pegcétacoplan ne doit être envisagée qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir Grossesse).
• -Aspaveli ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par le pegcétacoplan.
• +Le pegcétacoplan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par le pegcétacoplan.
• -Les effets secondaires signalés le plus fréquemment chez les patients traités par Aspaveli ont été des réactions au site d’injection: érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection et hématome au site d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients au cours des études cliniques étaient une infection des voies aériennes supérieures, une diarrhée, une hémolyse, des douleurs abdominales, des céphalées, de la fatigue, une pyrexie, une toux, une infection des voies urinaires, une complication de la vaccination, une sensation vertigineuse, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, une dorsalgie et des nausées. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’hémolyse et le sepsis.
• +Les effets secondaires signalés le plus fréquemment chez les patients traités par pegcétacoplan ont été des réactions au site d’injection: érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection et hématome au site d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients au cours des études cliniques étaient une infection des voies aériennes supérieures, une diarrhée, une hémolyse, des douleurs abdominales, des céphalées, de la fatigue, de la fièvre, une toux, une infection des voies urinaires, une complication de la vaccination, des douleurs dans les extrémités, une sensation vertigineuse, une arthralgie et une dorsalgie. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’hémolyse et le sepsis.
• -Fréquents Sepsis Infection gastro-intestinale Infection fongique Infection cutanée Infection buccale Infection de l’oreille Infection Infection des voies aériennes Infection virale Infection bactérienne Orgelet
• -Occasionnels COVID-19 Cervicite Infection de l’aine Pneumonie Abcès nasal Zona ophtalmologique Infection mycosique vulvovaginale
• +Fréquents Sepsis1 COVID-19 Infection gastro-intestinale Infection fongique Infection cutanée Infection buccale Infection de l’oreille Infection Infection des voies aériennes Infection virale Infection bactérienne Infection vaginale Infection oculaire
• +Occasionnels Cervicite Infection de l’aine Pneumonie Abcès nasal Tuberculose Candidose de l’œsophage Pneumonie COVID-19 Abcès anal
• -Affections psychiatriques Fréquents Anxiété
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Douleurs abdominales Diarrhée Nausée
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Douleurs abdominales Diarrhée
• +Fréquents Nausée
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Érythème au site d’injection Prurit au site d’injection Gonflement au site d’injection Hématome au site d’injection Fatigue Pyrexie Douleur au site d’injection
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Érythème au site d’injection Prurit au site d’injection Gonflement au site d’injection Hématome au site d’injection Fatigue Fièvre Douleur au site d’injection
• -Lésions, intoxications et complications d’interventions Très fréquents Complication de la vaccination1
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions Très fréquents Complication de la vaccination2
• -Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ont été identifiés dans le cadre des études cliniques suivantes menées sur l’HPN: APL2-302, étude 202, étude 204 et étude CP0514.
• +Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ont été identifiés dans le cadre des études cliniques suivantes menées sur l’HPN: APL2-302, APL2-308, étude 202, étude 204 et étude CP0514.
• -1Les complications vaccinales ont été observées dans le contexte des vaccinations obligatoires.
• +1Le sepsis contient un cas de choc septique
• +2Les complications vaccinales ont été observées dans le contexte des vaccinations obligatoires.
• -Compte tenu de son mécanisme d’action, le pegcétacoplan est susceptible de majorer le risque d’infections, en particulier d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae (voir Mises en garde et précautions). Aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée au cours de l’étude APL2-302. Quarante-huit patients ont présenté une infection durant l’étude. Les infections les plus fréquentes chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 ont été les infections des voies aériennes supérieures (28 cas, 35 %). La plupart des infections signalées chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 étaient sans gravité, et le plus souvent d’intensité légère. Des infections jugées graves ont été signalées chez dix patients, dont l’un est décédé de la COVID-19. Les infections graves les plus fréquentes ont été: sepsis (trois cas) (ayant conduit à l’arrêt du pegcétacoplan chez un patient) et gastroentérite (trois cas); toutes ces infections se sont résolues.
• +Compte tenu de son mécanisme d’action, le pegcétacoplan est susceptible de majorer le risque d’infections, en particulier d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae (voir Mises en garde et précautions). Aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée au cours de l’étude APL2-302. Quarante-huit patients ont présenté une infection durant l’étude. Les infections les plus fréquentes chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 ont été les infections des voies aériennes supérieures (28 cas, 35 %). La plupart des infections signalées chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 étaient sans gravité, et le plus souvent d’intensité légère. Des infections jugées graves ont été signalées chez dix patients, dont l’un est décédé de la COVID-19. Les infections graves les plus fréquentes ont été: sepsis (trois cas) (ayant conduit à l’arrêt du pegcétacoplan chez un patient) et gastroentérite (trois cas); toutes ces infections se sont résolues. Onze patients ont présenté une infection durant l’étude APL2-308. À une exception, toutes les infections signalées étaient légères ou modérément sévères. Un patient présentant une infection a développé un choc septique et est décédé.
• +Pendant l’étude APL2-308, trois cas d’hémolyse ont été observés parmi les patients traités par pegcétacoplan. Dans aucun de ces cas, l’hémolyse n’a été considérée comme sévère ou n’a entraîné l’arrêt du pegcétacoplan. La dose de pegcétacoplan a été augmentée chez les trois patients.
• -L’incidence des anticorps anti-médicament (séroconversion ou amplification d’ADA préexistants) était faible et, lorsque des ADA étaient présents, ils n’ont eu aucun impact notable sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou le profil de sécurité du pegcétacoplan. Sur toute la durée de l’étude APL2-302, deux patients sur 80 ont développé des anticorps anti-peptide du pegcétacoplan. Deux patients ont également été testés positifs aux anticorps neutralisants. La réponse aux anticorps neutralisants n’a eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique ou l’efficacité clinique. Six patients sur 80 ont développé des anticorps anti-PEG; dans deux cas, il s’agissait d’une séroconversion. Chez les quatre autres patients, le développement de ces anticorps a été renforcé par le traitement.
• +L’incidence des anticorps anti-médicament (séroconversion ou amplification d’ADA préexistants) était faible et, lorsque des ADA étaient présents, ils n’ont eu aucun impact notable sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou le profil de sécurité du pegcétacoplan. Sur toute la durée des études APL2-302 et APL-308, trois patients sur 126, ayant reçu du pegcétacoplan, ont développé des anticorps anti-peptide du pegcétacoplan. Les trois patients ont également été testés positifs aux anticorps neutralisants. La réponse aux anticorps neutralisants n’a eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique ou l’efficacité clinique. Dix-huit patients sur 126 ont développé des anticorps anti-PEG; dans neuf cas, il s’agissait d’une séroconversion. Chez les neuf autres patients, le développement de ces anticorps a été renforcé par le traitement.
• -Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/l au début de l’étude à 3,83 g/l à la semaine 16 dans le groupe traité par le pegcétacoplan. Cette augmentation a perduré jusqu’à la semaine 48. Le pourcentage de globules rouges HPN de types II et III, qui était de 66,80 % au début de l’étude, est passé à 93,85 % à la semaine 16. Cette hausse a été observée jusqu’à la semaine 48. Le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3, qui était de 17,73 % au début de l’étude, a diminué pour atteindre 0,20 % à la semaine 16 et est resté ainsi jusqu’à la semaine 48.
• +Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/l au début de l’étude à 3,83 g/l à la semaine 16 dans le groupe traité par le pegcétacoplan, et restée à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant d’une valeur à l’inclusion de 0,95 g/l à 3,56 g/l à la semaine 26.
• +Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III, qui était de 66,80 % à l’inclusion, a augmenté à 93,85 % à la semaine 16 et est resté à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de type II et III, qui était de 42,4 % à l’inclusion, a augmenté à 90,0 % à la semaine 26.
• +Dans l’étude APL2-302, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3, qui était de 17,73 % à l’inclusion, a diminué pour atteindre 0,20 % à la semaine 16 et est resté à ce niveau jusqu’à la semaine 48. Dans l’étude APL2-308, le pourcentage moyen de globules rouges HPN de type II et III avec dépôt de C3, qui était de 2,85 % à l’inclusion, a diminué pour atteindre 0,09 % à la semaine 26.
• -L’efficacité et la sécurité d’Aspaveli chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans une étude de phase III (étude APL2-302) qui comprenait une période en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période de 32 semaines en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients atteints d’HPN qui étaient traités par l’éculizumab à dose stable depuis au moins trois mois et présentaient un taux d’hémoglobine < 10,5 g/dl.
• -La dose d’Aspaveli était de 1080 mg deux fois par semaine. Les patients éligibles ont été soumis à une période de préinclusion de quatre semaines durant laquelle on leur a administré Aspaveli par voie sous-cutanée à raison de 1080 mg deux fois par semaine en complément de la dose d’éculizumab qu’ils recevaient déjà. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir soit Aspaveli à raison de 1080 mg deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/μl; ≥ 100 000/μl). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu Aspaveli pendant jusqu’à 32 semaines (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de quatre semaines avant de passer sous Aspaveli en monothérapie). Si nécessaire, la posologie d’Aspaveli pouvait être ajustée à 1080 mg tous les trois jours.
• -Les patients avaient été vaccinés contre Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B (Hib) soit dans les deux ans qui ont précédé le premier jour, soit dans les deux semaines qui ont suivi le début du traitement par Aspaveli. Les patients qui ont été vaccinés après le jour 1 ont reçu un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination. De plus, le médecin-investigateur pouvait décider d’administrer une antibiothérapie prophylactique conformément aux directives thérapeutiques locales en vigueur aux patients atteints d’HPN qui étaient traités par un inhibiteur complémentaire. Aspaveli a été administré en perfusion sous-cutanée. La durée de la perfusion était de 20 à 40 minutes environ.
• -Les critères d’efficacité principal et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère principal d’efficacité était l’évolution du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). La valeur à l’inclusion a été définie comme la moyenne des mesures obtenues avant l’administration de la première dose d’Aspaveli. Les transfusions évitées, c-à-d. la part de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16 étaient des critères secondaires d’efficacité importants. Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés: 41 ont été placés dans le groupe sous Aspaveli et 39 dans le groupe sous éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement (voir Tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par Aspaveli et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période de traitement en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 patients sur 80 traités par Aspaveli (15 %) ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la posologie a été ajustée à 1080 mg tous les trois jours conformément au protocole de l’étude. Les bénéfices ont été évalués chez douze patients, et chez huit d’entre eux, l’ajustement de la posologie a apporté un bénéfice.
• +L’efficacité et la sécurité du pegcétacoplan chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans deux études contrôlées randomisées ouvertes de phase III : l’étude APL2-302 a été menée chez des patients déjà prétraités par un inhibiteur complémentaire, et l’étude APL2-308 a été menée chez des patients qui n’avaient pas été traités au préalable par un inhibiteur complémentaire. Dans les deux études, la dose de pegcétacoplan était de 1080 mg deux fois par semaine. Si nécessaire, la dose de pegcétacoplan pouvait être ajustée à 1080 mg tous les 3 jours.
• +Étude chez des patients adultes déjà prétraités par un inhibiteur complémentaire (APL2-302)
• +L’étude APL2-302 était une étude ouverte, randomisée, comprenant une période contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période en ouvert de 32 semaines (OLP). Cette étude a été menée chez des patients atteints d’HPN qui étaient traités par éculizumab à dose stable depuis au moins trois mois et présentaient un taux d’hémoglobine < 10,5 g/dl.
• +Les patients éligibles ont été soumis à une période de préinclusion de quatre semaines durant laquelle on leur a administré du pegcétacoplan par voie sous-cutanée à raison de 1080 mg deux fois par semaine en complément de la dose d’éculizumab qu’ils recevaient déjà. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir soit du pegcétacoplan à raison de 1080 mg deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/μl; ≥ 100 000/μl). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du pegcétacoplan pendant jusqu’à 32 semaines (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de quatre semaines avant de passer sous pegcétacoplan en monothérapie).
• +Les patients avaient été vaccinés contre Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B (Hib) soit dans les deux ans qui ont précédé le premier jour, soit dans les deux semaines qui ont suivi le début du traitement par pegcétacoplan. Les patients qui ont été vaccinés après le jour 1 ont reçu un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination. De plus, le médecin-investigateur pouvait décider d’administrer une antibiothérapie prophylactique conformément aux directives thérapeutiques locales en vigueur aux patients atteints d’HPN qui étaient traités par un inhibiteur complémentaire. Le pegcétacoplan a été administré en perfusion sous-cutanée. La durée de la perfusion était de 20 à 40 minutes environ.
• +Les critères d’efficacité principal et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère principal d’efficacité était l’évolution du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). La valeur à l’inclusion a été définie comme la moyenne des mesures obtenues avant l’administration de la première dose de pegcétacoplan. Les transfusions évitées, c-à-d. la part de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16 étaient des critères secondaires d’efficacité importants. Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés: 41 ont été placés dans le groupe sous pegcétacoplan et 39 dans le groupe sous éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement (voir Tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par pegcétacoplan et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période de traitement en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 patients sur 80 traités par pegcétacoplan (15 %) ont arrêté l’étude en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la posologie a été ajustée à 1080 mg tous les trois jours conformément au protocole de l’étude. Les bénéfices ont été évalués chez douze patients, et chez huit d’entre eux, l’ajustement de la posologie a apporté un bénéfice.
• -Paramètres Statistiques Aspaveli (n=41) Éculizumab (n=39)
• +Paramètres Statistiques Pegcétacoplan (n=41) Éculizumab (n=39)
• -<100 000/μl n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
• -≥100 000/μl n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)
• +Numération plaquettaire lors de la sélection <100 000/μl n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
• +Numération plaquettaire lors de la sélection ≥100 000/μl n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)
• -Antécédents de syndrome myélodisplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)
• +Antécédents de syndrome myélodysplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)
• -Aspaveli s’est révélé supérieur à l’éculizumab s’agissant du critère d’évaluation principal, à savoir l’évolution du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p<0,0001). L’évolution médiane ajustée du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion était de 2,4 g/dl dans le groupe sous Aspaveli contre -1,5 g/dl dans le groupe sous éculizumab, soit une augmentation médiane ajustée à la semaine 16 de 3,8 g/dl sous Aspaveli par comparaison avec l’éculizumab (figure 1).
• -Figure 1: Évolution moyenne ajustée (± ET) du taux d’hémoglobine (g/dl) entre l’inclusion et la semaine 16
• +Le pegcétacoplan s’est révélé supérieur à l’éculizumab s’agissant du critère d’évaluation principal, à savoir l’évolution du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p<0,0001). L’évolution médiane ajustée du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion était de 2,4 g/dl dans le groupe sous pegcétacoplan contre -1,5 g/dl dans le groupe sous éculizumab, soit une augmentation médiane ajustée à la semaine 16 de 3,8 g/dl sous pegcétacoplan par comparaison avec l’éculizumab (figure 1).
• +Figure 1: Évolution moyenne ajustée (± ET) du taux d’hémoglobine (g/dl) entre l’inclusion et la semaine 16 dans l’étude APL2-302
• -La non-infériorité s’agissant des critères d’évaluation secondaires importants, à savoir les transfusions évitées et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion, a été démontrée. Des transfusions ont pu être évitées chez 85 % des patients du groupe sous Aspaveli contre chez 15 % des patients du groupe sous éculizumab.
• +La non-infériorité s’agissant des critères d’évaluation secondaires importants, à savoir les transfusions évitées et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion, a été démontrée. Des transfusions ont pu être évitées chez 85 % des patients du groupe sous pegcétacoplan contre chez 15 % des patients du groupe sous éculizumab.
• -Figure 2: Analyse des principaux critères d’évaluation secondaires
• +Figure 2: Analyse des critères d’évaluation secondaires importants dans l’étude APL2-302
• -Les analyses de l’efficacité basées sur les critères d’évaluation principal et secondaires n’ont mis en évidence aucune différence notable entre les patients traités par Aspaveli selon le sexe, l’origine ethnique ou l’âge.
• -Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue à la semaine 16 chez 34 % des patients du groupe sous Aspaveli contre 0 % dans le groupe sous éculizumab. Au total, 78 % des patients traités par Aspaveli ont vu leur nombre absolu de réticulocytes se normaliser par rapport à 3 % dans le groupe sous éculizumab. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par Aspaveli contre 15 % dans le groupe sous éculizumab.
• -Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu Aspaveli, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines au maximum. Globalement, les résultats à 48 semaines concordaient avec ceux enregistrés à la semaine 16 et prouvent que l’efficacité est durable.
• +Les analyses de l’efficacité basées sur les critères d’évaluation principal et secondaires n’ont mis en évidence aucune différence notable entre les patients traités par pegcétacoplan selon le sexe, l’origine ethnique ou l’âge.
• +Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue à la semaine 16 chez 34 % des patients du groupe sous pegcétacoplan contre 0 % dans le groupe sous éculizumab. Au total, 78 % des patients traités par pegcétacoplan ont vu leur nombre absolu de réticulocytes se normaliser par rapport à 3 % dans le groupe sous éculizumab. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par pegcétacoplan contre 15 % dans le groupe sous éculizumab.
• +Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu du pegcétacoplan, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines au maximum. Globalement, les résultats à 48 semaines concordaient avec ceux enregistrés à la semaine 16 et prouvent que l’efficacité est durable.
• +Étude chez des patients adultes n’ayant pas reçu de traitement préalable par un inhibiteur complémentaire (APL2-308)
• +L’étude APL2-308 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, menée chez des patients atteints d’HPN qui n’avaient pas été traités par un inhibiteur complémentaire au cours des trois mois précédant l’étude et qui présentaient un taux d’hémoglobine inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu du pegcétacoplan ou un traitement de soutien (p. ex. transfusions, corticostéroïdes, supplémentation, notamment en fer, acide folique et vitamine B12), désigné ci-après comme groupe témoin, pendant toute la durée de traitement de 26 semaines.
• +La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires (PRBC) reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4). À tout moment durant l’étude, un patient affecté au groupe témoin dont le taux d’hémoglobine était de ≥ 2 g/dl en dessous de la valeur à l’inclusion ou présentant un évènement thromboembolique associé à l’HPN, pouvait passer dans le groupe pegcétacoplan pour le reste de l’étude, conformément au protocole de l’étude.
• +Au total, 53 patients ont été randomisés : 35 patients dans le groupe pegcétacoplan et 18 patients dans le groupe témoin. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie des patients à l’inclusion étaient globalement équilibrées dans les groupes de traitement. L’âge moyen était de 42,2 ans dans le groupe pegcétacoplan et de 49,1 ans dans le groupe témoin. Le nombre moyen de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant l’étude préliminaire était de 3,9 dans le groupe pegcétacoplan et de 5,1 dans le groupe témoin. Cinq patients dans chaque groupe (14,3 % dans le groupe pegcétacoplan et 27,8 % dans le groupe témoin) présentaient des antécédents d’anémie aplasique. Les autres valeurs à l’inclusion étaient : valeur moyenne d’hémoglobine à l’inclusion (groupe pegcétacoplan 9,4 g/dl contre 8,7 g/dl dans le groupe témoin), nombre absolu de réticulocytes (groupe pegcétacoplan 230,2 × 109/l contre 180,3 × 109/l dans le groupe témoin), taux de LDH (groupe pegcétacoplan 2 151,0 E/l contre 1 945,9 E/l dans le groupe témoin) et numération plaquettaire (groupe pegcétacoplan 191,4 × 109/l contre 125,5 × 109/l dans le groupe témoin). 11 patients sur les 18 affectés au groupe témoin sont passés au pegcétacoplan, car leur taux d’hémoglobine a baissé de ≥ 2 g/dl en dessous de la valeur à l’inclusion. 52 patients randomisés sur 53 (97,8 %) ont reçu un traitement antibiotique prophylactique conformément aux directives de prescription locales.
• +Les critères d’efficacité principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 26. Les deux critères co-principaux d’efficacité étaient la stabilisation du taux d’hémoglobine, définie comme l’évitement d’une chute de la concentration d’hémoglobine > 1 g/dl par rapport à l’inclusion sans transfusion, et l’évolution de la concentration de LDH par rapport à l’inclusion.
• +Dans le groupe traité par pegcétacoplan, 30 patients sur 35 (85,7 %) ont atteint une stabilisation du taux d’hémoglobine contre 0 patient dans le groupe témoin. L’écart ajusté entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin était de 73,1 % (IC à 95 % : 57,2 % à 89,0 % ; p < 0,0001).
• +La variation moyenne (ET) des moindres carrés (LS) de la concentration de LDH à la semaine 26 par rapport à l’inclusion était de -1 870 E/l dans le groupe traité par pegcétacoplan contre -400 E/l dans le groupe témoin (p < 0,0001). La différence entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin était de 1 470 (IC à 95 % : -2 113 à -827). Les différences de traitement entre le groupe pegcétacoplan et le groupe témoin ont été observées à la semaine 2 et ont perduré jusqu’à la semaine 26 (figure 3). Les concentrations de LDH du groupe témoin sont restées élevées.
• +Figure 3 : Concentration de LDH (E/l) moyenne (±ET) dans le temps selon le groupe de traitement dans l’étude APL2-308
• +(image)
• +25 patients (71 %) traités dans le groupe pegcétacoplan contre 1 patient (6 %) dans le groupe témoin ont atteint une stabilisation de l’hémoglobine sans transfusion (écart [IC à 95 %] : 54 % [34 %, 74 %]).
• +Pour les critères d’efficacité secondaires importants, réponse de l’hémoglobine sans transfusion, variation du taux d’hémoglobine et évolution du nombre absolu de réticulocytes, une différence significative entre les traitements a été observée dans le groupe traité par pegcétacoplan par rapport au groupe témoin (tableau 3).
• +Tableau 3 : analyse des critères secondaires importants dans l’étude APL2-308
• +Paramètre Pegcétacoplan (N = 35) Groupe témoin (N = 18) Différence (IC à 95 %) Valeur p
• +Réponse de l’hémoglobine sans transfusiona (n, %) 25 (71 %) 1 (6 %) 54 % (34 %; 74 %) p < 0,0001
• +Variation du taux d’hémoglobine (g/dl) de l’inclusion à la semaine 26 Moyenne LS (ET) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0 ; 4,4)
• +Évolution du nombre absolu de réticulocytes (109/l) de l’inclusion à la semaine 26 Moyenne LS (ET) -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159 ; -49)
• +
• +a La réponse de l’hémoglobine était définie comme l’augmentation de l’hémoglobine de ≥ 1 g/dl de l’inclusion à la semaine 26. IC = intervalle de confiance, LS = moindre carré (least square), ET = erreur type
• +
• -Le pegcétacoplan est administré par voie sous-cutanée et progressivement absorbé dans la circulation générale, avec un Tmax médian compris entre 108 et 144 heures (4,5 à 6,0 jours). Lors de l’administration de 1080 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre quatre à six semaines environ après la première dose, et les concentrations sériques moyennes (%CV) à l’état d’équilibre ont été comprises entre 655 μg/ml (18,6 %) et 706 μg/ml (15,1 %) chez les patients traités pendant 16 semaines. Aucune étude formelle n’a été réalisée concernant la biodisponibilité absolue; lors d’une étude transversale visant à comparer l’exposition après l’administration de formulations sous-cutanées et intraveineuses chez des volontaires sains, la biodisponibilité a été estimée à 87 %.
• +Le pegcétacoplan est administré par voie sous-cutanée et progressivement absorbé dans la circulation générale, avec un Tmax médian compris entre 108 et 144 heures (4,5 à 6,0 jours). Lors de l’administration de 1080 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre quatre à six semaines environ après la première dose. Chez les patients ayant suivi un traitement préalable avec un inhibiteur complémentaire (étude APL2-302), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients traités pendant 16 semaines était comprise entre 655 μg/ml (18,6 %) et 706 μg/ml (15,1 %). Chez les patients n’ayant pas suivi de traitement préalable par un inhibiteur complémentaire (APL2-308), la moyenne géométrique (%CV) des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre était de 744 µg/ml (25,5 %) à la semaine 26 pour une administration deux fois par semaine. Aucune étude formelle n’a été réalisée concernant la biodisponibilité absolue; lors d’une étude transversale visant à comparer l’exposition après l’administration de formulations sous-cutanées et intraveineuses chez des volontaires sains, la biodisponibilité a été estimée à 87 %.
• -Chez les patients atteints d’HPN, le volume de distribution moyen du compartiment central (%CV) est d’environ 3,9 l (35 %).
• +Chez les patients atteints d’HPN, le volume de distribution moyen du compartiment central (%CV) est d’environ 3,98 l (32 %).
• -Après l’administration répétée de doses de pegcétacoplan par voie sous-cutanée chez des patients atteints d’HPN, la clairance (CL) moyenne (CV%) estimée est de 0,015 l/heure (28%) et la demi-vie d’élimination effective médiane (t1/2) est de 8,0 jours.
• +Après l’administration répétée de doses de pegcétacoplan par voie sous-cutanée chez des patients atteints d’HPN, la clairance (CL) moyenne (CV%) estimée est de 0,015 l/heure (30 %) et la demi-vie d’élimination effective médiane (t1/2) est de 8,6 jours.
• -Aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan n’a été identifié en fonction de l’âge ou du sexe, d’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population. Il a été montré que l’origine ethnique n’a pas non plus d’impact; cependant, les données sont limitées et ne sont donc pas jugées concluantes.
• -D’après l’analyse pharmacocinétique de population, on estime que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre est jusqu’à 34 % plus élevée chez un sujet qui pèse moins de 50 kg que chez un sujet de 70 kg. Les données disponibles concernant le profil de sécurité du pegcétacoplan chez les patients pesant moins de 50 kg sont extrêmement limitées.
• +Aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan n’a été identifié en fonction de l’âge, de l’origine ethnique ou du sexe, d’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population.
• +On estime que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre est jusqu’à 20 % plus élevée chez un patient de 50 kg que chez un patient de référence de 70 kg. On estime que la concentration moyenne chez les patients pesant 40 kg est plus élevée de 45 %. Les données disponibles concernant le profil de sécurité du pegcétacoplan chez les patients pesant moins de 50 kg sont extrêmement limitées.
• -Mars 2024
• +Octobre 2024