• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli-Zellen hergestellt wurde.
• -Hilfsstoffe
• -α,α-trehalosum dihydricum, Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabile
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Byooviz ist indiziert bei Erwachsenen für die Behandlung:
• -·der exsudativen (feuchten) altersbezogenen Makuladegeneration (feuchte AMD).
• -·eines Visusverlustes durch ein diabetisches Makulaödem (DME).
• -·eines Visusverlustes durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (retinaler Venenastverschluss BRVO und retinaler Zentralvenenverschluss CRVO).
• -·einer aktiven, den Visus beeinträchtigenden choroidalen Neovaskularisation (CNV).
• -·eines Visusverlustes durch choroidale Neovaskularisation (CNV) infolge einer pathologischen Myopie (PM).
• -Dosierung/Anwendung
• -Byooviz darf nur durch einen qualifizierten Ophthalmologen angewendet werden, der über eine adäquate Infrastruktur verfügt. Byooviz wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert. Eine Byooviz Durchstechflasche enthält 0,23 ml, und ist zum einmaligen Gebrauch für einen Patienten bestimmt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Dosierung für Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von 0,5 mg wird als intravitreale Einzelinjektion appliziert. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,05 ml. Der Abstand zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge darf nicht kürzer als 1 Monat sein.
• -Die Behandlung wird mit einer Injektion monatlich begonnen, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr vorhanden sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DME und BRVO oder CRVO können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.
• -Danach sollten die Abstände zwischen den Kontrolluntersuchungen und die Behandlungsintervalle vom Arzt festgelegt werden. Bei den Kontrolluntersuchungen wird die Krankheitsaktivität durch klinische Untersuchung, durch Kontrolle des Visus und/oder durch bildgebende Verfahren (z.B. optische Kohärenztomographie und/oder Fluoreszein-Angiographie) beurteilt.
• -Die Kontroll- und Behandlungsintervalle können gemäss der vorliegenden Krankheitsaktivität und des beobachteten Therapieverlaufs schrittweise verlängert oder verkürzt werden.
• -Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Byooviz auch monatlich an einem gegebenen Auge angewendet werden.
• -Die Behandlung eines Visusverlustes durch CNV muss individuell für jeden Patienten auf Grundlage der Krankheitsaktivität festgelegt werden. Für CNV infolge von einer pathologischen Myopie (PM) oder für andere, nicht im Rahmen einer AMD auftretende CNV, liegen keine Erfahrungen über einen Behandlungszeitraum von mehr als einem Jahr vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Untersuchungen vor. Da die systemisch verfügbare Menge vernachlässigbar ist, sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen vorgesehen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Byooviz wird für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da nicht ausreichend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe vorliegen. Zu jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Visusverlust durch CNV liegen begrenzte Daten vor (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Art der Anwendung
• -Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Ãœberempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verabreichung von Byooviz muss unter aseptischen Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, keimfreie Abdeckung, Handschuhe, Utensilien) erfolgen. Geeignete Anästhesie und ein topisches Breitband-Mikrobizid zur Desinfektion der periokulären Haut, des Lids und der okulären Oberfläche sollten vor Durchführung der Injektion angewendet werden.
• -Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche wird mit einer Spritze und einer 5μm-Filternadel entnommen. Vor der intravitrealen Injektion wird die Filternadel entfernt und die Injektionsnadel (13 mm, 30 Gauge) auf die Spritze aufgesetzt. Der Inhalt soll soweit ausgestossen werden, dass die Kolbenspitze der Spritze auf der Markierung für die 0,05 ml (50 μl) liegt. Der Inhalt einer Durchstechflasche ist zur Verabreichung einer Einzeldosis bestimmt. Die nicht gebrauchte Lösung ist zu verwerfen.
• -Bei Erwachsenen sollte die Injektionsnadel 3,5-4,0 mm hinter dem Limbus vollständig eingestochen werden. Dabei ist die horizontale Mittellinie zu vermeiden und die Nadel zum Zentrum des Augapfels zu richten.
• -Das Injektionsvolumen wird langsam abgegeben, und bei Folgeinjektionen ist auf einen Wechsel der Injektionsstelle auf der Sklera zu achten.
• -Nach der Injektion muss der Augeninnendruck des Patienten überwacht werden. Die Ãœberwachung sollte die Kontrolle der Durchblutung der Sehnervenpapille unmittelbar nach der Injektion, Augeninnendruckmessung innert 30 Minuten, Ophthalmoskopie, Spaltlampenuntersuchung sowie Funduskontrolle nach 2-7 Tagen umfassen. Der Patient muss instruiert werden, allfällige Zeichen einer Endophthalmitis sofort dem Arzt zu melden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Ranibizumab oder einem der Hilfsstoffe.
• -Byooviz ist kontraindiziert bei Patienten mit Infektionen im oder um das Auge, sowie bei Patienten mit aktiver intraokulärer Entzündung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Reaktionen durch intravitreale Injektionen
• -Bei einer intravitrealen Injektion kann es zu infektiösen Endophthalmitiden und Netzhautablösungen kommen. Bei der Injektion von Byooviz sind aseptische Injektionstechniken anzuwenden. Zudem sollten die Patienten während der auf die Injektion folgenden Tage beobachtet werden, um eine Infektion frühzeitig zu erkennen und zu behandeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Erwachsenen wurde ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion von Ranibizumab beobachtet. Es wurde auch über langanhaltenden erhöhten intraokulären Druck berichtet. Sowohl der intraokuläre Druck als auch die Perfusion der zentralen Retinalarterie müssen überwacht und entsprechend behandelt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Beidseitige Behandlung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Ranibizumab an beiden Augen wurde nicht in dafür angelegten Studien geprüft.
• -Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Ranibizumab (einschliesslich einer Verabreichung am selben Tag) weisen, verglichen mit einer unilateralen Behandlung, nicht auf ein erhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Ereignisse hin.
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -Es besteht ein potentielles Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse bei der intravitrealen Applikation von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Inhibitoren. Bei Patienten mit einem bekannten Risiko für Schlaganfälle (die z.B. bereits einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke erlitten hatten) ist das Risiko möglicherweise erhöht.
• -Immunogenität
• -In allen Behandlungsgruppen zeigten 0-3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Ranibizumab. Bei monatlicher Applikation wurden nach 12-24 Monaten schwache Antikörper-Titer in 1-6% der Patienten beobachtet. Diese Immunogenitätsdaten spiegeln den Prozentsatz der Patienten, bei denen ein Elektrochemilumineszenz-Test positive Resultate ergab. Die Daten waren stark abhängig von der Sensitivität und der Spezifität des Tests. Die klinische Signifikanz der Immunreaktion auf Ranibizumab ist zur Zeit unklar. Bei einigen Patienten mit den höchsten Immunoreaktivitätstitern wurden Iritis und Vitritis beobachtet.
• -Patientengruppen mit eingeschränkt verfügbaren Daten
• -Die Anwendung von Ranibizumab ist bisher nicht bei Patienten mit aktiver systemischer Infektion oder mit weiteren Augenerkrankungen wie Netzhautablösung oder Makulaloch untersucht worden.
• -Byooviz und Laserphotokoagulation
• -Sowohl die Anwendung von Ranibizumab bei Patienten, welche sich in der Vorgeschichte einer Laserphotokoagulation unterzogen haben als auch eine gleichzeitige Anwendung von Ranibizumab und Laserphotokoagulation wurden untersucht. Falls Byooviz am selben Tag wie eine Laserphotokoagulation gegeben werden sollte, darf die Injektion frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation erfolgen.
• -Dauer der Behandlung
• -Für CNV infolge einer pathologischen Myopie (PM) oder für andere, nicht im Rahmen einer AMD auftretende CNV, liegen keine Erfahrungen über einen Behandlungszeitraum von mehr als einem Jahr vor.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine speziellen Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen.
• -Studien mit Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Gebärfähige Frauen sollten während und bis 30 Tage nach Behandlung wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ranibizumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Byooviz nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Der Einfluss von Ranibizumab auf die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Behandlung mit Byooviz kann vorübergehende Sehstörungen verursachen, wodurch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die solche Anzeichen verspüren, dürfen nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis diese vorübergehenden Sehstörungen abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1‘315 Patienten die Basis für die Sicherheitsüberlegungen. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Ranibizumab behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg wurden 440 Patienten therapiert.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei mit Ranibizumab behandelten Patienten wurden auch intraokuläre Entzündung und erhöhter Augeninnendruck beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit feuchter AMD, die in den kontrollierten Phase-III-Studien zur feuchten AMD FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) und FVF3192g (PIER) mit 0,5 mg Ranibizumab behandelt wurden, traten die unten aufgelisteten unerwünschten Ereignisse häufiger auf (mindestens 2 Prozentpunkte) als bei Patienten der Kontrollgruppen (Scheininjektion (s. «Eigenschaften/Wirkungen») oder PDT mit Verteporfin). Deshalb wurden sie als potenzielle unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) beschrieben. Die unten aufgeführten Daten zur Sicherheit beinhalten darüber hinaus alle unerwünschten Ereignisse von denen angenommen wird, dass sie zumindest potenziell durch die Injektion als solche oder durch das Arzneimittel verursacht werden und bei den 440 Patienten auftraten, die mit 0,5 mg Ranibizumab gegen feuchte AMD in der Kombinationstherapie behandelt wurden.
• -Patientenkollektiv CNV
• -Die Sicherheit von Ranibizumab wurde in einer 12-monatigen klinischen Studie (MINERVA) untersucht, an der 171 mit Ranibizumab behandelte Patienten mit Visusverlust durch CNV teilnahmen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten war konsistent mit jenem früherer klinischer Studien mit Ranibizumab.
• -Patientenkollektiv CNV infolge von PM
• -Die Sicherheit von Ranibizumab wurde in der 12-monatigen klinischen Studie RADIANCE untersucht. An dieser Studie nahmen 224 Patienten mit CNV infolge von PM teil, die mit Ranibizumab behandelt wurden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit und Schwere der in dieser Studie aufgetretenen okulären und nicht-okulären Ereignisse waren mit denen in den Studien bei feuchter AMD vergleichbar.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Häufigkeiten:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (12,5-16,4%).
• -Häufig: Influenza, Harnwegsinfektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angstzustände.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (8-15%).
• -Häufig: Schlaganfall.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Intraokuläre Entzündungen (10-18%), Glaskörperentzündung (2,3-10%), Glaskörperabhebung (18-19%), Netzhautblutungen (25%), Sehstörungen (6,6-10,5%), Augenschmerzen (27-32%), Mouches volantes (7-25%), Bindehautblutung (55-72%), Augenirritation (12-15%), Fremdkörpergefühl im Auge (12-15%), verstärkter Tränenfluss (10-14%), Blepharitis (8-11%), Pruritus (8,5-10%).
• -Häufig: Retina-Degeneration, Störungen der Retina, Retina-Abhebung, Risse der Retina, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Risse im retinalen Pigmentepithel, Seh-Verschlechterung, Glaskörperblutungen und -Störungen, Uveitis, Iritis, Iridocyclitis, (subkapsuläre) Katarakt, posteriore Kapselsack-Trübung, Keratitis punctata, Kornea-Abrasionen, Trübungen des Kammerwassers, verschwommenes Sehen, Blutungen an der Injektionsstelle, Augenblutungen, (allergische) Konjunktivitis, Ausscheidungen am Auge, Photopsie, Photophobie, Augenbeschwerden, Schmerzen und Ödeme des Augenlids, Hyperämie der Konjunktiva.
• -Gelegentlich: Endophthalmitis, Hypopyon, Hyphaema, Keratopathie, Verklebung der Iris, Kornea-Einschmelzungen und -Ödeme, Streifen (Striae) der Kornea, Schmerzen und Irritationen an der Einstichstelle, Erblindung, Irritationen des Augenlids.
• -Herzerkrankungen, Gefässerkrankungen
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse nach Definition der Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) wie gefässbedingte Todesfälle, nicht-fatale Myokardinfarkte, nicht-fatale ischämische Schlaganfälle und nicht-fatale hämorrhagische Schlaganfälle wurden mit der systemischen Verfügbarkeit von hochpotenten VEGF-Inhibitoren in Zusammenhang gebracht. Im ersten Jahr betrug der Anteil der thromboembolischen Ereignisse in den beiden mit Ranibizumab behandelten Patientengruppen (0,3 und 0,5 mg) 2,3%; im Vergleich dazu waren es in der Kontrollgruppe nur 1,3%. Im 2. Jahr der Studie MARINA waren es in beiden Behandlungsgruppen 3,0%, während dem es in der Kontrollgruppe 3,2% waren.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Nausea.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen (Ausschlag, Urticaria, Pruritus, Erythema).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Gelenkschmerzen (8-12%).
• -Untersuchungen
• -Erhöhter Augeninnendruck.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunantwort bei Patienten, die mit Ranibizumab behandelt wurden. Die Immunogenitätsdaten spiegeln den Prozentsatz von Patienten wieder, die in Immunoassays positiv auf Antikörper gegen Ranibizumab getestet wurden. Die Daten waren stark abhängig von der Sensitivität und der Spezifität der Assays.
• -In den AMD Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 0% bis 3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Ranibizumab. Nach der monatlichen Verabreichung von Ranibizumab über 12 bis 24 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 1% bis 8% der Patienten mit neovaskulärer AMD nachgewiesen.
• -In den DME Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 0% bis 2% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Ranibizumab. Nach der monatlichen Verabreichung von Ranibizumab über 12 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 2% bis 4% der Patienten mit DME detektiert.
• -In den RVO Studien zeigten in allen Behandlungsgruppen 2% bis 3% der noch nicht behandelten Patienten eine Immunreaktion gegenüber Ranibizumab. Nach der monatlichen Verabreichung von Ranibizumab über 12 Monate wurden die Antikörper gegen Ranibizumab bei ungefähr 4% bis 5% der Patienten mit RVO detektiert.
• -Die klinische Signifikanz der Immunoreaktivität auf Ranibizumab ist zur Zeit unklar.
• -In den gepoolten Daten der abgeschlossenen, randomisierten, doppelblinden, klinischen Studien traten bei DME Patienten nicht-schwerwiegende, nicht-okuläre Wundinfektionen/-entzündungen unter 0,5 mg Ranibizumab häufiger auf als unter den Kontrollbehandlungen (1,85/100 Patientenjahre vs. 0,27/100 Patientenjahre). Ein Zusammenhang mit Ranibizumab ist bislang nicht bekannt. Es besteht jedoch das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und aus Post-Marketing-Beobachtungen wurden Fälle von unbeabsichtigter Ãœberdosierung (Injektion von grösseren Volumina als den empfohlenen 0.05 ml Ranibizumab) berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Die dabei am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind erhöhter Augeninnendruck und Augenschmerzen.
• -Behandlung
• -Falls eine zu hohe Dosis verabreicht wurde, sollte der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.
• -In klinischen Studien erhielten Patienten mit feuchter AMD und DME Dosierungen von bis zu 2 mg Ranibizumab in einem Injektionsvolumen von 0,05 ml bis 0,10 ml. Art und Häufigkeit der unerwünschten okulären und systemischen Ereignisse entsprachen den für die Dosis 0,5 mg (in 0,05 ml) Ranibizumab berichteten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Le ranibizumab est le fragment d’un anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.
• +Excipients
• +α,α-tréhalose dihydraté, chlorhydrate d’histidine monohydraté, histidine, polysorbate 20, eau pour préparations Injectables
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Byooviz est indiqué chez les adultes dans le traitement:
• +·de la forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA humide),
• +·d’une perte de vision due à un Å“dème maculaire diabétique (OMD),
• +·d’une perte de vision due à un Å“dème maculaire consécutif à une occlusion de veine rétinienne (occlusion de branche veineuse rétinienne OBVR et occlusion de la veine centrale de la rétine OVCR),
• +·d’une néovascularisation choroïdienne (NVC) active entraînant une baisse de vision,
• +·d’une perte de vision due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) consécutive à une myopie pathologique (MP).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Byooviz ne doit être utilisé que par un ophtalmologue qualifié disposant d’une infrastructure adéquate. Byooviz est injecté dans le corps vitré (voie intravitréenne). Un flacon de Byooviz contient 0,23 ml et est destiné à l’usage unique pour un seul patient.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Posologie chez l’adulte
• +La dose recommandée de 0,5 mg est administrée sous forme d’injection intravitréenne unique. Cela correspond à un volume d’injection de 0,05 ml. L’intervalle entre deux injections dans le même Å“il ne doit pas être inférieur à un mois.
• +Le traitement est initié avec une injection par mois jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu’à l’absence de signe d’activité de la maladie. Chez les patients atteints de DMLA humide, d’OMD, d’OBVR ou d’OVCR, trois injections mensuelles consécutives ou plus peuvent être nécessaires à l’initiation.
• +Ensuite, les intervalles de suivi et de traitement doivent être déterminés par le médecin. Le suivi de l’activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des contrôles de l’acuité visuelle et/ou des techniques d’imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l’angiographie à la fluorescéine.
• +Les intervalles de suivi et de traitement peuvent être allongés ou raccourcis progressivement en fonction des signes d’activité de la maladie et de l’évolution du traitement.
• +Si cela est indiqué selon l’avis du médecin, Byooviz peut aussi être utilisé mensuellement dans un Å“il donné.
• +Le traitement d’une perte de vision due à une NVC doit être déterminé pour chaque patient en fonction de l’activité de la maladie. Pour la NVC consécutive à une myopie pathologique (MP) ou pour d’autres NVC ne survenant pas dans le cadre d’une DMLA, on ne dispose d’aucune expérience ayant concerné une durée de traitement de plus d’une année.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n’est disponible. Étant donné que la quantité de médicament atteignant la circulation systémique est négligeable, aucune mesure de précaution particulière n’est prévue.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +L’utilisation de Byooviz est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent, car les données de sécurité et d’efficacité dans ce groupe de patients sont insuffisantes. Il existe des données limitées chez des patients adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant une perte de vision due à une NVC (voir «Propriétés/Effets»).
• +Mode d’administration
• +L’administration intravitréenne doit être précédée d’une anamnèse approfondie recherchant d’éventuelles réactions d’hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’administration de Byooviz doit avoir lieu sous des conditions d’asepsie (environnement approprié, recouvrement stérile, gants, ustensiles). Une anesthésie adaptée et un microbicide à large spectre topique pour la désinfection de la peau périoculaire, de la paupière et de la surface oculaire doivent être utilisés avant l’injection.
• +Prélever la totalité du contenu du flacon avec une aiguille filtre de 5 µm montée sur une seringue. Avant l’injection intravitréenne, retirer l’aiguille filtre et la remplacer par une aiguille à injection (13 mm, 30 Gauge). Expulser le contenu jusqu’à ce que l’extrémité du piston atteigne la graduation 0,05 ml (50 µl) sur la seringue. Le contenu d’un flacon est destiné à l’administration d’une dose unique. Jeter la solution non utilisée.
• +Chez l’adulte, l’aiguille à injection doit être introduite complètement, 3,5-4,0 mm derrière le limbe, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire.
• +Délivrer alors lentement le volume d’injection; changer de site sur la sclérotique lors des injections suivantes.
• +Après l’injection, surveiller la pression intraoculaire du patient. La surveillance doit comprendre le contrôle de la circulation sanguine de la papille du nerf optique immédiatement après l’injection, une mesure de la pression intraoculaire dans les 30 minutes, un examen ophtalmoscopique, un examen à la lampe à fente et un examen du fond d’œil après 2-7 jours. Instruire le patient pour qu’il signale immédiatement au médecin les signes éventuels d’une endophtalmie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au ranibizumab ou à l’un des excipients.
• +Byooviz est contre-indiqué chez les patients atteints d’infections oculaires ou périoculaires, ainsi que chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées aux injections intravitréennes
• +Une endophtalmie infectieuse et des décollements de la rétine peuvent survenir lors d’injections intravitréennes. C’est pourquoi il faudra utiliser des techniques d’injection aseptiques lors de l’injection de Byooviz. En outre, il faudra surveiller les patients dans les jours qui suivent l’injection afin de déceler une infection à temps et de pouvoir la traiter (voir «Effets indésirables»).
• +Chez l’adulte, une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 60 minutes suivant l’injection de ranibizumab. Une augmentation prolongée de la pression intraoculaire a aussi été rapportée. C’est pourquoi il faudra surveiller la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de l’artère centrale de la rétine et les traiter le cas échéant (voir «Effets indésirables»).
• +Traitement bilatéral
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement simultané des deux yeux par le ranibizumab n’ont pas fait l’objet d’études spécialement conçues à cet effet.
• +Les données limitées à disposition concernant l’utilisation bilatérale du ranibizumab (y compris administration le même jour) ne semblent pas indiquer un risque accru d’événement indésirable systémique par rapport au traitement unilatéral.
• +Événements thromboemboliques artériels
• +Il existe un risque potentiel d’événements thromboemboliques artériels dans le cas d’une application intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor). Le risque est éventuellement accru chez les patients présentant un risque connu d’AVC (p. ex. ayant des antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire).
• +Immunogénicité
• +Dans tous les groupes de traitement, 0-3% des patients qui n’étaient pas encore traités ont montré une réaction immunitaire au ranibizumab. Des titres d’anticorps bas ont été observés chez 1-6% des patients après 12-24 mois lors d’une application mensuelle. Ces données sur l’immunogénicité reflètent le pourcentage des patients pour qui un test par électrochemiluminescence a donné des résultats positifs. Les données dépendaient fortement de la sensitivité et la spécificité du test. La signification clinique de la réaction immunitaire au ranibizumab est actuellement incertaine. Iritis et inflammation du vitré ont été observées chez les patients montrant les plus hauts titres d’immunoréactivité.
• +Populations de patients chez lesquelles les données sont limitées
• +L’emploi du ranibizumab chez des patients avec infection systémique active ou autres affections oculaires, telles que décollement de rétine ou trou maculaire n’a pas été étudié jusqu’ici.
• +Byooviz et photocoagulation au laser
• +Tant l’administration de ranibizumab à des patients ayant subi dans le passé une photocoagulation au laser que l’emploi simultané du ranibizumab et d’une photocoagulation au laser ont été étudiés. Si une injection de Byooviz est prévue le même jour qu’une photocoagulation au laser, l’injection devra être faite au plus tôt 30 minutes après le traitement au laser.
• +Durée du traitement
• +Pour la NVC consécutive à une myopie pathologique (MP) ou pour d’autres NVC ne survenant pas dans le cadre d’une DMLA, on ne dispose d’aucune expérience ayant concerné une durée de traitement de plus d’un an.
• +Interactions
• +Aucune étude spéciale d’interactions n’a été effectuée.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données concernant l’emploi du ranibizumab chez la femme enceinte.
• +Des études chez le singe Cynomolgus n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire ou le développement fÅ“tal (voir «Données précliniques»). Le ranibizumab inhibe le VEGF-A, un facteur angiogénique important pour la formation de néovaisseaux pendant le développement embryonnaire et fÅ“tal et la formation du placenta. L’exposition systémique au ranibizumab est faible après administration oculaire. Compte tenu de son mécanisme d’action, le ranibizumab doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et embryo-/fÅ“totoxique et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, le ranibizumab doit être arrêté 3 mois avant la conception.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 30 jours suivants.
• +Allaitement
• +On ignore si le ranibizumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel et qu’une résorption et une perturbation de la croissance et du développement de l’enfant sont possibles, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Byooviz.
• +Fertilité
• +L’influence du ranibizumab sur la fertilité masculine et féminine n’a pas été étudiée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le traitement par Byooviz peut entraîner des troubles visuels passagers, ce qui peut altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant de tels signes ne doivent pas conduire de véhicules jusqu’à ce que ces troubles visuels passagers aient disparu.
• +Effets indésirables
• +Les 1315 patients au total ayant participé aux trois études cliniques de phase III sur le traitement de la DMLA humide fournissent la base des considérations en matière de sécurité. Tous les patients ont été traités 24 mois au minimum par le ranibizumab, et 440 d’entre eux ont reçu la dose recommandée de 0,5 mg.
• +Les effets indésirables graves liés à la procédure d’injection comprennent: endophtalmie, décollement de rétine rhegmatogène, déchirure de la rétine et cataracte traumatique iatrogène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une inflammation intraoculaire et une hypertension intraoculaire ont également été observées chez les patients traités par le ranibizumab (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables mentionnés plus bas sont survenus durant les études contrôlées de phase III FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) et FVF3192g (PIER) sur la DMLA humide de façon plus fréquente (au moins 2%) chez les patients avec DMLA humide traités par 0,5 mg de ranibizumab que chez les patients du groupe témoin (traitement simulé (voir «Propriétés/Effets») ou PDT par la vertéporfine). Ils sont donc considérés comme des effets indésirables (EI) potentiels. Les données relatives à la sécurité spécifiées ci-dessous comprennent en outre tous les événements indésirables supposés avoir été au moins potentiellement causés par l’injection elle-même ou par le médicament, et qui sont survenus chez les 440 patients traités par 0,5 mg de ranibizumab contre la DMLA humide dans le cadre du traitement combiné.
• +Collectif des patients présentant une NVC
• +La sécurité du ranibizumab a été examinée au cours d’une étude clinique de 12 mois (MINERVA) à laquelle ont participé 171 patients ayant une perte de vision due à une NVC et traités par le ranibizumab (voir «Propriétés/Effets»). Chez ces patients, le profil de sécurité a correspondu à celui observé dans des études cliniques antérieures menées avec le ranibizumab.
• +Collectif des patients atteints de NVC consécutive à une MP
• +La sécurité du ranibizumab a été examinée au cours de l’étude clinique de 12 mois RADIANCE. Cette étude portait sur 244 patients présentant une NVC consécutive à une MP qui ont été traités par le ranibizumab (voir «Propriétés/Effets»). La fréquence et la sévérité des événements oculaires et non oculaires qui se sont produits au cours de cette étude ont été comparables à celles observées dans les études portant sur la DMLA humide.
• +Liste des effets indésirables
• +Fréquences:
• +«très fréquents» (≥ 1/10),
• +«fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10),
• +«occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100),
• +«rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000),
• +«très rares» (< 1/10 000).
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (12,5-16,4%).
• +Fréquents: influenza, infections des voies urinaires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d’hypersensibilité.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: états anxieux.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (8-15%).
• +Fréquents: accident vasculaire cérébral.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: inflammations intraoculaires (10-18%), inflammation du corps vitré (2,3-10%), décollement du corps vitré (18-19%), hémorragie rétinienne (25%), troubles visuels (6,6-10,5%), douleurs oculaires (27-32%), mouches volantes (7-25%), hémorragies conjonctivales (55-72%), irritation oculaire (12-15%), sensation de corps étranger dans les yeux (12-15%), larmoiement accru (10-14%), blépharite (8-11%), prurit (8,5-10%).
• +Fréquents: dégénérescence rétinienne, troubles de la rétine, décollement de la rétine, déchirures de la rétine, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirures dans l’épithélium pigmentaire rétinien, défauts visuels, hémorragies et altérations du corps vitré, uvéite, inflammation de l’iris, iridocyclite, cataracte (sous-capsulaire), opacification de la capsule postérieure du cristallin, kératite ponctuée, abrasions de la cornée, trouble de l’humeur aqueuse, vision trouble, saignements au site d’injection, hémorragie oculaire, conjonctivite (allergique), sécrétion oculaire, photopsie, photophobie, troubles oculaires, douleurs et Å“dème des paupières, hyperémie conjonctivale.
• +Occasionnels: endophtalmie, hypopion, hyphéma, kératopathie, adhérence de l’iris, nécrolyse et Å“dème de la cornée, stries dans la cornée, douleurs et irritations au site d’injection, cécité, irritations des paupières.
• +Affections cardiaques, affections vasculaires
• +Des événements thromboemboliques artériels selon la définition de l’Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), tels que des décès d’origine vasculaire, des infarctus du myocarde non mortels, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques non mortels et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non mortels, ont été mis en rapport avec la disponibilité systémique d’inhibiteurs très puissants du VEGF. Durant la première année, la proportion d’événements thromboemboliques s’est élevée à 2,3% dans les deux groupes de patients traités par le ranibizumab (0,3 et 0,5 mg). En comparaison, elle s’élevait à 1,3% dans le groupe témoin. Durant la deuxième année de l’étude MARINA, la proportion a atteint 3,0% pour les deux groupes de traitement, et 3,2% dans le groupe témoin.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: réactions allergiques (rash, urticaires, prurit, érythème).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs articulaires (8-12%).
• +Investigations
• +Élévation de la pression intraoculaire.
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe chez les patients traités par le ranibizumab un risque de réponse immunitaire. Les données d’immunogénicité reflètent le pourcentage de patients présentant un test positif à la recherche d’anticorps contre le ranibizumab par immuno-assay. Les résultats dépendaient beaucoup de la sensibilité et de la spécificité de l’assay.
• +Dans les études sur la DMLA, 0% à 3% des patients encore non traités de l’ensemble des groupes de traitement ont présenté une réponse immunitaire au ranibizumab. Après des injections mensuelles de ranibizumab durant 12 à 24 mois, environ 1% à 8% des patients avec DMLA néovasculaire étaient porteurs d’anticorps contre le ranibizumab.
• +Dans les études sur l’OMD, 0% à 2% des patients encore non traités de l’ensemble des groupes de traitement ont présenté une réponse immunitaire au ranibizumab. Après des injections mensuelles de ranibizumab durant 12 mois, environ 2% à 4% des patients avec OMD étaient porteurs d’anticorps contre le ranibizumab.
• +Dans les études sur l’OVR, 2% à 3% des patients encore non traités de l’ensemble des groupes de traitement ont présenté une réponse immunitaire au ranibizumab. Après des injections mensuelles de ranibizumab durant 12 mois, environ 4% à 5% des patients avec OVR étaient porteurs d’anticorps contre le ranibizumab.
• +La signification clinique de l’immunoréactivité au ranibizumab n’est pas encore claire à ce jour.
• +Parmi les données agrégées des études cliniques en double aveugle et randomisées terminées, des infections/inflammations cutanées non oculaires et non graves se sont développées plus fréquemment chez les patients atteints d’OMD sous ranibizumab à 0,5 mg que chez les patients sous traitement de contrôle (1,85/100 années-patient par rapport à 0,27/100 années-patient). Un lien avec le ranibizumab n’est jusqu’ici pas établi. Il existe toutefois un risque théorique d’un lien entre ces événements et l’inhibition du VEGF.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des cas de surdosage non intentionnel (injection de volumes supérieurs à la dose recommandée de 0,05 ml de ranibizumab) ont été rapportés lors des études cliniques sur la DMLA humide et durant la surveillance post-marketing.
• +Signes et symptômes
• +Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés étaient une élévation de la pression intraoculaire ainsi que des douleurs oculaires.
• +Traitement
• +En cas d’administration d’une dose trop élevée, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, le cas échéant, de laisser le soin au médecin traitant d’instaurer le traitement adéquat.
• +Dans des études cliniques, des patients avec DMLA humide et OMD ont reçu des doses allant jusqu’à 2 mg de ranibizumab dans un volume d’injection de 0,05 ml à 0,10 ml. La nature et la fréquence des événements indésirables oculaires et systémiques correspondaient à celles rapportées pour la dose de 0,5 mg (dans 0,05 ml) de ranibizumab.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Byooviz ist ein Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkstoff von Byooviz (Ranibizumab) ist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales Antikörperfragment (Fab) gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A und an dessen Isoformen. Die Isoformen, wie z.B. VEGF121 und VEGF165 entstehen durch alternatives mRNA-Spleissen, die Isoform VEGF110 durch Proteolyse. Die Bindung von Ranibizumab an VEGF-A und dessen Isoformen inhibiert die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche der Endothelzellen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und -2 führt zur Proliferation von Endothelzellen, zur Neovaskularisation und zum Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen. Es wird angenommen, dass alle diese Faktoren zur Progression der neovaskulären Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), der Entwicklung von CNV, inklusive CNV infolge einer pathologischen Myopie (PM), von diabetischen Makulaödemen (DME) und von retinalen Venenverschlüssen, die zu Visusverlust führen (RVO), beitragen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlung der feuchten AMD
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurde in drei randomisierten, doppelt maskierten Studien bei insgesamt 1‘323 Patienten (Ranibizumab: N=879, Kontrollgruppen: N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).
• -In die 24monatige Studie MARINA wurden 716 Patienten mit minimaler klassischer CNV oder okkulter CNV eingeschlossen. Sie erhielten monatliche intravitreale Injektionen von Ranibizumab 0,3 mg (N=238), Ranibizumab 0,5 mg (N=240) oder Scheininjektionen (N=238). Während der 24-monatigen Behandlungsphase erhielten die Patienten durchschnittlich 22 von 24 möglichen Behandlungen. Die Resultate der MARINA Studie nach 12 Monaten Behandlung wurden bei 90% der Patienten auch nach 24 Monaten Behandlung (1x/Monat) im Wesentlichen bestätigt.
• -In die 24-monatige Studie ANCHOR wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen eingeschlossen. Sie erhielten monatliche intravitreale Injektionen von Ranibizumab 0,3 mg und Schein-PDT (N=143), intravitreale Injektionen von Ranibizumab 0,5 mg und Schein-PDT (N=140) oder intravitreale Scheininjektionen und aktive Verteporfin-PDT (N=143). Die erste Schein- bzw. aktive Verteporfin-PDT wurde gemeinsam mit der anfänglichen Ranibizumab-Injektion appliziert. Danach erfolgte die Behandlung im Abstand von 3 Monaten, wenn am Studienauge weiterhin oder erneut Flüssigkeit aus den Gefässen austrat (Fluoreszein-Angiographie).
• -Die Resultate sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:
• -Tabelle 0-1 Studie MARINA: Resultate nach 12 und 24 Monaten
• -Veränderung der Sehschärfe (in Buchstaben, ETDRS) Monat Scheinbehandlung (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) Differenz (95% CI)a
• -Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)b Monat 12 62% 95% 32% (26%, 39%)
• -Monat 24 53% 90% 37% (29%, 44%)
• -Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)b Monat 12 5% 34% 29% (22%, 35%)
• -Monat 24 4% 33% 29% (23%, 35%)
• -Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb (Buchstaben) Monat 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) 17,5 (14,8, 20,2)
• -Monat 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) 21,1 (18.1, 24,2)
• -anach Stratifizierung b p <0,01
• -
• -Tabelle 0-2 Studie ANCHOR: Resultate nach 12 und 24 Monaten
• -Veränderung der Sehschärfe Verteporfin PDT (n=143) Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Differenz (95% CI) a
• -Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)b Monat 12 64% 96% 33% (25%, 41%)
• -Monat 24 66% 90% 25% (16%, 34%)
• -Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)b Monat 12 6% 40% 35% (26%, 44%)
• -Monat 24 6% 41% 35% (26%, 44%)
• -Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb (Buchstaben) Monat 12 -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) 21,1 (17,5, 24,6)
• -Monat 24 -9,8 (16,4) +10,7 (16,5) 20,7 (16,8, 24,7)
• -anach Stratifizierung
• -bp <0,01
• -
• -In den beiden Studien MARINA und ANCHOR resultierte die unter der Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab nach Monat 12 beobachtete Verbesserung des Visus in einem Nutzen für den Patienten, gemessen anhand der drei Subskalen des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25), die zuvor als sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit festgelegt worden waren (Tätigkeiten mit Bezug auf Nah- und Weitsehen sowie weitere, vom Sehen abhängige Tätigkeiten). Alle Unterschiede zwischen Ranibizumab 0,5 mg und den zwei Kontrollgruppen waren statistisch signifikant und klinisch relevant, mit p-Werten zwischen 0,009 bis <0,0001.
• -In die Studie PIER wurden 184 Patienten mit CNV-Läsionen (mit und ohne klassische Anteile) eingeschlossen. Sie erhielten während der ersten 3 Monate je eine monatliche intravitreale Injektion von Ranibizumab 0,3 mg bzw. von Ranibizumab 0,5 mg oder intravitreale Scheininjektion. Weitere Injektionen von Ranibizumab erfolgten im Abstand von 3 Monaten. Ab Monat 14 konnten diejenigen Patienten, welche eine Scheininjektion erhielten, ebenfalls mit Ranibizumab behandelt werden und ab dem Monat 19 waren häufigere Injektionen von Ranibizumab möglich. Die mit Ranibizumab behandelten Patienten in PIER erhielten durchschnittlich 10 Behandlungen innert 24 Monaten.
• -Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war die mittlere Veränderung der Sehschärfe während der 12 Monate. Nach einem anfänglichen Anstieg in der Zeit der monatlichen Injektionen, verloren die Patienten in der Phase der 3-monatlichen Injektionen an Sehschärfe, die nach 12 Monaten zum Ausgangspunkt zurückkehrte und dieser Effekt wurde in den meisten mit Ranibizumab behandelnden Patienten (82%) bei Monat 24 aufrechterhalten. Die Daten von einer begrenzten Anzahl derjenigen Patienten, welche nach über einem Jahr Scheinbehandlung zu einer Behandlung mit Ranibizumab gewechselt haben, deuten darauf hin, dass ein früher Therapiebeginn mit besserer Erhaltung der Sehschärfe assoziiert ist.
• -Tabelle 0-3 Studie PIER: Resultate nach 12 Monaten
• -Veränderung der Sehschärfe Scheinbehandlung (n=63) Ranibizumab 0.5 mg (n=61) Differenz (95% CI)a
• -Sehschärfe-Verlust <15 Buchstaben (%)b 49 90 37 (23, 52)
• -Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%)b 10 13 2 (-8, 12)
• -Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfeb -16,3 (22,3) -0,2 (13,1) 14,7 (8,2; 21,2)
• -anach Stratifizierung b p <0,0001
• -
• -Die Phase-IIIb-Studie SAILOR wurde bei Behandlungsnaïven, wie auch vorbehandelten Patienten mit CNV infolge von AMD durchgeführt. SAILOR war eine 1-Jahres-Multizenter Studie. Das primäre Ziel der Studie war die Abschätzung der Inzidenz von okulären und nicht-okulären unerwünschten Wirkungen während der 12 Behandlungsmonate. 2‘378 Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten während 3 Monaten 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab jeden Monat appliziert; anschliessend wurde je nach Befund weiterbehandelt, mit Abständen von mindestens 1 Monat.
• -Insgesamt bestand kein Ungleichgewicht zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf okuläre und nicht-okuläre unerwünschte Wirkungen. Es gab insbesondere auch kein Ungleichgewicht zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Zahl der Schlaganfälle. Unter 0,3 mg waren es 8/1‘169 Patienten (0,7%, 95%CI: 0,3% bis 1,3%). Unter 0,5 mg waren es 15/1‘209 Patienten (1,2%, 95% CI: 0,7% bis 2%). Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie z.B. ein vorangegangener Schlaganfall oder eine vorangegangene transiente ischämische Attacke, haben vermutlich ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall während der Behandlung mit Ranibizumab.
• -Behandlung des Visusverlustes durch DME
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein diabetisches Makulaödem (DME) wurde in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0,5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.
• -Die Behandlung mit Ranibizumab wurde mit monatlichen intravitrealen Injektionen fortgesetzt und unterbrochen, wenn sich der Visus des Patienten unter Ranibizumab an drei aufeinanderfolgenden Untersuchungsterminen stabilisiert hatte. Nach einer Unterbrechung wurde die Behandlung wieder aufgenommen, wenn sich der Visus des Patienten durch Fortschreiten des DME verschlechtert hatte. Wiederbehandlungen mit Laserphotokoagulation wurden am gleichen Tag, mindestens 30 Minuten vor der Ranibizumab Injektion, gemäss der ETDRS-Kriterien durchgeführt.
• -Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Tabelle 0-4 Studie RESTORE: Resultate nach 12 Monaten
• -Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe Ranibizumab 0.5 mg (n=115) Ranibizumab 0.5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110)
• -Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus vom 1. zum 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung)a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6)
• -Durchschnittliche Veränderung des best korrigierten Visus im 12. Monat in Buchstaben, verglichen mit dem Visus zu Beginn der Studie (Standardabweichung) 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)b 0,9 (11,4)
• -Zunahme des best korrigierten Visus ≥10 Buchstaben (% der Patienten) 37,4c 43,2 15,5
• -Zunahme des best korrigierten Visus ≥15 Buchstaben (% der Patienten) 22,6d 22,9e 8,2
• -ap <0,0001; b p=0,0004; c p=0,0001; d p=0,0032; e p=0,0021
• -
• -Bei der RESTORE-Erweiterungsstudie handelte es sich um eine offene, multizentrische, 24-monatige Erweiterungsstudie. 240 Patienten, die die 12-monatige Kernstudie abgeschlossen hatten, traten in die Erweiterungsstudie ein und wurden nach Bedarf (PRN: pro re nata) im selben Auge, das in der Kernstudie als Studienauge definiert worden war, mit 0,5 mg Ranibizumab behandelt. Die Behandlung wurde nach einem Abfall der BCVA aufgrund von DME monatlich bis zum Erreichen einer stabilen BCVA verabreicht. Ausserdem erfolgte eine Laserbehandlung gemäss den ETDRS-Leitlinien, falls dies vom Prüfarzt als notwendig erachtet wurde.
• -Die durchschnittliche Anzahl von Ranibizumab-Injektionen bei Patienten, die in der Kernstudie mit Ranibizumab behandelt worden waren, betrug in der 24-monatigen Erweiterungsphase 6,4. Von den 74 Patienten aus dem Laserbehandlungsarm der Kernstudie erhielten 59 (79%) Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Erweiterungsphase Ranibizumab. Die durchschnittliche Anzahl von Ranibizumab-Injektionen während der 24-monatigen Erweiterungsphase betrug bei diesen 59 Patienten 8,1 Injektionen. Die Anteile der Patienten, die während der Erweiterungsphase keine Behandlung mit Ranibizumab benötigten, betrugen in den Gruppen, die zuvor eine Behandlung mit Ranibizumab, Ranibizumab + Laser bzw. Laser allein erhalten hatten, 19%, 25% bzw. 20%.
• -Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Tabelle 0-5 Resultate nach 36 Monaten in der RESTORE-Erweiterungsstudie
• -Ergebnisparameter gegenüber Baseline in der Kernstudie Vorher Ranibizumab 0,5 mg n = 83 Vorher Ranibizumab 0,5 mg + Laser n = 83 Vorher Laser n = 74*
• -Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber Baseline in der Kernstudie nach 36 Monaten (SD) 8,0 (10,09) 6,7 (9,59) 6,0 (9,35)
• -Gewinn von ≥10 Buchstaben gegenüber Baseline in der Kernstudie bzw. BCVA ≥84 (%) nach 36 Monaten 39 (47,0) 37 (44,6) 31 (41,9)
• -Gewinn von ≥15 Buchstaben gegenüber Baseline in der Kernstudie bzw. BCVA ≥84 (%) nach 36 Monaten 23 (27,7) 25 (30,1) 16 (21,6)
• -n = Anzahl der Patienten, für die Werte sowohl bei Baseline (Kernstudie, Monat 0) als auch beim Besuch in Monat 36 verfügbar waren. * 59 (79%) der 74 Patienten mit vorheriger Laserbehandlung erhielten in der Erweiterungsstudie Ranibizumab.
• -
• -Das in dieser 24-monatigen Erweiterungsstudie beobachtete Langzeitsicherheitsprofil von Ranibizumab deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ranibizumab.
• -In der Phase-IIIb-Studie RETAIN wurden 372 Patienten mit Visusverlust durch DME randomisiert folgenden intravitrealen Injektionen zugeteilt:
• -·Ranibizumab 0,5 mg mit gleichzeitiger Laserphotokoagulation im Rahmen eines «Treat and Extend»(TE)-Schemas (n=121),
• -·Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines TE-Schemas (n = 128) oder
• -·Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines PRN-Schemas (n = 123).
• -·In allen Gruppen wurde die Ranibizumab-Behandlung mit monatlichen intravitrealen Injektionen eingeleitet und bis zur Erreichung einer stabilen BCVA bei mindestens drei aufeinanderfolgenden monatlichen Untersuchungen fortgeführt. Die Laserphotokoagulation erfolgte bei Baseline am selben Tag wie die erste Ranibizumab-Injektion und anschliessend nach Bedarf gemäss den ETDRS-Kriterien. Im Rahmen des TE-Schemas wurde Ranibizumab im weiteren Verlauf in Abständen von 2 oder maximal 3 Monaten verabreicht. Beim PRN-Schema wurde die BCVA monatlich beurteilt, und Ranibizumab wurde dann, falls erforderlich, beim selben Besuch verabreicht. In allen Gruppen wurde die monatliche Behandlung nach einem Abfall der BCVA aufgrund einer DME-Progression wieder aufgenommen und bis zum erneuten Erreichen einer stabilen BCVA fortgeführt. Die Studiendauer betrug 24 Monate.
• -·In der RETAIN-Studie betrug die Zahl der Injektionen im Durchschnitt (Median) 12,4 (12,0) bei der TE-Ranibizumab + Laser-Behandlungsgruppe, 12,8 (12,0) bei der TE-Ranibizumab-Monotherapie-Behandlungsgruppe und 10,7 (10,0) bei der PRN-Ranibizumab-Behandlungsgruppe. Die Anzahl der benötigten, planmässigen Behandlungstermine war nach 3 initialen monatlichen Behandlungsterminen 13 unter dem TE-Schema, verglichen mit 20 monatlichen Terminen, die unter dem PRN-Schema benötigt wurden. Unter beiden Behandlungsschemata hielten mehr als 70% der Patienten ihre BCVA bei einer Visitenfrequenz von ≥2 Monaten aufrecht. Zusätzliche Laserbehandlungen waren unter dem entsprechenden TE-Schema nicht mit einer geringeren durchschnittlichen Zahl von Ranibizumab-Injektionen assoziiert.
• -Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Tabelle 0-6 Resultate in der RETAIN-Studie
• -Ergebnisparameter gegenüber Baseline TE Ranibizumab 0,5 mg + Laser n = 117 TE Ranibizumab 0,5 mg allein n = 125 PRN Ranibizumab 0,5 mg n = 117
• -Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 (SD) 5,9 (5,5)b 6,1 (5,7)b 6,2 (6,0)
• -Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 24 (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4)
• -Mittlere Veränderung der BCVA nach 24 Monaten (SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5)
• -Gewinn von ≥10 Buchstaben bzw. BCVA ≥84 (%) nach 24 Monaten 43,6 40,8 45,3
• -Gewinn von ≥15 Buchstaben bzw. BCVA ≥84 (%) nach 24 Monaten 25,6 28,0 30,8
• -Verlust von ≥10 Buchstaben nach 24 Monaten 2,6 7,2 3,4
• -Verlust von ≥15 Buchstaben nach 24 Monaten 0,9 4,0 2,6
• -bp <0,0001
• -
• -In den DME-Studien ging die BCVA-Verbesserung in allen Behandlungsgruppen mit einer allmählichen Verringerung der mittleren CRT einher.
• -Behandlung des Visusverlustes durch ein Makulaödem infolge RVO
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurde in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0,3 mg Ranibizumab oder 0,5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.
• -Tabelle 0-7 Studie BRAVO: Resultate bei Monat 6 und 12
• -Veränderung der Sehschärfe Scheinbehandlung (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131)
• -Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 6 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studiea +7,3 +18,3
• -Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 12 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studie +12,1 +18,3
• -Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 6 28,8% 61,1%
• -Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 12 43,9% 60,3%
• -Anteil der Patienten mit Laserrescue über 12 Monaten 61,4% 34,4%
• -ap<0,0001
• -
• -Tabelle 0-8 Studie CRUISE: Resultate bei Monat 6 und 12
• -Veränderung der Sehschärfe Scheinbehandlung (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131)
• -Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 6 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studiea +0,8 +14,9
• -Durchschnittliche Veränderung der best-korrigierten Sehschärfe bei Monat 12 in Buchstaben, verglichen mit der Sehschärfe zu Beginn der Studie +7,3 +13,9
• -Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 6 16,9% 47,7%
• -Anteil der Patienten mit Sehschärfe-Gewinn ≥15 Buchstaben (%) bei Monat 12 33,1% 50,8%
• -ap<0,0001
• -
• -Mit Ranibizumab behandelte Patienten zeigten in beiden Studien (BRAVO und CRUISE) eine kontinuierliche Verringerung der zentralen Netzhautdicke.
• -Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0,5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0,02 und 0,0002 ermittelt.
• -Die Resultate der HORIZON Verlängerungsstudie zu BRAVO und CRUISE zeigten nach 12 Monaten folgendes:
• -Die reduzierte Behandlungsfrequenz in der Studie HORIZON hatte wenig Auswirkung auf BRVO-Patienten, welche ihre initiale Visusverbesserung, wie sie in der Studie BRAVO beobachtet wurde (+17,5 Buchstaben nach 24 Monaten mit einer Dosis von 0,5 mg und durchschnittlich 2,4 Injektionen im zweiten Jahr), behielten.
• -Hingegen zeigte sich die reduzierte Behandlungsfrequenz bei CRVO-Patienten mit einer Verringerung der in der Studie CRUISE gewonnenen Sehschärfe (+12 Buchstaben nach 24 Monaten mit einer Dosis von 0,5 mg und durchschnittlich 3,8 Injektionen im zweiten Jahr).
• -Studie E2401 (CRYSTAL) und Studie E2402 (BRIGHTER)
• -In den Studien BRIGHTER und CRYSTAL wurden die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab über 24 Monate bei Patienten mit Sehstörungen wegen eines RVO-bedingten Makulaödems bewertet. In die Studien wurden Patienten mit BRVO (n = 455) bzw. CRVO (n = 357) rekrutiert. In beiden Studien erhielten die Patienten 0,5 mg Ranibizumab nach Bedarf. BRIGHTER war eine 3-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie, in der 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie mit Ranibizumab in Kombination mit Laserphotokoagulation und mit Laserphotokoagulation alleine verglichen wurden. Nach 6 Monaten konnten die Teilnehmer im Arm mit der Laser-Monotherapie 0,5 mg Ranibizumab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige Studie mit einer Monotherapie mit 0,5 mg Ranibizumab.
• -Die wichtigsten funktionellen und anatomischen Ergebnisse der BRIGHTER- und der CRYSTAL-Studie sind in Tabelle 0-9 und in den Abbildungen 1-0 und 2-0 dargestellt.
• -Tabelle 0-9 Ergebnisse in Monat 6 (BRIGHTER) und Monat 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)
• +Byooviz est un biosimilaire.
• +Mécanisme d’action
• +Le principe actif de Byooviz (le ranibizumab) est un fragment d’anticorps monoclonal recombinant humanisé (Fab), dirigé contre le facteur de croissance vasculaire endothélial humain A (VEGF-A). Le fragment se lie avec une grande affinité au VEGF-A et à ses isoformes. Les isoformes, telles que le VEGF121 et le VEGF165, sont formées par épissage alternatif de l’ARNm et l’isoforme VEGF110 est formée par protéolyse. La liaison du ranibizumab au VEGF-A et à ses isoformes bloque l’activation des récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2 à la surface des cellules endothéliales.
• +Pharmacodynamique
• +L’activation des récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2 entraîne une prolifération des cellules endothéliales, une néovascularisation ainsi qu’une hyperperméabilité vasculaire. On suppose que tous ces facteurs contribuent à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), au développement de la NVC, y compris de la NVC consécutive à une myopie pathologique (MP), des Å“dèmes maculaires diabétiques (OMD) et des occlusions de veines rétiniennes (OVR) induisant la perte de vision.
• +Efficacité clinique
• +Traitement de la DMLA humide
• +La sécurité et l’efficacité cliniques du ranibizumab dans le traitement de la DMLA humide ont été étudiées dans trois études randomisées et en double aveugle, menées au total auprès de 1323 patients (ranibizumab: N = 879, groupe témoin N = 444) avec DMLA néovasculaire. Les traitements simulés de l’étude MARINA et la PDT par Visudyne comme traitement actif de l’étude ANCHOR ont servi de bras de contrôle. Les patients inclus présentaient des lésions d’une taille allant jusqu’à 12 surfaces papillaires et une acuité visuelle dans l’œil étudié allant de 20/40 à 20/320 (selon Snellen). L’âge moyen des patients était de 77 ans. Dans le cadre des études cliniques, les patients ont reçu la consigne de s’appliquer eux-mêmes des gouttes antimicrobiennes dans les yeux (quatre fois par jour, 3 jours avant et après chaque injection).
• +L’étude MARINA de 24 mois a inclus 716 patients atteints de NVC classique minimale ou de NVC occulte. Ils ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de 0,3 mg de ranibizumab (N = 238), de 0,5 mg de ranibizumab (N = 240) ou des injections simulées (N = 238). Durant les 24 mois de la phase de traitement, les patients ont reçu en moyenne 22 traitements sur les 24 possibles. Les résultats de l’étude MARINA observés après 12 mois de traitement ont été pour l’essentiel également confirmés après 24 mois de traitement (1 fois par mois) chez 90% des patients.
• +L’étude ANCHOR de 24 mois a inclus 423 patients atteints de NVC principalement classique. Ils ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de 0,3 mg de ranibizumab et une PDT simulée (N = 143), de 0,5 mg de ranibizumab et une PDT simulée (N = 140) ou des injections intravitréennes simulées et une PDT active par la vertéporfine (N = 143). La première PDT simulée ou active par la vertéporfine a été administrée avec l’injection initiale de ranibizumab. Ensuite, le rythme du traitement était tous les 3 mois lorsque l’œil étudié montrait une poursuite ou une reprise de l’hyperperméabilité vasculaire (angiographie fluorescéinique).
• +Les résultats sont résumés dans les tableaux suivants:
• +Tableau 0-1 Étude MARINA: résultats après 12 et 24 mois
• +Variation de l’acuité visuelle (en lettres, ETDRS) Mois Traitement simulé (n = 238) Ranibizumab 0,5 mg (n = 240) Différence (IC 95%)a
• +Perte de l’acuité visuelle <15 lettres (%)b 12 mois 62% 95% 32% (26%, 39%)
• +24 mois 53% 90% 37% (29%, 44%)
• +Gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%)b 12 mois 5% 34% 29% (22%, 35%)
• +24 mois 4% 33% 29% (23%, 35%)
• +Variation moyenne de l’acuité visuelleb (lettres) 12 mois -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) 17,5 (14,8, 20,2)
• +24 mois -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) 21,1 (18,1, 24,2)
• +aaprès stratification b p <0,01
• +
• +Tableau 0-2 Étude ANCHOR: Résultats après 12 et 24 mois
• +Variation de l’acuité visuelle PDT par vertéporfine (n = 143) Ranibizumab 0,5 mg (n = 140) Différence (IC 95%)a
• +Perte de l’acuité visuelle <15 lettres (%)b 12 mois 64% 96% 33% (25%, 41%)
• +24 mois 66% 90% 25% (16%, 34%)
• +Gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%)b 12 mois 6% 40% 35% (26%, 44%)
• +24 mois 6% 41% 35% (26%, 44%)
• +Variation moyenne de l’acuité visuelleb (lettres) 12 mois -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) 21,1 (17,5, 24,6)
• +24 mois -9,8 (16,4) +10,7 (16,5) 20,7 (16,8, 24,7)
• +aaprès stratification b p <0,01
• +
• +Dans les deux études MARINA et ANCHOR, l’amélioration de l’acuité visuelle observée avec 0,5 mg de ranibizumab à 12 mois s’est traduite par un bénéfice pour le patient. Ce bénéfice a été mesuré à l’aide des trois sous-échelles du National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) qui étaient les critères secondaires pré-spécifiés pour l’évaluation de l’efficacité (activités liées à la vision de près, activités liées à la vision de loin et activités indépendantes de la vision). Toutes les différences entre 0,5 mg de ranibizumab et les deux groupes témoins ont été statistiquement significatives et cliniquement pertinentes, avec des valeurs de p comprises entre 0,009 et < 0,0001.
• +L’étude PIER a inclus 184 patients présentant des lésions NVC (avec ou sans composante classique). Ils ont reçu pendant les premiers 3 mois une injection intravitréenne par mois de 0,3 mg de ranibizumab ou 0,5 mg de ranibizumab ou une injection intravitréenne simulée. D’autres injections de ranibizumab ont eu lieu à intervalles de 3 mois. Après le mois 14, les patients qui avaient reçu une injection simulée pouvaient également être traités par le ranibizumab et à partir du mois 19, la fréquence des injections de ranibizumab pouvait être augmentée. Les patients traités par le ranibizumab dans PIER ont reçu en moyenne 10 traitements en 24 mois.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation moyenne de l’acuité visuelle pendant les 12 mois. Après une augmentation initiale de l’acuité visuelle durant l’administration des doses mensuelles, les patients traités tous les 3 mois ont perdu de l’acuité visuelle, celle-ci revenant à la valeur initiale au mois 12 et cet effet a été conservé à 24 mois chez la plupart des patients traités par le ranibizumab (82%). Les données recueillies chez un nombre limité de patients ayant été passés au ranibizumab après avoir reçu des injections simulées pendant plus d’un an indiquent qu’un début précoce du traitement est associé à une meilleure conservation de l’acuité visuelle.
• +Tableau 0-3 Étude PIER: résultats après 12 mois
• +Variation de l’acuité visuelle Traitement simulé (n = 63) Ranibizumab 0,5 mg (n = 61) Différence (IC 95%)a
• +Perte de l’acuité visuelle <15 lettres (%)b 49 90 37 (23, 52)
• +Gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%)b 10 13 2 (-8, 12)
• +Variation moyenne de l’acuité visuelleb -16,3 (22,3) -0,2 (13,1) 14,7 (8,2, 21,2)
• +aaprès stratification b p < 0,0001
• +
• +L’étude SAILOR de phase IIIb, multicentrique d’une durée de 1 an, a été réalisée chez des patients atteints de NVC due à une DMLA, aussi bien naïfs de traitement que prétraités. L’objectif primaire de cette étude était d’évaluer l’incidence des effets indésirables oculaires et non oculaires pendant les 12 mois de traitement. 2378 patients ont été randomisés dans 2 groupes qui ont reçu respectivement 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab chaque mois pendant 3 mois; le traitement a ensuite été poursuivi en fonction des résultats, à intervalles d’au moins 1 mois.
• +Au total, il n’y a pas eu de déséquilibre entre les deux groupes quant aux effets indésirables oculaires et non oculaires. Il n’y a pas eu non plus de déséquilibre entre les deux groupes quant au nombre d’AVC. Sous 0,3 mg, 8 patients sur 1169 (0,7%, IC 95%: de 0,3% à 1,3%) en ont été atteints et sous 0,5 mg, 15 patients sur 1209 (1,2%, IC 95%: de 0,7% à 2%). Les patients ayant des facteurs de risque connus, tels qu’antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire, présentent vraisemblablement un risque accru d’AVC pendant le traitement par le ranibizumab.
• +Traitement de la perte de vision due à un OMD
• +L’efficacité et la sécurité cliniques du ranibizumab chez les patients avec perte de vision due à un Å“dème maculaire diabétique (OMD) ont été étudiées dans le cadre de l’étude RESTORE, qui a inclus 345 patients présentant une perte de vision due à un OMD. L’étude comportait trois groupes: dans le groupe 1, les patients (N = 116) ont reçu initialement une injection intravitréenne de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et une photocoagulation au laser simulée. Les sujets du groupe 2 (N = 118) ont reçu initialement du ranibizumab 0,5 mg par injection intravitréenne et une photocoagulation au laser. Les patients du groupe 3 (N = 111) ont bénéficié initialement d’une photocoagulation au laser avec une injection simulée.
• +Le traitement par ranibizumab a ensuite été poursuivi sous forme d’injections intravitréennes mensuelles et interrompu en cas de vision stable sous ranibizumab au cours de trois contrôles consécutifs. Après une interruption, le traitement a été repris en cas de détérioration de la vision du patient consécutive à la progression de l’OMD. Les répétitions des photocoagulations au laser ont été effectuées le même jour, au moins 30 minutes avant l’injection de ranibizumab, selon les critères de l’ETDRS.
• +Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• +Tableau 0-4 Étude RESTORE: Résultats à 12 mois
• +Variation de la meilleure vision corrigée Ranibizumab 0,5 mg (n = 115) Ranibizumab 0,5 mg + laser (n = 118) Laser (n = 110)
• +Variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée entre le 1er et le 12e mois en nombre de lettres, versus vision au début de l’étude (déviation standard)a 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6)
• +Variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée au 12e mois en nombre de lettres, versus vision au début de l’étude (déviation standard) 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)b 0,9 (11,4)
• +Augmentation de la meilleure vision corrigée ≥10 lettres (% des patients) 37,4c 43,2 15,5
• +Augmentation de la meilleure vision corrigée ≥15 lettres (% des patients) 22,6d 22,9e 8,2
• +ap <0,0001, b p = 0,0004, c p = 0,0001, d p = 0,0032, e p = 0,0021
• +
• +240 patients, qui avaient précédemment terminé l’étude RESTORE à 12 mois, ont été inclus dans l’étude d’extension de 24 mois multicentrique en ouvert (RESTORE Extension). Ils ont été traités par le ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) dans le même Å“il que celui sélectionné comme Å“il d’étude dans l’étude centrale. Le traitement était réinstauré mensuellement après diminution de la MAVC due à l’OMD et poursuivi jusqu’à ce qu’une stabilisation de la MAVC soit atteinte. De plus, un traitement par laser était réalisé conformément aux critères ETDRS, si l’investigateur le jugeait nécessaire.
• +Le nombre moyen d’injections administrées chez les patients traités par le ranibizumab dans l’étude centrale a été de 6,4 pendant la période d’extension de 24 mois. Parmi les 74 patients du bras traité par laser de l’étude centrale, 59 (79%) ont reçu le ranibizumab à un moment donné dans la phase d’extension. En moyenne, ces 59 patients ont reçu 8,1 injections de ranibizumab pendant la période d’extension de 24 mois. La proportion de patients qui n’a pas eu besoin d’un traitement par le ranibizumab durant la phase d’extension a été respectivement de 19%, 25% et 20% pour le groupe préalablement traité par le ranibizumab, le groupe préalablement traité par le ranibizumab + laser, et le groupe préalablement traité par laser seul.
• +Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• +Tableau 0-5 Étude d’extension RESTORE: Résultats à 36 mois
• +Paramètre d’évaluation par rapport aux valeurs initiales dans l’étude centrale Au préalable ranibizumab 0,5 mg n = 83 Au préalable ranibizumab 0,5 mg + laser n = 83 Au préalable laser n = 74*
• +Variation moyenne de la MAVC par rapport aux valeurs initiales dans l’étude centrale au mois 36 (ET) 8,0 (10,09) 6,7 (9,59) 6,0 (9,35)
• +Gain ≥10 lettres par rapport aux valeurs initiales dans l’étude centrale ou MAVC ≥84 (%) au mois 36 39 (47,0) 37 (44,6) 31 (41,9)
• +Gain ≥15 lettres par rapport aux valeurs initiales dans l’étude centrale ou MAVC ≥84 (%) au mois 36 23 (27,7) 25 (30,1) 16 (21,6)
• +n = nombre de patients pour lesquels les valeurs étaient disponibles, non seulement au début de l’étude (étude centrale, mois 0) mais aussi à la visite du mois 36. * 59 (79%) des 74 patients avec traitement préalable par laser ont reçu du ranibizumab pendant la phase d’extension.
• +
• +Le profil de sécurité à long terme du ranibizumab observé dans l’étude d’extension de 24 mois est en accord avec le profil de sécurité connu du ranibizumab.
• +Dans l’étude de phase IIIb (RETAIN), 372 patients présentant une baisse visuelle due à un OMD ont été randomisés pour recevoir des injections intravitréennes:
• +·de ranibizumab 0,5 mg avec une photocoagulation au laser concomitante selon un protocole «treat- andextend» (TE) (n = 121),
• +·de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole TE (n = 128) ou
• +·de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie selon un protocole PRN (n = 123).
• +·Dans tous les groupes, le traitement par le ranibizumab a été initié par des injections mensuelles intravitréennes et poursuivi jusqu’à ce que la MAVC soit stable lors d’au moins trois évaluations mensuelles consécutives. La photocoagulation au laser a été réalisée au début de l’étude, le même jour que la première injection de ranibizumab, puis selon les besoins conformément aux critères ETDRS. Dans le protocole TE, le ranibizumab était ensuite administré à des intervalles prévus de 2 ou maximum 3 mois. Dans le protocole PRN, la MAVC était évaluée mensuellement et le ranibizumab était alors administré au cours de la même visite, si besoin. Dans tous les groupes, le traitement mensuel était réinstauré après une diminution de la MAVC due à la progression de l’OMD et poursuivi jusqu’à ce qu’une stabilisation de la MAVC soit de nouveau atteinte. La durée de l’étude a été de 24 mois.
• +·Dans l’étude RETAIN, le nombre moyen (médian) d’injections était de 12,4 (12,0) dans le groupe ranibizumab TE + laser, de 12,8 (12,0) dans le groupe ranibizumab TE seul, et de 10,7 (10,0) dans le groupe ranibizumab PRN. Après les trois premières visites mensuelles de traitement, le nombre de visites de traitement nécessaires dans le protocole TE était de 13 par rapport aux 20 requises dans le protocole PRN. Dans les deux schémas de traitement, plus de 70% des patients ont conservé leur MAVC à une fréquence de visite ≥2 mois. L’association du laser n’a pas diminué le nombre moyen d’injections de ranibizumab dans le protocole TE.
• +Les résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• +Tableau 0-6 Résultats de l’étude RETAIN
• +Résultat exprimé par rapport aux valeurs initiales TE Ranibizumab 0,5 mg + Laser n = 117 TE Ranibizumab 0,5 mg seul n = 125 PRN Ranibizumab 0,5 mg n = 117
• +Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 (ET) 5,9 (5,5)b 6,1 (5,7)b 6,2 (6,0)
• +Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 24 (ET) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4)
• +Variation de la MAVC au mois 24 (ET) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5)
• +Gain ≥10 lettres ou MAVC ≥84 (%) au mois 24 43,6 40,8 45,3
• +Gain ≥15 lettres ou MAVC ≥84 (%) au mois 24 25,6 28,0 30,8
• +Perte ≥10 lettres au mois 24 2,6 7,2 3,4
• +Perte ≥15 lettres au mois 24 0,9 4,0 2,6
• +b p <0,0001
• +
• +Dans les études dans l’OMD, l’amélioration de la MAVC était accompagnée d’une réduction de la valeur moyenne de l’ECR au cours du temps dans tous les groupes de traitement.
• +Traitement de la perte de vision par Å“dème maculaire consécutif à une OVR
• +La sécurité et l’efficacité cliniques du ranibizumab chez les patients avec perte de vision due à un Å“dème maculaire consécutif à l’occlusion d’une veine rétinienne (OVR) ont été étudiées au cours de deux études BRAVO (N = 397) et CRUISE (N = 392), randomisées et contrôlées en double aveugle. Dans les deux études, les patients ont reçu soit 0,3 mg de ranibizumab, soit 0,5 mg de ranibizumab, soit un traitement simulé. Dans BRAVO, une photocoagulation au laser était autorisée à tout moment de l’étude à partir du 3e mois dans tous les groupes, en guise de traitement de secours. Les résultats de BRAVO et CRUISE sont résumés dans les tableaux suivants.
• +Tableau 0-7 Étude BRAVO: Résultats à 6 mois et à 12 mois
• +Variation de l’acuité visuelle Traitement simulé (n = 132) Ranibizumab 0,5 mg (n = 131)
• +Variation moyenne de la meilleure vision corrigée à 6 mois en nombre de lettres versus vision au début de l’étudea +7,3 +18,3
• +Variation moyenne de la meilleure vision corrigée au 12e mois en nombre de lettres versus vision au début de l’étude +12,1 +18,3
• +Proportion de patients avec un gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%) au 6e mois 28,8% 61,1%
• +Proportion de patients avec un gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%) au 12e mois 43,9% 60,3%
• +Proportion de patients ayant reçu un laser de secours pendant 12 mois 61,4% 34,4%
• +ap <0,0001
• +
• +Tableau 0-8 Étude CRUISE: Résultats à 6 mois et à 12 mois
• +Variation de l’acuité visuelle Traitement simulé (n = 132) Ranibizumab 0,5 mg (n = 131)
• +Variation moyenne de la meilleure vision corrigée au mois 6, en nombre de lettres, versus début de l’étudea +0,8 +14,9
• +Variation moyenne de la meilleure vision corrigée au 12e mois, en nombre de lettres, versus début de l’étude +7,3 +13,9
• +Proportion de patients avec un gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%) au 6e mois 16,9% 47,7%
• +Proportion de patients avec un gain de l’acuité visuelle ≥15 lettres (%) au 12e mois 33,1% 50,8%
• +ap <0,0001
• +
• +Les patients traités par le ranibizumab ont présenté dans les deux études (BRAVO et CRUISE) une diminution constante de l’épaisseur centrale de la rétine.
• +Hormis l’amélioration de l’acuité visuelle sous ranibizumab aux mois 6 et 12, l’étude comportait également un volet d’évaluation de la qualité de vie à ces deux échéances, au moyen du National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25). Les différences entre le groupe ranibizumab 0,5 mg et le groupe témoin ont donné des valeurs de p à 6 mois situées entre 0,02 et 0,0002.
• +Les résultats de l’étude d’extension HORIZON de BRAVO et CRUISE ont montré les éléments suivants après 12 mois:
• +La réduction de la fréquence des traitements dans l’étude HORIZON a eu peu de répercussion sur les patients OBVR qui ont conservé l’amélioration initiale de leur acuité visuelle telle qu’observée dans l’étude BRAVO (+17,5 lettres après 24 mois avec une dose de 0,5 mg et en moyenne 2,4 injections au cours de la deuxième année).
• +En revanche, la réduction de la fréquence des traitements chez les patients OVCR s’est traduite par une diminution de l’acuité visuelle acquise dans l’étude CRUISE (+12 lettres après 24 mois avec une dose de 0,5 mg et en moyenne 3,8 injections au cours de la deuxième année).
• +Études E2401 (CRYSTAL) et E2402 (BRIGHTER)
• +Les études BRIGHTER et CRYSTAL ont évalué la sécurité et l’efficacité cliniques du ranibizumab sur 24 mois chez les patients atteints de troubles de la vision dus à un Å“dème maculaire consécutif à une OVR. Les études ont inclus des patients atteints d’OBVR (n = 455) et d’OVCR (n = 357). Dans les deux études, les patients ont reçu 0,5 mg de ranibizumab selon le besoin. BRIGHTER était une étude randomisée à 3 groupes, à contrôle par principe actif, dans laquelle le ranibizumab à 0,5 mg en monothérapie était comparé au ranibizumab en association avec la photocoagulation laser et à la photocoagulation laser seule. Après 6 mois, les participants du groupe laser en monothérapie ont pu recevoir 0,5 mg de ranibizumab. CRYSTAL était une étude à un groupe sur le ranibizumab à 0,5 mg en monothérapie.
• +Les principaux résultats fonctionnels et anatomiques des études BRIGHTER et CRYSTAL sont résumés dans le tableau 0-9 et dans les figures 1-0 et 2-0.
• +Tableau 0-9 Résultats à 6 mois (BRIGHTER) et à 24 mois (BRIGHTER et CRYSTAL)
• - Ranibizumab 0,5 mg n = 180 Ranibizumab 0,5 mg + Laser n = 178 Laser* n = 90 Ranibizumab 0,5 mg (n = 356)
• -Mittlere Veränderung der BCVA in Monat 6b (Buchstaben) (SD) +14,8 +14,8 +6,0 +12,0
• -(10,7) (11,13) (14,27) (13,95)
• -Mittlere Veränderung der BCVA in Monat 24b (Buchstaben) (SD) +15,5 +17,3 +11,6 +12,1
• -(13,91) (12,61) (16,09) (18,60)
• -Anteil der Patienten, die bei der BCVA im Monat 24 ≥15 Buchstaben erreichten 52,8% 59,6% 43,3% 49,2%
• -Mittlere Anzahl an Injektionen (SD) (Monate 0-23) 11,4 (5,81) 11,3 (6,02) N/A 13,1 (6,39)
• -*Ab Monat 6 war eine Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab zulässig (24 Patienten wurden nur mit Laser behandelt).
• -bp <0,0001 für beide Vergleiche in der BRIGHTER-Studie in Monat 6: Ranibizumab 0,5 mg gegenüber Laser und Ranibizumab 0,5 mg + Laser gegenüber Laser.
• + Ranibizumab 0,5 mg n = 180 Ranibizumab 0,5 mg + laser n = 178 Laser* n = 90 Ranibizumab 0,5 mg n = 356
• +Variation moyenne de la MAVC +14,8 (10,7) +14,8 (11,13) +6,0 (14,27) +12,0 (13,95)
• +Variation moyenne de la MAVC à 24 moisb (lettres) (ET) +15,5 (13,91) +17,3 (12,61) +11,6 (16,09) +12,1 (18,60)
• +Proportion de patients qui ont atteint une MAVC ≥15 lettres à 24 mois 52,8% 59,6% 43,3% 49,2%
• +Nombre moyen d’injections (ET) (mois 0-23) 11,4 (5,81) 11,3 (6,02) N/A 13,1 (6,39)
• +* À partir du 6e mois, un traitement avec ranibizumab 0,5 mg était autorisé (24 patients n’ont été traités que par laser). b p <0,0001 pour les deux comparaisons dans l’étude BRIGHTER à 6 mois: ranibizumab 0,5 mg comparé à laser et ranibizumab 0,5 mg + laser comparé à laser.
• -Abbildung 1-0 BRIGHTER: Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber der Baseline über einen Zeitraum von 24 Monaten
• +Figure 1-0 BRIGHTER: Variation moyenne de la MAVC par rapport au niveau initial sur une période de 24 mois
• -Abbildung 2-0 CRYSTAL: Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber der Baseline über einen Zeitraum von 24 Monaten
• +Figure 2-0 CRYSTAL: Variation moyenne de la MAVC par rapport au niveau initial sur une période de 24 mois
• -Die Verbesserung des Visus fiel bei Patienten mit oder ohne Netzhautischämie ähnlich aus: In der BRIGHTER- Studie wiesen Patienten mit Netzhautischämie (n = 87) oder ohne Netzhautischämie (n = 35), die mit einer Ranibizumab-Monotherapie behandelt wurden, in Monat 24 eine mittlere Veränderung gegenüber der Baseline von +15,4 bzw. +12,9 Buchstaben auf. In der CRYSTAL-Studie wiesen Patienten mit Netzhautischämie (n = 107) oder ohne Netzhautischämie (n = 109) eine mittlere Veränderung gegenüber der Baseline von +11,1 bzw. +12,9 Buchstaben auf.
• -Bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von <3 Monaten war in der BRIGHTER- bzw. CRYSTAL-Studie in Monat 1 eine Verbesserung der Sehschärfe von 13,3 bzw. 10,0 Buchstaben und in Monat 24 von 17,7 bzw. 13,2 Buchstaben zu beobachten. Bei einer Krankheitsdauer von ≥12 Monaten waren es in Monat 1 4,8 bzw. 7,9 Buchstaben, in Monat 24 waren es 8,4 bzw. 8,6 Buchstaben. Eine Initiierung der Behandlung bei Diagnosestellung ist zu erwägen.
• -Das Sicherheitsprofil von Ranibizumab, das in diesen 24-monatigen Studien beobachtet wurde, entspricht dem aus früheren Studien bekannten Sicherheitsprofil von Ranibizumab.
• -Behandlung eines Visusverlustes durch CNV - Studie G2301 (MINERVA)
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch CNV infolge von anderen Ätiologien als neovaskulärer AMD und PM wurden auf Grundlage der 12-Monats-Daten der randomisierten, doppelt maskierten, Scheinbehandlungs-kontrollierten Studie G2301 (MINERVA) beurteilt. Für die Analyse wurden fünf Untergruppen nach Ätiologie vordefiniert (angioide Streifen, postentzündliche Retinochoroidopathie, zentrale seröse Chorioretinopathie, idiopathische Chorioretinopathie und andere Ätiologien). 178 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in einen der folgenden Arme randomisiert:
• -Ranibizumab 0,5 mg zu Beginn der Studie, gefolgt von einem individuellen Dosierungsschema je nach Krankheitsaktivität.
• -Scheininjektion zu Beginn der Studie, gefolgt von einem individuellen Dosierungsschema je nach Krankheitsaktivität.
• -Ab Monat 2 erhielten alle Patienten eine Behandlung mit Ranibizumab nach Bedarf. Primärendpunkt war die Veränderung der besten korrigierten Sehschärfe (BCVA) vom Beginn der Studie bis Monat 2.
• -Die wichtigsten Ergebnisse von MINERVA sind in Tabellen 0-10 und 0-11 sowie in Abbildung 3-0 zusammengestellt.
• -Tabelle 0-10 Resultate nach 2 Monaten (MINERVA)
• - Ranibizumab 0,5 mg (n = 119) Scheinbehandlung (n = 59)
• -Mittlere BCVA-Veränderung vom Beginn der Studie bis Monat 2 (Buchstaben) (Least-Squares-Mittelwert) a +9,5 -0,4
• -Anteil Patienten mit einem Gewinn von ≥15 Buchstaben seit Beginn der Studie oder einem Wert von 84 Buchstaben in Monat 2 31,4% 12,3%
• -Anteil Patienten, die vom Beginn der Studie bis Monat 2 nicht mehr als 15 Buchstaben verloren 99,2% 94,7%
• -Verringerung der mittleren Foveadicke vom Beginn der Studie bis Monat 2 (Least-Squares-Mittelwert)a 77 μm -9,8 μm
• -aEinseitiger Vergleich (p<0,001) mit Scheinbehandlungskontrolle
• +L’amélioration de la vision s’est révélée similaire chez les patients avec et sans ischémie rétinienne: dans l’étude BRIGHTER, les patients avec ischémie rétinienne (n = 87) ou sans ischémie rétinienne (n = 35) traités par le ranibizumab en monothérapie présentaient à 24 mois, une variation moyenne par rapport au niveau initial de respectivement +15,4 et +12,9 lettres. Dans l’étude CRYSTAL, les patients avec ischémie rétinienne (n = 107) ou sans ischémie rétinienne (n = 109) présentaient une variation moyenne par rapport au niveau initial de respectivement +11,1 et +12,9 lettres.
• +Chez les patients malades depuis <3 mois, une amélioration de l’acuité visuelle de respectivement 13,3 et 10,0 lettres a été observée à 1 mois pour les études BRIGHTER et CRYSTAL, et de respectivement 17,7 et 13,2 lettres à 24 mois. Pour une maladie présente depuis ≥12 mois, elle était respectivement de 4,8 et 7,9 lettres à 1 mois, et de respectivement 8,4 et 8,6 lettres à 24 mois. Une initiation du traitement lors du diagnostic est à envisager.
• +Le profil de sécurité du ranibizumab, observé dans ces études sur 24 mois, correspond au profil de sécurité du ranibizumab observé dans les études précédentes.
• +Traitement d’une perte de vision due à une NVC–Étude G2301 (MINERVA)
• +La sécurité et l’efficacité cliniques du ranibizumab chez des patients ayant une perte de vision due à une NVC consécutive à des étiologies autres qu’une DMLA néovasculaire et une MP ont été évaluées sur la base des données à 12 mois de l’étude G2301 (MINERVA) randomisée, en double aveugle, contrôlée contre une injection simulée. Pour l’analyse, cinq sous-groupes ont été prédéfinis selon l’étiologie (stries angioïdes, choriorétinopathie post-inflammatoire, choriorétinopathie centrale séreuse, choriorétinopathie idiopathique et autres étiologies). 178 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 dans l’un des bras suivants:
• +Ranibizumab 0,5 mg au début de l’étude, puis schéma posologique individuel selon l’activité de la maladie.
• +Injection simulée au début de l’étude, puis schéma posologique individuel selon l’activité de la maladie.
• +À partir du mois 2, tous les patients ont reçu un traitement par le ranibizumab selon les besoins. Le critère d’évaluation principal était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) entre le début de l’étude et le mois 2.
• +Les principaux résultats de MINERVA sont résumés dans les tableaux 0-10 et 0-11 et dans la figure 3-0.
• +Tableau 0-10 Résultats au mois 2 (MINERVA)
• + Ranibizumab 0,5 mg (n = 119) Injections simulées (n = 59)
• +Variation moyenne de la MAVC entre le début de l’étude et le mois 2 (lettres) (moyenne des moindres carrés)a +9,5 -0,4
• +Proportion de patients ayant gagné ≥15 lettres depuis le début de l’étude ou ayant atteint 84 lettres au mois 2 31,4% 12,3%
• +Proportion de patients n’ayant pas perdu plus de 15 lettres entre le début de l’étude et le mois 2 99,2% 94,7%
• +Diminution de l’épaisseur fovéolaire centrale entre le début de l’étude et le mois 2 (moyenne des moindres carrés)a 77 µm -9,8 µm
• +aTest unilatéral (p <0,001) avec comparaison avec les injections simulées
• -Abbildung 3-0: Mittlere Veränderung der BCVA vom Beginn der Studie bis Monat 12 im Zeitverlauf (MINERVA)
• +Figure 3-0: Variation moyenne de la MAVC entre le début de l’étude et le mois 12 au cours du temps (MINERVA)
• -Beim Vergleich von Ranibizumab mit den Scheininjektionen in Monat 2 wurde eine konsistente Wirkung beobachtet, dies sowohl in der gesamten Studienpopulation, als auch in den einzelnen, gemäss der Ätiologie definierten Untergruppen.
• -Tabelle 0-11 Gesamtwirkung der Behandlung und Wirkung der Behandlung in den zu Beginn der Studie gemäss der Ätiologie definierten Untergruppen für die primäre Variable in Monat 2 (MINERVA)
• -Insgesamt und gegliedert nach Ätiologie bei Studienbeginn Behandlungswirkung im Vergleich zur Scheinbehandlung (Buchstaben) Patientenzahlen (n) (Behandlung + Scheinbehandlung)
• -Gesamt 9,9 175*
• -Angioide Streifen 14,6 27
• -Postentzündliche Retinochoroidopathie 6,5 27
• -Zentrale seröse Chorioretinopathie 5,0 23
• -Idiopathische Chorioretinopathie 11,4 62
• -Sonstige Ätiologiena 10,6 36
• -aCNV-Ätiologien, die nicht unter die anderen Untergruppen fallen * Anzahl Patienten mit für die Analyse verfügbaren Daten
• -
• -Die Verbesserung des Visus wurde von einer Verringerung der mittleren Foveadicke über einen Zeitraum von 12 Monaten begleitet.
• -Die mittlere Anzahl der Ranibizumab-Injektionen über einen Zeitraum von 12 Monaten in das Studienauge betrug im Ranibizumab-Arm 5,8 und in der Gruppe mit Scheininjektionen 5,4.
• -Kinder und Jugendliche
• -Fünf jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Visusverlust infolge CNV (1x subfoveale CNV bei einer Drusenpapille; je 1x juxtafoveale CNV und subfoveale CNV bei idiopathischer CNV; 2x subfoveale CNV bei Best disease) erhielten eine initiale Behandlung mit Ranibizumab 0,5 mg gefolgt von einem individualisierten Behandlungsschema auf Grundlage von Anzeichen der Krankheitsaktivität (z.B. Beeinträchtigung der Sehschärfe, intra-/subretinale Flüssigkeit, Blutungen oder Leckagen). Die BCVA-Veränderung vom Beginn der Studie bis Monat 12 verbesserte sich bei allen fünf Patienten und reichte von +5 bis +38 Buchstaben. Die Verbesserung des Visus wurde von einer Stabilisierung oder Verringerung der mittleren Foveadicke über einen Zeitraum von 12 Monaten begleitet (ΔCSFT0-12 Mte.: -286 μm bis +10 μm). Während der 12 Monate wurden 2 bis 5 Injektionen ins Studienauge verabreicht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Behandlung eines Visusverlustes durch CNV infolge von PM
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit Visusverlust durch CNV infolge von PM wurden ausgehend von 12-Monats-Daten aus der randomisierten, doppelt maskierten, kontrollierten Pivotstudie RADIANCE beurteilt. Diese Studie war dazu ausgelegt, zwei verschiedene Dosierungsschemata von 0,5 mg Ranibizumab per intravitrealer Injektion im Vergleich zu Verteporfin PDT (vPDT, photodynamische Therapie mit Visudyne) zu evaluieren.
• -Die 277 Patienten wurden in einen der folgenden Arme randomisiert:
• -Gruppe I (0,5 mg Ranibizumab, Dosierungsplan beruhte auf Stabilitäts-Kriterien, definiert als keine Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) im Vergleich zu zwei vorhergehenden monatlichen Untersuchungen)
• -Gruppe II (0,5 mg Ranibizumab, Dosierungsplan beruhte auf Krankheitsaktivitäts-Kriterien, definiert als Visusverlust aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeit oder aktivem Flüssigkeitsaustritt infolge der CNV-Läsion mit Nachweis per OCT und/oder FA).
• -Gruppe III (vPDT - die Patienten konnten ab Monat 3 mit Ranibizumab behandelt werden)
• -Im Lauf der 12 Studienmonate erhielten die Patienten in Gruppe I durchschnittlich 4,6 Injektionen (zwischen 1 und 11 Injektionen) und in Gruppe II durchschnittlich 3,5 Injektionen (zwischen 1 und 12 Injektionen). In Gruppe II (in welcher Patienten die empfohlene Behandlung basierend auf Krankheitsaktivität erhielten, s. «Dosierung/Anwendung»), benötigten 50,9% der Patienten eine oder zwei Injektionen, 34,5% der Patienten drei bis fünf Injektionen und 14,7% der Patienten 6 bis 12 Injektionen innerhalb der 12-monatigen Studienperiode. 62,9% der Gruppe II-Patienten benötigten in den letzten sechs Monaten der Studie keine weiteren Injektionen.
• -Die wichtigsten Behandlungsergebnisse der Studie RADIANCE sind in Tabelle 0-12 und Abbildung 0-4 zusammengefasst.
• -Tabelle 0-12 Behandlungsergebnis bei Monat 3 und Monat 12 (RADIANCE)
• - Gruppe I 0,5 mg Ranibizumab Stabilität der Sehschärfe (n=105) Gruppe II 0,5 mg Ranibizumab Krankheitsaktivität (n=116) Gruppe III vPDT* (n=55)
• -Monat 3
• -Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 3 gegenüber Baselinea (Buchstaben) +10,5 +10,6 +2,2
• -Anteil der Patienten mit Verbesserung der BCVA um
• -≥10 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben 61,9% 65,5% 27,3%
• -≥15 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben 38,1% 43,1% 14,5%
• -Monat 12
• -Anzahl der Injektionen bis Monat 12: Durchschnitt Medianwert 4,6 4,0 3,5 2,0 N/A N/A
• -Mittlere durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 gegenüber Baseline (Buchstaben) +12,8 +12,5 N/A
• -Anteil der Patienten mit Verbesserung der BCVA um ≥10 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben ≥15 Buchstaben oder einer BCVA von insgesamt ≥84 Buchstaben 69,5% 53,3% 69,0% 51,7 N/A N/A
• -* Vergleichende Kontrolle bis Monat 3. Die in die vPDT-Gruppe randomisierten Patienten konnten ab Monat 3 eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten (in Gruppe III erhielten 38 Patienten Ranibizumab ab Monat 3): p<0,00001 für den Vergleich mit der vPDT-Kontrolle
• +Lors de la comparaison du ranibizumab avec les injections simulées au mois 2, un effet cohérent a été observé, que ce soit dans la population globale de l’étude ou dans les différents sous-groupes définis selon l’étiologie.
• +Tableau 0-11 Efficacité du traitement pour la population globale et dans les sous-groupes définis selon l’étiologie au début de l’étude, pour la variable principale au mois 2 (MINERVA)
• +Population globale et sous-groupes stratifiés en fonction de l’étiologie au début de l’étude Efficacité du traitement par rapport aux injections simulées (lettres) Nombre de patients (n) (traitement + injections simulées)
• +Population globale 9,9 175*
• +Stries angioïdes 14,6 27
• +Choriorétinopathie postinflammatoire 6,5 27
• +Choriorétinopathie séreuse centrale 5,0 23
• +Choriorétinopathie idiopathique 11,4 62
• +Autres étiologiesa 10,6 36
• +aÉtiologies NVC non comprises dans les autres sous- groupes *Nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles pour l’analyse
• +
• +L’amélioration de la vision s’est accompagnée d’une diminution de l’épaisseur fovéolaire centrale sur une période de 12 mois.
• +Le nombre moyen d’injections de ranibizumab sur une période de 12 mois dans l’œil étudié a été de 5,8 dans le bras ranibizumab et de 5,4 dans le groupe ayant reçu les injections simulées.
• +Enfants et adolescents
• +Cinq patients adolescents âgés de 12 à 17 ans ayant une perte de vision due à une NVC (1x NVC subfovéale lors de drusen papillaires; 1x NVC juxtafovéale et 1x NVC subfovéale lors d’une NVC idiopathique; 2x NVC subfovéale lors d’une maladie de Best) ont reçu un traitement initial par ranibizumab 0,5 mg, puis un schéma thérapeutique individualisé en fonction des signes d’activité de la maladie (p. ex. baisse de l’acuité visuelle, liquide intra/sous-rétinien, hémorragies ou fuites). La variation de la MAVC entre le début de l’étude et le mois 12 s’est améliorée chez les cinq patients et a atteint de + 5 à + 38 lettres. L’amélioration de la vision s’est accompagnée d’une stabilisation ou d’une diminution de l’épaisseur fovéolaire centrale pendant une période de 12 mois (ΔCSFT0-12 mois: de -286 μm à +10 μm). 2 à 5 injections ont été administrées dans l’œil étudié pendant les 12 mois (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Traitement d’une perte de vision due à une NVC consécutive à une MP
• +La sécurité et l’efficacité cliniques du ranibizumab chez les patients présentant une perte de vision due à une NVC consécutive à une MP ont été évaluées à partir des données portant sur une période de 12 mois provenant de l’étude pivot randomisée, contrôlée, et conduite en double aveugle RADIANCE. Cette étude a été conçue pour évaluer deux schémas posologiques de 0,5 mg de ranibizumab par injection intravitréenne en comparaison à une PDT à la vertéporfine (vPDT, thérapie photodynamique avec Visudyne).
• +Les 277 patients ont été randomisés dans l’un des bras d’étude suivants:
• +Groupe I (0,5 mg de ranibizumab, le schéma posologique s’est basé sur des critères de stabilité définis comme une absence de variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC, best corrected visual acuity) par rapport à deux examens mensuels précédents);
• +Groupe II (0,5 mg de ranibizumab, le schéma posologique s’est basé sur des critères d’activité de la maladie définis comme une perte de vision en raison de la présence de liquide intra- ou sous-rétinien ou d’un écoulement actif de liquide suite à la lésion de NVC, avec mise en évidence par une TCO et/ou par une AF);
• +Groupe III (vPDT; les patients ont pu être traités par le ranibizumab dès le 3e mois).
• +Au cours des 12 mois de l’étude, les patients du groupe I ont reçu 4,6 injections en moyenne (entre 1 et 11 injections) et ceux du groupe II ont reçu 3,5 injections en moyenne (entre 1 et 12 injections). Dans le groupe II (dans lequel les patients ont reçu le traitement recommandé sur la base de critères déterminés par l’activité de la maladie, voir «Posologie/Mode d’emploi»), 50,9% des patients ont nécessité une ou deux injections, 34,5% des patients ont nécessité trois à cinq injections et 14,7% des patients ont nécessité 6 à 12 injections au cours de la période d’étude de 12 mois. 62,9% des patients du groupe II n’ont pas nécessité d’injections supplémentaires au cours des six derniers mois de l’étude.
• +Les résultats thérapeutiques les plus importants de l’étude RADIANCE sont résumés dans le tableau 0-12 et dans la figure 4-0.
• +Tableau 0-12 Résultat du traitement au 3e mois et au 12e mois (RADIANCE)
• + Groupe I 0,5 mg de ranibizumab Stabilité de l’acuité visuelle (n = 105) Groupe II 0,5 mg de ranibizumab Activité de la maladie (n = 116) Groupe III vPDT* (n = 55)
• +3e mois
• +Variation moyenne de la MAVC entre le 1er et le 3e mois par rapport au niveau de basea (lettres) +10,5 +10,6 +2,2
• +Proportion des patients présentant une amélioration de la MAVC:
• +de ≥10 lettres ou une MAVC globale ≥84 lettres 61,9% 65,5% 27,3%
• +de ≥15 lettres ou une MAVC globale ≥84 lettres 38,1% 43,1% 14,5%
• +12e mois
• +Nombre d’injections jusqu’au 12e mois: Moyenne Médiane 4,6 4,0 3,5 2,0 N/A N/A
• +Variation moyenne de la MAVC entre le 1er et le 12e mois par rapport au niveau de base (lettres) +12,8 +12,5 N/A
• +Proportion des patients présentant une amélioration de la MAVC:
• +de ≥10 lettres ou une MAVC globale ≥84 lettres 69,5% 69,0% N/A
• +de ≥15 lettres ou une MAVC globale ≥84 lettres 53,3% 51,7 N/A
• +* Contrôle comparatif jusqu’au 3e mois. Les patients randomisés dans le groupe vPDT ont pu recevoir un traitement par le ranibizumab dès le 3e mois (dans le groupe III, 38 patients ont reçu du ranibizumab dès le 3e mois): p< 0,00001 pour la comparaison au groupe témoin vPDT
• -Abbildung 4-0 Mittlere Veränderung der BCVA gegenüber Baseline BCVA im Zeitverlauf bis Monat 12 (RADIANCE)
• +Figure 4-0 Variation moyenne de la MAVC par rapport à la MAVC initiale au cours du temps jusqu’au 12e mois (RADIANCE)
• -BL = Baseline; SE = Standardfehler des Mittelwerts.
• -Abbildung:
• -Mittlere Verbesserung der Sehschärfe gegenüber BL ± SE (Buchstaben)
• -Gruppe I mit 0,5 mg Ranibizumab nach Stabilisierung (N=105)
• -Gruppe II mit 0,5 mg Ranibizumab nach Krankheitsaktivität (N=116)
• -Gruppe III mit Visudyne-PDT (N=55)
• -Die in die vPDT-Gruppe randomisierten Patienten konnten ab Monat 3 eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten.
• -Die Visusverbesserung war von einer Reduzierung der zentralen Netzhautdicke begleitet.
• -In den Ranibizumab-Behandlungsarmen wurde gegenüber der vPDT-Gruppe (p-Wert <0,05) ein von den Patienten subjektiv angegebener Nutzen in Bezug auf die Verbesserung des kombinierten Ergebnisses wie auch des Ergebnisses in mehreren Subskalen (allgemeiner Visus, Nahsichtaktivitäten, psychische Verfassung und unabhängiger Funktionsstatus) des Fragebogens VFQ-25 festgestellt.
• -Pharmakokinetik
• +BL = niveau initial; ES = erreur standard de la moyenne.
• +Figure:
• +Amélioration moyenne de l’acuité visuelle par rapport au BL ± ES (lettres)
• +Groupe I avec 0,5 mg de ranibizumab après stabilisation (N = 105)
• +Groupe II avec 0,5 mg de ranibizumab après activité de la maladie (N = 116)
• +Groupe III avec PDT par Visudyne (N = 55)
• +Les patients qui ont été randomisés dans le groupe vPDT ont pu recevoir un traitement par le ranibizumab à partir du 3e mois.
• +L’amélioration de l’acuité visuelle a été accompagnée d’une diminution de l’épaisseur centrale de la rétine.
• +Dans les bras de traitement par le ranibizumab, un bénéfice subjectivement rapporté par les patients dans le questionnaire VFQ-25 a été constaté par rapport au groupe vPDT (p < 0,05) en ce qui concerne l’amélioration du résultat combiné ainsi que du résultat dans plusieurs sous-échelles (vision globale, activités nécessitant la vision de près, condition psychique et statut d’indépendance fonctionnelle).
• +Pharmacocinétique
• -Die monatliche, intravitreale Verabreichung von Ranibizumab bei Patienten mit neovaskulärer AMD führt zu allgemein tiefen Serumkonzentrationen von Ranibizumab mit der maximalen Serumkonzentration (Cmax) deutlich unter der Konzentration, welche zu einer 50%igen Hemmung der VEGFs führte (11-27 ng/ml im Zellproliferations-Assay).
• +L’administration intravitréenne mensuelle de ranibizumab à des patients atteints de DMLA néovasculaire conduit à des concentrations sériques de ranibizumab généralement faibles et à une concentration sérique maximale (Cmax) nettement inférieure à la concentration ayant entraîné une inhibition de l’activité du VEGF de 50% (11-27 ng/ml dans un test in vitro sur la prolifération cellulaire).
• -Die maximale Serumkonzentration (Cmax) liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 0,46 bis 1,76 ng/ml, die minimale Serumkonzentration (Cmin) im Bereich von 0,04 bis 0,29 ng/l. Die Cmax im Serum war über einen Dosisbereich von 0,05 bis 1,0 mg/Auge proportional zur verabreichten Dosierung. Die Serumkonzentration in Patienten mit DME und RVO war ähnlich der in Patienten mit neovaskulärer AMD.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Basierend auf Ranibizumab Serumkonzentrationen liegt die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von Ranibizumab im Glaskörper bei Patienten mit neovaskulärer AMD bei etwa 9 Tagen. Es wird angenommen, dass die Serumkonzentrationen von Ranibizumab 90‘000-mal tiefer sind als im Glaskörper.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine spezifischen Untersuchungen vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine prospektiven Studien zur Pharmakokinetik von Ranibizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer Populationsanalyse pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit neovaskulärer AMD wiesen 68% (N=136/200) der Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion auf (46,5% leicht, 20% mässig und 1,5% schwer). Bei den untersuchten Patienten mit RVO hatten 48,2% (N=253/525) eine eingeschränkte Nierenfunktion (36,4% leicht, 9,5% mittel und 2.3% schwer). Die beobachtete Reduktion der systemischen Clearance von Ranibizumab war statistisch nicht signifikant.
• -Präklinische Daten
• -Die bilaterale intravitreale Verabreichung von Ranibizumab an Cynomolgus-Affen in Dosierungen von 0,25 mg/Auge bis zu 2,0 mg/Auge alle 2 Wochen während bis zu 26 Wochen ergab dosisabhängige okuläre Effekte.
• -In der Vorderkammer wurde ein dosisabhängiges Ansteigen von «Flare» und Zellen beobachtet, mit einem Maximum 2 Tage nach der Injektion. Die Intensität der Entzündungsreaktion verminderte sich üblicherweise bei folgenden Injektionen oder in der Erholungsphase, war aber nicht in allen Fällen vollständig reversibel. In der hinteren Kammer kam es zu reversiblen fokalen perivenösen retinalen Blutungen, die hauptsächlich nach der ersten Verabreichung auftraten, und zu vitrealen Zellinfiltrationen und „mouches volantes“, die tendenziell dosisabhängig waren und bis zum Behandlungsende persistierten. In der Studie über 26 Wochen nahm die Intensität der Entzündung mit der Anzahl Injektionen zu und der Versuch musste frühzeitig abgebrochen werden. Eine Reversibilität der Befunde zeichnete sich in der Erholungsphase ab. Eine Kataraktbildung wurde bei einigen Tieren nach einer relativ langen Phase starker Entzündung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Linsenveränderungen eher sekundär auf die schwere Entzündung folgten. Ein transienter Anstieg des Augeninnendruckes nach Verabreichung wurde unabhängig von der Dosis nach intravitrealer Injektion beobachtet.
• -Die mikroskopischen Veränderungen in den Augengeweben wurden alle mit der Entzündung in Zusammenhang gebracht und deuteten nicht auf degenerative Prozesse in irgendwelchen Augenstrukturen hin. In einigen Fällen wurden granulomatöse entzündliche Veränderungen am Sehnervenkopf beobachtet. Diese Veränderungen des posterioren Segmentes nahmen während der Erholungsphase ab und verschwanden in einigen Fällen ganz.
• -Anschliessend an die intravitreale Injektion wurden bei Serumspiegeln, die mehr als 100fach höher waren als die, die bei normaler therapeutischer Anwendung beim Menschen auftreten, keine Zeichen einer systemischen Toxizität beobachtet. Antikörper im Serum, bzw. im Glaskörper gegen Ranibizumab wurden nicht bei allen der behandelten Tiere gefunden.
• -Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab. Es bestehen keine Daten über die Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Ranibizumab bei Tieren.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranibizumab mit einer maximalen systematischen Exposition, entsprechend dem 0,9 bis 7-Fachen der schlimmstenfalls anzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo/fetotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht und Struktur der Plazenta; trotzdem sollte Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.
• -Das Fehlen von Ranibizumab/vermittelten Effekten auf die embryo-fötale Entwicklung ist wohl hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passieren kann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fötalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schliessen, dass der Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschranke ermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryo-fötalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tieren durchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine Erkrankung modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Durchstechflasche: In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• -Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 1 Monat bei einer Temperatur von maximal 30 °C aufbewahrt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Byooviz sollte vor der Anwendung visuell auf Verfärbungen und Schwebstoffe untersucht werden.
• -Eine Durchstechflasche Byooviz ist zum einmaligen Gebrauch und für die ausschliessliche intravitreale Anwendung vorgesehen.
• -Byooviz darf nur von qualifizierten Ophthalmologen, mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen, appliziert werden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung einer Durchstechflasche unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die nicht gebrauchte Lösung ist zu verwerfen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine Durchstechflasche ist zur Verabreichung einer Einzeldosis bestimmt.
• -Packung mit Durchstechflasche + Filternadel + Injektionsnadel:
• -Die Durchstechflasche, die Filternadel und die Injektionsnadel sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Wiederverwendung kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen. Alle Einzelteile sind steril. Jedes Einzelteil, dessen Verpackung Zeichen von Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, sollte die Versiegelung der Einzelteile eine Beschädigung aufweisen.
• -Zur Vorbereitung und Durchführung der intravitrealen Injektion werden die folgenden Einzelteile zum einmaligen Gebrauch benötigt:
• -·eine 5-μm-Filternadel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, beigelegt)
• -·eine Injektionsnadel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm, beigelegt)
• -·eine sterile 1ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung, nicht in dieser Packung enthalten)
• -Um Byooviz für die intravitreale Anwendung bei Erwachsenen vorzubereiten, bitte die folgenden Instruktionen beachten:
• - (image) 1. Vor dem Aufziehen muss der äussere Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche desinfiziert werden. 2. Eine 5-μm-Filternadel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) unter aseptischen Bedingungen auf eine 1-ml-Spritze stecken. Dabei die stumpfe Filternadel in das Zentrum des Stopfens der Durchstechflasche drücken, bis die Nadel die Unterkante der Durchstechflasche berührt.
• - (image) 3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei die Durchstechflasche in senkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern. 4. Während des Entleerungsvorgangs der Durchstechflasche den Spritzenstempel ausreichend anziehen, um die Filternadel vollständig zu entleeren.
• - (image) 5. Die stumpfe Filternadel von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filternadel in der Durchstechflasche belassen. Nach dem Aufziehen des Inhalts der Durchstechflasche wird diese Filternadel verworfen, sie darf nicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden. 6. Eine Injektionsnadel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) unter aseptischen Bedingungen fest auf die Spritze aufstecken.
• - (image) 7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionsnadel abziehen, ohne dabei die Injektionsnadel von der Spritze abzutrennen. Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionsnadel an ihrer Aufsteckkappe gehalten werden. 8. Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur Injektion. Zu beachten: Die Injektionsnadel nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen.
• -
• -Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadel von der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einem durchstichsicheren Behälter resp. entsprechend den nationalen Anforderungen.
• -Zulassungsnummer
• -68690 (Swissmedic)
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 0,23 ml inklusive 1 Filternadel (CE 0050), 1 Injektionsnadel (CE 0318), [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
• -Auslieferung
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar
• -Stand der Information
• -Juli 2022.
• +La concentration sérique maximale (Cmax) se situe généralement dans un intervalle compris entre 0,46 et 1,76 ng/ml et la concentration sérique minimale (Cmin) entre 0,04 et 0,29 ng/ml. La Cmax sérique était proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique compris entre 0,05 et 1,0 mg/Å“il. La concentration sérique chez les patients avec OMD et OVR était comparable à celle de patients avec DMLA néovasculaire.
• +Métabolisme
• +Non applicable.
• +Élimination
• +Sur la base de la concentration sérique de ranibizumab, la demi-vie d’élimination moyenne du ranibizumab dans le corps vitré de patients avec DMLA néovasculaire est de 9 jours environ. On suppose que les concentrations sériques du ranibizumab sont 90 000 fois inférieures à celles mesurées dans le corps vitré.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n’est disponible.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude prospective n’a été réalisée pour examiner la pharmacocinétique du ranibizumab chez les patients avec une limitation de la fonction rénale. Dans une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez les patients avec DMLA néovasculaire, 68% des patients (n = 136/200) présentaient une limitation de la fonction rénale (pour 46,5% légère, pour 20% modérée et pour 1,5% sévère). Parmi les patients avec OVR examinés, 48,2% (n = 253/525) présentaient une insuffisance rénale (légère dans 36,4% des cas, modérée dans 9,5% des cas et sévère dans 2,3% des cas). La baisse de la clairance systémique du ranibizumab observée était statistiquement non significative.
• +Données précliniques
• +L’administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab chez le singe Cynomolgus à des doses variant entre 0,25 mg/Å“il et 2,0 mg/Å“il toutes les 2 semaines pendant une période allant jusqu’à 26 semaines a entraîné des effets oculaires dose-dépendants.
• +Dans la chambre antérieure, une augmentation dose-dépendante des «Flare» et des cellules a été observée, avec un maximum à 2 jours après l’injection. L’intensité de la réaction inflammatoire a généralement régressé avec les injections suivantes ou pendant la phase de récupération, sans être entièrement réversible dans tous les cas. Dans la chambre postérieure, des hémorragies rétiniennes périveineuses focales réversibles sont survenues principalement après la première administration, ainsi que des infiltrations cellulaires vitréennes et des «mouches volantes». Ces dernières ont eu tendance à être dose-dépendantes et ont persisté jusqu’à la fin du traitement. Dans l’étude sur 26 semaines, l’intensité de l’inflammation a augmenté avec le nombre d’injections et le test a dû être arrêté de façon prématurée. Une réversibilité des résultats a été observée pendant la phase de récupération. La formation d’une cataracte a été observée chez certains animaux après une phase relativement longue de forte inflammation, ce qui indique que les modifications du cristallin étaient plutôt secondaires à l’inflammation sévère. Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée après l’injection intravitréenne, indépendamment de la dose.
• +Les modifications microscopiques au niveau des tissus oculaires ont toutes été liées à l’inflammation et n’ont pas suggéré l’existence de processus dégénératifs dans de quelconques structures oculaires. Dans certains cas, des modifications inflammatoires granulomateuses ont été observées au niveau de la papille du nerf optique. Ces modifications du segment postérieur ont régressé pendant la phase de repos et ont complètement disparu dans certains cas.
• +Aucun signe de toxicité systémique n’a été observé après une injection intravitréenne induisant des taux sériques plus de 100 fois supérieurs à ceux obtenus lors d’une utilisation thérapeutique normale chez l’être humain. Des anticorps contre le ranibizumab dans le sérum ou dans le corps vitré n’ont pas été observés chez tous les animaux traités.
• +La documentation préclinique couvre uniquement l’exposition systémique après exposition intravitréenne. On ne dispose d’aucune donnée sur la mutagénicité, la carcinogénicité et l’immunotoxicité du ranibizumab chez l’animal.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d’un traitement intravitréen de singes femelles gestantes avec des doses de ranibizumab correspondant à l’exposition systémique maximale, soit 0,9 à 7 fois l’exposition clinique la plus élevée imaginable, aucun effet embryo-fÅ“totoxique ou tératogène et aucun effet sur le poids et la structure du placenta n’ont été relevés; le ranibizumab devra cependant malgré tout être considéré comme potentiellement tératogène et embryo-/fÅ“totoxique, compte tenu de ses propriétés pharmacologiques.
• +L’absence d’effets imputés au ranibizumab sur le développement embryo-fÅ“tal est probablement surtout due au fait que le fragment Fab ne passe pas la barrière placentaire. Un cas de présence de ranibizumab dans le sérum d’un fÅ“tus dont la mère avait des taux sériques élevés de cette substance a néanmoins été rapporté; cela suggère que l’anticorps antiranibizumab a servi de protéine de transport (avec région Fc) du ranibizumab, diminuant ainsi la clairance sérique chez la mère et permettant le passage à travers la barrière placentaire. Comme les examens sur le développement embryo-fÅ“tal ont été réalisés chez des animaux gestants sains et que la perméabilité du placenta au fragment Fab pourrait être modifiée par une maladie, l’interprétation de ces résultats impose une certaine prudence.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Flacon: conserver dans l’emballage d’origine, pour protéger le contenu de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
• +Le flacon non ouvert peut être conservé pendant une durée allant jusqu’à 1 mois à une température maximale de 30 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Byooviz doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et d’une décoloration avant administration.
• +Le flacon de Byooviz est à usage unique, réservé à la voie intravitréenne.
• +Byooviz doit être administré uniquement par un ophtalmologiste qualifié ayant l’expérience des injections intravitréennes.
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution injectable prête à l’emploi provenant d’un flacon doit être utilisée immédiatement après l’ouverture du récipient. La solution non utilisée doit être éliminée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Un flacon est destiné à l’administration d’une dose unique.
• +Boîte contenant un flacon + une aiguille filtre + une aiguille à injection
• +Le flacon, l’aiguille filtre et l’aiguille à injection sont destinés à un usage unique. Toute réutilisation peut entraîner des infections ou d’autres affections/lésions. Tous les composants sont stériles. Tout composant dont l’emballage présente des signes de dommage ou de manipulation ne doit pas être utilisé. La stérilité ne peut être garantie si le scellage des différents composants présente des dommages.
• +Pour la préparation et la réalisation de l’injection intravitréenne, les composants à usage unique suivants sont nécessaires:
• +·une aiguille filtre de 5 µm (18 G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, fournie)
• +·une aiguille à injection (30 G x ½″, 0,3 mm x 13 mm, fournie)
• +·une seringue stérile de 1 ml (avec une graduation à 0,05 ml, non incluse dans l’emballage)
• +Pour la préparation de Byooviz pour l’administration intravitréenne chez les adultes, veuillez respecter les instructions suivantes:
• + (image) 1. Avant de prélever le contenu du flacon, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon doit être désinfectée. 2. Fixer une aiguille filtre de 5 µm (18 G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) sur une seringue de 1 ml dans des conditions aseptiques. Enfoncer la pointe de l’aiguille filtre au centre du bouchon, jusqu’à ce que l’aiguille touche le fond du flacon.
• + (image) 3. Prélever la totalité du liquide en maintenant le flacon en position droite, légèrement inclinée pour faciliter le prélèvement complet. 4. Lors du prélèvement, veiller à tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider complètement l’aiguille filtre.
• + (image) 5. Laisser la pointe de l’aiguille filtre dans le flacon et séparer la seringue de l’aiguille filtre. L’aiguille filtre doit être jetée après le prélèvement du contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne. 6. Fixer fermement une aiguille à injection (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) sur la seringue dans des conditions aseptiques.
• + (image) 7. Retirer avec précaution le capuchon de l’aiguille à injection sans séparer l’aiguille de la seringue. Note: tenir l’aiguille à injection par le raccord lors du retrait du capuchon. 8. Expulser avec précaution l’air en même temps que l’excédent de solution et ajuster la dose au repère 0,05 ml sur la seringue. La seringue est maintenant prête pour l’injection. Note: ne pas essuyer l’aiguille à injection. Ne pas tirer à nouveau sur le piston.
• +
• +Après l’injection, ne pas remettre le capuchon de l’aiguille ni détacher l’aiguille de la seringue. Jeter la seringue utilisée avec l’aiguille dans un conteneur pour objets piquants ou conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• +68690 (Swissmedic).
• +Présentation
• +1 flacon de 0,23 ml y compris 1 aiguille filtre (CE 0050), 1 aiguille à injection (CE 0318) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.
• +Livraison
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2022.