• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Pegcetacoplan
• -Hilfsstoffe
• -Sorbit (E420), Eisessig (E260), Natriumacetat-Trihydrat (E262), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung, E524), Wasser für Injektionszwecke.
• -Enthält Sorbitol 41 mg/ml bzw. 820 mg/Durchstechflasche und Natrium max. 0,37 mg/ml bzw. 7,4 mg/Durchstechflasche.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Pegcétacoplan
• +Excipients
• +Sorbitol (E420), acide acétique glacial (E260), acétate de sodium trihydraté (E262), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH, E524), eau pour préparations injectables.
• +Contient 41 mg/ml de sorbitol (820 mg/flacon) et au maximum 0,37 mg/ml de sodium (7,4 mg/flacon).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aspaveli ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) indiziert, die unzureichend auf eine Behandlung mit einem C5-Inhibitor angesprochen haben (s. Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Aspaveli wird als subkutane Infusion angewendet.
• -Die Therapie muss unter der Aufsicht einer in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrener medizinischer Fachperson eingeleitet werden.
• -Aspaveli ist für die subkutane Verabreichung mit einer handelsüblichen Spritzeninfusionspumpe vorgesehen und kann vom Patienten selbst verabreicht werden. Aspaveli sollte in den Bauch, die Oberschenkel, die Hüften oder die Oberarme verabreicht werden.
• -Selbstmedikation und Infusion zu Hause sollten für Patienten in Betracht gezogen werden, die die Behandlung in erfahrenen Behandlungszentren gut vertragen haben. Die Entscheidung über eine mögliche Selbstmedikation und Infusion zu Hause sollte nach Bewertung und Empfehlung des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin getroffen werden.
• -Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine chronische Erkrankung, und es wird empfohlen, die Behandlung mit Aspaveli lebenslang fortzusetzen, es sei denn, das Absetzen von Aspaveli ist klinisch angezeigt (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Aspaveli kann von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden oder vom Patienten bzw. der Pflegeperson nach entsprechender Anleitung selbst verabreicht werden.
• -Aspaveli wird zweimal wöchentlich als subkutane Infusion von 1080 mg mit einer handelsüblichen Spritzeninfusionspumpe verabreicht, die Dosen von bis zu 20 ml abgeben kann. Die zweimal wöchentliche Dosis sollte an Tag 1 und Tag 4 jeder Behandlungswoche verabreicht werden. (Siehe Art der Anwendung).
• -Vor der Behandlung mit Aspaveli:
• -·Patienten, die in der Vergangenheit Impfungen erhalten haben: Es sollte sichergestellt werden, dass die Patienten innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung mit Aspaveli gegen bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft wurden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -·Patienten, die in der Vergangenheit keine Impfungen erhalten haben: Die erforderlichen Impfungen sollten mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Aspaveli verabreicht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -oWenn eine sofortige Therapie mit Aspaveli angezeigt ist, sollte die erforderliche Impfung so bald wie möglich verabreicht werden und den Patienten eine zweiwöchige Prophylaxe mit antibakteriellen Medikamenten bereitgestellt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Umstellung von C5- Hemmern auf Aspaveli
• -·In den ersten 4 Wochen wird Aspaveli zweimal wöchentlichen in subkutanen Dosen von 1080 mg zusätzlich zur aktuellen C5-Hemmer Dosis des Patienten verabreicht, um das Risiko einer Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu minimieren.
• -·Nach 4 Wochen sollte der Patient den C5-Hemmer absetzen, und die Behandlung mit Aspaveli als Monotherapie fortsetzen.
• -Dosisanpassung
• -·Das Dosierungsschema kann auf 1080 mg jeden dritten Tag (d.h. Tag 1, Tag 4, Tag 7, Tag 10, Tag 13 usw.) geändert werden, wenn ein Patient einen Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert von mehr als dem 2fachen des oberen Grenzwerts (ULN) aufweist.
• -·Im Falle einer Dosissteigerung ist der LDH-Wert mindestens 4 Wochen lang zweimal wöchentlich zu überwachen.
• -Vergessene Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis von Aspaveli versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, und dann die Behandlung mit dem regulären Dosierungsschema wieder aufgenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht; es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen, da bei Leberfunktionsstörungen keine Auswirkungen auf die Clearance von Pegcetacoplan zu erwarten sind (siehe Pharmakokinetik).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Pegcetacoplan; daher ist eine Dosisanpassung von Pegcetacoplan bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Es liegen keine Daten für die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vor, die eine Hämodialyse benötigen. (siehe Pharmakokinetik).
• -Ältere Patienten
• -Obwohl in klinischen Studien keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden und es keine Hinweise darauf gibt, dass bei der Behandlung älterer Menschen besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind, war die Zahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um festzustellen, ob es altersbedingte Unterschiede gibt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan bei Kindern mit PNH von der Geburt bis zu einem Alter von unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Aspaveli sollte nur über eine subkutane Verabreichung mit einer Spritzeninfusionspumpe verabreicht werden, die ein nominales Fördervolumen von 20 ml erreichen kann.
• -Wenn die Therapie mit Aspaveli eingeleitet wird, sollte der Patient von einer qualifizierten medizinischen Fachperson in Infusionstechniken, in der Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe, dem Führen eines Behandlungsprotokolls, dem Erkennen möglicher unerwünschter Wirkungen und den zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten, unterrichtet werden.
• -Aspaveli sollte in den Bauch, die Oberschenkel, die Hüften oder die Oberarme infundiert werden. Die Infusionsstellen sollten mindestens 7,5 cm voneinander entfernt sein. Die Infusionsstellen sollten zwischen den Verabreichungen gewechselt werden. Infusionen in Bereiche, in denen die Haut empfindlich, gequetscht, rot oder hart ist und Infusionen in Tattoos, Narben oder Dehnungsstreifen sollten vermieden werden.
• -Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Verwendung von zwei Stellen) bzw. etwa 60 Minuten (bei Verwendung einer Stelle). Die Infusion sollte sofort nach dem Aufziehen von Aspaveli in die Spritze begonnen werden. Die Verabreichung sollte innerhalb von 2 Stunden nach der Vorbereitung der Spritze beendet werden.
• -Siehe Hinweise für die Handhabung.
• -Kontraindikationen
• -Aspaveli ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -·Überempfindlichkeit gegen Pegcetacoplan oder gegen einen der Hilfsstoffe.
• -·nicht ausgeheilten Infektionen durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis und Haemophilus influenzae.
• -·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Durch bekapselte Bakterien verursachte schwere Infektionen
• -Die Anwendung von Pegcetacoplan kann zu schweren Infektionen führen, die durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis und Haemophilus influenzae verursacht werden. Um das Infektionsrisiko zu verringern, müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Aspaveli gemäss den geltenden lokalen Richtlinien gegen diese Bakterien geimpft werden, es sei denn, das Risiko einer Verzögerung der Therapie mit Aspaveli überwiegt das Risiko einer Infektion.
• -Patienten mit bekannter Impfanamnese
• -Vor der Behandlung mit Aspaveli ist bei Patienten mit bekannter Impfanamnese sicherzustellen, dass die Patienten Impfstoffe gegen bekapselte Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Serotypen A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B in den letzten 2 Jahren vor Beginn der Therapie mit Aspaveli erhalten haben.
• -Patienten ohne bekannte Impfanamnese
• -Bei Patienten ohne bekannte Impfanamnese müssen die erforderlichen Impfungen mindestens zwei Wochen vor Erhalt der ersten Dosis von Aspaveli verabreicht werden. Falls eine sofortige Therapie angezeigt ist, müssen die erforderlichen Impfstoffe so bald wie möglich verabreicht werden, und der Patient muss bis zwei Wochen nach der Impfung mit geeigneten Antibiotika behandelt werden.
• -Eine Impfung reicht möglicherweise nicht aus, um eine schwere Infektion zu verhindern. Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Einsatz von Antibiotika sollten in Betracht gezogen werden. Alle Patienten sollten auf frühe Anzeichen einer Infektion mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae überwacht werden, bei Verdacht auf eine Infektion sofort untersuchen werden und bei Bedarf mit geeigneten Antibiotika behandeln werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome informiert werden und darüber, dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Es wurde über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Wenn eine schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Anaphylaxie) auftritt, ist die Infusion mit Aspaveli sofort abzubrechen und eine angemessene Behandlung einzuleiten.
• -Ãœberwachung von PNH-Manifestationen nach Absetzen von Aspaveli
• -Wenn Patienten mit PNH die Behandlung mit Aspaveli abbrechen, müssen sie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine intravaskuläre Hämolyse zeigt sich durch erhöhte LDH-Werte in Verbindung mit einer plötzlichen Abnahme der PNH-Klongrösse oder des Hämoglobins oder durch das erneute Auftreten von Symptomen wie Müdigkeit, Hämoglobinurie, Bauchschmerzen, Dyspnoe, schwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignissen (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder erektiler Dysfunktion. Wenn ein Absetzen von Aspaveli erforderlich ist, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden, da PNH unbehandelt lebensbedrohlich ist. Falls nach dem Absetzen eine schwerwiegende Hämolyse auftritt, sind folgende Verfahren/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat), Austauschtransfusion, Antikoagulation oder Kortikosteroide. Patienten sind nach der letzten Dosis über mindestens 8 Wochen engmaschig auf eine schwerwiegende Hämolyse und andere Reaktionen zu überwachen. Darüber hinaus sollte ein langsames Ausschleichen in Betracht gezogen werden.
• -Akkumulierung von Polyethylenglykol (PEG)
• -Aspaveli ist ein PEGyliertes Arzneimittel. Die potenziellen Langzeitwirkungen der PEG-Akkumulation in den Nieren, im Plexus choroideus des Gehirns und in anderen Organen sind nicht bekannt (siehe Präklinische Daten). Regelmässige Laboruntersuchungen der Nierenfunktion werden empfohlen.
• -Auswirkungen auf Labortests
• -Es können Interferenzen zwischen Silica-Reagenzien in Gerinnungsprofilen und Pegcetacoplan auftreten, die zu künstlich verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) führen; daher ist die Verwendung von Silica-Reagenzien in Gerinnungstests zu vermeiden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Aspaveli est indiqué pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante à un traitement par un inhibiteur de C5 (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Aspaveli est administré en perfusion sous-cutanée.
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’une personne exerçant une profession médicale qui est expérimentée en matière de prise en charge des affections hématologiques.
• +Aspaveli est destiné à être administré par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue disponible dans le commerce. Une auto-administration est possible. Aspaveli doit être administré dans l’abdomen, les cuisses, les hanches ou le haut des bras.
• +L’auto-administration et la perfusion à domicile devront être envisagées pour les patients qui ont bien toléré le traitement dans des centres de traitement expérimentés. Une éventuelle auto-administration et une perfusion à domicile doivent être décidées après évaluation et sur recommandation du médecin du patient.
• +L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par Aspaveli à vie, sauf si l’arrêt de ce dernier est cliniquement indiqué (voir Mises en garde et précautions).
• +Posologie usuelle
• +Aspaveli peut être administré par un professionnel de santé, ou par le patient lui-même ou son aidant en suivant les instructions appropriées.
• +Aspaveli doit être administré deux fois par semaine sous la forme d’une perfusion sous-cutanée à 1080 mg réalisée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue disponible dans le commerce qui permet de délivrer des volumes allant jusqu’à 20 ml. Les deux doses hebdomadaires doivent être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement (voir Mode d’administration).
• +Avant le traitement par Aspaveli:
• +·Patients déjà vaccinés: il convient de s’assurer que la vaccination contre des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B et Haemophilus influenzae de type B (Hib) a eu lieu dans les deux ans précédant le début du traitement par Aspaveli (voir Mises en garde et précautions).
• +·Patients non vaccinés auparavant: les vaccins nécessaires doivent être administrés au moins deux semaines avant l’administration de la première dose d’Aspaveli (voir Mises en garde et précautions).
• +oSi un traitement immédiat par Aspaveli est indiqué, il convient de réaliser les vaccinations nécessaires dès que possible et de prescrire au patient des médicaments antibactériens pour un traitement prophylactique de deux semaines (voir Mises en garde et précautions).
• +Passage d’un inhibiteur de C5 à Aspaveli
• +·Pendant les quatre premières semaines, Aspaveli doit être administré à raison de deux doses sous-cutanées de 1080 mg par semaine en complément de la dose d’inhibiteur de C5 déjà administrée, afin de limiter le risque d’hémolyse liée à un arrêt brutal du traitement.
• +·Au-delà des quatre semaines, le patient doit arrêter le traitement par l’inhibiteur de C5 et poursuivre le traitement par Aspaveli en monothérapie.
• +Ajustement de la posologie
• +·La posologie peut être ajustée à 1080 mg tous les trois jours (c’est-à-dire jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si le patient présente un taux de lactate déshydrogénase (LDH) supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale.
• +·En cas d’augmentation de la dose, le taux de LDH devra être surveillé deux fois par semaine pendant au moins quatre semaines.
• +En cas d’oubli d’une dose
• +Si une dose d’Aspaveli a été oubliée, il convient de l’administrer dès que possible, puis de poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l’efficacité du pegcétacoplan n’ont pas été étudiées chez des patients qui présentent des troubles de la fonction hépatique; cependant, aucun ajustement posologique n’est préconisé, car l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur la clairance du pegcétacoplan (voir Pharmacocinétique).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n’a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan; par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de pegcétacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du pegcétacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir Pharmacocinétique).
• +Patients âgés
• +Bien qu’aucune différence manifeste liée à l’âge n’ait été observée au cours des études cliniques et qu’aucun élément n’indique que des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients âgés, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour déterminer s’il existe des différences liées à l’âge.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du pegcétacoplan chez les enfants atteints d’HPN âgés de 0 à moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Aspaveli doit être exclusivement administré par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue permettant de délivrer des doses d’un volume nominal de 20 ml.
• +Lors de l’instauration du traitement par Aspaveli, un professionnel de santé qualifié doit former le patient aux techniques de perfusion, à l’utilisation d’une pompe à perfusion avec seringue, à la tenue d’un carnet de suivi du traitement, à l’identification des effets indésirables possibles et aux mesures à prendre le cas échéant.
• +Aspaveli doit être perfusé dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Les différents sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. Il convient de changer de site de perfusion à chaque administration et d’éviter toute perfusion dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure ainsi que dans les tatouages, les cicatrices ou les vergetures.
• +La durée habituelle de la perfusion est d’environ 30 minutes (si deux sites sont utilisés) ou d’environ 60 minutes (si un seul site est utilisé). La perfusion doit débuter dès qu’Aspaveli a été prélevé dans la seringue. L’administration doit être terminée dans les deux heures qui suivent la préparation de la seringue.
• +Voir Remarques concernant la manipulation.
• +Contre-indications
• +Aspaveli est contre-indiqué chez les patients:
• +·qui présentent une hypersensibilité au pegcétacoplan ou à l’un des excipients;
• +·qui présentent une infection non guérie due à une bactérie encapsulée telle que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae;
• +·qui n’ont pas reçu à ce jour de vaccination contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, à moins qu’ils ne reçoivent un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections graves dues à des bactéries encapsulées
• +L’administration de pegcétacoplan peut entraîner des infections graves dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae. Afin de réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre ces bactéries, conformément aux directives locales en vigueur, au moins deux semaines avant le début du traitement par Aspaveli, sauf si le risque d’un report du traitement par Aspaveli est supérieur au risque d’infection.
• +Patients déjà vaccinés auparavant
• +Avant de démarrer le traitement par Aspaveli, il convient de vérifier que les patients déjà vaccinés ont bien reçu des vaccins contre des bactéries encapsulées, dont Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B, dans les deux ans précédant le début du traitement par Aspaveli.
• +Patients pas encore vaccinés
• +Les patients qui ne sont pas encore vaccinés doivent recevoir les vaccins nécessaires au moins deux semaines avant l’administration de la première dose d’Aspaveli. Si un traitement immédiat est indiqué, les vaccins nécessaires doivent être administrés dès que possible et le patient doit recevoir un traitement par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination.
• +La vaccination pourrait ne pas suffire à prévenir une infection grave. Les recommandations officielles pour l’utilisation appropriée des antibiotiques devront être prises en considération. Tous les patients devront être suivis afin de surveiller l’apparition de signes précoces d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, être évalués immédiatement en cas de suspicion d’une infection et recevoir un traitement antibiotique approprié si besoin. Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés et être invités à consulter immédiatement un médecin, le cas échéant.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Si une réaction d’hypersensibilité sévère (y compris une anaphylaxie) survient, la perfusion d’Aspaveli doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
• +Surveillance des manifestations de l’HPN après l’arrêt du traitement par Aspaveli
• +Lors de l’arrêt du traitement par Aspaveli chez les patients atteints d’HPN, l’apparition de signes et symptômes d’une hémolyse intravasculaire grave doit être étroitement surveillée. L’hémolyse intravasculaire se manifeste par des taux de LDH élevés accompagnés d’une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine, ou par une réapparition de symptômes tels qu’une fatigue, une hémoglobinurie, des douleurs abdominales, une dyspnée, un événement vasculaire indésirable majeur (y compris thrombose), une dysphagie ou une dysfonction érectile. S’il est nécessaire de stopper l’administration d’Aspaveli, un autre traitement doit être envisagé, car, sans traitement, l’HPN menace le pronostic vital. En cas de survenue d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement, il faut envisager les procédures ou traitements suivants: transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires), exsanguino-transfusion, traitement anticoagulant ou corticoïdes. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins huit semaines après l’administration de la dernière dose afin de détecter une hémolyse grave et d’autres réactions. Un sevrage lent doit par ailleurs être envisagé.
• +Accumulation de polyéthylène glycol (PEG)
• +Aspaveli est un médicament pegylé. Les effets potentiels à long terme de l’accumulation de PEG dans les reins, dans les plexus choroïdes du cerveau et d’autres organes, sont inconnus (voir Données précliniques). Il est recommandé de réaliser régulièrement des analyses biologiques permettant d’évaluer la fonction rénale.
• +Effets sur les analyses biologiques
• +Des interférences sont possibles entre les réactifs à base de silice utilisés pour les panels d’analyse de la coagulation et le pegcétacoplan, entraînant un allongement artificiel du temps de céphaline activée (TCA). L’utilisation de réactifs à base de silice pour les panels d’analyse de la coagulation devra donc être évitée.
• -Dieses Arzneimittel enthält 820 mg Sorbitol pro Durchstechflasche à 20 ml. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält 7,4 mg Natrium pro Durchstechflasche à 20 ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Auf der Grundlage von In-vitro Daten hat Pegcetacoplan ein geringes Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Pegcetacoplan und für mindestens 8 Wochen nach der letzten Pegcetacoplan-Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Anwendung von Aspaveli nur nach Abwägung der Risiken und des Nutzens erwogen werden (siehe Schwangerschaft).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder begrenzte Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf Reproduktionstoxizität hin (siehe Präklinische Daten).
• -Aspaveli darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pegcetacoplan aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pegcetacoplan in die Muttermilch übergeht. Bei Affen wurde eine minimale (weniger als 1 %, pharmakologisch nicht signifikant) Ausscheidung von Pegcetacoplan in die Milch nachgewiesen. Es ist unwahrscheinlich, dass ein gestillter Säugling eine klinisch relevante Exposition erfährt (siehe Präklinische Daten).
• -Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Pegcetacoplan nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Pegcetacoplan auf die Fruchtbarkeit wurden an Tieren nicht untersucht. In Toxizitätsstudien an Affen wurden keine mikroskopischen Anomalien der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt (siehe Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aspaveli hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Aspaveli behandelt wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Hämatom an der Injektionsstelle. Andere Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 % der Patienten während der klinischen Studien gemeldet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall, Hämolyse, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Pyrexie, Husten, Harnwegsinfektionen, Impfkomplikation, Schwindel, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Rückenschmerzen und Ãœbelkeit. Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Hämolyse und Sepsis.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 1 zeigt die in den klinischen Studien mit Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH beobachteten Nebenwirkungen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Schwere aufgeführt.
• -Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitaere Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege Harnwegsinfektion
• -Häufig Sepsis Gastrointestinale Infektion Pilzinfektion Hautinfektion Orale Infektion Ohreninfektion Infektion Infektion der Atemwege Virusinfektion Bakterieninfektion Hordeolum
• -Gelegentlich COVID-19 Zervizitis Leisteninfektion Pneumonia Nasenabszess Herpes zoster an den Augen Vulvovaginale mykotische Infektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Hämolyse
• -Häufig Thrombozytopenie Neutropenie
• -Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen Häufig Hypokalaemia
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindel
• -Gefässerkrankungen Häufig Hypertension
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten
• -Häufig Dyspnoe Epistaxis Oropharyngeale Schmerzen Nasenverstopfung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Bauchschmerzen Diarrhö Ãœbelkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Erythema Ausschlag
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie Rückenschmerzen Schmerzen in den Extremitäten
• -Häufig Myalgie Muskelkrämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Akute Nierenschäden Chromaturie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Erythem an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle Hämatom an der Injektionsstelle Müdigkeit Pyrexie Schmerzen an der Injektionsstelle
• -Häufig Reaktion an der Injektionsstelle Verhärtung an der Injektionsstelle
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Alanin-Aminotransferase Erhöhtes Bilirubin
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sehr häufig Impfkomplikation1
• +Ce médicament contient 820 mg de sorbitol par flacon de 20 ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient 7,4 mg de sodium par flacon de 20 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. D’après les données in vitro, le risque d’interactions cliniques entre le pegcétacoplan et d’autres médicaments est faible.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pour éviter une grossesse durant le traitement par le pegcétacoplan et pendant au moins huit semaines après la dernière dose de pegcétacoplan.
• +Pour les femmes ayant un projet de grossesse, l’utilisation d’Aspaveli ne doit être envisagée qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir Grossesse).
• +Grossesse
• +Les données disponibles sur l’utilisation de pegcétacoplan chez la femme enceinte sont limitées, voire inexistantes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir Données précliniques).
• +Aspaveli ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf si l’état clinique de la patiente exige un traitement par le pegcétacoplan.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le pegcétacoplan passe dans le lait maternel. Une excrétion minime (moins de 1 %, excrétion non significative d’un point de vue pharmacologique) du pegcétacoplan dans le lait maternel a été mise en évidence chez des guenons. Il est improbable que l’exposition soit cliniquement significative chez le nourrisson allaité (voir Données précliniques).
• +Il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par le pegcétacoplan.
• +Fertilité
• +Les répercussions du pegcétacoplan sur la fertilité n’ont pas été étudiées chez l’animal. Lors d’études de toxicité menées chez le singe, aucune anomalie microscopique n’a été constatée au niveau des organes reproductifs des mâles et des femelles (voir Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aspaveli n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets secondaires signalés le plus fréquemment chez les patients traités par Aspaveli ont été des réactions au site d’injection: érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection et hématome au site d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients au cours des études cliniques étaient une infection des voies aériennes supérieures, une diarrhée, une hémolyse, des douleurs abdominales, des céphalées, de la fatigue, une pyrexie, une toux, une infection des voies urinaires, une complication de la vaccination, une sensation vertigineuse, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, une dorsalgie et des nausées. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’hémolyse et le sepsis.
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques avec le pegcétacoplan chez des patients atteints d’HPN. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1‘000, < 1/100), rares (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), très rares (< 1/10‘000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés en respectant un ordre décroissant en termes de sévérité.
• +Tableau 1 Effets indésirables
• +Classe de système d’organes selon la classification MedDRA Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Très fréquents Infection des voies aériennes supérieures Infection des voies urinaires
• +Fréquents Sepsis Infection gastro-intestinale Infection fongique Infection cutanée Infection buccale Infection de l’oreille Infection Infection des voies aériennes Infection virale Infection bactérienne Orgelet
• +Occasionnels COVID-19 Cervicite Infection de l’aine Pneumonie Abcès nasal Zona ophtalmologique Infection mycosique vulvovaginale
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Hémolyse
• +Fréquents Thrombopénie Neutropénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Hypokaliémie
• +Affections psychiatriques Fréquents Anxiété
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphalée Sensation vertigineuse
• +Affections vasculaires Fréquents Hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Toux
• +Fréquents Dyspnée Épistaxis Douleur oropharyngée Congestion nasale
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Douleurs abdominales Diarrhée Nausée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Érythème Rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Arthralgie Dorsalgie Douleurs dans les extrémités
• +Fréquents Myalgie Spasmes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquents Insuffisance rénale aiguë Chromaturie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Érythème au site d’injection Prurit au site d’injection Gonflement au site d’injection Hématome au site d’injection Fatigue Pyrexie Douleur au site d’injection
• +Fréquents Réaction au site d’injection Induration au site d’injection
• +Affections hépatobiliaires Fréquents Alanine aminotransférase augmentée Bilirubine augmentée
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions Très fréquents Complication de la vaccination1
• -Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen stammen aus den klinischen Studien APL2-302, Studie 202, Studie 204 und Studie CP0514 in PNH
• -Medizinisch ähnliche Begriffe werden gegebenenfalls auf der Grundlage eines ähnlichen medizinischen Konzepts gruppiert.
• -1Impfkomplikationen standen im Zusammenhang mit den Pflichtimpfungen
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Infektionen
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Pegcetacoplan möglicherweise das Risiko von Infektionen erhöhen, insbesondere von Infektionen, die durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae verursacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Während der APL2-302 Studie wurde keine schwerwiegende Infektion durch bekapselte Bakterien gemeldet. Achtundvierzig Patienten bekamen während der Studie eine Infektion. Die häufigsten Infektionen bei Patienten, die während der APL2-302 Studie mit Pegcetacoplan behandelt wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (28 Fälle, 35 %). Die meisten Infektionen, die bei den im Rahmen der APL2-302 Studie mit Pegcetacoplan behandelten Patienten gemeldet wurden, waren nicht schwerwiegend und verliefen überwiegend mild. Zehn Patienten entwickelten Infektionen, die als schwerwiegend gemeldet wurden, darunter ein Patient, der an COVID-19 starb. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Sepsis (3 Fälle) (was bei einem Patienten zum Absetzen von Pegcetacoplan führte) und Gastroenteritis (3 Fälle), die alle abheilten.
• -Hämolyse
• -Neunzehn Patienten berichteten während der APL2-302 Studie über Hämolyse bei Patienten, die mit Pegcetacoplan behandelt wurden. Sieben Fälle wurden als schwerwiegend eingestuft, 5 Fälle führten zum Absetzen von Pegcetacoplan und bei 10 Patienten wurde die Dosis von Pegcetacoplan erhöht.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Während der Studie APL2-302 wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen) berichtet. Diese Reaktionen waren von leichter bis mittlerer Intensität und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -Diarrhöe
• -Während der Studie APL2-302 wurden Fälle von Durchfall gemeldet, von denen keiner schwerwiegend war oder zum Abbruch der Behandlung führte.
• -Immunogenität
• -Die Immunogenität von Aspaveli wurde mit Hilfe spezifischer Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) untersucht, von denen einer spezifisch für den Nachweis von ADAs gegen die Peptidkomponente von Pegcetacoplan (Anti-Pegcetacoplan-Peptid) und ein zweiter spezifisch für ADAs gegen die Polyethylenglykol-Komponente (PEG) von Pegcetacoplan (Anti-PEG) ist.
• -Die Inzidenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (serokonvertierte ADA oder erhöhte ADA-Werte) war gering und hatte, falls vorhanden, keine nennenswerten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD), die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan. Während der gesamten Studie APL2-302 entwickelten 2 von 80 Patienten Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörper. Beide Patienten wurden auch positiv auf neutralisierende Antikörper (NAb) getestet. Das Ansprechen auf NAb hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. Bei sechs von 80 Patienten traten Anti-PEG-Antikörper auf; bei zwei Patienten handelte es sich um eine Serokonversion und bei vier Patienten um eine behandlungsbedingte Verstärkung.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ont été identifiés dans le cadre des études cliniques suivantes menées sur l’HPN: APL2-302, étude 202, étude 204 et étude CP0514.
• +Les termes similaires d’un point de vue médical ont été regroupés lorsqu’ils relevaient du même concept médical.
• +1Les complications vaccinales ont été observées dans le contexte des vaccinations obligatoires.
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Infections
• +Compte tenu de son mécanisme d’action, le pegcétacoplan est susceptible de majorer le risque d’infections, en particulier d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae (voir Mises en garde et précautions). Aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée au cours de l’étude APL2-302. Quarante-huit patients ont présenté une infection durant l’étude. Les infections les plus fréquentes chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 ont été les infections des voies aériennes supérieures (28 cas, 35 %). La plupart des infections signalées chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 étaient sans gravité, et le plus souvent d’intensité légère. Des infections jugées graves ont été signalées chez dix patients, dont l’un est décédé de la COVID-19. Les infections graves les plus fréquentes ont été: sepsis (trois cas) (ayant conduit à l’arrêt du pegcétacoplan chez un patient) et gastroentérite (trois cas); toutes ces infections se sont résolues.
• +Hémolyse
• +Dix-neuf patients parmi ceux traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2-302 ont présenté une hémolyse. Dans sept cas, l’hémolyse a été considérée comme sévère; dans cinq cas, le pegcétacoplan a dû être arrêté et la dose de pegcétacoplan a été augmentée chez dix patients.
• +Réactions au site d’injection
• +Des réactions au site d’injection (érythème, gonflement, prurit et douleur, par exemple) ont été rapportées au cours de l’étude APL2-302. Ces réactions étaient d’intensité légère à modérée et n’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.
• +Diarrhée
• +Des cas de diarrhée, parmi lesquels aucun n’était grave ou n’a abouti à l’interruption du traitement, ont été signalés durant l’étude APL2-302.
• +Immunogénicité
• +L’immunogénicité d’Aspaveli a été évaluée à partir d’anticorps anti-médicament (ADA) spécifiques dont l’un permet de mettre spécifiquement en évidence les ADA dirigés contre les composants peptidiques du pegcétacoplan (anticorps anti-peptide du pegcétacoplan) et un deuxième est spécifiquement destiné à la détection des ADA dirigés contre les composants PEG (polyéthylène glycol) du pegcétacoplan (anticorps anti-PEG).
• +L’incidence des anticorps anti-médicament (séroconversion ou amplification d’ADA préexistants) était faible et, lorsque des ADA étaient présents, ils n’ont eu aucun impact notable sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou le profil de sécurité du pegcétacoplan. Sur toute la durée de l’étude APL2-302, deux patients sur 80 ont développé des anticorps anti-peptide du pegcétacoplan. Deux patients ont également été testés positifs aux anticorps neutralisants. La réponse aux anticorps neutralisants n’a eu aucun impact évident sur la pharmacocinétique ou l’efficacité clinique. Six patients sur 80 ont développé des anticorps anti-PEG; dans deux cas, il s’agissait d’une séroconversion. Chez les quatre autres patients, le développement de ces anticorps a été renforcé par le traitement.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül, das aus zwei identischen Pentadecapeptiden besteht, die kovalent an die Enden eines linearen Polyethylenglykol (PEG)-Moleküls gebunden sind. Das Molekulargewicht von Pegcetacoplan beträgt etwa 43,5 Kilodalton (kDa). Die Peptideinheiten binden an Komplement C3 und üben eine breite Hemmung auf die Komplementkaskade aus. Der 40-kDa-PEG-Anteil sorgt für eine bessere Löslichkeit und eine längere Verweildauer im Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.
• -Wirkungsmechanismus
• -Pegcetacoplan bindet mit hoher Affinität an das Komplementprotein C3 und sein Aktivierungsfragment C3b und reguliert dadurch die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementaktivierung. Bei PNH wird die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung gefördert, während die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine umfassende Regulierung der Komplementkaskade aus, indem es proximal zur C3b- und MAC-Bildung wirkt und so die Mechanismen kontrolliert, die zu EVH und IVH führen.
• -Pharmakodynamik
• -In der Studie APL2 302 stieg die mittlere C3-Konzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von 0,94 g/l bei Studienbeginn auf 3,83 g/l in Woche 16 und blieb bis Woche 48 erhalten. Der prozentuale Anteil der Erythrozyten des PNH-Typs II + III lag zu Studienbeginn bei 66,80 % und stieg bis Woche 16 auf 93,85 % an und blieb bis Woche 48 erhalten. Der mittlere prozentuale Anteil der Erythrozyten des PNH-Typs II + III mit C3-Ablagerungen lag zu Studienbeginn bei 17,73 % und sank in Woche 16 auf 0,20 % und blieb bis Woche 48 erhalten.
• -Herz-Elektrophysiologie
• -Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um das Potenzial von Pegcetacoplan zur Verzögerung der kardialen Repolarisation zu bestimmen. Pegcetacoplan ist eine PEGylierte Peptidstruktur und zeigte keine Hemmung im humanen Ether-a-go-go-Gen (hERG)-Ionenkanaltest. Die Analyse der Konzentration-QTc bestätigte keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation (QT-Intervall um die Herzfrequenz korrigiert).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aspaveli bei Patienten mit PNH wurde in einer Phase-3-Studie (APL2-302) untersucht, in der auf eine 16-wöchige offene, randomisierte, mit aktivem Vergleichsmedikament kontrollierte Phase eine 32-wöchige offene Phase (OLP) folgte. An dieser Studie nahmen Patienten mit PNH teil, die mindestens in den vorangegangenen drei Monaten mit einer stabilen Eculizumab-Dosis behandelt worden waren und einen Hb-Wert <10,5 g/dl aufwiesen.
• -Die Dosis von Aspaveli betrug zweimal wöchentlich 1080 mg. Die in Frage kommenden Patienten nahmen an einer vierwöchigen Vorlaufphase teil, während der sie zusätzlich zu ihrer bestehenden Eculizumab-Dosis zweimal wöchentlich 1080 mg Aspaveli subkutan erhielten. Anschliessend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal wöchentlich 1080 mg Aspaveli oder ihre bestehende Eculizumab-Dosis für die Dauer des 16-wöchigen randomisierten Kontrollzeitraums (RCP). Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (<4; ≥4) und der Thrombozytenzahl beim Screening (<100’000/μl; ≥100’000/μl) stratifiziert. Patienten, die die RCP abschlossen, kamen anschliessend in die OLP, in der alle Patienten Aspaveli für bis zu 32 Wochen erhielten (Patienten, die während der RCP Eculizumab erhalten hatten, kamen zunächst in eine 4-wöchige Vorlaufphase, bevor sie zur Aspaveli-Monotherapie wechselten). Bei Bedarf konnte die Dosis von Aspaveli auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst werden.
• -Die Patienten wurden gegen Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B (Hib) geimpft, und zwar entweder innerhalb von zwei Jahren vor dem ersten Tag oder innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Aspaveli. Patienten, die nach Tag 1 geimpft wurden, erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. Darüber hinaus wurde eine prophylaktische Antibiotikatherapie nach Ermessen des Prüfarztes in Ãœbereinstimmung mit den lokalen Behandlungsrichtlinien für Patienten mit PNH, die mit einem Komplementärinhibitor behandelt werden, verabreicht. Aspaveli wurde als subkutane Infusion verabreicht; die Infusionszeit betrug etwa 20 bis 40 Minuten.
• -Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 bewertet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis zur Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert wurde als der Durchschnitt der Messwerte definiert, die vor der Verabreichung der ersten Dosis von Aspaveli aufgezeichnet wurden. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Vermeidung von Transfusionen, definiert als der Anteil der Patienten, die während der RCP keine Transfusion benötigten, sowie die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), des LDH-Spiegels und des FACIT-Fatigue Scale Score vom Ausgangswert bis zur Woche 16. Insgesamt wurden 80 Patienten in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphase wurden alle 80 Patienten randomisiert, 41 für Aspaveli und 39 für Eculizumab. Die demografischen Daten und die Ausgangskrankheitscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossen die 16-wöchige RCP ab und setzten die 32-wöchige offene Behandlungsphase fort. Insgesamt brachen 12 von 80 (15 %) Patienten, die Aspaveli erhielten, wegen unerwünschter Ereignisse ab. Gemäss Prüfplan wurde die Dosis bei 15 Patienten auf 1080 mg alle 3 Tage angepasst. Bei 12 Patienten wurde der Nutzen beurteilt und bei 8 von 12 Patienten erwies sich die Dosisanpassung als wirksam.
• -Tabelle 2: Demografische Grunddaten und Merkmale der Patienten in der Studie APL2-302
• -Parameter Statistik Aspaveli (n=41) Eculizumab (n=39)
• -Alter (Jahre) Mittelwert (SD) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8)
• -Baseline-Dosis von Eculizumab Jede 2. Woche IV 900 mg Jeden 11. Tag IV 900 mg Jede 2. Woche IV 1200 mg Jede 2. Woche IV 1500 mg n (%) n (%) n (%) n (%) 26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9) 29 (74,4) 1 (2,6) 9 (23,1) 0
• -Frauen n (%) 27 (65,9) 22 (56,4)
• -Zeit seit PNH Diagnose (Jahre) bis Tag -28 Mittelwert (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7)
• -Hämoglobinspiegel (g/dl) Mittelwert (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9)
• -Absolute Reticulozyten Anzahl (109 Anzahl/l) Mittelwert (SD) 218 (75,0) 216 (69,1)
• -LDH Spiegel (U/l) Mittelwert (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8)
• -FACIT-Fatigue Gesamt-Score Mittelwert (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5)
• -Anzahl Transfusionen in den letzten 12 Monaten vor Tag -28 Mittelwert (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7)
• -<4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0)
• -≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0)
• -Thrombozytenzahl beim Screening (109 Anzahl/l) Mittelwert (SD) 167 (98,3) 147 (68,8)
• -<100,000/μl n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
• -≥100,000/μl n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)
• -Aplastische Anämie in der Anamnese n (%) 11 (26,8) 9 (23,1)
• -Myelodysplastisches Syndrom in der Anamnese n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)
• +Le pegcétacoplan est une molécule symétrique composée de deux pentadécapeptides identiques attachés par une liaison covalente aux extrémités d’une molécule de polyéthylène glycol (PEG) linéaire. Le poids moléculaire du pegcétacoplan est d’environ 43,5 kilodaltons (kDa). Les unités peptidiques se lient au complément C3, inhibant ainsi largement la cascade du complément. Le fragment PEG de 40 kDa confère une meilleure solubilité et une durée de vie plus longue dans l’organisme après l’administration du médicament.
• +Mécanisme d’action
• +Le pegcétacoplan se lie à la protéine C3 du complément et au fragment C3b résultant de son activation avec une haute affinité, régulant ainsi le clivage de la C3 et la production des effecteurs de l’activation du complément en aval. Dans le cadre de l’HPN, l’hémolyse extravasculaire (HEV) est favorisée par l’opsonisation du fragment C3b, tandis que l’hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) en aval. Le pegcétacoplan régule globalement la cascade du complément grâce à une action proximale sur la formation du C3b et du CAM, contrôlant ainsi les mécanismes qui conduisent à l’HEV et à l’HIV.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l’étude APL2-302, la concentration moyenne en C3 a augmenté, passant de 0,94 g/l au début de l’étude à 3,83 g/l à la semaine 16 dans le groupe traité par le pegcétacoplan. Cette augmentation a perduré jusqu’à la semaine 48. Le pourcentage de globules rouges HPN de types II et III, qui était de 66,80 % au début de l’étude, est passé à 93,85 % à la semaine 16. Cette hausse a été observée jusqu’à la semaine 48. Le pourcentage moyen de globules rouges HPN de types II et III avec dépôt de C3, qui était de 17,73 % au début de l’étude, a diminué pour atteindre 0,20 % à la semaine 16 et est resté ainsi jusqu’à la semaine 48.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer si et dans quelle mesure le pegcétacoplan peut retarder la repolarisation cardiaque. Le pegcétacoplan est une structure peptidique pégylée qui ne s’est pas révélée inhiber le canal ionique hERG (human Ether-a-go-go-Gen) lors du test correspondant. L’analyse de la relation concentration-QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) a confirmé que le pegcétacoplan n’avait aucun impact sur la repolarisation cardiaque.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité d’Aspaveli chez les patients atteints d’HPN ont été évaluées dans une étude de phase III (étude APL2-302) qui comprenait une période en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif de 16 semaines, suivie d’une période de 32 semaines en ouvert. Cette étude a été menée chez des patients atteints d’HPN qui étaient traités par l’éculizumab à dose stable depuis au moins trois mois et présentaient un taux d’hémoglobine < 10,5 g/dl.
• +La dose d’Aspaveli était de 1080 mg deux fois par semaine. Les patients éligibles ont été soumis à une période de préinclusion de quatre semaines durant laquelle on leur a administré Aspaveli par voie sous-cutanée à raison de 1080 mg deux fois par semaine en complément de la dose d’éculizumab qu’ils recevaient déjà. Les patients ont ensuite été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir soit Aspaveli à raison de 1080 mg deux fois par semaine, soit leur dose actuelle d’éculizumab sur toute la durée de la période contrôlée randomisée de 16 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de transfusions de concentrés érythrocytaires reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 (< 4 ou ≥ 4) et de la numération plaquettaire lors de la sélection (< 100 000/μl; ≥ 100 000/μl). Les patients arrivés au terme de la période contrôlée randomisée ont été inclus dans la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu Aspaveli pendant jusqu’à 32 semaines (les patients ayant reçu l’éculizumab durant la période contrôlée randomisée ont intégré une période de préinclusion de quatre semaines avant de passer sous Aspaveli en monothérapie). Si nécessaire, la posologie d’Aspaveli pouvait être ajustée à 1080 mg tous les trois jours.
• +Les patients avaient été vaccinés contre Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis des types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae de type B (Hib) soit dans les deux ans qui ont précédé le premier jour, soit dans les deux semaines qui ont suivi le début du traitement par Aspaveli. Les patients qui ont été vaccinés après le jour 1 ont reçu un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination. De plus, le médecin-investigateur pouvait décider d’administrer une antibiothérapie prophylactique conformément aux directives thérapeutiques locales en vigueur aux patients atteints d’HPN qui étaient traités par un inhibiteur complémentaire. Aspaveli a été administré en perfusion sous-cutanée. La durée de la perfusion était de 20 à 40 minutes environ.
• +Les critères d’efficacité principal et secondaires ont été évalués à la semaine 16. Le critère principal d’efficacité était l’évolution du taux d’hémoglobine entre l’inclusion et la semaine 16 (durant la période contrôlée randomisée). La valeur à l’inclusion a été définie comme la moyenne des mesures obtenues avant l’administration de la première dose d’Aspaveli. Les transfusions évitées, c-à-d. la part de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion durant la période contrôlée randomisée, et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes, du taux de LDH et du score sur l’échelle FACIT-Fatigue entre l’inclusion et la semaine 16 étaient des critères secondaires d’efficacité importants. Au total, 80 patients ont intégré la période de préinclusion. À la fin de la période de préinclusion, les 80 patients ont tous été randomisés: 41 ont été placés dans le groupe sous Aspaveli et 39 dans le groupe sous éculizumab. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement (voir Tableau 2). Au total, 38 patients du groupe traité par Aspaveli et 39 patients du groupe traité par l’éculizumab sont allés au terme de la période contrôlée randomisée de 16 semaines et ont ensuite participé à la période de traitement en ouvert de 32 semaines. Au total, 12 patients sur 80 traités par Aspaveli (15 %) ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 15 patients, la posologie a été ajustée à 1080 mg tous les trois jours conformément au protocole de l’étude. Les bénéfices ont été évalués chez douze patients, et chez huit d’entre eux, l’ajustement de la posologie a apporté un bénéfice.
• +Tableau 2: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients dans l’étude APL2-302
• +Paramètres Statistiques Aspaveli (n=41) Éculizumab (n=39)
• +Âge (ans) Moyenne (ET) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8)
• +Dose d’éculizumab à l’inclusion 900 mg par voie i.v. toutes les 2 semaines 900 mg par voie i.v. tous les 11 jours 1200 mg par voie i.v. toutes les 2 semaines 1500 mg par voie i.v. toutes les 2 semaines n (%) n (%) n (%) n (%) 26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9) 29 (74,4) 1 (2,6) 9 (23,1) 0
• +Femmes n (%) 27 (65,9) 22 (56,4)
• +Délai (années) entre le diagnostic de l’HPN et le jour -28 Moyenne (ET) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7)
• +Taux d’hémoglobine (g/dl) Moyenne (ET) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9)
• +Nombre absolu de réticulocytes (109/l) Moyenne (ET) 218 (75,0) 216 (69,1)
• +Taux de LDH (U/l) Moyenne (ET) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8)
• +Score total FACIT-F Moyenne (ET) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5)
• +Nombre de transfusions reçues dans les 12 mois précédant le jour -28 Moyenne (ET) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7)
• +< 4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0)
• +≥ 4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0)
• +Numération plaquettaire lors de la sélection (109/l) Moyenne (ET) 167 (98,3) 147 (68,8)
• +<100 000/μl n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
• +≥100 000/μl n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)
• +Antécédents d’anémie aplasique n (%) 11 (26,8) 9 (23,1)
• +Antécédents de syndrome myélodisplasique n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)
• -Aspaveli war Eculizumab in Bezug auf den primären Endpunkt der Hämoglobinveränderung gegenüber dem Ausgangswert überlegen (P<0,0001). Die korrigierte mediane Veränderung des Hb-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 2,4 g/dl in der mit Aspaveli behandelten Gruppe gegenüber -1,5 g/dl in der Eculizumab-Gruppe, was einen korrigierten medianen Anstieg von 3,8 g/dl unter Aspaveli im Vergleich zu Eculizumab in Woche 16 entspricht (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Korrigierter Mittelwert (± SE) der Veränderung des Hämoglobins (g/dl) von Baseline bis Woche 16
• +Aspaveli s’est révélé supérieur à l’éculizumab s’agissant du critère d’évaluation principal, à savoir l’évolution du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion (p<0,0001). L’évolution médiane ajustée du taux d’hémoglobine par rapport à l’inclusion était de 2,4 g/dl dans le groupe sous Aspaveli contre -1,5 g/dl dans le groupe sous éculizumab, soit une augmentation médiane ajustée à la semaine 16 de 3,8 g/dl sous Aspaveli par comparaison avec l’éculizumab (figure 1).
• +Figure 1: Évolution moyenne ajustée (± ET) du taux d’hémoglobine (g/dl) entre l’inclusion et la semaine 16
• -Die Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) für die wichtigen sekundären Endpunkte Transfusionsvermeidung und ARC im Vergleich zu den Ausgangswerten wurde nachgewiesen. Bei 85 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe konnten Transfusionen vermieden werden, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
• -Die Nicht-Unterlegenheit wurde bei der Veränderung der LDH gegenüber dem Ausgangswert nicht nachgewiesen.
• -Aufgrund des hierarchischen Testablaufs wurde die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert nicht formal getestet.
• -Die korrigierten Mittelwerte, der Behandlungsunterschied, die Konfidenzintervalle und die statistischen Analysen, die für die wichtigsten sekundären Endpunkte durchgeführt wurden, sind in Abbildung 2 dargestellt.
• -Abbildung 2: Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte
• +La non-infériorité s’agissant des critères d’évaluation secondaires importants, à savoir les transfusions évitées et l’évolution du nombre absolu de réticulocytes par rapport à l’inclusion, a été démontrée. Des transfusions ont pu être évitées chez 85 % des patients du groupe sous Aspaveli contre chez 15 % des patients du groupe sous éculizumab.
• +Concernant l’évolution du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la non-infériorité n’a pas été prouvée.
• +En raison de la hiérarchie des tests, l’évolution du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion n’a pas été formellement analysée.
• +Les moyennes ajustées, la différence entre les traitements, les intervalles de confiance et les analyses statistiques réalisées pour les principaux critères d’évaluation secondaires sont présentés à la figure 2.
• +Figure 2: Analyse des principaux critères d’évaluation secondaires
• -Die Ergebnisse waren in allen bestätigenden Analysen der primären und wichtigen sekundären Endpunkte konsistent, einschliesslich aller beobachteten Daten, die auch Daten nach der Transfusion enthielten.
• -Bei den mit Aspaveli behandelten Patienten zeigten die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsanalysen keine nennenswerten Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Rasse oder Alter.
• -Eine Hämoglobin-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Aspaveli-Gruppe gegenüber 0 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung des ARC wurde bei 78 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe gegenüber 3 % in der Eculizumab-Gruppe erreicht. Eine Normalisierung der LDH wurde bei 71 % der Patienten in der mit Aspaveli behandelten Gruppe erreicht, gegenüber 15 % in der Eculizumab-Gruppe.
• -Insgesamt 77 Patienten nahmen an der 32-wöchigen OLP teil, während der alle Patienten Aspaveli erhielten; die Gesamtexposition betrug bis zu 48 Wochen. Die Ergebnisse in Woche 48 stimmten im Allgemeinen mit denen in Woche 16 überein und belegen eine anhaltende Wirksamkeit.
• -Pharmakokinetik
• +Les résultats ont été cohérents dans toutes les analyses de confirmation du critère principal et des critères secondaires importants, en incluant toutes les données observées, y compris les données post-transfusion.
• +Les analyses de l’efficacité basées sur les critères d’évaluation principal et secondaires n’ont mis en évidence aucune différence notable entre les patients traités par Aspaveli selon le sexe, l’origine ethnique ou l’âge.
• +Une normalisation du taux d’hémoglobine a été obtenue à la semaine 16 chez 34 % des patients du groupe sous Aspaveli contre 0 % dans le groupe sous éculizumab. Au total, 78 % des patients traités par Aspaveli ont vu leur nombre absolu de réticulocytes se normaliser par rapport à 3 % dans le groupe sous éculizumab. Une normalisation du taux de LDH a été obtenue chez 71 % des patients traités par Aspaveli contre 15 % dans le groupe sous éculizumab.
• +Au total, 77 patients ont intégré la période en ouvert de 32 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu Aspaveli, ce qui correspond à une exposition totale de 48 semaines au maximum. Globalement, les résultats à 48 semaines concordaient avec ceux enregistrés à la semaine 16 et prouvent que l’efficacité est durable.
• +Pharmacocinétique
• -Pegectacoplan wird subkutan verabreicht und allmählich in den systemischen Kreislauf aufgenommen, wobei die mediane Tmax zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis 6,0 Tage) liegt. Steady-state-Serumkonzentrationen wurden bei PNH-Patienten nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1080 mg etwa 4 bis 6 Wochen nach der ersten Dosis erreicht, und die mittleren (%CV) Steady-state-Serumkonzentrationen lagen zwischen 655 mcg/ml (18,6 %) und 706 mcg/ml (15,1 %) bei Patienten, die 16 Wochen lang behandelt wurden. Es wurde keine formelle Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit durchgeführt; in einer Querschnittsstudie zum Vergleich der Exposition nach Verabreichung von SC- und IV-Formulierungen an gesunde Freiwillige wurde die Bioverfügbarkeit auf 87 % geschätzt.
• +Le pegcétacoplan est administré par voie sous-cutanée et progressivement absorbé dans la circulation générale, avec un Tmax médian compris entre 108 et 144 heures (4,5 à 6,0 jours). Lors de l’administration de 1080 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont atteint l’état d’équilibre quatre à six semaines environ après la première dose, et les concentrations sériques moyennes (%CV) à l’état d’équilibre ont été comprises entre 655 μg/ml (18,6 %) et 706 μg/ml (15,1 %) chez les patients traités pendant 16 semaines. Aucune étude formelle n’a été réalisée concernant la biodisponibilité absolue; lors d’une étude transversale visant à comparer l’exposition après l’administration de formulations sous-cutanées et intraveineuses chez des volontaires sains, la biodisponibilité a été estimée à 87 %.
• -Der Mittelwert (%CV) des zentralen Verteilungsvolumens von Pegcetacoplan beträgt bei Patienten mit PNH etwa 3,9 l (35 %).
• -Metabolismus
• -Aufgrund seiner PEGylierten Peptidstruktur ist der Abbau von Pegcetacoplan über katabolische Wege in kleine Peptide, Aminosäuren und PEG zu erwarten. Die Ergebnisse einer radiomarkierten Studie an Cynomolgus-Affen deuten darauf hin, dass der primäre Ausscheidungsweg des markierten Peptidanteils über die Urinausscheidung erfolgt.
• -Elimination
• -Nach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Pegcetacoplan beträgt der geschätzte Mittelwert (CV%) der Clearance (CL) 0,015 l/Stunde (28 %) und die mediane effektive Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 8,0 Tage bei Patienten mit PNH.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Exposition von Pegcetacoplan steigt dosisproportional von 45 bis 1440 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK-Analyse wurde kein Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan festgestellt. Auch die ethnische Zugehörigkeit hatte keine Auswirkung; die Daten sind jedoch begrenzt und werden daher nicht als abschliessend betrachtet.
• -Auf Grundlage von PK-Populationsanalysen wird davon ausgegangen, dass es bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg zu einer um bis zu 34 % höheren mittleren Exposition im Steady-State kommt als bei Personen mit einem Gewicht von 70 kg. Es liegen nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer Studie mit 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (mit 4 Patienten mit Werten unter 20 ml/min), hatte die Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 270 mg Pegcetacoplan in Form einer Einzeldosis (siehe Dosierung/Anwendung). Es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit PNH und Nierenfunktionsstörung vor, die zweimal wöchentlich die klinische Dosis von 1080 mg erhielten. Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan zu bestimmen. Da die Biotransformation hauptsächlich über den Katabolismus erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass Leberfunktionsstörungen die Clearance von Pegcetacoplan beeinflussen (siehe Patienten mit Leberfunktionsstörungen).
• -Ältere Patienten
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse war die scheinbare Clearance (CL/F) bei älteren Patienten und Patienten unter 65 Jahren ähnlich und es wurden keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet (siehe Ältere Patienten). Die Zahl der älteren Patienten war jedoch begrenzt.
• -Präklinische Daten
• -In vitro und in vivo Toxikologiedaten lassen keine besonders besorgniserregende Toxizität für den Menschen erkennen. Die bei Tieren beobachteten Wirkungen bei Expositionsniveaus, die den klinischen Expositionsniveaus ähnlich sind, werden im Folgenden beschrieben.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Studien zur wiederholten Verabreichung von Pegcetacoplan an Kaninchen und Cynomolgus-Affen mit täglichen, subkutanen Dosen bis zum Siebenfachen der menschlichen Dosis (1080 mg zweimal wöchentlich) wurden durchgeführt. Zu den histologischen Befunden bei beiden Spezies gehörten dosisabhängige, epitheliale Vakuolisierung und Infiltrate von vakuolisierten Makrophagen in verschiedenen Geweben. Diese Ergebnisse wurden mit hohen kumulativen Dosen von langkettigem PEG in anderen zugelassenen PEG-haltigen Arzneimitteln in Verbindung gebracht, hatten keine klinischen Konsequenzen und wurden nicht als nachteilig angesehen.
• -Bei Expositionen (Cmax und AUC), die geringer oder vergleichbar mit denen der menschlichen Dosis waren, wurde mikroskopisch eine Degeneration der Nierentubuli bei beiden Spezies beobachtet nach 4 Wochen und 9 Monaten täglicher Pegcetacoplan-Gabe, welche minimal und nicht fortschreitend waren.
• -Obwohl bei den Tieren keine offensichtlichen Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden, sind die klinische Bedeutung und die funktionellen Folgen dieser Resultate unbekannt.
• -Genotoxizität
• -Pegcetacoplan war nicht mutagen, wenn es in In-vitro-Assays mit bakterieller Rückmutation (Ames) getestet wurde, und es war nicht genotoxisch in einem in vitro Assay an menschlichen TK6-Zellen oder in einem in vivo Mikronukleustest an Mäusen.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Pegcetacoplan an Tieren durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pegcetacoplan wurden an Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Behandlung trächtiger Cynomolgus-Affen mit Pegcetacoplan in einer subkutanen Dosis von 28 mg/kg/Tag (das 2,9-fache der menschlichen Steady-State-Cmax) von der Trächtigkeit bis zur Geburt führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Aborte (31,6 %) oder Totgeburten (21,1 %) im Vergleich zu den Kontrollen (5,0 % bzw. 0 %).
• -Die Erhöhungen wurden als Pegcetacoplan-bedingt und nachteilig betrachtet. Aufgrund der erhöhten Inzidenz von Aborten und Totgeburten bei 28 mg/kg/Tag wurde der NOAEL in dieser Studie auf 7 mg/kg/Tag festgelegt.
• -Bei Nachkommen, die am berechneten Geburtstermin zur Welt kamen, wurden keine maternalen Toxizitäten oder teratogenen Wirkungen beobachtet. Ausserdem wurden bei Säuglingen bis zu 6 Monaten nach der Geburt keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Eine systemische Exposition gegenüber Pegcetacoplan wurde bei Föten von Affen, die mit 28 mg/kg/Tag behandelt wurden, während der Organogenese bis zum zweiten Trimenon festgestellt, aber die Exposition war minimal (weniger als 1 %, pharmakologisch nicht signifikant).
• -Fertilität
• -Spezifische Studien an Nagetieren zur Fruchtbarkeit und frühen Embryonalentwicklung mit Pegcetacoplan wurden nicht durchgeführt, da Pegcetacoplan nur bei Menschen und nichtmenschlichen Primaten pharmakologisch wirksam ist. Mikroskopische Untersuchungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Affen zeigten keine schädlichen Wirkungen von Pegcetacoplan bei männlichen oder weiblichen Tieren.
• -Laktation
• -Bei Affen wurde weniger als 1 % Ausscheidung von Pegcetacoplan in der Milch nachgewiesen; daher wird die Wahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Exposition des gestillten Säuglings über die Muttermilch als minimal angesehen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung von Aspaveli finden Sie in der Gebrauchsanweisung.
• -Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit trüb aussieht, Partikel enthält oder dunkelgelb ist.
• -Entsorgen Sie teilweise benutzte Durchstechflaschen und Einwegartikel entsprechend den örtlichen Vorschriften.
• -Zulassungsnummer
• +Chez les patients atteints d’HPN, le volume de distribution moyen du compartiment central (%CV) est d’environ 3,9 l (35 %).
• +Métabolisme
• +En raison de sa structure peptidique pégylée, il est probable que le pegcétacoplan soit dégradé en petits peptides, acides aminés et PEG via des voies cataboliques. Les résultats d’une étude de radio-marquage chez le singe Cynomolgus suggèrent que la voie d’élimination principale du fragment peptidique marqué est l’excrétion urinaire.
• +Élimination
• +Après l’administration répétée de doses de pegcétacoplan par voie sous-cutanée chez des patients atteints d’HPN, la clairance (CL) moyenne (CV%) estimée est de 0,015 l/heure (28%) et la demi-vie d’élimination effective médiane (t1/2) est de 8,0 jours.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L’exposition au pegcétacoplan augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 45 à 1440 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucun impact sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan n’a été identifié en fonction de l’âge ou du sexe, d’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population. Il a été montré que l’origine ethnique n’a pas non plus d’impact; cependant, les données sont limitées et ne sont donc pas jugées concluantes.
• +D’après l’analyse pharmacocinétique de population, on estime que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre est jusqu’à 34 % plus élevée chez un sujet qui pèse moins de 50 kg que chez un sujet de 70 kg. Les données disponibles concernant le profil de sécurité du pegcétacoplan chez les patients pesant moins de 50 kg sont extrêmement limitées.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Lors d’une étude menée chez huit patients atteints d’insuffisance rénale sévère, définie sur la base d’une clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (dont quatre patients présentant des valeurs inférieures à 20 ml/min), l’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 270 mg de pegcétacoplan (voir Posologie/Mode d’emploi). Les données disponibles concernant les patients atteints d’HPN et d’insuffisance rénale qui ont reçu la dose clinique de 1080 mg deux fois par semaine sont extrêmement limitées. On ne dispose d’aucune donnée clinique concernant l’utilisation du pegcétacoplan chez des patients atteints d’IRT nécessitant une hémodialyse.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n’a été effectuée pour déterminer les répercussions de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du pegcétacoplan. La biotransformation ayant principalement lieu par catabolisme, des troubles de la fonction hépatique ne devraient pas influer sur la clairance du pegcétacoplan (voir Patients présentant des troubles de la fonction hépatique).
• +Patients âgés
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) était similaire chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans. Aucune différence manifeste liée à l’âge n’a en outre été observée (voir Patients âgés). Le nombre de patients âgés était toutefois limité.
• +Données précliniques
• +Les données de toxicologie in vitro et in vivo n’ont pas révélé de toxicité particulièrement préoccupante pour l’être humain. Les effets observés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition clinique sont décrits ci-dessous.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Des études en administration répétée ont été réalisées chez le lapin et le singe Cynomolgus avec des doses quotidiennes sous-cutanées de pegcétacoplan correspondant à jusqu’à sept fois la dose clinique (1080 mg deux fois par semaine) chez l’être humain. Les altérations histologiques constatées chez les deux espèces incluaient une vacuolisation épithéliale dépendante de la dose et des infiltrations de macrophages vacuolisés dans différents tissus. Ces observations ont été associées à des doses cumulées importantes de PEG à longue chaîne obtenues avec d’autres médicaments pégylés autorisés. Elles n’ont pas eu de conséquences cliniques et n’ont pas été jugées délétères.
• +Après quatre semaines et neuf mois d’administration quotidienne de pegcétacoplan, une dégénérescence tubulaire rénale minime et non évolutive a été observée au microscope chez les deux espèces à des niveaux d’exposition (Cmax et ASC) inférieurs ou comparables à ceux atteints à la dose clinique chez l’être humain.
• +Bien qu’aucun signe manifeste de dysfonctionnement rénal n’ait été observé chez l’animal, les implications cliniques et les conséquences fonctionnelles de ces observations ne sont pas connues.
• +Génotoxicité
• +Le pegcétacoplan n’a pas montré de potentiel mutagène lors des tests de mutation inverse bactérienne in vitro (test d’Ames), ni de potentiel génotoxique lors d’un test in vitro sur des cellules TK6 humaines ou d’un test du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée chez l’animal avec le pegcétacoplan.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le pegcétacoplan a fait l’objet d’études de reproduction chez le singe Cynomolgus. L’administration sous-cutanée de pegcétacoplan chez des guenons Cynomolgus gravides à la dose de 28 mg/kg/jour (2,9 fois la Cmax à l’état d’équilibre chez l’être humain) durant la période de gestation jusqu’à la mise bas a conduit à une augmentation statistiquement significative des avortements (31,6 %) ou des mortinaissances (21,1 %) par rapport au groupe témoin (5,0 % et 0 % respectivement).
• +Ces hausses ont été considérées comme liées au pegcétacoplan et défavorables. En raison de l’incidence accrue d’avortements et de mortinaissances à la dose de 28 mg/kg/jour, la DSENO a été établie à 7 mg/kg/jour dans cette étude.
• +Aucune toxicité maternelle ni aucun effet tératogène n’ont été observés chez la progéniture née à terme. Par ailleurs, aucun effet sur le développement de la progéniture n’a été observé jusqu’à six mois après la naissance. Une exposition systémique au pegcétacoplan a été détectée chez les fÅ“tus de guenons ayant reçu 28 mg/kg/jour de la période de l’organogenèse jusqu’au deuxième trimestre, mais l’exposition était minime (moins de 1 %, exposition non significative d’un point de vue pharmacologique).
• +Fertilité
• +Le pegcétacoplan n’étant pharmacologiquement actif que chez l’être humain et les primates non humains, aucune étude spécifique portant sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’a été menée avec le pegcétacoplan chez des rongeurs. Des analyses microscopiques des organes sexuels masculins et féminins réalisées au cours d’études de toxicité après administration réitérée chez le singe n’ont révélé aucun effet nocif du pegcétacoplan chez les animaux mâles ou femelles.
• +Lactation
• +Il a été démontré que l’excrétion de pegcétacoplan dans le lait maternel de guenons était inférieure à 1 %. Par conséquent, la probabilité d’exposition cliniquement significative de nourrissons au pegcétacoplan par le lait maternel est considérée comme minime.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver le récipient dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Des instructions détaillées pour l’administration d’Aspaveli peuvent être retrouvées dans le mode d’emploi.
• +Ne pas utiliser la solution si elle paraît trouble, contient des particules ou a pris une couleur jaune foncé.
• +Éliminer les flacons partiellement utilisés et les éléments à usage unique conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Aspaveli gibt es als gebrauchsfertige Lösung in Einwegfläschchen.
• -1 Durchstechflasche [A]
• -8 Durchstechflaschen [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Aspaveli est disponible en solution prête à l’emploi en flacons à usage unique.
• +1 flacon [A]
• +8 flacons [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2022