• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tremelimumab (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Myelomzellen).
• -Hilfsstoffe
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Dinatriumedetat-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 0.012 mg Natrium/1,25 ml bzw. 0.185 mg Natrium/15 ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Trémélimumab (produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules de myélome murin).
• +Excipients
• +L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, édétate disodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon perforable contient 0.012 mg de sodium/1,25 ml ou 0.185 mg sodium/15 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
• -IMJUDO in Kombination mit Durvalumab ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC), die noch keine systemische Vorbehandlung erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von IMJUDO ist in Tabelle 1 angegeben.
• -IMJUDO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von IMJUDO
• -Indikation Empfohlene Dosierung von IMJUDO Behandlungsdauer
• -uHCC Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg IMJUDO 300 mg wird als Einzeldosis angewendet in Kombination mit Durvalumab 1500 mga in Zyklus 1 Tag 1, gefolgt von Durvalumab Monotherapie (1500 mg) alle 4 Wochen. Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg IMJUDO wird als gewichtsbasierte Dosierung entsprechend IMJUDO 4 mg/kg und Durvalumab 20 mg/kg in Zyklus 1 Tag 1 verabreicht, gefolgt von Durvalumab Monotherapie (20 mg/kg) alle 4 Wochen bis das Körpergewicht über 30 kg beträgt. Durvalumab sollte verabreicht werden bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Carcinome hépatocellulaire (HCC)
• +IMJUDO, en association avec le durvalumab, est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer hépatocellulaire non opérable (uHCC) n'ayant pas encore reçu de prétraitement systémique (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par IMJUDO doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'IMJUDO est indiquée dans le Tableau 1.
• +IMJUDO est administré en perfusion intraveineuse sur une période de 1 heure.
• +Tableau 1: Posologie recommandée d'IMJUDO
• +Indication Posologie recommandée d'IMJUDO Durée de traitement
• +uHCC Patients ayant un poids corporel de ≥30 kg IMJUDO 300 mg est utilisé comme dose unique en association avec le durvalumab 1500 mga dans le Cycle 1 Jour 1, suivi du durvalumab en monothérapie (1500 mg) toutes les 4 semaines. Patients ayant un poids corporel de < 30 kg IMJUDO est administré comme posologie basée sur le poids corporel correspondant à IMJUDO 4 mg/kg et durvalumab 20 mg/kg au Cycle 1 jour 1, suivi du durvalumab en monothérapie (20 mg/kg) toutes les 4 semaines jusqu'à ce que le poids corporel soit supérieur à 30 kg. Le durvalumab doit être administré jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable.
• -a IMJUDO wird vor Durvalumab am selben Tag verabreicht. Die Dosierungsangaben in der Fachinformation für Durvalumab sind zu beachten.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Eine Dosisreduktion von Durvalumab wird während der Behandlung nicht empfohlen. Im Allgemeinen ist die Behandlung bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 3) auszusetzen. Dauerhaft abzusetzen ist die Behandlung bei lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 4), bei wiederkehrenden schweren immunvermittelten Nebenwirkungen (Grad 3), die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann.
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ätiologien erfolgen.
• -Bei nicht immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte ein Aussetzen von Durvalumab bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 2 und 3 erfolgen, bis diese auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abklingen. Durvalumab sollte bei unerwünschten Wirkungen des Grades 4 abgesetzt werden
• -Angaben dazu, wann das Aussetzen einer Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen wegen immunvermittelter unerwünschter Wirkungen erforderlich ist, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Weitere Informationen zur Ãœberwachung und Beurteilung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Tabelle 2. Therapiemodifikationen und Behandlungsempfehlungen bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen*
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Therapiemodifikation Kortikosteroidtherapie, sofern nichts anderes festgelegt istb
• -Immunvermittelte Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Hepatitis ohne Tumorbeteiligung der Leber ALT oder AST > 3 - ≤5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 - ≤3 x ULN Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -ALT oder AST > 5 - ≤10 x ULN Dosis aussetzenc
• -Gleichzeitig ALT oder AST > 3 x ULN und Gesamtbilirubin > 2 x ULN Dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Hepatitis bei HCC (oder Sekundärtumorbeteiligung mit abnormalen Ausgangswerten) e, ALT oder AST > 2,5 - ≤5 x BLV und ≤20 x ULN Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -ALT oder AST > 5-7 x BLV und ≤20 x ULN ODER gleichzeitig 2,5-5 x BLV und ≤20 x ULN UND Gesamtbilirubin > 1,5 - < 2 x ULNd Dosis aussetzenc
• -ALT oder AST > 7 x BLV ODER > 20 x ULN, je nachdem, was zuerst eintritt, ODER Bilirubin > 3 x ULN Dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhoe Grad 2 Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen
• -Darmperforation JEDEN Grades Dauerhaft absetzen Bei Verdacht auf Darmperforation unverzüglich einen Chirurgen konsultieren
• -Immunvermittelte Hyperthyreose, Thyreoiditis Grad 2-4 Dosis aussetzen, bis klinisch stabil Symptomatisches Management
• -Immunvermittelte Hypothyreose Grad 2-4 Keine Veränderungen Schilddrüsenhormonersatz einleiten, wenn klinisch angezeigt
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz Grad 2-4 Dosis aussetzen, bis klinisch stabil Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 Grad 2-4 Dosis aussetzen, bis klinisch stabil Einleitung einer Behandlung mit Insulin, wenn klinisch angezeigt
• -Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin > 1,5 - 3 x ULN (oder Ausgangswert) Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 3 mit Serumkreatinin > 3 x Ausgangswert oder > 3 - 6 x ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin > 6 x ULN Dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelter Hautausschlag oder Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid) Grad 2 für > 1 Woche oder Grad 3 oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 4 oder bestätigte(s) SJS, TEN oder DRESS Dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Myokarditis Grad 2-4 Dauerhaft absetzen Einleitung einer Behandlung mit 2 bis 4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichen der Dosierungf
• -Immunvermittelte Myositis/Polymyositis Grad 2 oder 3 Dosis aussetzenc,g Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 4 Dauerhaft absetzen
• -Infusionsbedingte Reaktionen Grad 1 oder 2 Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit verlangsamen Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht ziehen
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen Behandlung schwerer infusionsbedingter Reaktionen gemäss klinischer Praxis
• -Immunvermittelte Myasthenia gravis Grad 2-4 Dauerhaft absetzen Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Immunvermittelte Enzephalitis Grad 2-4 Dauerhaft absetzen Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Immunvermittelte transverse Myelitis Alle Grade Dauerhaft absetzen Eileitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Sonstige immunvermittelte unerwünschte Wirkungenh Grad 2 oder 3 Dosis aussetzenc Einleitung einer Behandlung mit 1 bis 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung
• -Grad 4 Dauerhaft absetzen
• +a IMJUDO est administré le même jour, avant le durvalumab. Les indications posologiques figurant dans l'information professionnelle pour le durvalumab doivent être respectées.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Une diminution de la dose de durvalumab n'est pas recommandée pendant le traitement. Le traitement doit normalement être arrêté en cas d'effets indésirables graves du système immunitaire (grade 3). Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire menaçant le pronostic vital (grade 4), d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères récurrents (grade 3) qui exigent un traitement immunosuppresseur systémique et si la dose de corticoïde ne peut pas être réduite dans les 12 semaines après initiation du corticoïde à 10 mg ou moins de prednisone par jour ou équivalent.
• +Une évaluation appropriée doit être effectuée en cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire pour confirmer l'étiologie ou exclure d'autres étiologies.
• +En ce qui concerne les effets indésirables non immunomédiés, l'exposition au durvalumab doit être suspensée pour les effets indésirables des grades 2 et 3 jusqu'à ce qu'ils soient ≤ grade 1 ou à l'état initial. Le durvalumab devrait être arrêté en cas d'effets indésirables de grade 4
• +Le Tableau 2 donne des indications sur la nécessité d'une diminution de la posologie ou d'un arrêt permanent pour des effets indésirables induits par le système immunitaire. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.
• +Tableau 2. Modifications thérapeutiques et recommandations de traitement pour les effets indésirables immunomédiés*
• +Effets indésirables Degré de gravitéa Modification du traitement Corticothérapie, sauf indication contraireb
• +Pneumonite à médiation immunitaire/pneumopathie interstitielle Grade 2 Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Hépatite à médiation immunitaire sans participation tumorale du foie ALT ou AST > 3 à ≤5 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 à ≤3 x LSN Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +ALT ou AST > 5 – ≤10 x LSN Suspension de l'administrationc
• +À la fois, ALT ou AST > 3 x LSN et bilirubine totale > 2 x LSN Arrêt définitif
• +Hépatite à médiation immunitaire en cas d'HCC (ou participation tumorale secondaire avec des taux initiaux anormaux) e ALT ou AST > 2,5 - ≤5 x BLV et ≤20 x LSN Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +ALT ou AST > 5-7 x BLV et ≤20 x LSN OU simultanément 2,5-5 x BLV et ≤20 x LSN et bilirubine totale > 1,5 - < 2 x LSNd Suspension de l'administrationc
• +ALT ou AST > 7 x BLV OU > 20 x LSN, selon la première occurrence, OU Bilirubine > 3 x LSN Arrêt définitif
• +Colite ou diarrhée à médiation immunitaire Grade 2 Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif
• +Perforation intestinale de TOUS les grades Arrêt définitif Consulter immédiatement un chirurgien en cas de suspicion de perforation intestinale
• +Hyperthyroïdie à médiation immunitaire, thyroïdite Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Gestion symptomatique
• +Hypothyroïdie à médiation immunitaire Grade 2 à 4 Aucun changement Débuter le traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques
• +Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire, hypophysite/insuffisance hypophysaire Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose et d'un traitement hormonal substitutif selon les indications cliniques
• +Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire Grade 2 à 4 Suspension de l'administration jusqu'à stabilité clinique Instauration d'une insulinothérapie selon les indications cliniques
• +Néphrite à médiation immunitaire Grade 2 avec créatinine sérique > 1,5 à 3 x LSN (ou valeur de référence) Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 3 avec créatinine sérique > 3 x valeur de référence ou > 3 à 6 x LSN; Grade 4 avec créatinine sérique > 6 x LSN Arrêt définitif
• +Éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) Grade 2 pour > 1 semaine ou grade 3 ou suspicion de SJS, TEN ou DRESS Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 4 ou SJS, TEN ou DRESS confirmés Arrêt définitif
• +Myocardite à médiation immunitaire Grade 2 à 4 Arrêt définitif Instauration d'un traitement avec 2 à 4 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dosef
• +Myosite/polymyosite à médiation immunitaire Grade 2 ou 3 Suspension de l'administrationc,g Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 4 Arrêt définitif
• +Réactions liées à la perfusion Grade 1 ou 2 Interruption de la perfusion ou ralentissement du débit de perfusion Une prémédication comme prophylaxie des réactions postérieures liées à la perfusion peut être envisagée
• +Grade 3 ou 4 Arrêt définitif Traitement des réactions sévères liées à la perfusion selon la pratique clinique
• +Myasthénie grave à médiation immunitaire Grade 2 à 4 Arrêt définitif Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Encéphalite à médiation immunitaire Grade 2 à 4 Arrêt définitif Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Myélite à médiation immunitaire Tous grades confondus Arrêt définitif Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisose/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Autres effets indésirables à médiation immunitaireh Grade 2 ou 3 Suspension de l'administrationc Instauration d'un traitement avec 1 à 2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose
• +Grade 4 Arrêt définitif
• -* Da IMJUDO als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab verabreicht wird, gelten die Dosismodifikationen nur für Durvalumab.
• -a Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03. ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: Obergrenze des Normalbereichs (upper limit of normal).
• -b Nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte das Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie begonnen und über mindestens 1 Monat fortgesetzt werden. Falls eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis und/oder eine Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.
• -c Bei Patienten mit vollständigem oder partiellem Abklingen (Grad 0 bis 1) nach Ausschleichen der Kortikosteroide kann die Behandlung wiederaufgenommen werden. Dauerhaft abzusetzen ist die Behandlung, wenn die unerwünschten Wirkungen nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie vollständig oder partiell abklingen oder wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidtherapie auf ≤10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann.
• -d Bei Patienten mit anderer Ursache sind die Empfehlungen für AST- oder ALT-Erhöhungen ohne gleichzeitigen Anstieg des Bilirubinwerts zu beachten.
• -e Liegen die AST- und ALT-Ausgangswerte bei Patienten mit Leberbeteiligung bei ULN oder niedriger, ist Durvalumab entsprechend den Empfehlungen für Hepatitis ohne Leberbeteiligung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.
• -f Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Verbesserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollte das Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie begonnen und über mindestens 1 Monat fortgesetzt werden.
• -g IMJUDO und Durvalumab dauerhaft absetzen, wenn sich die unerwünschten Wirkungen nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessern oder wenn Anzeichen einer respiratorischen Insuffizienz bestehen.
• -h Umfasst Immunthrombozytopenie und Pankreatitis.
• -Besondere Patientengruppen
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird keine Dosisanpassung von IMJUDO nach Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Abstammung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubriken «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen begrenzte Daten zu Patienten ab 75 Jahren vor. Von den 462 Patienten mit uHCC, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, waren 236 Patienten 65 Jahre alt oder älter, und 63 Patienten waren 75 Jahre alt oder älter. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde eine erhöhte Mortalität beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von IMJUDO empfohlen. IMJUDO wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von IMJUDO empfohlen. IMJUDO wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Art der Anwendung
• -IMJUDO ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.
• -Bei uHCC wird IMJUDO vor Durvalumab am selben Tag verabreicht. IMJUDO und Durvalumab werden als separate intravenöse Infusionen verabreicht. Informationen zur Verabreichung von Durvalumab finden Sie in der Fachinformation von Durvalumab.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -IMJUDO ist ein monoklonaler Antikörper, der die über den CTLA-4-Signalweg induzierten T-Zell-hemmenden Signale blockiert und dadurch die Hemmung der Immunantwort aufhebt. In Kombination mit Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, haben diese monoklonalen Antikörper das Potenzial, immunvermittelte unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Die in dieser Fachinformation aufgelisteten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen umfassen möglicherweise nicht alle potenziellen schweren und tödlich verlaufenden immunvermittelten Nebenwirkungen.
• -Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die schwerwiegend sein oder tödlich verlaufen können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können jederzeit nach Beginn der Therapie mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auftreten. Zwar manifestieren sich immunvermittelte unerwünschte Wirkungen normalerweise während der Behandlung, können aber auch nach Absetzen der Behandlung mit IMJUDO und/oder Durvalumab noch auftreten.
• -Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen ist von wesentlicher Bedeutung, um eine sichere Anwendung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab zu gewährleisten. Die Patienten sind auf Zeichen und Symptome zu überwachen, die klinische Manifestationen von zugrundeliegenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sein können. Vor der Behandlung und vor jeder Dosis sind klinisch-chemische Laborparameter, wie Leberenzyme, Kreatinin, Serumspiegel des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), und die Schilddrüsenfunktion zu beurteilen. Gegebenenfalls ist unverzüglich eine medizinische Behandlung einzuleiten, einschliesslich einer eventuellen Konsultation von Fachärzten.
• -Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Kombination von IMJUDO und Durvalumab ein Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erfordert, ist im Allgemeinen eine systemische Kortikosteroidtherapie (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger zu verabreichen. Nach Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Patienten, deren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen mit einer Kortikosteroidtherapie nicht unter Kontrolle gebracht werden können, sollte die Anwendung anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.
• -Die Leitlinien zum Toxizitätsmanagement bei unerwünschten Wirkungen, die nicht notwendigerweise systemische Kortikosteroide erfordern (z.B. Endokrinopathien und dermatologische Reaktionen) werden im Folgenden erörtert.
• -Zu den empfohlenen Therapiemodifikationen und der empfohlenen Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2.
• -Immunvermittelte Pneumonitis
• -Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Pneumonitis
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Hepatitis
• -Immunvermittelte Hepatitis, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und regelmässig während der Behandlung auf abnorme Leberwerte überwacht werden. Eine immunvermittelte Hepatitis sollte wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Kolitis
• -Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhoe, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darmperforation und Dickdarmperforation wurden bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis/Diarrhoe sowie einer Darmperforation überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Endokrinopathien
• -Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis
• -IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen verursachen. Thyreoiditis kann sich mit oder ohne Endokrinopathie manifestieren. Hypothyreose kann im Gefolge von Hyperthyreose auftreten. Eine Hormonersatztherapie ist bei Hypothyreose bzw. eine entsprechende medizinische Behandlung bei Hyperthyreose einzuleiten, wenn klinisch angezeigt.
• -Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Schilddrüsenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich als diabetische Ketoazidose äussern kann, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome eines Typ-1-Diabetes überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
• -IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Hypophysitis verursachen. Hypophysitis kann mit akuten Symptomen einhergehend mit Masseneffekt wie Kopfschmerzen, Photophobie oder Gesichtsfeldausfällen zutage treten. Hypophysitis kann eine Hypophyseninsuffizienz verursachen. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung, einschliesslich Hormonersatztherapie, einzuleiten, soweit klinisch angezeigt.
• -Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Nephritis
• -Immunvermittelte Nephritis, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Nierenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelter Hautausschlag
• -IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelten Hautausschlag oder Dermatitis verursachen. Exfoliative Dermatitis, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrome (SJS), Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) sowie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) traten mit CTLA-4- und PD-1/L-1-blockierenden Antikörpern auf. Topische Emollientia und/oder topische Kortikosteroide können zur Behandlung leichter bis mittelschwerer nicht-exfoliativer Hautausschläge geeignet sein. Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunvermittelter Hautausschlag oder Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid), definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines Hautausschlags oder einer Dermatitis überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Immunvermittelte Myokarditis
• -Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht und gemäss den Empfehlungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• -Eine HLH trat bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung des Immunsystems. Wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft die HLH häufig tödlich. Die Erkrankung ist charakterisiert durch klinische Zeichen und Symptome einer schweren Entzündung, wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (insbesondere Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serumferritin, Hypertriglyzeridämie sowie eingeschränkte Leberfunktion und beeinträchtigte Gerinnung. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich auf eine mögliche HLH-Diagnose untersucht werden. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, solange keine andere Ätiologie festgestellt werden kann.
• -Immunvermittelte Pankreatitis
• -IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Pankreatitis verursachen.
• -Sonstige immunvermittelte unerwünschten Wirkungen
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von IMJUDO und Durvalumab können potenziell auch andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit der Kombination von IMJUDO und Durvalumab auftreten.
• -Die folgenden klinisch relevanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten mit einer Inzidenz von jeweils weniger als 1 % bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten, oder wurden bei der Anwendung anderer Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet.
• -Nervensystem: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparese, Autoimmunneuropathie. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.
• -Okulär: Uveitis, Iritis und andere okuläre entzündliche Toxizitäten können auftreten. Manche Fälle können mit Netzhautablösung einhergehen. Verschiedene Grade von Sehverschlechterung bis hin zur Erblindung können auftreten. Wenn Uveitis in Verbindung mit anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen auftritt, ist ein Vogt-Koyanagi-Haradalike-Syndrom in Betracht zu ziehen, da dieses eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden zur Reduktion des Risikos eines dauerhaften Sehverlustes erfordern kann.
• -Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet: Perikarditis, Vaskulitis, Myositis, Polymyositis und Immunthrombozytopenie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen wurden unter Anwendung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -Zerebrovaskulärer Insult
• -Fälle von zerebrovaskulärem Insult (ZVI), einschliesslich zerebrovaskulärer hämorrhagischer und ischämischer Ereignisse, einschliesslich mit Todesfolge, wurden unter Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab beobachtet. Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt werden, müssen auf Zeichen und Symptome eines zerebrovaskulären Insults überwacht werden.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten > 75 Jahre im Imjudo+Durvalumab-Pool (n = 404/3781) vor. Von den Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden (n = 3781), waren 45,1% (n = 1703) 65 Jahre oder älter und 10,7% (n = 404) 75 Jahre oder älter. Die Häufigkeit von Todesfällen bei Patienten ≥75 Jahren betrug 11,1%, bei Patienten ≥65 Jahren und < 75 Jahren 7,6% und bei Patienten < 65 Jahren 5,7%.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Transplantatempfängern
• -Bei mit PD-1 / PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• -Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden
• -Patienten mit folgenden Merkmalen wurden aus der HIMALAYA-Studie ausgeschlossen: Child-Pugh-Score B oder C, Hauptpfortaderthrombose, Lebertransplantation, unbehandelte Hypertonie, frühere oder aktuelle Hirnmetastasen, Rückenmarkkompression, Koinfektion mit viraler Hepatitis B und Hepatitis C, aktive oder in den letzten 12 Monaten dokumentierte gastrointestinale (GI) Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte, hepatische Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktive oder dokumentierte frühere Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankung.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Tremelimumab ist ein Immunglobulin, und die primären Eliminationswege von Tremelimumab sind der Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die zielstrukturvermittelte Disposition. Daher sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, weshalb keine formalen pharmakokinetischen (PK) Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Tremelimumab durchgeführt wurden. Die PK-Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie wurden in der POSEIDON-Studie beurteilt, und es wurde keine klinisch bedeutsame PK-Arzneimittelwechselwirkung festgestellt. PK-Arzneimittelwechselwirkungen bei Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab wurden in der HIMALAYA-Studie beurteilt, und es wurde keine klinisch bedeutsame PK-Arzneimittelwechselwirkung festgestellt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tremelimumab bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Tieren waren weder mit maternaler Toxizität noch mit Wirkungen auf die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit oder die embryofetale Entwicklung verbunden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann sich Tremelimumab potenziell auf die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft auswirken und möglicherweise dem Fötus schaden, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es ist bekannt, dass humanes IgG2 plazentagängig ist. Tremelimumab sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können und die während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Tremelimumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Tremelimumab in der Muttermilch, zur Resorption und zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchbildung vor. Humanes IgG2 geht in die Muttermilch über. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen von Tremelimumab bei gestillten Kindern werden stillende Frauen angewiesen, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Tremelimumab auf die Fertilität bei Menschen vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass sich Tremelimumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirkt. Falls bei Patienten jedoch unerwünschte Wirkungen auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wie z.B. Fatigue (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), sollten sie angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab basiert auf Daten von 462 Patienten aus der HIMALAYA-Studie und Studie 22 (uHCC, HCC-Pool) sowie 3319 Patienten, die mit anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen in verschiedenen Dosierungen behandelt wurden (n = 3319). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (23,7 %), Hautausschlag (22,6 %), Pruritus (19,6 %), Husten/produktiver Husten (15,5 %), Pyrexie (14,8 %), abdominale Schmerzen (14,1 %), Hypothyreose (12,6 %) und Aspartataminotransferase erhöht / Alaninaminotransferase erhöht (11,3 %).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 3 zeigt die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Ausserdem basieren die Häufigkeitskategorien für unerwünschte Wirkungen auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab (HCC-Pool, n = 462) und anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen in verschiedenen Dosierungen (n = 3319)
• -Unerwünschte Wirkungen (Häufigkeit aller Grade) [Häufigkeit von max. Grad 3-4]
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt Immunthrombozytopeniea
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich Myokarditisb,u (0.1%) [<0.1%]
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig Hypothyreosec (12.6%) [0.2%]
• -Häufig Hyperthyreosed (7.6%) [0.3%]
• -Nebenniereninsuffizienz (1.5%) [0.6%]
• -Thyroiditise (1.1%) [<0.1%]
• -Gelegentlich Hypophyseninsuffizienz/Hypophysitis (0.9%) [0.4%]
• -Diabetes mellitus Typ 1a (0.2%) [<0.1%]
• -Selten Diabetes insipidusa (<0.1%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Diarrhoeu (23.7%) [2.9%]
• -Abdominale Schmerzenf (14.1%) [1.7%]
• -Häufig Lipase erhöht (6.8%) [4.7%]
• -Amylase erhöht (5.8%) [2.6%]
• -Kolitisg (3.7%) [1.9%]
• -Gelegentlich Pankreatitish,u (0.9%) [0.4%]
• -Dickdarmperforationa,u (0.1%) [<0.1%]
• -Selten Darmperforationa,u (<0.1%) [<0.1%]
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Pyrexie (14.8%) [0.5%]
• -Häufig Peripheres Ödemi (9.4%) [0.3%]
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht/Alaninaminotransferase erhöhtj (11.3%) [3.8%]
• -Häufig Hepatitisk,u (2.4%) [1.4%]
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Infektion der oberen Atemwegel,u (9.3%) [0.2%]
• -Pneumoniem,u (8.6%) [4.2%]
• -Orale Candidose (1.9%) [<0.1%]
• -Influenza (1.3%) [0.2%]
• -Gelegentlich Infektionen der dentalen oder oralen Weichgeweben (0.9%) [<0.1%]
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktiono (1.7%) [<0.1%]
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Myalgie (3.8%) [0.1%]
• -Gelegentlich Myositis (0.2%) [0.1%]
• -Selten Polymyositis (<0.1%) [<0.1%]
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich Myasthenia gravisu (0.1%) [<0.1%]
• -Selten Enzephalitisa,p (<0.1%)
• -Transverse Myelitisa
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig Kreatinin im Blut erhöht (3.7%) [0.2%]
• -Dysurie (1.4%)
• -Gelegentlich Nephritisq (0.4%) [0.1%]
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Husten/Produktiver Husten (15.5%) [0.2%]
• -Häufig Pneumonitisr (3.9%) [1.0%]
• -Dysphonie (1.8%) [<0.1%]
• -Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankungu (0.8%) [0.2%]
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Hautausschlags (22.6%) [1.2%]
• -Pruritus (19.6%) [0.3%]
• -Häufig Nachtschweiss (1.3%)
• -Gelegentlich Dermatitist (0.8%) [<0.1%]
• -Pemphigoid (0.3%) [<0.1%]
• +* Étant donné qu'IMJUDO est administré en une seule dose en association avec le durvalumab, les modifications de posologie ne s'appliquent qu'au durvalumab.
• +aCommon Terminology Criteria for Adverse Events , version 4.03. ALT: alanine aminotransférase; AST: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la plage normale (upper limit of normal, ULN).
• +b En cas d'amélioration ≤ grade 1, la dose de corticoïde doit être réduite graduellement sur une période minimale de 1 mois. Il est possible d'augmenter la dose de corticoïde et/ou d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration.
• +c Le traitement peut être repris chez les patients présentant une décroissance totale ou partielle (grades 0 à 1) après élimination de la dose de corticostéroïde. Le traitement doit être arrêté définitivement si les effets indésirables ne disparaissent pas complètement ou partiellement dans les 12 semaines suivant le début du traitement par corticostéroïdes ou si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite à ≤10 mg de prednisone ou équivalent par jour dans les 12 semaines suivant le début du traitement par corticostéroïdes.
• +d Chez les patients présentant une autre cause, il convient de suivre les recommandations relatives aux augmentations de l'AST ou de l'ALT sans augmentation concomitante de la bilirubine.
• +e Si les taux initiaux d'AST et d'ALT chez les patients présentant une atteinte hépatique sont inférieurs ou égaux à la LSN, le durvalumab doit être suspendu ou définitivement arrêté conformément aux recommandations pour l'hépatite sans atteinte hépatique.
• +f En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours malgré la corticothérapie, un traitement par un autre immunosuppresseur doit être instauré sans tarder. À la convalescence (grade 0), la dose de corticoïde doit être diminuée graduellement, sur une période minimale de 1 mois.
• +g IMJUDO et durvalumab doit être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire.
• +h Comprend immunothrombocytopénie et pancréatite.
• +Instructions posologiques particulières
• +Un ajustement posologique d'IMJUDO en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients plus âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets»). Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Parmi les 462 patients atteints d'uHCC traités par IMJUDO associé à Durvalumab, 236 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Une mortalité accrue a été observée chez les patients âgés de 75 ans et plus (voir «Avertissements et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'IMJUDO n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. IMJUDO n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement de la dose d'IMJUDO n'est recommandé chez les patients présentant une fonction hépatique légère. IMJUDO n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +IMJUDO est destiné à une administration par voie intraveineuse.
• +IMJUDO est administré le même jour, avant le durvalumab, en cas d'uHCC. IMJUDO et le durvalumab sont administrés par perfusion intraveineuse séparée. Reportez-vous à l'information professionnelle du durvalumab pour plus d'informations sur l'administration du durvalumab.
• +Instructions sur la dilution du médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +IMJUDO est un anticorps monoclonal qui bloque les signaux d'inhibition des lymphocytes T induits par la voie de signalisation CTLA-4, annulant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire. En association avec le durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, ces anticorps monoclonaux ont le potentiel de produire des effets indésirables à médiation immunitaire. Tous les effets indésirables à médiation immunitaire potentiellement sévères et mortels peuvent ne pas être cités parmi les effets indésirables à médiation immunitaire énumérés dans la présente notice d'information professionnelle.
• +Les effets indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être sévères ou mortels, peuvent survenir dans n'importe quel système organique ou tissu. Les effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir à tout moment après le début du traitement par IMJUDO en association avec le durvalumab. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire se manifestent généralement pendant le traitement, ils peuvent également survenir après l'arrêt du traitement par IMJUDO et/ou durvalumab.
• +La détection précoce et le traitement des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentiels pour garantir une utilisation sûre de l'IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes qui peuvent être des manifestations cliniques d'effets indésirables à médiation immunitaire sous-jacents. Des paramètres de laboratoire de chimie clinique tels que les enzymes hépatiques, la créatinine, les taux sériques d'hormone adrénocorticostéroïde (ACTH) et la fonction thyroïdienne doivent être évalués avant le traitement et avant chaque dose. Le cas échéant, un traitement médical doit être initié immédiatement, notamment une éventuelle consultation de spécialistes.
• +Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité. Si l'association d'IMJUDO et de durvalumab nécessite une suspension ou un arrêt définitif du traitement, une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit généralement être administrée jusqu'à amélioration de grade 1 ou moins. Après amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, la corticothérapie peut être arrêtée pendant au moins 1 mois. Chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l'utilisation d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée.
• +Les lignes directrices sur la gestion de la toxicité en cas d'effets indésirables ne nécessitant pas nécessairement des corticostéroïdes systémiques (par ex., les endocrinopathies et les réactions dermatologiques) sont examinées ci-dessous.
• +Voir le Tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.
• +Pneumonite à médiation immunitaire
• +Une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'une pneumonite. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».
• +Pneumonite
• +Les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'une pneumonite. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ».
• +Hépatite à médiation immunitaire
• +Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Il convient de surveiller les patients avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire devrait être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Colite à médiation immunitaire
• +Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une colites ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La perforation intestinale et la perforation du côlon ont été rapportées chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite/diarrhée ainsi que de perforation intestinale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire
• +Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire
• +IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer des maladies thyroïdiennes à médiation immunitaire. La thyroïdite peut se manifester avec ou sans endocrinopathie. L'hypothyroïdie peut survenir suite à une hyperthyroïdie. Un traitement hormonal substitutif doit être mis en place en cas d'hypothyroïdie ou d'un traitement médical approprié en cas d'hyperthyroïdie si cela est cliniquement indiqué.
• +Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie ou thyroïdite est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
• +Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une insuffisance surrénalienne et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
• +Le diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, pouvant se traduire par une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients sous IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'un diabète de type 1 et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire
• +IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. L'hypophysite peut se manifester par des symptômes aigus accompagnés d'effets de masse tels que des maux de tête, la photophobie ou des anomalies du champ visuel. L'hypophysite peut provoquer une insuffisance hypophysaire. Un traitement symptomatique, y compris une hormonothérapie substitutive, doit dans ce cas être mis en place lorsque cela est cliniquement indiqué.
• +Une hypophysite ou insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une hypophysite ou d'une insuffisance hypophysaire et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Néphrite à médiation immunitaire
• +Une néphrite à médiation immunitaire, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Éruption cutanée à médiation immunitaire
• +IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une éruption cutanée à médiation immunitaire. La dermatite exfoliante, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'excrétion médicamenteuse avec éosinophilie et les symptômes systémiques (syndrome DRESS) ainsi que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été observés avec des anticorps bloquant CTLA-4 et PD-1/L-1. Les émollients topiques et/ou les corticostéroïdes topiques peuvent convenir au traitement des éruptions cutanées non exfoliantes légères à modérées. Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité.
• +Une éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une éruption cutanée ou une dermatite et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Myocardite à médiation immunitaire
• +Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients ayant reçu IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)
• +Une LHH est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique du système immunitaire. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. La maladie est caractérisée par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycériémie, altération de la fonction hépatique et coagulation altérée. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. Le traitement doit être suspendu tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
• +Pancréatite à médiation immunitaire
• +IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une pancréatite à médiation immunitaire.
• +Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• +D'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent également se produire chez les patients traités par l'association d'IMJUDO et du durvalumab du fait de leur mécanisme d'action.
• +Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence inférieure à 1% chez les patients recevant de l'IMJUDO en association avec du durvalumab ou ont été observés avec d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
• +Système nerveux: Méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes indiquant une myélite.
• +Oculaire: L'uvéite, l'irite et d'autres toxicités inflammatoires oculaires peuvent survenir. Certains cas peuvent être accompagnés d'un décollement de la rétine. Différents degrés de détérioration de la vision jusqu'à la cécité peuvent survenir. Si l'uvéite est associée à d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, le syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike doit être envisagé parce que cela peut nécessiter un traitement avec des corticostéroïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
• +Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été observés: péricardite, vascularite, myosite, polymyosite et immunothrombocytopénie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes correspondants et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions graves ou potentiellement mortelles liées à la perfusion ont été observées durant l'utilisation d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Également voir rubrique «Effets indésirables».
• +Accident vasculaire cérébral
• +Des cas d'accident vasculaire cérébral (AVC), y compris des événements hémorragiques et ischémiques cérébrovasculaires, notamment la mort, ont été observés sous trémélimumab en association au durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un accident vasculaire cérébral.
• +Patients âgés
• +Les données sont limitées pour les patients > 75 ans dans le pool Imjudo+durvalumab (n = 404/3781). Parmi les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 3781), 45,1% (n = 1703) avaient 65 ans ou plus et 10,7% (n = 404) 75 ans ou plus. La fréquence des décès chez les patients de 75 ans était de 11,1%, de 7,6% chez les patients de 65 ans et < 75 ans et de 5,7% chez les patients de moins de 65 ans.
• +Réactions indésirables chez les patients transplantés
• +Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe. Chez ces patients, le bénéfice du traitement avec PD-1/PD-L1 - inhibiteurs, y compris le durvalumab, doit être pesé par rapport au risque d'un éventuel rejet d'organes.
• +Populations de patients non étudiées dans les essais cliniques
• +Les patients présentant les caractéristiques suivantes ont été exclus de l'étude HIMALAYA: Score Child-Pugh B ou C, thrombose veineuse porte principale, transplantation hépatique, hypertension non traitée, métastases cérébrales antérieures ou actuelles, compression de la moelle épinière, co-infection par l'hépatite virale B et l'hépatite C, hémorragie gastro-intestinale (GI) active ou documentée au cours des 12 derniers mois, ascite au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, maladie auto-immune antérieure active ou documentée ou maladie inflammatoire.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le trémélimumab est une immunoglobuline et les principales voies d'élimination du trémélimumab sont le catabolisme des protéines via le système réticulo-endothélial ou la disposition médiée par la structure cible. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue, c'est pourquoi aucune étude pharmacocinétique (PK) formelle n'a été réalisée pour enregistrer les interactions médicamenteuses avec le trémélimumab. Les interactions PK entre le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine ont été évaluées dans l'étude POSEIDON et aucune interaction PK cliniquement significative n'a été détectée. Les interactions PK du trémélimumab en association avec le durvalumab ont été évaluées dans l'étude HIMALAYA et aucune interaction PK cliniquement significative n'a été détectée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du trémélimumab chez les femmes enceintes. Les études de reproduction sur des animaux n'étaient associées ni à une toxicité maternelle, ni à des effets sur le maintien de la gestation ou le développement embryofÅ“tal (voir «Données précliniques»). En raison de son mécanisme d'action, le trémélimumab peut potentiellement affecter le maintien de la grossesse et peut nuire au fÅ“tus s'il est administré à une femme enceinte. Il a été démontré que l'IgG2 humaine traverse le placenta. Le trémélimumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose, sauf si un traitement par le trémélimumab est nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.
• +Allaitement
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG2 humaine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison des effets indésirables potentiels du trémélimumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du trémélimumab sur la fertilité humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le trémélimumab ait un impact sur la capacité de conduite et l'utilisation de machines. Les patients présentant des effets indésirables susceptibles d'affecter leur capacité de concentration et de réaction, tels que la fatigue (voir «Effets indésirables») doivent toutefois être informés de faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'IMJUDO en association avec le durvalumab est basée sur les données de 462 patients de l'étude HIMALAYA de l'étude 22 (uHCC, pool de HCC) et de 3'319 patients traités avec d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (n = 3 319). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (23,7%), les éruptions cutanées (22,6%), le prurit (19,6%), la toux/toux productive (15,5%), la pyrexie (14,8%), les douleurs abdominales (14,1%), l'hypothyroïdie (12,6%) et augmentation de l'aspartate/l'alanine aminotransférase (11,3%).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Le Tableau 3 indique la fréquence des effets indésirables chez les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence des effets indésirables sont par ailleurs basées sur la convention CIOMS III et sont définies la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (pool HCC, n = 462) et d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (n = 3 319)
• +Effets indésirables (fréquence de tous les grades) [fréquence maximum grade 3 à 4]
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquence inconnue Immunothrombocytopéniea
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels Myocarditeb,u (0.1%) [<0.1%]
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents Hypothyroïdiec (12,6%) [0,2%]
• +Fréquents Hyperthyroïdied (7,6%) [0,3%]
• +Insuffisance surrénalienne (1,5%) [0,6%]
• +Thyroïditee (1,1%) [< 0,1%]
• +Occasionnels Hypophysite/Insuffisance hypophysaire (0,9%) [0,4%]
• +Diabète sucré de type 1a (0,2%) [< 0,1%]
• +Rares Diabète insipidea (< 0,1%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Diarrhéeu (23,7%) [2,9%]
• +Douleurs abdominalesf (14,1%) [1,7%]
• +Fréquents Augmentation du taux de lipase (6,8%) [4,7%]
• +Augmentation du taux d'amylase (5,8%) [2,6%]
• +Coliteg (3,7%) [1,9%]
• +Occasionnels Pancréatiteh,u (0,9%) [0,4%]
• +Perforation du côlona,u (0,1%) [< 0,1%]
• +Rares Perforation intestinalea,u (< 0,1%) [< 0,1%]
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Pyrexie (14,8%) [0,5%]
• +Fréquents Å’dème périphériquei (9,4%) [0,3%]
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Augmentation de l'aspartate/l'alanine aminotransférasej (11,3%) [3,8%]
• +Fréquents Hépatitek,u (2,4%) [1,4%]
• +Infections et infestations
• +Fréquents Infections des voies respiratoires supérieuresl,u (9,3%) [0,2%]
• +Pneumoniem,u (8,6%) [4,2%]
• +Candidose orale (1,9%) [< 0,1%]
• +Grippe (1,3%) [0,2%]
• +Occasionnels Infections des tissus mous buccaux ou orauxn (0,9%) [< 0,1%]
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents Réactions liées à la perfusiono (1,7%) [< 0,1%]
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents Myalgie (3,8%) [0,1%]
• +Occasionnels Myosite (0,2%) [0,1%]
• +Rares Polymyosite (< 0,1%) [< 0,1%]
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels Myasthénie graveu (0,1%) [< 0,1%]
• +Rares Encéphalitea,p (< 0,1%)
• +Myélite transversea
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents Augmentation de la créatinine dans le sang (3,7%)[0,2%]
• +Dysurie (1,4%)
• +Occasionnels Néphriteq (0,4%) [0,1%]
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Toux/Toux productive (15,5%) [0,2%]
• +Fréquents Pneumoniter (3,9%) [1,0%]
• +Dysphonie (1,8%) [< 0,1%]
• +Occasionnels Pneumopathie interstitielleu (0,8%) [0,2%]
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Éruption cutanées (22,6%) [1,2%]
• +Prurit (19,6%) [0,3%]
• +Fréquents Sueurs nocturnes (1,3%)
• +Occasionnels Dermatitet (0,8%) [< 0,1%]
• +Pemphigoïde (0,3%) [< 0,1%]
• -a Unerwünschte Wirkung wurde im HCC-Pool nicht beobachtet, aber bei Patienten berichtet, die mit IMJUDO und Durvalumab in anderen in der klinischen Prüfung befindlichen Kombinationen mit verschiedenen Dosierungen behandelt wurden.
• -b Umfasst Autoimmunmyokarditis.
• -c Umfasst erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut und Hypothyreose.
• -d Umfasst vermindertes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut und Hyperthyreose.
• -e Umfasst Autoimmunthyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
• -f Umfasst abdominale Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.
• -g Umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis.
• -h Umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• -i Umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.
• -j Umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Leberenzym und erhöhte Transaminasen.
• -k Umfasst Autoimmunhepatitis, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.
• -l Umfasst Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Tracheobronchitis und Infektion der oberen Atemwege.
• -m Umfasst Pneumozystis-jirovecii-Pneumonie und Pneumonie.
• -n Umfasst Periodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -o Umfasst infusionsbedingte Reaktion und Urtikaria.
• -p Umfasst Enzephalitis und Autoimmunenzephalitis.
• -q Umfasst Autoimmunnephritis und immunvermittelte Nephritis.
• -r Umfasst immunvermittelte Pneumonitis und Pneumonitis.
• -s Umfasst Ekzem, Erythem, Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und pruritischer Ausschlag.
• -t Umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.
• -u Auch mit Todesfolge
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Die folgenden Daten beziehen sich auf unerwünschte Wirkungen von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab (n = 3781) unter Einschluss von Patienten mit HCC (HCC-Pool, n = 462) und Patienten, die andere in der klinischen Prüfung befindliche Kombinationen in verschiedenen Dosierungen erhielten (D+T-Pan-Tumor-Pool, n = 3319). Die Behandlungsempfehlungen für diese unerwünschten Wirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Immunvermittelte Pneumonitis
• -Bei 131 Patienten (3,5 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Pneumonitis auf, darunter Grad 3 bei 39 Patienten (1,0 %), Grad 4 bei 7 (0,2 %) Patienten und Grad 5 bei 11 Patienten (0,3 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 115 der 131 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Elf Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 62 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 73 Patienten.
• -Immunvermittelte Hepatitis
• -Bei 164 Patienten (4,3 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hepatitis auf, darunter Grad 3 bei 99 Patienten (2,6 %), Grad 4 bei 16 Patienten (0,4 %) und Grad 5 bei 5 Patienten (0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 145 der 164 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Sechsundzwanzig Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 56 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 94 Patienten.
• -Immunvermittelte Kolitis
• -Bei 284 Patienten (7,5 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Kolitis oder eine Diarrhoe auf, darunter Grad 3 bei 125 Patienten (3,3 %) und Grad 4 bei 3 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 258 der 284 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Dreiunddreissig Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva. Bei 87 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 236 Patienten.
• -Darmperforationen wurden bei einem Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab beobachtet.
• -Immunvermittelte Darmperforation
• -Bei einem Patienten (< 0,1 %), der mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Darmperforation (Grad 4) auf. Der Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei diesem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen, und es kam zur Rekonvaleszenz.
• -Immunvermittelte Endokrinopathien
• -Immunvermittelte Hypothyreose
• -Bei 369 Patienten (9,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hypothyreose auf, darunter Grad 3 bei 10 Patienten (0,3 %). Zwanzig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). 364 Patienten benötigten eine andere Therapie (endokrine Therapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker). Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 82 Patienten. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 287 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose voraus.
• -Immunvermittelte Hyperthyreose
• -Bei 107 Patienten (2,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, darunter Grad 3 bei 8 Patienten (0,2 %). Einunddreissig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 22 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Dreiundneunzig Patienten benötigten eine andere Therapie (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker). Drei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hyperthyreose ab. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 81 Patienten.
• -Immunvermittelte Thyreoiditis
• -Bei 26 Patienten (0,7 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Thyreoiditis auf, darunter Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Zehn Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 6 der 10 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Vierundzwanzig Patienten benötigten eine andere Therapie, darunter Hormonersatztherapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Calciumkanalblocker oder Betablocker. Bei einem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 8 Patienten.
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
• -Bei 59 Patienten (1,6 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Grad 3 bei 25 Patienten (0,7 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Achtundfünfzig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 19 der 58 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 18 Patienten.
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
• -Bei 8 Patienten(0,2 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, darunter Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten benötigten eine endokrine Therapie. Bei einem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei einem Patienten.
• -Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
• -Bei 37 Patienten (1,0 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf, darunter Grad 3 bei 15 Patienten (0,4 %). Fünfunddreissig Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 17 der 35 Patienten erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Elf Patienten benötigten ausserdem eine endokrine Therapie. Bei 6 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 14 Patienten.
• -Immunvermittelte Nephritis
• -Bei 23 Patienten (0,6 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Nephritis auf, darunter Grad 3 bei 4 Patienten (0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 17 der 23 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 8 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 15 Patienten.
• -Immunvermittelter Hautausschlag
• -Bei 182 Patienten (4,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat ein immunvermittelter Hautausschlag oder eine Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid) auf, darunter Grad 3 bei 38 Patienten (1,0 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 93 der 182 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 14 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 114 Patienten.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Bei 64 Patienten (1,7 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, traten infusionsbedingte Reaktionen auf.
• -Immunvermittelte Pankreatitis
• -Bei 67 Patienten (1,8 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Pankreatitis auf, darunter Grad 3 bei 31 Patienten (0,8 %) und Grad 4 bei 18 Patienten (0,5 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 54 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 10 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 54 Patienten.
• -Immunvermittelte Myokarditis
• -Bei 3 Patienten (< 0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Myokarditis auf, darunter Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 5 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle 3 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und alle 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei zwei Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 1 Patienten.
• -Immunvermittelte Myasthenia gravis
• -Bei 4 Patienten (0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, trat eine immunvermittelte Myasthenia gravis auf, darunter Grad 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 5 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei 1 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 1 Patienten.
• -Immunvermitteltes Guillain-Barré-Syndrom
• -Bei 1 der Patienten (< 0,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu einem immunvermittelten Guillain-Barré-Syndrom. Der Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Bei dem Patienten wurde die Behandlung abgebrochen, und es kam zur Rekonvaleszenz.
• -Immunvermittelte Myositis
• -Bei 10 Patienten (0,3 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu einer immunvermittelten Myositis, darunter Grad 3 bei 9 Patienten (0,2 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 9 der 10 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 5 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 5 Patienten.
• -Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
• -Bei 41 Patienten (1,1 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, kam es zu anderen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, darunter Grad 3 bei 11 Patienten (0,3 %). Alle Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Bei 3 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Zu einer Rekonvaleszenz kam es bei 24 Patienten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Ãœberdosierung von Tremelimumab, und die Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen getroffen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Aucun effet indésirable n'a été observé dans le pool de HCC, mais a été rapporté chez des patients traités avec IMJUDO et le durvalumab dans d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses.
• +b Comprend la myocardite auto-immune.
• +c Comprend une augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang et l'hypothyroïdie.
• +d Comprend une diminution de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang et l'hyperthyroïdie.
• +e Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire et thyroïdite subaiguë.
• +f Comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales inférieures, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs latérales.
• +g Comprend la colite, l'entérite, l'entérocolite.
• +h Comprend la pancréatite et la pancréatite aiguë.
• +s Comprend l'Å“dème périphérique et le gonflement périphérique.
• +j Comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartataminotransférase, de l'enzyme hépatique et ses transaminases.
• +k Comprend l'hépatite auto-immune, l'hépatite, les lésions hépatocellulaires, l'hépatotoxicité et l'hépatite à médiation immunitaire.
• +l Comprend la nasopharyngite, la pharyngite, la rhinite, la trachéobronchite et l'infection des voies respiratoires supérieures.
• +m Comprend la pneumonie et la pneumonie à Pneumozystis-jirovecii.
• +n Comprend la périodontite, la pulpite dentaire, l'abcès et infection dentaires.
• +o Comprend les réactions liées à la perfusion et l'urticaire.
• +p Comprend l'encéphalite et l'encéphalite auto-immune.
• +q Comprend la néphrite auto-immune et la néphrite à médiation immunitaire.
• +r Comprend la pneumonite à médiation immunitaire et la pneumonite.
• +s Comprend l'eczéma, l'érythème, l'éruption cutanée, l'éruption maculaire, l'éruption maculopapulaire, l'éruption papulaire et l'éruption pruritique.
• +t Comprend la dermatite et la dermatite à médiation immunitaire.
• +u Également avec des conséquences létales
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Les données suivantes se rapportent aux effets indésirables de l'IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 3781) incluant des patients atteints d'HCC (pool de HCC, n = 462) et des patients ayant reçu d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (D+T-Pool Pan-Turbo, n = 3 319). Les recommandations de traitement pour ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Pneumonite à médiation immunitaire
• +131 patients (3,5%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une pneumonite à médiation immunitaire, de grade 3 chez 39 patients (1,0%), de grade 4 chez 7 (0,2%) patients et de grade 5 chez 11 patients (0,3%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 115 sur 131 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 11 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été interrompu chez 62 patients. 73 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Hépatite à médiation immunitaire
• +164 patients (4,3%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hépatite à médiation immunitaire, de grade 3 chez 99 patients (2,6%), de grade 4 chez 16 (0,4%) patients et de grade 5 chez 5 patients (0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 145 sur 164 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 26 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 56 patients. 94 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Colite à médiation immunitaire
• +284 patients (7,5%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire, de grade 3 chez 125 patients (3,3%), de grade 4 chez 3 patients (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 258 sur 284 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 33 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 87 patients. 236 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +La perforation intestinale a été rapportée chez un patient traité par IMJUDO en association avec le durvalumab.
• +Perforation intestinale à médiation immunitaire
• +Un patient (< 0,1%) traité avec IMJUDO en association avec le durvalumab a présenté une perforation intestinale à médiation immunitaire (grade 4). Le patient a ont été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Chez ce patient, le traitement a été interrompu et il a fait l'objet d'une convalescence.
• +Endocrinopathies à médiation immunitaire
• +Hypothyroïdie à médiation immunitaire
• +369 patients (9,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hypothyroïdie à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 10 patients (0,3%). Vingt patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 13 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 364 patients ont eu besoin d'un autre traitement (thérapie endocrinienne, thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants). 82 patients ont fait l'objet d'une convalescence. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire a été précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 287 patients.
• +Hyperthyroïdie à médiation immunitaire
• +107 patients (2,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hyperthyroïdie à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 8 patients (0,2%). Trente et un patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 22 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Nonante trois patients ont eu besoin d'un autre traitement (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants). Trois patients ont interrompu le traitement du fait de l'hyperthyroïdie. 81 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Thyroïdite à médiation immunitaire
• +26 patients (0,7%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une thyroïdite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 2 patients (< 0,1%). Dix patients ont été traités par corticothérapie systémique et 6 sur 10 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Vingt quatre patients ont eu besoin d'un autre traitement, notamment une thérapie de substitution hormonale, thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants. Le traitement a été arrêté chez un patient. 8 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
• +59 patients (1,6%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 25 patients (0,7%) et de grade 4 chez 2 patients (< 0,1%). Cinquante huit patients ont été traités par corticothérapie systémique et 19 sur 58 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 2 patients. 18 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
• +8 patients (0,2%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 2 patients (< 0,1%) et de grade 4 chez 2 patients (< 0,1%). Tous les patients ont eu besoin d'un traitement endocrinien. Le traitement a été arrêté chez un patient. Un patient a fait l'objet d'une convalescence.
• +Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire
• +37 patients (1,0%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 15 patients (0,4%). Trente cinq patients ont été traités par corticothérapie systémique et 17 sur 35 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Onze patients ont par ailleurs eu besoin d'un traitement endocrinien. Le traitement a été interrompu chez 6 patients 14 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Néphrite à médiation immunitaire
• +23 patients (0,6%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une néphrite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 4 patients (0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 17 sur 23 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 8 patients. 15 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Éruption cutanée à médiation immunitaire
• +182 patients (4,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde), de grade 3 chez 38 patients (1,0%), de grade 4 chez 1 patients (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 93 sur 182 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 14 patients. 114 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 64 patients (1,7%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab.
• +Pancréatite à médiation immunitaire
• +67 patients (1,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une pancréatite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 31 patients (0,8%) et de grade 4 chez 18 patients (0,5%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 54 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 10 patients. 54 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Myocardite à médiation immunitaire
• +3 patients (< 0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myocardite à médiation immunitaire, notamment de grade 4 chez 1 patient (< 0,1%) et de grade 5 chez 1 patient (< 0,1%). Tous les 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique, tous les 3 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 2 patients. 1 patient a fait l'objet d'une convalescence.
• +Myasthénie grave à médiation immunitaire
• +4 patients (0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myasthénie grave à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 1 patient (< 0,1%) et de grade 5 chez 1 patient (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 3 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été interrompu chez 1 patient. 1 patient a fait l'objet d'une convalescence.
• +Syndrome de Guillain-Barré à médiation immunitaire
• +Un des patients (< 0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab a présenté un syndrome de Guillain-Barré à médiation immunitaire. Le patient a été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Chez ce patient, le traitement a été interrompu et il a fait l'objet d'une convalescence.
• +Myosite à médiation immunitaire
• +10 patients (0,3%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myosite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 9 patients (0,2%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 9 sur 10 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 5 patients. 5 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• +41 patients (1,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 11 patients (0,3%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 19 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 3 patients. 24 patients ont fait l'objet d'une convalescence.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au trémélimumab et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. Des mesures de soutien générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être initié en cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -CTLA-4 wird hauptsächlich auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert. Die Interaktion von CTLA-4 mit seinen Liganden CD80 und CD86 begrenzt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen durch eine Reihe von potenziellen Mechanismen, vor allem aber durch Begrenzung der co-stimulatorischen Signalübertragung über CD28.
• -Tremelimumab ist ein selektiver, vollständig humaner IgG2-Antikörper, der die CTLA-4-Interaktion mit CD80 und CD86 blockiert. Dies verstärkt die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen und führt zu erhöhter T-Zell-Diversität und verbesserter antitumoraler Aktivität des Immunsystems.
• -Die Kombination von Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, und Tremelimumab verstärkt die antitumorale T-Zell-Aktivierung und -Funktion auf mehreren Stufen der Immunantwort und steigert so die antitumorale Immunität.
• -Die Wirkung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf die Mengen an proliferativen zytotoxischen CD8+-T-Zellen wurde in Studie 22 bei Patienten mit uHCC mithilfe eines CD8+Ki67+-Tests beurteilt. An Tag 15 wurde eine deutliche Zunahme proliferierender CD8+-T-Zell-Populationen im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab im Vergleich zum Durvalumab-Monotherapie-Arm beobachtet. Patienten unter der Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wiesen zudem eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) als andere Behandlungsarme auf, und die Responder in allen Studienarmen zeigten im Vergleich zu Non-Respondern eine höhere mediane Anzahl proliferativer zytotoxischer CD8+-T-Zellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -HCC – HIMALAYA Studie
• -Die Wirksamkeit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wurde in der HIMALAYA-Studie beurteilt, einer randomisierten, offenen Multizenterstudie mit Patienten mit bestätigtem uHCC, die zuvor noch keine systemische Therapie ihres HCC erhalten hatten. In die Studie wurden Patienten im BCLC-Stadium C oder B (nicht für lokoregionale Therapie geeignet) und mit Child-Pugh-Klasse A aufgenommen.
• -Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Koinfektion mit Virushepatitis B und Hepatitis C, aktiver oder in den letzten 12 Monaten dokumentierter gastrointestinaler Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nichtpharmakologische Intervention erforderlich machte, hepatischer Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktiver oder früherer dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung. Patienten mit Ösophagusvarizen wurden in die Studie einbezogen, ausgenommen Patienten mit aktiver oder vorangegangener dokumentierter gastrointestinaler Blutung in den letzten 12 Monaten vor Aufnahme in die Studie.
• -Die Randomisierung wurde stratifiziert nach makrovaskulärer Invasion (MVI) (ja vs. nein), Ätiologie der Lebererkrankung (bestätigtes Hepatitis-B-Virus vs. bestätigtes Hepatitis-C-Virus vs. andere) und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1).
• -In der HIMALAYA-Studie wurden 1171 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für eine der folgenden Behandlungen randomisiert:
• -·D: Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen
• -·IMJUDO in Kombination mit Durvalumab: IMJUDO 300 mg als einzelne Aufsättigungsdosis + Durvalumab 1500 mg, gefolgt von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen
• -·S: Sorafenib 400 mg zweimal täglich
• -Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis zur Progression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Die Patienten in allen Studienarmen konnten nach bestätigter Krankheitsprogression weiterbehandelt werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes vom Prüfpräparat profitierten und alle Ein- und Ausschlusskriterien für die Behandlung nach einer Progression erfüllten. Zusätzlich konnten Patienten im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab, die nach einer Progression weiterbehandelt wurden, einmalig gegenüber einer weiteren Einzeldosis von IMJUDO 300 mg nach Zyklus 5 der Behandlung mit Durvalumab reexponiert werden.
• -Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Ãœberlebensbeurteilungen wurden in den ersten 3 Monaten nach Therapieende monatlich und danach alle 2 Monate durchgeführt.
• -Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Ãœberleben (PFS), die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DoR) gemäss RECIST v1.1.
• -Die demografischen und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen repräsentativ für Patienten mit uHCC. Die demografischen Ausgangsmerkmale der gesamten Studienpopulation waren wie folgt: männlich (83,7 %), Alter < 65 Jahre (50,4 %) (das mediane Alter bei Studieneintritt betrug 64,0 Jahre [Bereich: 18 bis 88 Jahre]), weiss (44,6 %), asiatisch (50,7 %), schwarz oder afroamerikanisch (1,7 %), andere (2,3 %), ECOG-PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-Klasse A (99,5 %), makrovaskuläre Invasion (25,2 %), extrahepatische Ausbreitung (53,4 %), virale Ätiologie, Hepatitis B (30,6 %), Hepatitis C (27,2 %), nicht infiziert (42,2 %).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib [HR = 0,78 [95%-KI 0,66, 0,92]; p = 0,0035]. Siehe Tabelle 5.
• -Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der HIMALAYA-Studie für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib
• - IMJUDO in Kombination mit Durvalumab (n = 393) Sorafenib (n = 389)
• -Nachbeobachtungsdauer
• -Medianes Follow-up 33,2 32,2
• -Bereich: (31,7-34,5) (30,4-33,7)
• -OS
• -Anzahl an Todesfällen (%) 262 (66,7) 293 (75,3)
• -Medianes OS (Monate) (95%-KI) 16,4 (14,2-19,6) 13,8 (12,3-16,1)
• -HR (95%-KI) 0,78 (0,66, 0,92)
• -p-Werta 0,0035
• -PFS
• -Anzahl an Ereignissen (%) 335 (85,2) 327 (84,1)
• -Medianes PFS (Monate) (95%-KI) 3,78 (3,68 - 5,32) 4,07 (3,75 - 5,49)
• -HR (95%-KI) 0,90 (0,77 – 1,05)
• -ORR
• -ORR n (%)b 79 (20,1) 20 (5,1)
• -Vollständiges Ansprechen n (%) 12 (3,1) 0
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +CTLA-4 est principalement exprimée à la surface des lymphocytes T. L'interaction de CTLA-4 avec ses ligands CD80 et CD86 limite l'activation des lymphocytes T effecteurs par un certain nombre de mécanismes potentiels, mais surtout en limitant la transmission du signal co-stimulateur via CD28.
• +Le trémélimumab est un anticorps IgG2 sélectif entièrement humain qui bloque l'interaction de CTLA-4 avec CD80 et CD86. Cela renforce l'activation et la prolifération des lymphocytes T et conduit à une diversité accrue des cellules T et à une activité antitumorale améliorée du système immunitaire.
• +L'association du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, au trémélimumab renforce l'activation et la fonction des lymphocytes T antitumorales à plusieurs niveaux de la réponse immunitaire, augmentant ainsi l'immunité antitumorale.
• +L'effet de l'IMJUDO associé avec le durvalumab sur les niveaux de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ a été évalué dans l'étude 22 chez des patients atteints d'uHCC à l'aide d'un test CD8+Ki67+. Une augmentation significative du nombre de lymphocytes T CD8+ proliférant dans le bras avec IMJUDO en association avec le durvalumab a été constatée au 15e jour par rapport au bras de monothérapie durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association au durvalumab présentaient également un taux de réponse objective (ORR) plus élevé que les autres bras de traitement et les répondeurs dans tous les bras de l'étude présentaient un nombre médian de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ plus élevé que les non-répondeurs.
• +Efficacité clinique
• +HCC – Étude HIMALAYA
• +L'efficacité de l'IMJUDO en association avec le durvalumab a été évaluée dans l'étude HIMALAYA, une étude multicentrique ouverte randomisée sur des patients atteints d'uHCC confirmé qui n'avaient pas encore reçu de traitement systémique de leur HCC auparavant. Les patients inclus dans l'étude étaient de stade C ou B du BCLC (ne convient pas au traitement locorégional) et de classe A de Child-Pugh.
• +L'étude excluait les patients co-infectés par l'hépatite virale B et l'hépatite C, les hémorragies gastro-intestinales actives ou documentées au cours des 12 derniers mois, les ascites au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, les encéphalopathies hépatiques au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, les maladies auto-immunes actives ou antérieures documentées ou les maladies inflammatoires. Les patients présentant des varices Å“sophagiennes ont été inclus dans l'étude, à l'exception des patients présentant une hémorragie gastro-intestinale active ou antérieure documentée au cours des 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude.
• +La randomisation a été stratifiée en fonction de l'invasion macrovasculaire (MVI) (oui vs. non), de l'étiologie de la maladie du foie (virus de l'hépatite B confirmé vs. virus de l'hépatite C confirmé vs. autres) et du statut de performance ECOG (0 vs. 1).
• +Dans l'étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 pour l'un des traitements suivants:
• +·P: 1500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines
• +·IMJUDO en association avec le durvalumab: IMJUDO 300 mg en dose initiale de charge unique + durvalumab 1500 mg suivis de durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines
• +·S: Sorafénib 400 mg deux fois par jour
• +Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients dans tous les bras de l'étude pouvaient continuer à être traités après la progression confirmée de la maladie s'ils bénéficiaient du médicament expérimental selon l'évaluation de l'investigateur et s'ils remplissaient tous les critères d'inclusion et d'exclusion pour le traitement suivant la progression. Les patients dans le bras IMJUDO en association avec le durvalumab ayant été traités après une progression ont par ailleurs pu être ré-exposés une fois à une autre dose unique d'IMJUDO 300 mg après le Cycle 5 du traitement par durvalumab.
• +Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été effectuées mensuellement pendant les 3 premiers mois après la fin du traitement, puis tous les 2 mois.
• +Le critère principal d'évaluation était la Survie globale (SG). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de réponse (DoR) évalués par l'investigateur selon RECIST v1.1.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient en principe représentatives des patients atteints d'uHCC. Les caractéristiques démographiques initiales de l'ensemble de la population étudiée étaient les suivantes: masculin (83,7%), âge < 65 ans (50,4%) [l'âge médian à l'entrée dans l'étude était de 64,0 ans (de 18 à 88 ans)], blanc (44,6%), asiatique (50,7%), noir ou afro-américain (1,7%), autres (2,3%), ECOG-PS 0 (62,6%), classe Child-Pugh A (99,5%), invasion macro-vasculaire (25,2%), propagation extrahépatique (53,4%), étiologie virale, hépatite B (30,6%), hépatite C (27,2%), non infecté (42,2%).
• +L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SG pour IMJUDO en association avec durvalumab vs sorafénib [HR = 0,78 [IC à 95% 0,66, 0,92]; p = 0, 0035]. Voir Tableau 5.
• +Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude HIMALAYA pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs. sorafénib
• + IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 393) Sorafénib (n = 389)
• +Période de suivi
• +Suivi moyen 33,2 32,2
• +Domaine: (31,7 - 34/5) (30,4 - 33,7)
• +SG
• +Nombre de décès (%) 262 (66,7) 293 (75,3)
• +SG médiane (mois) (IC à 95%) 16,4 (14,2 - 19,6) 13,8 (12,3 - 16,1)
• +RR (IC à 95%) 0,78 (0,66, 0,92)
• +Valeur pa 0,0035
• +SSP
• +Nombre d'événements (%) 335 (85,2) 327 (84,1)
• +SSP médiane (mois) (IC à 95%) 3,78 (3,68 - 5,32) 4,07 (3,75 - 5,49)
• +RR (IC à 95%) 0,90 (0,77 – 1,05)
• +TRG
• +TRG n (%)b 79 (20,1) 20 (5,1)
• +Réponse complète n (%) 12 (3,1) 0
• -a Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenzen und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen lag die Grenze für die Feststellung der statistischen Signifikanz für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. S bei 0,0398 (Lan und DeMets 1983).
• -b Bestätigtes vollständiges Ansprechen.
• -NR: nicht erreicht, KI: Konfidenzintervall
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen gibt es ein Potenzial für eine Immunogenität. Die Immunogenität von Tremelimumab basiert auf gepoolten Daten von 2075 Patienten, die mit IMJUDO 75 mg bzw. 1 mg/kg behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbar waren. 225 Patienten (12,1 %) erwiesen sich als positiv für unter der Behandlung auftretende ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 10,0 % (208/2075) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tremelimumab, und es gab keine erkennbare Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit.,
• -In der HIMALAYA-Studie erwiesen sich 20 der 182 Patienten (11,0 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADA gegen Tremelimumab auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 4,4 % (8/182) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit.
• -Die Ergebnisse von Immunogenitätstests sind stark abhängig von verschiedenen Faktoren wie Testsensitivität und -spezifität, Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankung.
• -Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tremelimumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Tremelimumab wurde für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie und für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Tremelimumab wurde bei Patienten mit soliden Tumoren bei Dosierungen von 75 mg bis 750 mg oder 10 mg/kg intravenös alle 4 oder 12 Wochen als Monotherapie oder einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 300 mg untersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich dosisproportional (lineare PK) bei Dosen ≥75 mg. Der Steady State wurde nach etwa 12 Wochen (nach drei Dosen von 1 bis 10 mg/kg Tremelimumab Q4W) erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten, die Tremelimumab als Monotherapie oder in Kombination mit Durvalumab mit oder ohne Chemotherapie im Dosisbereich von ≥75 mg (bzw. 1 mg/kg) alle 3 oder 4 Wochen erhielten, lag der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady State (Vss) bei 5,97 l. Die Clearance (CL) von Tremelimumab verringerte sich mit der Zeit in Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie und erreichte am Tag 365 einen geometrischen Mittelwert der Clearance im Steady State (CLss) von 0,202 l/Tag. Die Abnahme der CLss wurde als klinisch nicht relevant eingestuft. Der geometrische Mittelwert (VK%) der terminalen Halbwertszeit betrug etwa 20,4 (34,7) Tage. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied zwischen der PK von Tremelimumab als Monotherapie, der Kombination mit Durvalumab und der Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Parameter Alter (18–87 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Anti-Drug-Antikörper-(ADA-)Status, Albuminwerte, LDH-Werte, Tumortyp, ethnische Zugehörigkeit, leicht eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 60 bis 89 ml/min), mässig eingeschränkte Nierenfunktion (CrCL 30 bis 59 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert), mässig eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder ECOG/WHO-Status hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die PK von Tremelimumab.,
• -Die Auswirkung einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (CrCL 15 bis 29 ml/min) oder stark eingeschränkten Leberfunktion (Bilirubin > 3,0 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die PK von Tremelimumab ist unbekannt.
• -Präklinische Daten
• -Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie
• -In der sechsmonatigen chronischen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen war die wöchentliche intravenöse Verabreichung von Tremelimumab mit einer dosisabhängigen Inzidenz von Hautausschlag, Schorfbildung und offenen Wunden verbunden, die dosislimitierend waren. Diese klinischen Zeichen waren ausserdem mit vermindertem Appetit und Körpergewicht sowie geschwollenen peripheren Lymphknoten verbunden. Bei einer Dosis von 50 mg/kg wurde die Behandlung bei 7 von 12 Tieren aufgrund von behandlungsbedingten Befunden vorzeitig abgebrochen. Histopathologische Befunde, die mit den beobachteten klinischen Zeichen korrelierten, waren eine reversible Entzündung im Zökum und Kolon sowie die Infiltration mononukleärer Zellen in eine Vielzahl von Geweben, einschliesslich Haut und lymphatische Gewebe, mit dosisabhängiger Inzidenz und Schwere.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Das genotoxische und karzinogene Potenzial von Tremelimumab wurde nicht untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Tremelimumab wurden keine Studien zur Fertilität bei Tieren durchgeführt. In Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Tremelimumab an trächtige Cynomolgus-Affen in Dosen von 5, 15, 30 mg/kg/Woche während der Organogenese (ab Gestationstag 20 bis 50) weder mit maternaler Toxizität noch mit Trächtigkeitsverlusten, Wirkungen auf die Fetalgewichte, äusserlichen, viszeralen oder skelettalen Anomalien oder Wirkungen auf das Gewicht ausgewählter fetaler Organe verbunden. Basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) war die Exposition bei der Dosis von 30 mg/kg ca. 1,2- bis 3,7-mal höher als beim empfohlenen klinischen Dosisbereich von 75 mg bis 300 mg.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen IMJUDO und 9 g/l (0,9 %) Natriumchlorid oder 50 g/l (5 %) Dextrose in Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Infusionsbeuteln beobachtet.
• -Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Es dürfen nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Verdünnte Lösung
• -IMJUDO enthält kein Konservierungsmittel. Die Infusionslösung ist unmittelbar nach der Herstellung zu verabreichen. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verabreicht wird und gelagert werden muss, gelten die folgenden Empfehlungen:
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Anwendung liegen Lagerungszeit und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (≤25 °C) nicht überschreiten, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflasche
• -Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht schütteln.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Verdünnte Lösung
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung der Infusionslösung siehe Abschnitt «Verdünnte Lösung».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zubereitung der Lösung
• -IMJUDO wird als Einzeldosis-Durchstechflasche bereitgestellt und enthält keine Konservierungsmittel; eine aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten.
• -·Überprüfen Sie das Arzneimittel visuell auf Schwebstoffe und Verfärbung. IMJUDO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn Schwebstoffe zu sehen sind. Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Entnehmen Sie das benötigte Volumen aus der/den Durchstechflasche(n) mit IMJUDO und überführen Sie es in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung für Injektionszwecke. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 0,1 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Die Lösung nicht einfrieren oder schütteln.
• -·Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösungen aufrechterhalten wird.
• -·Die Durchstechflasche nach Entnahme des Arzneimittels nicht erneut durchstechen.
• -·Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• -Verabreichung
• -·Verabreichen Sie die Infusionslösung intravenös über 1 Stunde über einen intravenösen Zugang, der einen sterilen 0,2- oder 0,22-Mikron-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.
• -·Nicht gleichzeitig andere Arzneimittel durch denselben Infusionsschlauch verabreichen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +a Sur la base d'une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec des limites O'Brien-Fleming et du nombre réel d'événements observés, la limite de détermination de la signification statistique pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs, S était de 0,0398 (Lan und DeMets 1983).
• +b Réponse complète confirmée.
• +NA: non atteint, IC: intervalle de confiance
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'immunogénicité du trémélimumab est basée sur des données poolées de 2 075 patients traités par IMJUDO 75 mg, resp. 1 mg/kg et évaluables en termes de présence d'anticorps anti-médicament (ADA). 225 patients (12,1%) se sont révélés positifs aux AAD survenant pendant le traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 10,0% des patients (208/2075). La présence d'ADA n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trémélimumab et il n'y a pas eu d'effet apparent sur l'efficacité et la sécurité.
• +Dans l'étude HIMALAYA, 20 des 182 patients (11,0%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab et évaluables en termes de présence d'ADA par rapport au trémélimumab se sont révélés positifs à l'ADA lié au traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 4,4% des patients (8/182). La présence d'ADA n'a eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.
• +Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de divers facteurs tels que la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
• +La comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le trémélimumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut par conséquent être trompeuse.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique (PK) du trémélimumab a été étudiée pour le trémélimumab en association avec le durvalumab et la chimiothérapie à base de platine et pour le trémélimumab en association avec le durvalumab.
• +La pharmacocinétique du trémélimumab a été étudiée chez des patients atteints de tumeurs solides à des doses allant de 75 à 750 mg, resp. 10 mg/kg, par voie intraveineuse toutes les 4 ou 12 semaines en monothérapie ou en une seule dose de charge initiale de 300 mg. L'exposition pharmacocinétique a augmenté proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses de ≥75 mg. L'état d'équilibre a été atteint après environ 12 semaines (après trois doses de 1 à 10 mg/kg de trémélimumab Q4W). Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant le trémélimumab en monothérapie ou en association avec le durvalumab avec ou sans chimiothérapie dans l'intervalle de doses ≥75 mg (resp. 1 mg/kg) toutes les 3 ou 4 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 5,97 l. La clairance (CL) du trémélimumab a diminué avec le temps en association avec le durvalumab et la chimiothérapie et a atteint une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) de 0,202 l/jour au Jour 365. La diminution de la CLss n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale était d'environ 20,4 (34,7) jours. Il n'y avait pas de différence cliniquement pertinente entre la pharmacocinétique du trémélimumab en tant que monothérapie, l'association avec du durvalumab et l'association avec du durvalumab et la chimiothérapie.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les paramètres de l'âge (18-87 ans), du poids corporel (34-149 kg), du sexe, du statut d'anticorps anti-drogue positif (ADA), des taux d'albumine et de LDH, du type de tumeur, de l'origine ethnique, de la fonction rénale légèrement altérée (CrCL) de 60 à 89 ml/min), de la fonction rénale modérément réduite (CrCL de 30 à 59 ml/min), de la fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 LSN et tout taux AST), de la fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5 à 3 x ULN et n'importe quelle valeur AST) ou du statut ECOG/OMS n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du trémélimumab.,
• +L'effet d'une fonction rénale sévèrement réduite (CrCL 15 à 29 ml/min) ou d'une fonction hépatique sévèrement réduite (bilirubine > 3,0 x LSN et AST arbitraire) sur les pharmacocinétiques du trémélimumab est inconnu.
• +Données précliniques
• +Toxicologie et/ou pharmacologie animale
• +Dans l'étude de toxicité chronique de six mois sur les singes cynomolgus, l'administration intraveineuse hebdomadaire de trémélimumab était associée à une incidence d'éruptions cutanées, de croûtes et de plaies ouvertes dépendantes de la dos, qui limitaient la dose. Ces signes cliniques étaient également associés à une diminution de l'appétit et du poids corporel ainsi qu'à un gonflement des ganglions lymphatiques périphériques. À une dose de 50 mg/kg, le traitement a été interrompu prématurément chez 7 animaux sur 12 du fait de résultats liés au traitement. Les résultats histopathologiques en corrélation avec les signes cliniques observés étaient une inflammation réversible dans le cæcum et le côlon, ainsi que l'infiltration de cellules mononucléées dans une variété de tissus, y compris la peau et les tissus lymphoïdes, avec une incidence et une gravité dose-dépendantes.
• +Mutagénicité et cancérogénicité
• +Le potentiel carcinogène et génotoxique du trémélimumab n'a pas été établi.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de fertilité animale n'a été conduite avec trémélimumab. Dans les études de reproduction, l'administration de trémélimumab à des singes cynomolgus gravides à des doses de 5, 15, 30 mg/kg/semaine pendant l'organogenèse (à partir du 20e au 50e jour de gestation) n'a pas été associée à une toxicité ou à des pertes de gestation, anomalies externes, viscérales ou squelettiques ou effets sur le poids d'organes fÅ“taux sélectionnés. Sur la base de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC), l'exposition à la dose de 30 mg/kg était environ 1,2 à 3,7 fois plus élevée qu'à la plage de doses cliniques recommandée de 75 à 300 mg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre IMJUDO et le chlorure de sodium 9 g/l (0,9%) ou le dextrose 50 g/l (5%) dans des poches de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +D'autres médicaments ne doivent pas être administrés simultanément par la même voie intraveineuse.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Solution diluée
• +IMJUDO ne contient aucun conservateur. La solution pour perfusion doit être administrée immédiatement après la préparation. Les recommandations suivantes s'appliquent si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement et doit être conservée:
• +La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion prête à l'emploi a été démontrée pour une période allant jusqu'à 28 jours entre 2 et 8°C et pour une période allant jusqu'à 48 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) à partir du moment de la reconstitution.
• +D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation de la solution prête à l'emploi avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C ou 12 heures à température ambiante (≤25°C), à moins que la dilution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacon non ouvert
• +Conserver les flacons dans l'emballage d'origine au réfrigérateur entre 2°C et 8°C afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas agiter.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Solution diluée
• +Voire rubrique «Solution diluée» pour les conditions de conservation suite à la préparation de la solution de perfusion.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation de la solution
• +IMJUDO est fourni en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur; une méthode de travail aseptique doit être respectée.
• +·Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. IMJUDO est une solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. Jetez le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou si des particules en suspension sont visibles. Ne pas agiter le flacon.
• +·Prélevez le volume nécessaire du/des flacon(s) avec IMJUDO et le transférez dans un sachet de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% pour injection. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement la poche. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,1 et 10 mg/ml. Ne pas congeler ou agiter la solution.
• +·Il convient de veiller à soigneusement maintenir la stérilité des solutions préparées.
• +·Ne pas percer à nouveau le flacon suite au retrait du médicament.
• +·Les résidus non utilisés du flacon doivent être jetés.
• +Administration
• +·Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 1 heure en utilisant une voie d'accès IV avec un filtre stérile à faible liaison protéique de 0,2 ou 0,22 micron.
• +·Ne pas administrer d'autres médicaments simultanément par le même tube de perfusion.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -IMJUDO 25 mg/1,25 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -IMJUDO 300 mg/15 ml: 1 Durchstechflasche [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +IMJUDO 25 mg/1,25 ml: 1 flacon perforable [A]
• +IMJUDO 300 mg/15 ml: 1 flacon perforable [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023