• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Ethanolum, Tocofersolanum, Polysorbatum 40, Triglycerida media
• -Kapselhülle: Gelatina; Sorbitolum [E420] ut Glycerolum mixtum; Titanii dioxidum [E171]; E172 (Ferri oxidum rubrum, flavum); Aqua purificata q.s.
• -Eine Weichkapsel enthält 21,6 mg Ethanol und 28,7 mg Sorbitol.
• +Excipients
• +Contenu des capsules: ethanolum, tocofersolanum, polysorbatum 40, triglycerida media
• +Enveloppe des capsules: gelatina; sorbitolum [E 420] ut glycerolum mixtum; titanii dioxidum [E 171]; E 172 (ferri oxidum rubrum, flavum); aqua purificata q.s.
• +Une capsule contient 21,6 mg d’éthanol et 28,7 mg de sorbitol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lupkynis ist in Kombination mit einer immunsuppressiven Basistherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupusnephritis der Klassen III, IV oder V (einschliesslich deren Mischformen III/V und IV/V) indiziert (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Die Behandlung mit Lupkynis sollte von einer Ärztin bzw. einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der immunsuppressiven Therapie zur Behandlung von Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) bzw. Lupusnephritis hat und eine angemessene Nachkontrolle gewährleisten kann, einschliesslich regelmässiger klinischen Untersuchungen, Überwachung des Blutdrucks und Kontrolle der Sicherheitsparameter im Labor.
• -Basis-Therapie in den klinischen Studien waren Mycophenolat Mofetil (MMF) und Kortikosteroide (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lupkynis in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (einschliesslich Cyclophosphamid) wurde nicht untersucht.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Lupkynis beträgt 23,7 mg (drei Weichkapseln à 7,9 mg) zweimal täglich.
• -Es wird empfohlen, Lupkynis nach Möglichkeit immer zur selben Zeit mit einem 12-Stunden-Abstand zwischen den Dosen einzunehmen, mindestens jedoch einen Abstand von 8 Stunden einzuhalten. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie so schnell wie möglich innerhalb von 4 Stunden nach der ausgelassenen Dosis eingenommen werden. Beträgt der Abstand mehr als 4 Stunden, soll bis zum nächsten, üblichen Einnahmezeitpunkt gewartet werden, um die nächste reguläre Dosis einzunehmen. Es soll keine doppelte Dosis bei der nächsten Einnahme eingenommen werden.
• -Eine ärztliche Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung sollte nach mindestens 24 Wochen erfolgen, verbunden mit einer angemessenen Nutzen-Risiko-Analyse in Bezug auf die Weiterführung der Lupkynis-Therapie.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Lupkynis den Ausgangswert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zu ermitteln und dann im ersten Behandlungsmonat zweiwöchentlich, anschliessend vierwöchentlich Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
• -Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn eine bestätigte Reduktion der eGFR (d. h. in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen innerhalb von 48 Stunden) vorliegt und die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 liegt. Wenn die eGFR bei ≥60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Dosisänderung erforderlich (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen basierend auf der eGFR
• -Bestätigte eGFR-Reduktion gegenüber Behandlungsbeginn1 Empfehlung
• -≥30 % Reduktion Beenden Sie die Anwendung von Lupkynis. Starten Sie Lupkynis nach Erholung der eGFR mit einer niedrigeren Dosis und steigern Sie diese basierend auf der Nierenfunktion, solange toleriert.
• ->20 % und <30 % Reduktion Reduzieren Sie die Dosis von Lupkynis um 7,9 mg zweimal täglich. Testen Sie in zwei Wochen erneut, wenn sich die Abnahme der eGFR nicht erholt hat, reduzieren Sie die Dosis um weitere 7,9 mg zweimal täglich.
• -≤20 % Reduktion Aktuelle Dosis von Lupkynis beibehalten und überwachen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lupkynis est indiqué, en association avec un traitement de fond immunosuppresseur, dans le traitement des patients adultes atteints de néphrite lupique active de classe III, IV ou V (y compris des formes mixtes III/V ou IV/V) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +Le traitement par Lupkynis doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du traitement par immunosuppresseurs du lupus érythémateux disséminé (LED), et plus précisément de la néphrite lupique, et pouvant assurer un suivi adéquat, y compris les investigations cliniques régulières, la surveillance de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de sécurité par les analyses cliniques.
• +Le traitement de fond employé dans les études cliniques était à base de mycophénolate mofétil (MMF) et de corticostéroïdes (voir «Propriétés/Effets/Efficacité clinique»). La sécurité et l’efficacité de Lupkynis en association avec d’autres immunosuppresseurs (y compris le cyclophosphamide) n’ont pas été étudiées.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Lupkynis est de 23,7 mg (trois capsules de 7,9 mg) deux fois par jour.
• +Il est recommandé de prendre Lupkynis, dans la mesure du possible, à la même heure toutes les 12 heures, en respectant un intervalle minimum de 8 heures entre deux prises. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible dans les 4 heures suivant l’oubli. Au-delà de 4 heures, prendre la prochaine dose à l’heure normalement prévue, cette dose suivante ne doit pas être doublée.
• +Le médecin doit évaluer l’efficacité du traitement après au moins 24 semaines et réaliser une analyse appropriée des risques et des bénéfices de la poursuite du traitement par Lupkynis.
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Il est recommandé de déterminer le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) initial avant de commencer le traitement par Lupkynis et d’effectuer des examens de contrôle toutes les deux semaines pendant le premier mois, puis toutes les quatre semaines.
• +Un ajustement de la posologie est nécessaire en présence d’une diminution confirmée du DFGe (confirmée par deux évaluations consécutives en l’espace de 48 heures) et lorsque le DFGe est inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. Si le DFGe se maintient à ≥60 ml/min/1,73 m2, aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir le Tableau 1).
• +Tableau 1: Ajustements de la posologie recommandés sur la base du DFGe
• +Diminution confirmée du DFGe par rapport au début du traitement1 Recommandation
• +Diminution de ≥30% Arrêter l’administration de Lupkynis. Reprendre Lupkynis en réduisant la dose après le rétablissement du DFGe et augmenter la dose en surveillant la fonction rénale, tant qu’elle est tolérée.
• +Diminution de >20% et <30 % Réduire la dose de Lupkynis de 7,9 mg deux fois par jour. Refaire une évaluation deux semaines plus tard. Si le DFGe ne s’est pas rétabli, réduire à nouveau la dose de 7,9 mg deux fois par jour.
• +Diminution de ≤20% Maintenir la dose actuelle de Lupkynis et surveiller.
• -1 Wenn die eGFR bei ≥60 ml/min/1,73 m2 bleibt, ist keine Massnahme erforderlich.
• -Es wird empfohlen, Patienten, bei denen eine Dosissenkung erforderlich wird, in zwei Wochen auf Erholung der eGFR zu untersuchen. Bei Patienten, bei denen die Dosis infolge einer eGFR-Reduktion gesenkt wurde, ist eine Steigerung um 7,9 mg zweimal täglich in Betracht zu ziehen, sobald eine eGFR-Messung einen Wert ≥80 % des Ausgangswerts ergibt; hierbei ist jedoch die Anfangsdosis nicht zu überschreiten.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Lupkynis mit mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Verapamil, Fluconazol, Diltiazem) ist die Tagesdosierung Lupkynis auf 15,8 mg morgens und 7,9 mg abends zu senken (siehe „Interaktionen“).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 15,8 mg zweimal täglich. Die Wirkung von Voclosporin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde bisher nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Voclosporin unterliegt einer minimalen renalen Elimination und seine Pharmakokinetik wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst. Jedoch wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Tabelle 1 und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Es wird empfohlen, Lupkynis bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 nur anzuwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und eine Anfangsdosis von 23,7 mg zweimal täglich zu verwenden.
• -Lupkynis wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht und wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Bei Anwendung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 15,8 mg zweimal täglich (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Informationen über ältere Patienten mit Lupusnephritis vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter (Bereich 18 bis 66 Jahre) keinen bedeutenden Einfluss auf die Voclosporin-Exposition hat.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Es wird empfohlen, Lupkynis nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einzunehmen (siehe „Interaktionen“).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik „Zusammensetzung“ genannten Hilfsstoffe.
• -Gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) (siehe „Interaktionen“).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Lymphome und andere maligne Erkrankungen
• -Immunsuppressiva erhöhen das Risiko für das Auftreten von Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen insbesondere der Haut. Es wird empfohlen, Patienten darauf hinzuweisen, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung zu vermeiden oder einzuschränken.
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Immunsuppressiva, einschliesslich Voclosporin, können das Risiko für das Auftreten von bakteriellen, viralen, Pilz- und Protozoeninfektionen einschliesslich opportunistischer Infektionen (z.B. Tuberkulose, Cytomegalievirus Infektion, Herpes zoster Infektion) erhöhen; diese können auch schwerwiegend oder tödlich verlaufen. Während der Behandlung mit Voclosporin sind die Patienten engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Bei Auftreten einer Infektion sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit Voclosporin gegen das Risiko einer weiteren Verabreichung abgewogen werden.
• -Nierentoxizität
• -Das Risiko für akute und/oder chronische Nephrotoxizität ist erhöht, wenn Lupkynis gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind. Wie bei anderen Calcineurin-Inhibitoren wurden bei mit Voclosporin behandelten Patienten, unerwünschte Reaktionen in Form einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion oder Abnahme der eGFR beobachtet. In den ersten vier Wochen der Behandlung mit Voclosporin wurden hämodynamisch bedingte Reduktionen der eGFR beobachtet. Dies kann in der Regel durch Dosisanpassungen beherrscht werden. Es wird eine regelmässige Überwachung der eGFR empfohlen (siehe “Dosierung/Anwendung”).
• -Aplasie der roten Blutkörperchen
• -Bei Patienten, die mit einem anderen Calcineurin-Inhibitor behandelt wurden, wurde über Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (pure red cell aplasia, PRCA) berichtet. Alle diese Patienten hatten Risikofaktoren für PRCA, wie eine Parvovirus-B19-Infektion, eine Grunderkrankung oder begleitende Arzneimittel, die mit PRCA assoziiert sind. Der Mechanismus für die durch Calcineurin-Inhibitoren ausgelöste PRCA ist noch nicht geklärt. Wenn eine PRCA diagnostiziert wird, sollte das Absetzen von Lupkynis in Betracht gezogen werden.
• -Hyperkali��mie
• -Im Zusammenhang mit Calcineurin-Inhibitoren ist über Hyperkali��mie berichtet worden, die schwerwiegend und behandlungsbedürftig sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit Hyperkaliämie assoziiert werden (z. B. kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)), kann das Risiko einer Hyperkali��mie erhöhen. Es wird empfohlen, während der Behandlung regelmässig den Serumkaliumspiegel der Patienten zu kontrollieren.
• -Hypertonie
• -Voclosporin kann eine systemische Hypertonie verursachen oder verschlimmern. Nach Einleitung der Behandlung mit Voclosporin ist der Blutdruck im ersten Monat alle zwei Wochen und danach gemäss klinischer Indikation zu kontrollieren. Im Fall eines klinisch bedenklich erhöhten Blutdrucks sind die Empfehlungen in Tabelle 2 zu befolgen.
• -Tabelle 2: Empfehlungen für das Vorgehen zur Hypertonie-Behandlung
• -Blutdruck Empfehlung
• -Systolischer Druck >130 und ≤165 mmHg und Diastolischer Druck >80 und ≤105 mmHg Antihypertensive Therapie kann eingeleitet/angepasst werden
• -Blutdruck >165/105 mmHg, mit Hypertonie-Symptomatik Voclosporin-Anwendung beenden und antihypertensive Therapie einleiten/anpassen
• +1 Si le DFGe se maintient à ≥60 ml/min/1,73 m2, aucune mesure n’est nécessaire.
• +Il est recommandé d’évaluer le rétablissement du DFGe dans les deux semaines chez les patients qui ont besoin d’une réduction de dose. Pour les patients chez lesquels la dose a été réduite en raison d’une diminution du DFGe, il convient d’envisager d’augmenter la dose de 7,9 mg deux fois par jour à chaque fois que la mesure du DFGe est ≥80 % de la valeur initiale, sans toutefois dépasser la dose initiale.
• +Lors de l’administration concomitante de Lupkynis avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. le vérapamil, le fluconazole, le diltiazem), la posologie journalière de Lupkynis doit être réduite à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir (voir «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh, respectivement), la dose initiale recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour. L’effet de la voclosporine chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été évalué jusqu’à présent; par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’élimination rénale de la voclosporine est minime et sa pharmacocinétique n’est pas essentiellement influencée par un trouble de la fonction rénale. Cependant, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir le Tableau 1 et «Mises en garde et précautions»). Il est recommandé de n’utiliser Lupkynis chez les patients présentant un DFGe initial de 30 à <45 ml/min/1,73 m2 que lorsque le bénéfice escompté l’emporte sur le risque encouru et à une dose initiale de 23,7 mg deux fois par jour.
• +Lupkynis n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au début du traitement (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et n’est pas recommandé chez ces patients, à moins que le bénéfice escompté ne l’emporte sur les risques encourus. Dans ce cas, la dose initiale recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les données sont limitées chez les patients âgés atteints de néphrite lupique. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge (plage de 18 à 66 ans) n’a pas d’influence significative sur l’exposition à la voclosporine.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d‘administration
• +Voie orale.
• +Les capsules doivent être avalées entières et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• +Il est recommandé de ne pas prendre Lupkynis avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Utilisation concomitante de voclosporine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Lymphomes et autres affections malignes
• +Les immunosuppresseurs augmentent le risque de survenue de lymphomes et d’autres affections malignes, notamment cutanées. Il est recommandé de conseiller aux patients d’éviter ou de limiter l’exposition au soleil et aux rayons UV sans protection.
• +Infections sévères
• +Les immunosuppresseurs, y compris la voclosporine, peuvent accroître le risque de survenue d’infections bactériennes, virales, fongiques et à protozoaires, y compris opportunistes (p. ex. tuberculose, infection à cytomégalovirus, infection à herpèsvirus), qui peuvent parfois être graves voire fatales. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des infections pendant le traitement par voclosporine. En cas de survenue d’une infection, les bénéfices liés à la poursuite de l’administration de voclosporine devront être évalués au regard des risques encourus.
• +Toxicité rénale
• +Le risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique est accru lorsque Lupkynis est administré concomitamment avec des médicaments associés à une néphrotoxicité. Comme avec d’autres inhibiteurs de la calcineurine, des réactions indésirables prenant la forme d’une détérioration aiguë de la fonction rénale ou d’une diminution du DFGe ont été observées chez des patients traités par voclosporine. Au cours des quatre premières semaines de traitement par voclosporine, des diminutions du DFGe dues à des modifications hémodynamiques ont été observées. Elles peuvent généralement être contrôlées par des ajustements posologiques. Une surveillance régulière du DFGe est recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Aplasie des globules rouges
• +Des cas d’aplasie des globules rouges (pure red cell aplasia, PRCA), ont été rapportés chez des patients traités par un autre inhibiteur de la calcineurine. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque de PRCA, tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie préexistante ou la prise concomitante de traitements associés à la PRCA. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la calcineurine provoquent une PRCA n’a pas encore été élucidé. Si une PRCA est diagnostiquée, l’arrêt de Lupkynis doit être envisagé.
• +Hyperkali��mie
• +La survenue d’une hyperkali��mie, qui peut être grave et nécessiter un traitement, a été rapportée avec des inhibiteurs de la calcineurine. L’utilisation concomitante de médicaments qui sont associés à une hyperkaliémie (p. ex. diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA)) peut accroître le risque d’hyperkali��mie. Il est recommandé de contrôler régulièrement le taux de potassium sérique des patients pendant le traitement.
• +Hypertension
• +La voclosporine peut provoquer ou aggraver une hypertension systémique. La pression artérielle doit être contrôlée toutes les deux semaines pendant le premier mois qui suit l’instauration du traitement par voclosporine et selon l’indication clinique par la suite. En cas d’hypertension cliniquement significative, il convient de suivre les recommandations indiquées dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Procédure recommandée pour le traitement de l’hypertension
• +Pression artérielle Recommandation
• +Pression systolique >130 et ≤165 mm Hg et pression diastolique >80 et ≤105 mm Hg Un traitement antihypertenseur peut être instauré/ajusté.
• +Pression artérielle >165/105 mm Hg, avec des symptômes d’hypertension. Arrêter l’administration de voclosporine et instaurer/ajuster un traitement antihypertenseur.
• -QTc-Verlängerung
• -Lupkynis führt zu einer dosisabhängig Verlängerung des QTc-Intervalls (im Mittel bis zu 34.6ms) nach einer Einzeldosis, die höher ist als die empfohlene therapeutische Dosis (siehe „Eigenschaften/Wirkungen / Pharmakodynamik“). Die Anwendung von Lupkynis in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, kann zu einer klinisch signifikanten QTc-Verlängerung führen. Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von Torsade de pointes und/oder plötzlichem Tod in Verbindung mit der Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, erhöhen, einschliesslich Bradykardie, Hypokali��mie oder Hypomagnesiämie, bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, sowie bei Vorliegen einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer QT-Verlängerung, ist ein EKG in Betracht zu ziehen und die Elektrolyte sind zu überwachen.
• -Neurotoxizität
• -Bei Patienten, die immunsuppressive Therapien, einschliesslich Voclosporin, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Überwachen Sie die Patienten auf Neurotoxizität und erwägen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Voclosporin beim Neuauftreten neurologischer Symptome wie z.B. bei einem posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Krampfanfällen oder Tremor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Voclosporin bisher nicht untersucht, daher soll das Arzneimittel bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Voclosporin vor. Immunsuppressiva können das Ansprechen auf Impfstoffe beeinflussen, und die Wirksamkeit einer Impfung kann während der Behandlung mit Voclosporin beeinträchtigt sein. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Voclosporin die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Impfungen sollten auf dem aktuellen Stand sein und etwaige erforderliche Impfungen sollten nach Möglichkeit vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen unter Voclosporin ist zu vermeiden. Vor der Verabreichung von Impfstoffen während der Behandlung mit Voclosporin ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen.
• -Lebensmittel und Arzneimittel, die CYP3A4-beeinflussen
• -Voclosporin wird in der Leber hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit mittelstarken bis starken Induktoren (wie z.B. Johanniskraut oder Grapefruit und Grapefruitsaft) wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -Sojalecithin (mögliche Rückstände aus der Herstellung)
• -Dieses Arzneimittel kann Spuren von Sojalecithin enthalten. Es darf nicht von Patienten eingenommen werden, die anaphylaktische Reaktionen auf Soja oder Erdnuss gezeigt haben.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 21,6 mg Ethanol. Die tägliche Dosis von 47.4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 129.6 mg Ethanol. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
• -Eine Lupkynis Weichkapsel enthält 28,7 mg Sorbitol. Die tägliche Dosis von 47.4 mg Lupkynis (sechs Weichkapseln à 7,9 mg) enthält 172,2 mg Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Frucose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Voclosporin
• -Voclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann die Metabolisierung von Voclosporin beeinflussen und somit die Voclosporinkonzentration im Blut erhöhen oder verringern.
• -Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -In Gegenwart des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol war die Voclosporin-Exposition 18,6-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin.Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -CYP3A4-Induktoren
• -In Gegenwart des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin war die Voclosporin-Exposition um 87 % niedriger als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Für die gleichzeitige wiederholte Gabe des mittelstarken CYP3A4-Induktors Efavirenz wurde eine um 70 % niedrigere Voclosporin-Exposition vorhergesagt. Die gleichzeitige Anwendung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut, Efavirenz) mit Voclosporin wird nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Andere Interaktionen
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -In Gegenwart des mittelstarken CYP3A4-Inhibitors Verapamil war die Voclosporin-Exposition 2,71-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Voclosporin. Eine Dosisreduktion auf 15,8 mg morgens und 7,9 mg abends wird empfohlen, wenn Voclosporin gleichzeitig mit mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Verapamil, Fluconazol, Diltiazem, Erythromycin,Grapefruit und Grapefruitsaft) angewendet wird (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Schwache CYP3A4-Inhibitoren können zwar ebenfalls die Voclosporin-Exposition erhöhen, dieser Effekt wird aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft (Erhöhung um weniger als den Faktor 1,25). Bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Einfluss von Voclosporin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Pgp Substrate
• -Voclosporin ist ein schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp), daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit sensitiven P-gp-Substraten zu besonderer Vorsicht geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin und wiederholte Gabe von Digoxin erhöhte die Cmax und AUC von Digoxin um den Faktor 1,51 bzw. 1,25. Da Digoxin als Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite gilt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit Digoxin besondere Vorsicht geboten; dies beinhaltet ein ad��quates Digoxin-Monitoring wie klinisch indiziert und wie in der Fachinformation des Digoxinpräparats beschrieben.
• -OATP1B1/OATP1B3 Substrate
• -Die Auswirkung von Voclosporin auf OATP1B1/OATP1B3 -Substrate (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin) ist bisher nicht klinisch untersucht worden. In vitro ist Voclosporin jedoch ein Inhibitor von OATP1B1/OATP1B3, und die vorliegenden Informationen deuten darauf hin, dass ein Anstieg der Konzentration dieser Substrate möglich ist. Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3 -Substraten ist angemessen zu überwachen, wenn sie gleichzeitig mit der Anwendung von Voclosporin erfolgt (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Allongement de l’intervalle QTc
• +Lupkynis entraîne un allongement dose-dépendant de l’intervalle QTc (en moyenne jusqu’à 34,6 ms) après une dose unique supérieure à la dose thérapeutique recommandée (voir «Propriétés/Effets / Pharmacodynamique»). L’utilisation de Lupkynis en association avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif. Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et/ou de mort subite lors de l’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QTc, y compris la bradycardie, l’hypokali��mie ou l’hypomagnésémie, l’utilisation concomitante d’autres médicaments allongeant l’intervalle QTc ou la présence d’un syndrome du QT long congénital. Chez les patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, il convient d’envisager un ECG et de surveiller les électrolytes.
• +Neurotoxicité
• +Les patients sous traitements immunosuppresseurs, entre autres par voclosporine, présentent un risque accru de neurotoxicité (voir «Effets indésirables»). Surveiller les patients quant à la survenue d’une neurotoxicité et envisager une réduction de la dose ou l’arrêt de la voclosporine en cas d’apparition de symptômes neurologiques évocateurs d’un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), de convulsions ou de tremblements.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Jusqu’à présent, la voclosporine n’a pas été étudiée chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette population de patients.
• +Vaccinations
• +On ne dispose pas de données relatives à la réponse aux vaccinations avec des vaccins vivants chez les patients sous traitement par voclosporine. Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse aux vaccins et l’efficacité d’une vaccination au cours du traitement par voclosporine peut être altérée. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure la voclosporine inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. Les vaccinations doivent être à jour et les vaccinations nécessaires éventuelles doivent être effectuées, dans la mesure du possible, avant l’instauration du traitement. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée sous voclosporine. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant l’administration de vaccins pendant le traitement par voclosporine.
• +Aliments et médicaments influant sur le CYP3A4
• +La voclosporine est principalement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. L’administration concomitante de voclosporine avec des inducteurs modérés à puissants (tels que le millepertuis ou le pamplemousse et le jus de pamplemousse) est déconseillée (voir «Interactions»).
• +Lécithine de soja (résidus éventuels provenant de la fabrication)
• +Ce médicament peut contenir des traces de lécithine de soja. Il ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté des réactions anaphylactiques au soja ou à l’arachide.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Une capsule de Lupkynis contient 21,6 mg d’éthanol. La dose journalière de 47,4 mg de Lupkynis (six capsules de 7,9 mg) contient 129,6 mg d’éthanol. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’a aucun effet perceptible.
• +Une capsule de Lupkynis contient 28,7 mg de sorbitol. La dose journalière de 47,4 mg de Lupkynis (six capsules de 7,9 mg) contient 172,2 mg de sorbitol. L’effet additif des médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) qui sont coadministrés et de l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Interactions
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de la voclosporine
• +La voclosporine est métabolisée par le CYP3A4. L’utilisation concomitante de médicaments ou de préparations à base de plantes qui sont des inhibiteurs ou inducteurs connus du CYP3A4 est susceptible d’avoir un effet sur la métabolisation de la voclosporine et, par conséquent, d’augmenter ou de diminuer sa concentration sanguine.
• +Leur utilisation concomitante est contre-indiquée.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 18,6 en présence du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Leur utilisation concomitante est déconseillée.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L’exposition à la voclosporine a été diminuée de 87% en présence de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une exposition à la voclosporine diminuée de 70% a été prédite pour l’administration concomitante répétée d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, millepertuis, éfavirenz) avec la voclosporine est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres interactions
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L’exposition à la voclosporine a été multipliée par un facteur 2,71 en présence du vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4, par rapport à la voclosporine administrée seule. Une réduction de la dose à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir est recommandée lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. vérapamil, fluconazole, diltiazem, érythromycine, pamplemousse et jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont certes également susceptibles d’augmenter l’exposition à la voclosporine, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif (augmentation inférieure au facteur 1,25). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lorsque la voclosporine est coadministrée avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4.
• +Influence de la voclosporine sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Substrats de la Pgp
• +La voclosporine est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (Pgp). Par conséquent, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de substrats sensibles de la Pgp. L’administration concomitante de voclosporine et l’administration répétée de digoxine a augmenté la Cmax et l’ASC de la digoxine respectivement d’un facteur 1,51 et 1,25. Étant donné que la digoxine est un principe actif dont l’indice thérapeutique est étroit, une prudence particulière s’impose en cas d’administration concomitante de voclosporine et de digoxine; ceci implique une surveillance ad��quate de la digoxine selon l’indication clinique et les instructions données dans l'information professionnelle de la préparation à base de digoxine.
• +Substrats d’OATP1B1/OATP1B3
• +L’effet de la voclosporine sur les substrats d’OATP1B1/OATP1B3 (p. ex. simvastatine, atorvastatine, pravastatine) n’a pas été étudié dans les conditions cliniques jusqu’à présent. Cependant, la voclosporine est un inhibiteur d’OATP1B1/OATP1B3 in vitro et les informations disponibles suggèrent qu’une augmentation de la concentration de ces substrats est possible. L’administration de substrats d’OATP1B1/OATP1B3 doit être surveillée de manière adéquate lorsqu’elle est effectuée concomitamment avec l’administration de voclosporine (voir «Pharmacocinétique»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit Mycophenolatmofetil (MMF) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Konzentration von Mycophenolsäure (MPA) im Blut.
• -CYP3A4 Substrate
• -Die wiederholte orale Gabe von Voclosporin (0,4 mg/kg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam.
• -In-vitro-Studien zufolge bewirkt Voclosporin weder eine Inhibition von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4.
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Voclosporin kein Substrat, aber dennoch ein Inhibitor von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Voclosporin ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der folgenden Transporter: BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bislang liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lupkynis bei Schwangeren vor (weniger als 300 Schwangerschaftsresultate). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen gezeigt (siehe „Präklinische Daten“).
• -Lupkynis soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Voclosporin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten bei Ratten zeigten, dass Voclosporin/Metabolite in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Esmuss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Lupkynis verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lupkynis zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Stillen ist nicht empfohlen für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Voclosporin auf die menschliche Fertilit��t vor. Tierexperimentellen Studien bei Ratten zeigten Veränderungen im männlichen Reproduktionstrakt. (siehe „Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Wirkung von Voclosporin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Voclosporin ist in zwei placebokontrollierten, pivotalen Studien bei Lupusnephritis Patienten mit einer Behandlungsdauer von bis zu 52 Wochen untersucht worden.
• -In den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Voclosporin tritt häufig eine hämodynamische Reduktion der eGFR auf, die sich nachfolgend stabilisiert, auch wenn die Behandlung fortgeführt wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Voclosporin sind eine Reduktion der eGFR (19,1 %) und Hypertonie (7,5 %). Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen bei der Anwendung von Voclosporin waren Infektionen (1,9 %) und Hypertonie (1,1 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Lupkynis in der empfohlenen Dosierung im Rahmen klinischer Studien erhielten (n = 267), sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Alle UAW sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000) oder „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 3: In klinischen Studien festgestellte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege1 (24%) Herpes zoster Gastroenteritis Harnwegsinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems An��mie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Hyperkali��mie
• -Erkrankungen des Nervensystems Tremor Kopfschmerz Krampfanfälle
• -Gefässerkrankungen Hypertonie2
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrh�� Bauchschmerzen3 Übelkeit Zahnfleischhyperplasie4 Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hypertrichose5
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glomeruläre Filtrationsrate vermindert 6,7 (19,1 %) Akute Nierenerkrankung6 Akute Nierenschädigung6
• +L’administration concomitante de voclosporine et de mycophénolate mofétil (MMF) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la concentration de l’acide mycophénolique (MPA) dans le sang.
• +Substrats du CYP3A4
• +L’administration répétée de voclosporine par voie orale (0,4 mg/kg deux fois par jour) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.
• +Selon des études in vitro, la voclosporine ne provoque ni une inhibition du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 ni une induction du CYP1A2, 2B6 ou 3A4.
• +Les données in vitro indiquent que la voclosporine n’est pas un substrat, mais néanmoins un inhibiteur d’OATP1B1 et d’OATP1B3. La voclosporine à des concentrations cliniquement significatives n’est pas un inhibiteur des transporteurs suivants: BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Jusqu’à présent, il n’existe pas de données ou seulement des données très limitées sur l’utilisation de Lupkynis chez la femme enceinte (moins de 300 résultats au cours de grossesses). Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
• +Lupkynis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice escompté ne l’emporte sur le risque encouru.
• +Allaitement
• +On ignore si la voclosporine et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont mis en évidence l’excrétion de la voclosporine et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu.
• +La décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre ou le traitement par Lupkynis ou de s’abstenir de l’instaurer. Il faut pour cela prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. L’allaitement est déconseillé pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données sur l’effet de la voclosporine sur la fertilit�� humaine. Des lésions de l’appareil reproducteur mâle ont été observées au cours des expérimentations animales (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L’effet de la voclosporine sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas été étudié.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de la voclosporine a été examinée dans deux études pivots contrôlées contre placebo chez des patients atteints de néphrite lupique avec une durée de traitement allant jusqu’à 52 semaines.
• +Au cours des 4 premières semaines du traitement par la voclosporine, une diminution du DFGe due à des modifications hémodynamiques survient fréquemment, après quoi le DFGe se stabilise, même si le traitement est poursuivi (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation de voclosporine sont la diminution du DFGe (19,1%) et l’hypertension (7,5%). Ces effets indésirables du médicament répondent à une réduction de la dose. Les réactions indésirables graves au médicament les plus fréquemment rapportées lors de la prise de voclosporine ont été les infections (1,9%) et l’hypertension (1,1%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables du médicament observés chez les patients prenant Lupkynis à la posologie recommandée dans le cadre d’études cliniques (n = 267) sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tous les EI sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3: Effets indésirables du médicament constatés dans les études cliniques
• +Classe de systèmes d’organes Très fréquents Fréquents Occasionnels
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures1 (24%) Zona Gastro-entérite Infection urinaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique An��mie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué Hyperkali��mie
• +Affections du système nerveux Tremblements Céphalées Convulsions
• +Affections vasculaires Hypertension2
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux
• +Affections gastro-intestinales Diarrh��e Douleurs abdominales3 Nausées Hyperplasie gingivale4 Dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hypertrichose5
• +Affections du rein et des voies urinaires Débit de filtration glomérulaire diminué6,7 (19,1%) Néphropathie aiguë6 Lésion rénale aiguë6
• -1 Schliesst die folgenden bevorzugten Begriffe (Preferred Terms, PT) ein: Virale Infektion der oberen Atemwege und bakterielle Infektion der oberen Atemwege
• -2Schliesst die folgenden PT ein: Hypertonie, Blutdruck erhöht, diastolischer Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie
• -3 Schliesst die folgenden PT ein: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden
• -4 Schliesst die folgenden PT ein: Gingivitis, Zahnfleischbluten, Zahnfleischhypertrophie, Zahnfleischschwellung ein
• -5 Schliesst PT Hirsutismus ein
• -6 Schliesst PT Niereninsuffizienz ein
• -7 Schliesst PT Blutkreatinin erhöht ein
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 62,2 % in der Voclosporin-Gruppe und 54,9 % in der Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens 5 % der Patienten unter Voclosporin und um mindestens 1 % häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Harnwegsinfektion, virale Infektion der oberen Atemwege, Herpes Zoster und Gastroenteritis. Infektionen, die zu einem Absetzen der Behandlung führten, traten bei 2,2 % der Patienten unter Voclosporin und 1,9 % der Patienten unter Placebo auf. Infektionen, die zu einer Änderung der Dosis des Arzneimittels führten, traten bei 13,5 % der Patienten unter Voclosporin und 12,4 % der Patienten unter Placebo auf. Schwerwiegende Infektionen traten bei 10,1 % der Voclosporin-Patienten und 10,2 % der Placebo-Patienten auf; die häufigsten Infektionen hierbei waren Pneumonie (Voclosporin 4,1 %, Placebo 3,8 %), Gastroenteritis (Voclosporin 1,5 %, Placebo 0,4 %) und Harnwegsinfektion (Voclosporin 1,1 %, Placebo 0,4 %). Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten bei 1,1 % der Voclosporin-Patienten und 0,8 % der Placebo-Patienten auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,7 % der Patienten unter Voclosporin und 0,8 % der Patienten unter Placebo auf (siehe »Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierentoxizität
• -Unerwünschte Ereignisse, die auf eine Nierentoxizität hindeuteten und unter Voclosporin mit einer um ≥1 % grösseren Häufigkeit als unter Placebo auftraten, waren eGFR Abnahme (26,2 % vs. 9,4 %), Niereninsuffizienz (5,6 % vs. 2,6 %), akute Nierenschädigung (3,4 % vs. 0,8 %) und Hyperkali��mie (1,9 % vs. 0,8 %). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 5,2 % der Voclosporin-Patienten und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einer Dosisanpassung (Dosisreduktion oder vorübergehendes Absetzen) führten, waren eGFR Abnahme (Voclosporin 23,6 %, Placebo 6,8 %), Niereninsuffizienz (Voclosporin 3,0 %, Placebo 0,8 %) und akutes Nierenversagen (Voclosporin 0,7 %, Placebo 0 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten, waren eGFR Abnahme (Voclosporin 3,7 %, Placebo 1,9 %) und Niereninsuffizienz (Voclosporin 1,9 %, Placebo 1,5 %).
• -Hypertonie
• -Hypertonie wurde bei 19,1 % der Voclosporin-Patienten und 8,6 % der Placebo-Patienten berichtet. Die Inzidenz von Hypertonie war in den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Voclosporin am höchsten und nahm anschliessend ab. Die Hypertonie war bei 1,1 % der Voclosporin-Patienten und 0,8 % der Placebo-Patienten schwerwiegend und führte bei 2,2 % der Voclosporin-Patienten zu einer Dosismodifikation und bei 0,7 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Voclosporin. Eine schwerwiegende Hypertonie trat bei 1,9 % der Voclosporin-Patienten und 0,4 % der Placebo-Patienten auf.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Zur Überdosierung liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bisher wurde nur über sehr wenige Fälle von versehentlicher Voclosporin-Überdosierung berichtet. Zu den dabei aufgetretenen Symptomen gehörten Tremor und Tachykardie. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie an gesunden Probanden, in der die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Voclosporin zu einem Anstieg der Voclosporin-Exposition um den Faktor 18,6 führte, wurden die Erhöhung des Serumkreatinins, Verringerung des Serummagnesiums und Erhöhung des Blutdrucks beobachtet.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für die Voclosporin-Therapie verfügbar. Bei einer Überdosierung sind allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten, einschliesslich eines vorübergehenden Aussetzens der Behandlung mit Voclosporin und Bestimmung der Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Blut, des Serumkreatinins, der eGFR und der Alanin-Aminotransferase-Spiegel.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Inclut les termes préférentiels suivants (Preferred Terms, PT): infection virale des voies respiratoires supérieures et infection bactérienne des voies respiratoires supérieures
• +2 Inclut les termes préférentiels suivants: hypertension, élévation de la pression artérielle, élévation de la pression artérielle diastolique, hypertension diastolique
• +3 Inclut les termes préférentiels suivants: douleurs épigastriques, troubles abdominaux
• +4 Inclut les termes préférentiels suivants: gingivite, saignement gingival, hypertrophie gingivale, gonflement gingival
• +5 Inclut le terme préférentiel: hirsutisme
• +6 Inclut le terme préférentiel: insuffisance rénale
• +7 Inclut le terme préférentiel: élévation de la créatininémie
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +L’incidence globale des infections était de 62,2% dans le groupe voclosporine et de 54,9% dans le groupe placebo. Les infections qui sont survenues chez au moins 5% des patients sous voclosporine à une fréquence d’au moins 1% de plus que chez les patients sous placebo étaient des infections urinaires, des infections virales des voies respiratoires supérieures, des zonas et des gastro-entérites. Des infections entraînant l’arrêt du traitement sont survenues chez 2,2% des patients sous voclosporine et 1,9% des patients sous placebo. Des infections entraînant une modification de la dose du médicament sont survenues chez 13,5% des patients sous voclosporine et 12,4% des patients sous placebo. Des infections graves sont survenues chez 10,1% des patients sous voclosporine et chez 10,2% des patients sous placebo; les infections les plus fréquentes étaient des pneumonies (voclosporine 4,1%, placebo 3,8%), des gastro-entérites (voclosporine 1,5%, placebo 0,4%) et des infections urinaires (voclosporine 1,1%, placebo 0,4%). Des infections opportunistes graves sont survenues chez 1,1% des patients sous voclosporine et 0,8% des patients sous placebo. Des infections d’issue fatale sont survenues chez 0,7% des patients sous voclosporine et chez 0,8% des patients sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Toxicité rénale
• +Les événements indésirables évocateurs d’une toxicité rénale qui sont survenus à une fréquence plus élevée de ≥1% sous voclosporine que sous placebo étaient une diminution du DFGe (26,2% vs 9,4%), une insuffisance rénale (5,6% vs 2,6%), des lésions rénales aiguës (3,4% vs 0,8%) et une hyperkali��mie (1,9% vs 0,8%). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 5,2% des patients sous voclosporine et 3,4% des patients sous placebo.
• +Les événements indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un ajustement posologique (réduction de la dose ou arrêt temporaire) ont été la diminution du DFGe (voclosporine 23,6%, placebo 6,8%), l’insuffisance rénale (voclosporine 3,0%, placebo 0,8%) et la défaillance rénale aiguë (voclosporine 0,7%, placebo 0,0%). Les événements indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du médicament ont été la diminution du DFGe (voclosporine 3,7%, placebo 1,9%) et l’insuffisance rénale (voclosporine 1,9%, placebo 1,5%).
• +Hypertension
• +Une hypertension a été rapportée chez 19,1% des patients sous voclosporine et 8,6% des patients sous placebo. L’incidence de l’hypertension était maximale au cours des 4 premières semaines du traitement par la voclosporine puis diminuait. L’hypertension était sévère chez 1,1% des patients sous voclosporine et 0,8% des patients sous placebo et a entraîné une modification de la dose chez 2,2% des patients sous voclosporine et un arrêt définitif de la voclosporine chez 0,7% des patients. Une hypertension grave est survenue chez 1,9% des patients sous voclosporine et 0,4% des patients sous placebo.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +On ne dispose que d’une expérience limitée concernant le surdosage. Jusqu’à présent, seuls très peu de cas de surdosage accidentel de la voclosporine ont été rapportés. Des tremblements et une tachycardie faisaient partie des symptômes associés. Dans une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires en bonne santé, dans laquelle l’administration concomitante de kétoconazole et de voclosporine a multiplié l’exposition à la voclosporine par un facteur 18,6, une augmentation de la créatinine sérique, une baisse du magnésium sérique et une augmentation de la pression artérielle ont été observées.
• +Traitement
• +Aucun antidote spécifique du traitement par la voclosporine n’est disponible. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés, avec notamment l’arrêt temporaire du traitement par la voclosporine et l’évaluation de l’azote uréique sanguin, de la créatinine sérique, du DFGe et du taux d’alanine aminotransférase.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren
• -Wirkungsmechanismus
• -Voclosporin ist ein Immunsuppressivum mittels der Calcineurin-Inhibition. Bei der Aktivierung von Lymphozyten kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Calcineurin ist eine Calcium-/Calmodulin-abhängige Phosphatase, deren Aktivit��t für die Induktion der Lymphokinproduktion und Proliferation von T-Zellen erforderlich ist. Die immunsuppressive Aktivität führt zur Inhibition der Lymphozytenproliferation, T-Zell-Zytokinproduktion und Expression von T-Zell-Aktivierungs-Oberflächenantigenen.
• -Studien an Tiermodellen sprechen auch für eine nicht-immunologischen Einfluss der Calcineurin-Inhibition auf die Nierenfunktion im Sinne einer Stabilisierung des Aktin-Zytoskeletts und der Stressfasern von Podozyten, die zu erhöhter Integrit��t der Podozyten in den Glomeruli führt.
• -Pharmakodynamik
• -Calcineurin-Inhibition
• -Nach zweimal täglicher oraler Anwendung von Voclosporin bei gesunden Probanden wurde eine konzentrationsabhängige Calcineurin-Inhibition, gemessen als Prozentsatz der maximalen Calcineurin-Inhibition, beobachtet. Es besteht kein oder kaum ein zeitlicher Abstand zwischen der Zeit bis zur maximalen Wirkstoffkonzentration und der Zeit bis zur maximalen Calcineurin-Inhibition. Die von Voclosporin bewirkte Calcineurin-Inhibition ist dosisabhängig bis zu einer maximalen Dosis von 1,0 mg/kg. Unter einer Voclosporin-Dosis von 23,7 mg zweimal täglich wurde eine Calcineurin-Inhibition von 16 % bei Ctrough und 58 % bei Cmax festgestellt.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Einzeldosisstudie mit Parallelgruppen-Studiendesign wurde eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls mit Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg (bis zum 9-Fachen der Exposition bei der therapeutischen Dosis) festgestellt. Die dosisabhängige Wirkung auf die QT-Verlängerung ergab bei verschiedenen Dosen eine Zeit bis zur maximalen QTc-Verlängerung von 4 bis 6 Stunden nach der Dosisgabe. Die maximalen mittleren Placebokorrigierten Veränderungen der QTcF gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Voclosporin in einer Dosis von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg und 4,5 mg/kg betrugen 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec bzw. 34,6 msec.
• -Die Wirkung der wiederholten Gabe von zweimal täglich Voclosporin 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg und 1,5 mg/kg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (mit Moxifloxacin 400 mg) kontrollierten Crossover-Studie an 31 gesunden Probanden untersucht. In den mit 0,3 mg/kg und 0,5 mg/kg Voclosporin (d. h. dem Dosisbereich der LN-Therapie) behandelten Gruppen betrug der mittlere maximale Unterschied zu Placebo beim QTcF-Intervall 0,8 msec bzw. 2,4 msec, jeweils mit einer Obergrenze des einseitigen 95-%-KI von 4,7 msec bzw. 6,2 msec. Unter der supra-therapeutischen Dosis von 1,5 mg/kg zweimal täglich betrug der mittlere Unterschied zu Placebo beim QTcI-Intervall 2,8 msec, mit der Obergrenze des einseitigen 95-%-KI bei 6,9 msec. Auf der Grundlage von Daten von Lupusnephritis Patienten, die Voclosporin in einer Dosierung von 23,7 mg oder 39,5 mg zweimal täglich erhielten, ergab eine Regressionsanalyse der placebokorrigierten QTcF-Veränderung gegenüber Studienbeginn eine negative Steigung (-0,065344 msec/ng/ml) ohne statistischen Unterschied zu einer Steigung von 0 (p = 0,1042).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voclosporin wurden in zwei placebokontrollierten klinischen Studien (AURORA 1 und AURA-LV) bei Patienten mit Lupusnephritis der Klasse III oder IV (allein oder in Kombination mit Klasse V) oder der reinen Klasse V untersucht. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit MMF (2 g/Tag) und niedrig dosierten Kortikosteroiden (bis zu insgesamt 1 g Methylprednisolon intravenös (i.v.) an Tag 1 und 2, gefolgt von einer Anfangsdosis oraler Kortikosteroide von 25 mg/Tag (oder 20 mg/Tag bei einem Körpergewicht <45 kg), die bis Woche 16 auf 2,5 mg/Tag herabtitriert wurde).
• -Während der gesamten Studien durften die Patienten keine Immunsuppressiva (ausser MMF und Hydroxychloroquin/Chloroquin) einnehmen oder die Dosierung von Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) oder Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer ändern.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer zweijährigen Verlängerungsstudie (AURORA 2) bei Patienten, die die Studie AURORA 1 abgeschlossen hatten, weiter untersucht.
• -Phase-3-Studie AURORA 1
• -Die AURORA 1 Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase 3 Studie, in der Voclosporin zweimal täglich 23,7 mg (entsprechend einer Dosis von 0,37 mg/kg) (n = 179) gegenüber Placebo (n = 178) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen verglichen wurde. Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten als im Placebo-Arm den primären Endpunkt des adjudizierten renalen Ansprechens (definiert als Urin-Protein/Kreatinin-Quotient (UPCR) ≤0,5 mg/mg bei normaler, stabiler Nierenfunktion und unter kontinuierlicher, niedrig dosierter Steroidtherapie) nach 52 Wochen (40,8 % vs. 22,5 %; OR = 2,65; 95-%-KI: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• -Die demografischen Merkmale der Studienpatienten waren ��ber die beiden Behandlungsarme ausgewogen verteilt. Das Durchschnittsalter betrug 33 Jahre (Bereich 18 bis 72 Jahre) und die Mehrheit der Teilnehmer war weiblich (87,7 %), darunter 81,8 % im gebärfähigen Alter.
• -Die meisten Teilnehmer waren kaukasischer (36,1 %) oder asiatischer (30,5 %) Herkunft, und ca. ein Drittel der Studienpopulation war hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Das Durchschnittsgewicht betrug 66,5 kg (Bereich 36 bis 142 kg). Die mediane Zeit seit Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit Diagnose der Lupusnephritis betrug 2,0 Jahre.
• -Alle vorab definierten, hierarchischen sekundären Endpunkte erreichten statistische Signifikanz zugunsten von Voclosporin (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: AURORA 1 – Zusammenfassung der hierarchischen Endpunkte
• - Voclosporin (n = 179) n (%) Placebo (n = 178) n (%) Odds Ratio vs. Placebo (95-%-KI) p-Wert
• -Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 52 73 (40,8) 40 (22,5) 2,65 (1,64, 4,27) <0,001
• -Adjudiziertes renales Ansprechen in Woche 24 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34, 3,72) =0,002
• -Partielles renales Ansprechen* in Woche 24 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56, 3,79) <0,001
• -Partielles renales Ansprechen* in Woche 52 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45, 3,51) <0,001
• -Zeit bis UPCR ≤0,5 mg/mg Voclosporin schneller als Kontrolle 2,02 (1,51, 2,70) <0,001
• -Zeit bis 50 % Reduktion der UPCR Voclosporin schneller als Kontrolle 2,05 (1,62, 2,60) <0,001
• +Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine
• +Mécanisme d’action
• +La voclosporine est un immunosuppresseur inhibiteur de la calcineurine. L’activation des lymphocytes est associée à une augmentation des concentrations intracellulaires de calcium. La calcineurine est une phosphatase dépendante du complexe calcium/calmoduline, dont l’activit�� est nécessaire pour induire la production de lymphokines et la prolifération des lymphocytes T. L’activité immunosuppressive entraîne l’inhibition de la prolifération des lymphocytes, de la production de cytokines par les lymphocytes T et de l’expression d’antigènes de surface nécessaires à l’activation des lymphocytes T.
• +Des études réalisées sur des modèles animaux démontrent également une influence non-immunologique de l’inhibition de la calcineurine sur la fonction rénale au sens d’une stabilisation du cytosquelette d’actine et des fibres de stress des podocytes qui entraîne une intégrit�� accrue des podocytes dans les glomérules.
• +Pharmacodynamique
• +Inhibition de la calcineurine
• +Après administration par voie orale deux fois par jour de voclosporine à des sujets en bonne santé, une inhibition de la calcineurine dépendante de la concentration, mesurée en pourcentage de l’inhibition maximale de la calcineurine, a été observée. Il n’existe pas ou peu d’intervalle temporel entre le temps écoulé jusqu’à la concentration maximale de principe actif et le temps écoulé jusqu’à l’inhibition maximale de la calcineurine. L’inhibition de la calcineurine induite par la voclosporine est dose-dépendante jusqu’à une dose maximale de 1,0 mg/kg. À une dose de voclosporine de 23,7 mg deux fois par jour, une inhibition de la calcineurine de 16% pour Ctrough et 58% pour Cmax a été constatée.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans une étude randomisée à dose unique en groupes parallèles, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), un allongement de l’intervalle QT dose-dépendant a été observé avec la voclosporine dans la plage de doses allant de 0,5 mg/kg à 4,5 mg/kg (jusqu’à 9 fois l’exposition à la dose thérapeutique). Pour les différents niveaux de dose, l’effet d’allongement maximal de l’intervalle QTc dose-dépendant a été observé entre 4 heures et 6 heures après l’administration de la dose. Les variations maximales moyennes de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale et ajustées sur le placebo après l’administration d’une dose de voclosporine de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg et 4,5 mg/kg étaient respectivement de 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec et 34,6 msec.
• +L’effet de l’administration répétée de 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg et 1,5 mg/kg de voclosporine deux fois par jour sur l’intervalle QTc a été examiné dans une étude croisée, randomisée, contrôlée contre placebo et contre médicament actif (moxifloxacine 400 mg), menée chez 31 sujets en bonne santé. Dans les groupes traités par 0,3 mg/kg et 0,5 mg/kg de voclosporine (c.àd. la plage posologique dans le traitement de la néphropathie lupique), la différence moyenne maximale par rapport au placebo s’élevait à 0,8 msec, resp. 2,4 msec pour l’intervalle QTc, dans chaque cas avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 4,7 msec, resp. 6,2 msec. À la dose suprathérapeutique de 1,5 mg/kg deux fois par jour, la différence moyenne par rapport au placebo s’élevait à 2,8 msec pour l’intervalle QTc avec une limite supérieure de l’IC à 95% unilatéral de 6,9 msec. D’après les données recueillies chez des patients atteints de néphrite lupique recevant 23,7 mg ou 39,5 mg de voclosporine deux fois par jour, une analyse de régression de la variation de QTcF par rapport aux valeurs initiales corrigée sur le placebo a donné une pente négative (−0,065344 msec/ng/ml), avec une différence par rapport à une pente de 0 non statistiquement significative (p = 0,1042).
• +Efficacité clinique
• +La sécurité et l’efficacité de la voclosporine ont été étudiées dans deux études cliniques contrôlées contre placebo (AURORA 1 et AURA-LV) chez des patients atteints de néphrite lupique de classe III ou IV (seule ou associée à la classe V), ou de classe V pure. Tous les patients recevaient un traitement de fond par MMF (2 g/jour) et corticostéroïdes à faible dose (jusqu’à un total de 1 g de méthylprednisolone par voie intraveineuse (IV) les jours 1 et 2, puis une dose initiale de corticostéroïdes oraux de 25 mg/jour (ou 20 mg/jour en cas de poids corporel <45 kg) qui était progressivement diminuée jusqu’à 2,5 mg/jour à la semaine 16).
• +Pendant toute la durée des deux études, les patients ne pouvaient pas prendre d’immunosuppresseurs (à l’exception du MMF et de l’hydroxychloroquine/chloroquine) ni modifier la posologie des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
• +L’étude de la sécurité et de l’efficacité a été poursuivie dans une étude d’extension d’une durée de deux ans (AURORA 2) chez des patients qui avaient terminé l’étude AURORA 1.
• +Étude de phase 3 AURORA 1
• +L’étude AURORA 1 était une étude prospective de phase 3 randomisée en double aveugle comparant l’administration de 23,7 mg de voclosporine (correspondant à une dose de 0,37 mg/kg) deux fois par jour (n = 179) versus placebo (n = 178) sur une période de traitement de 52 semaines. Dans le bras voclosporine, un nombre plus élevé de patients que dans le bras placebo ont atteint le critère d’évaluation principal de la réponse rénale adjugée (définie comme un rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) ≤0,5 mg/mg avec une fonction rénale normale et stable, sous traitement continu par stéroïdes à faible dose) au bout de 52 semaines (40,8% vs 22,5%; OR = 2,65; IC à 95%: 1,64, 4,27; p < 0,001).
• +Les caractéristiques démographiques des patients de l’étude étaient bien ��quilibrées entre les deux bras de traitement. L’âge moyen était de 33 ans (plage de 18 à 72 ans) et la majorité des patients étaient des femmes (87,7%), parmi lesquelles 81,8% étaient en âge de procréer.
• +La plupart des patients étaient d’origine caucasienne (36,1%) ou asiatique (30,5%), et à peu près un tiers de la population de l’étude était d’origine hispanique ou latino-américaine. Le poids moyen était de 66,5 kg (plage de 36 à 142 kg). Le délai médian depuis le diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED) était de 5,0 ans et le délai médian depuis le diagnostic de néphrite lupique était de 2,0 ans.
• +Tous les critères d’évaluation secondaires hiérarchiques préalablement définis ont atteint la signification statistique en faveur de la voclosporine (voir le Tableau 4).
• +Tableau 4: AURORA 1 – Résumé des critères hiérarchiques
• + Voclosporine (n = 179) n (%) Placebo (n = 178) n (%) Odds ratio vs placebo (IC à 95%) Valeur de p
• +Réponse rénale adjugée à la semaine 52 73 (40,8) 40 (22,5) 2,65 (1,64, 4,27) <0,001
• +Réponse rénale adjugée à la semaine 24 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34, 3,72) =0,002
• +Réponse rénale partielle* à la semaine 24 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56, 3,79) <0,001
• +Réponse rénale partielle* à la semaine 52 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45, 3,51) <0,001
• +Délai jusqu’à RPCU ≤0,5 mg/mg Voclosporine plus rapide que le contrôle 2,02 (1,51, 2,70) <0,001
• +Délai jusqu’à 50% de réduction du RPCU Voclosporine plus rapide que le contrôle 2,05 (1,62, 2,60) <0,001
• -* Partielles renales Ansprechen war definiert als 50 % Reduktion der UPCR.
• -Anmerkungen: KI = Konfidenzintervall; UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Quotient
• -Die Ergebnisse von Kovariaten-Analysen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Region, Biopsie-Klasse, MMF beim Screening und MMF-Höchstdosis beschreiben in allen Untergruppen eine Odds Ratio zugunsten von Voclosporin vs. Placebo (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Forest-Plot des adjudizierten renalen Ansprechens in Woche 52 nach Untergruppen
• +* La réponse rénale partielle était définie par une réduction du RPCU de 50%.
• +Remarques: IC = intervalle de confiance; RCPU = rapport protéine/créatinine urinaire.
• +Les résultats des analyses de covariables en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de la région, de la classe de biopsie, du MMF lors du screening et de la dose maximale de MMF décrivent dans tous les sous-groupes un oddsratio en faveur de la voclosporine vs placebo (Figure 1).
• +Figure 1: Graphique en forêt de la réponse rénale adjugée à la semaine 52 en fonction des sous-groupes
• -Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten verglichen zum Placebo-Arm einen UPCR ≤0,5 mg/mg (64,8 % vs. 43,8 %), und die Zeit bis zur Erreichung eines UPCR ≤0,5 mg/mg war unter Voclosporin signifikant kürzer (mediane Dauer: 169 Tage vs. 372 Tage unter Placebo; Hazard Ratio (HR) 2,02; 95-%-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
• -Wie im Kaplan-Meier-Plot (Abbildung 2) zu erkennen, wurde der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen im ersten Monat sichtbar und hatte für die gesamte Dauer der Studie Bestand.
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis UPCR ≤0,5 mg/mg
• +La proportion de patients ayant atteint un RPCU ≤0,5 mg/mg était plus importante dans le bras voclosporine que dans le bras placebo (64,8% vs 43,8%) et le délai d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg était significativement plus court sous voclosporine (délai médian: 169 jours vs 372 jours sous placebo; rapport de risque (HR): 2,02; IC à 95%: 1,51-2,70; p < 0,001).
• +Comme le montre la courbe de Kaplan-Meier (Figure 2), la différence entre les deux bras de traitement est devenue visible au cours du premier mois et a perduré pendant toute la durée de l’étude.
• +Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’un RPCU ≤0,5 mg/mg
• -96,6 % der Patienten, die mit Voclosporin behandelt wurden, erreichten eine 50%ige Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn; bei den Patienten, die Placebo erhielten, waren es 75,8 %. Die Zeit bis zur Erreichung dieser 50%igen UPCR-Reduktion war im Voclosporin-Arm signifikant kürzer als im Placebo-Arm (HR 2,05; 95-%-KI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Die mediane Zeit bis zur 50%igen Reduktion der UPCR betrug 29 Tage unter Voclosporin vs. 63 Tage unter Placebo (Abbildung 3).
• -Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis 50 % Reduktion der UPCR gegenüber Behandlungsbeginn
• +Une réduction du RPCU de 50% par rapport au début du traitement a été atteinte par 96,6% des patients traités par voclosporine et par 75,8% des patients qui ont reçu un placebo. Le délai pour atteindre une réduction de 50% du RPCU était significativement plus court pour le bras voclosporine que pour le bras placebo (HR 2,05; IC à 95%: 1,62, 2,60; p < 0,001). Le délai médian d’obtention d’une réduction de 50% du RPCU était de 29 jours sous voclosporine vs 63 jours sous placebo (Figure 3).
• +Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier du délai (jours) d’obtention d’une réduction de 50% du RCPU par rapport au début du traitement
• -Phase-3-Studie AURORA 2
• -Bei der AURORA-2-Studie handelte es sich um eine Verlängerungsstudie mit Patienten, die die AURORA-1-Studie abgeschlossen hatten. Die Patienten wurden mit der gleichen Behandlung, die sie am Ende der AURORA-1-Studie erhalten hatten, 2 weitere Jahre lang weiterbehandelt.
• -Voclosporin wurde gut vertragen und bei den Patienten, die weiterhin Voclosporin erhielten, wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nahm mit der Zeit in beiden Behandlungsarmen ab, und die 3-Jahres-Sicherheitsdaten zu Voclosporin bei Patienten mit Lupusnephritis ergaben keine Hinweise auf eine chronische Nierentoxizität, Neurotoxizität oder ein gehäuftes Auftreten maligner Erkrankungen. Darüber hinaus blieb die mittlere eGFR über den 3jährigen Behandlungszeitraum hinweg stabil.
• -Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤0,5 mg/mg erreichte, wurde über den Studienverlauf in beiden Behandlungsarmen aufrechterhalten. Der Anteil der Patienten, der einen UPCR ≤0,5 mg/mg erreichte, war in der Voclosporin-Gruppe zu allen Zeitpunkten grösser als in der Placebo-Gruppe.
• -Pharmakokinetik
• +Étude AURORA 2 de phase 3
• +L’étude AURORA 2 était une étude d’extension menée chez des patients ayant terminé l’étude AURORA 1. Les patients sont restés sous le même traitement que celui qu’ils recevaient à la fin de l’étude AURORA 1, et l’ont poursuivi pendant 2 ans supplémentaires.
• +La voclosporine a été bien tolérée et aucun signe d’alerte nouveau ou inattendu n’a été observé chez les patients qui continuaient à la prendre. L’incidence des événements indésirables a diminué dans les deux bras de traitement au fil du temps et les données de sécurité de la voclosporine à 3 ans chez les patients atteints de néphrite lupique n’ont indiqué aucune toxicité rénale chronique, neurotoxicité ou survenue fréquente d’affections malignes. En outre, le DFGe moyen est resté stable pendant la période de traitement de 3 ans.
• +La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg s’est maintenue dans les deux bras durant le cours de l’étude. La proportion de patients ayant atteint un RCPU ≤0,5 mg/mg était à tout moment plus élevée dans le groupe voclosporine que dans le groupe placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32 % VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49 % VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter Pgp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
• -Die Gabe zu einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Voclosporin um 53 % bzw. 25 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 29 % bzw. 15 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingeschätzt. Voclosporin kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Après administration orale (23,7 mg de voclosporine deux fois par jour), le délai médian pour atteindre les concentrations maximales dans le sang total (Cmax) est de 1,5 heure (plage de 0,75 heure à 2 heures). Avec un schéma posologique de deux administrations par jour, l’état d’équilibre est atteint au bout de 6 jours et la voclosporine s’accumule approximativement 2 fois plus qu’avec une dose unique. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de la Cmax de la voclosporine dans le sang total et de la Cmin juste avant la prise suivante de voclosporine sont de 120 ng/ml (CV 32%) et de 15,0 ng/ml (CV 49%), respectivement. La voclosporine n’est pas un substrat des transporteurs d’efflux Pgp ou BCRP (breast cancer resistance protein).
• +L’administration concomitante de voclosporine avec un repas riche en graisses a entraîné une réduction de la Cmax et de l’ASC de la voclosporine de 53% et 25%, respectivement, et de 29% et 15%, respectivement, avec un repas pauvre en graisses. Ces variations n’ont pas été considérées comme significatives sur le plan clinique. Par conséquent, la voclosporine peut être prise avec ou sans nourriture.
• -Voclosporin wird zu 97 % an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2,154 l.
• -Metabolismus
• -Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7 % der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferationsassays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
• -Elimination
• -Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-State (CLss/F) nach Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich beträgt 63,6 l/h (37,5 % VK). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Steady-State beträgt ca. 30 Stunden (Bereich: 24,9 Stunden bis 36,5 Stunden).
• -Nach einmaliger oraler Gabe von 70 mg [14C]-Voclosporin wurden 94,8 % der Radioaktivit��t innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung wiedergefunden: 92,7 % in den Faeces (davon 5 % als unverändertes Voclosporin) und 2,1 % im Urin (davon 0,25 % als unverändertes Voclosporin).
• -Linearit��t/Nichtlinearit��t
• -Bei gesunden Probanden wurde im unteren untersuchten Dosisbereich (0,25 mg/kg bis 1,5 mg/kg zweimal täglich) ein nichtlineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition festgestellt; dies hatte einen relativ geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Es wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet, jedoch war der Dosis-Proportionalit��tsfaktor immer kleiner als 1,5. Diese Nichtlinearit��t wurde über den bei Lupusnephritis Patienten untersuchten Dosisbereich nicht festgestellt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen wurde die systemische Voclosporin-Exposition bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A bzw. B) mit der gesunder Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung waren die Cmax und die AUC0–48 von Voclosporin um den Faktor 1,5 bzw. 2,0 erhöht (siehe „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Voclosporin bisher nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In klinischen Studien wurde die Nierenfunktion anhand der eGFR überwacht, und die Dosis auf der Grundlage eines vordefinierten Dosisanpassungsprotokolls angepasst. Eingeschlossene Lupusnephritis Patienten hatten eine Basis eGFR >45 ml/min/1,73 m2. Die Dosierungsanpassungen sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzunehmen.
• -Eine spezielle Studie zur Nierenfunktionseinschränkung ergab, dass nach einmaliger und wiederholter Gabe von Voclosporin die Cmax und AUC bei Probanden mit geringgradiger (Kreatinin-Clearance (CLCr) 60 ml/min bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) und mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CLCr 30 ml/min bis 59 ml/min) vergleichbar mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min) waren. Nach einmaliger Verabreichung von Voclosporin an Probanden mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) stiegen Cmax und AUC auf das 1,5- bzw. 1,7fache. Die Auswirkung einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) mit oder ohne Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Voclosporin ist nicht bekannt (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zur Beurteilung der Auswirkungen von Alter (18 bis 66 Jahre), Geschlecht, ethnischer Herkunft und Körpergewicht (37 bis 133 kg) lässt keine klinisch bedeutsamen Einflüsse dieser Kovariaten auf die Voclosporin-Expositionen vermuten.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität
• -Tierexperimentelle Studien mit wiederholter Gabe zeigten Katarakte und neurohistologische Befunde von Gliose und perivaskulären Infiltraten im Gehirn und Rückenmark bei Ratten, nicht jedoch bei Hunden oder Affen.
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Mutagenität
• -In konventionellen Studien zur Genotoxizität zeigte Voclosporin keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen.
• -Karzinogenität
• -In einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen mit oral verabreichtem Voclosporin wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 5.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen. Eine 2jährige Karzinogenitätsstudie bei Ratten mit oral verabreichtem Voclosporin ergab keine Hinweise auf Karzinogenität. Jedoch war die Exposition niedriger als die humane Exposition bei der beantragten klinischen Dosis.
• -In einer 39wöchigen Studie zur oralen Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden maligne Lymphome bei Expositionen beobachtet, die dem 4- bis 7fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilit��t bei Ratten mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer wurden bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Paarungs- und Fertilit��tsparameter sowie auf die Anzahl und Motilit��t der Spermien bei Expositionen, die dem 9- bis 16fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen, festgestellt.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden mit dem 50:50-Gemisch aus Voclosporin und seinem cis-Isomer sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt. Embryofetale Toxizität war bei Dosen zu beobachten, die mit maternaler Toxizität (bei Expositionen, die dem 15- und 1fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen) assoziiert waren. Zu den maternalen Effekten zählten Veränderungen des Körpergewichts und/oder geschwollene Brustdrüsen, während die fetalen Effekte eine leichte Reduktion des Körpergewichts und damit verbundene Variationen der Skelettentwicklung umfassten. In den Studien wurden keine Missbildungen festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Voclosporin (d. h. bei Expositionen, die dem 12fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen) eine durch maternale Toxizität bedingte Verzögerung der Geburt (Dystokie) beobachtet, die zu Reduktionen der mittleren Anzahl der geborenen Jungtiere und der überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere oder deren Nachkommen beobachtet bei Expositionen die dem 3fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 23.7 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Nach oraler Gabe von [14C]markiertem Voclosporin bei säugenden Ratten wurde die vom Arzneimittel stammende Radioaktivit��t rasch in die Milch verteilt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern
• -In der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La voclosporine est liée aux protéines plasmatiques à raison de 97%. Elle se distribue largement dans les érythrocytes et sa répartition entre le sang total et le plasma dépend de la concentration et de la température. Dans une analyse de pharmacocinétique de population effectuée chez des patients, le volume apparent de distribution (Vss/F) était de 2,154 l.
• +Métabolisme
• +Une grande proportion de la voclosporine est métabolisée, principalement par le CYP3A4, pour former des métabolites oxydants. La voclosporine est le principal composant circulant après une dose unique de [14C]voclosporine. Un métabolite principal a été observé dans le sang total humain, représentant 16,7% de l’exposition totale. Il ne faut pas s’attendre à ce qu’il contribue à l’activité pharmacologique de la voclosporine car un test de prolifération lymphocytaire a montré qu’il était environ 8 fois moins puissant.
• +Élimination
• +La clairance apparente moyenne à l’état d’équilibre (CLss/F) après la prise de 23,7 mg de voclosporine deux fois par jour est de 63,6 l/h (CV 37,5%). La demi-vie terminale moyenne (t½) à l’état d’équilibre est d’environ 30 heures (extrêmes de 24,9 heures et 36,5 heures).
• +Après une administration orale unique de 70 mg de [14C]voclosporine, 94,8% de la radioactivit�� ont été retrouvés 168 heures après l’administration: 92,7% dans les selles (dont 5% sous forme de voclosporine inchangée) et 2,1% dans les urines (dont 0,25% sous forme de voclosporine inchangée).
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Chez des volontaires en bonne santé, une non-linéarité entre la dose et l’exposition a été observée à la limite inférieure de la plage de doses étudiée (0,25 mg/kg à 1,5 mg/kg deux fois par jour); ceci avait une influence relativement mineure sur la pharmacocinétique. Une augmentation plus que proportionnelle à la dose a été observée. Cependant, le facteur de proportionnalit�� de la dose était toujours inférieur à 1,5. Cette non-linéarit�� n’a pas été observée dans la plage de doses étudiée chez des patients atteints de néphrite lupique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique a comparé l’exposition systémique à la voclosporine chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré (Child-Pugh A ou B, respectivement) par rapport à des témoins en bonne santé dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré, la Cmax et l’ASC0-48 de la voclosporine ont été multipliées par 1,5 et 2,0, respectivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Jusqu’à présent, la voclosporine n’a pas été étudiée chez des patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C). Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans les études cliniques, la fonction rénale a été surveillée au moyen du DFGe et la dose a été ajustée en fonction d’un protocole d’ajustement posologique préalablement défini. Le DFGe initial chez les patients atteints de néphrite lupique inclus était >45 ml/min/1,73 m2. Les ajustements de la posologie doivent suivre les recommandations énoncées dans le Tableau 1.
• +Une étude portant spécifiquement sur l’insuffisance rénale a montré qu’après l’administration de doses uniques et répétées de voclosporine, la Cmax et l’ASC étaient comparables chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CLCr) comprise entre 60 ml/min et 89 ml/min d’après la formule de Cockcroft Gault) et modérée (CLCr comprise entre 30 ml/min et 59 ml/min) à celles des volontaires dont la fonction rénale était normale (CLCr ≥90 ml/min). Après une administration unique de voclosporine chez des volontaires présentant un trouble sévère de la fonction rénale (CLCr <30 ml/min), la Cmax et l’ASC étaient multipliées par 1,5 et 1,7, respectivement. L’effet d’une insuffisance rénale terminale (IRT) avec ou sans hémodialyse sur la pharmacocinétique de la voclosporine n’est pas connu (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
• +Une analyse de pharmacocinétique de population évaluant les effets de l’âge (18 à 66 ans), du sexe, de l’origine ethnique et du poids corporel (37 à 133 kg) n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif de ces covariables sur l’exposition à la voclosporine.
• +Données précliniques
• +Toxicité au long cours
• +Des études à doses répétées effectuées chez l’animal ont mis en évidence des cataractes et des signes neurohistologiques de gliose ainsi que des infiltrats périvasculaires dans le cerveau et la moelle épinière chez le rat, mais pas chez le chien ni le singe.
• +Dans une étude de toxicité orale de 39 semaines chez le singe cynomolgus, des lymphomes malins ont été observés à des expositions correspondant à 4 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.
• +Mutagénicité
• +Aucun effet mutagène ou génotoxique de la voclosporine n’a été observé dans les études conventionnelles de génotoxicité.
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris avec la voclosporine administrée par voie orale, une augmentation de l’incidence des lymphomes malins a été observée à des expositions correspondant à 5,4 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour. Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat avec de la voclosporine administrée par voie orale n’a mis en évidence aucun indice de carcinogénicité. Cependant, l’exposition était inférieure à l’exposition humaine de la dose clinique indiquée dans la demande.
• +Dans une étude de toxicité orale de 39 semaines chez le singe cynomolgus, des lymphomes malins ont été observés à des expositions correspondant à 4 à 7 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de fertilit�� menée chez le rat avec un mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis, à une dose de 25 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de l’accouplement et de la fertilit��, le nombre et la motilit�� des spermatozoïdes n’a été constaté à des expositions correspondant à 9 à 16 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.
• +Des études de développement embryofœtal ont été menées avec le mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis chez le rat et le lapin, et avec la voclosporine chez le lapin. Une toxicité embryofœtale a été observée à des doses associées à une toxicité maternelle (à des expositions correspondant à 15 fois et 1 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour). Les effets maternels comprenaient des variations du poids corporel et/ou un gonflement des glandes mammaires, tandis que les effets fœtaux consistaient en une légère réduction du poids corporel et des variations correspondantes du développement du squelette.
• +Les études n’ont mis en évidence aucune malformation.
• +Dans une étude portant sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, un retard de la mise bas (dystocie) dû à la toxicité maternelle a été observé à une dose de 25 mg/kg/jour de voclosporine (c.àd. à des expositions correspondant à 12 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour), ce qui a entraîné une réduction du nombre moyen des ratons mis bas et de la survie des ratons par portée. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les mères ou leur progéniture à des expositions correspondant à 3 fois l’ASC avec la dose clinique recommandée de 23,7 mg deux fois par jour.
• +Après administration orale de [14C]voclosporine à des rates allaitantes, la radioactivit�� provenant du médicament était rapidement distribuée dans le lait.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine (plaquette thermoformée) pour protéger le contenu de l’humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lupkynis 7,9 mg Weichkapseln in Blisterpackungen. Eine Schachtel enthält 180 Weichkapseln. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lupkynis, capsules de 7,9 mg en plaquettes thermoformées. Une boîte contient 180 capsules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2022