• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -Quetiapin Spirig HC ist indiziert zur Behandlung:
• -·der Schizophrenie.
• -·manischer Episoden bei bipolaren Störungen als Monotherapie während 12 Wochen oder in Kombination mit Lithium bzw. Valproat für die Dauer von 3-6 Wochen.
• -·depressiver Episoden bei bipolaren Störungen.
• -Quetiapin Spirig HC ist indiziert zur Rückfallprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren akute manische oder akute depressive Episode auf Quetiapin gut angesprochen hat (unter regelmässiger Kontrolle des Nutzen-Risiko-Verhältnisses).
• -Insbesondere wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, sollte die Einstellung und Ãœberprüfung der Therapie durch einen Arzt erfolgen, der über klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von affektiven Störungen verfügt.
• -Jugendliche (Alter 13 bis 17 Jahre)
• -Quetiapin Spirig HC ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.
• -Kinder und Jugendliche (Alter 10 bis 17 Jahre)
• -Quetiapin Spirig HC ist indiziert als Monotherapie über 3 Wochen zur Akutbehandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Während der Quetiapin Spirig HC-Therapie soll kein Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Schizophrenie
• -Ãœblicherweise findet die Einstellung auf das Präparat unter stationären Bedingungen statt. Quetiapin Spirig HC soll zweimal täglich eingenommen werden. Die empfohlene Initialdosierung beträgt während der ersten 4 Behandlungstage für Erwachsene:
• -1. Tag: 50 mg/Tag (morgens 1 Filmtablette à 25 mg und abends 1 Filmtablette à 25 mg).
• -2. Tag: 100 mg/Tag (morgens 2 Filmtabletten à 25 mg und abends 2 Filmtabletten à 25 mg).
• -3. Tag: 200 mg/Tag (morgens 1 Filmtablette à 100 mg und abends 1 Filmtablette à 100 mg).
• -4. Tag: 300 mg/Tag (morgens 1 Filmtablette à 100 mg und abends 1 Filmtablette à 200 mg).
• -Ab dem 5. Tag beträgt die empfohlene Tagesdosis 300 mg – 450 mg. Sie kann jedoch je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten zwischen 150 mg und 750 mg pro Tag liegen.
• -Manische Episoden bei bipolaren Störungen
• -Quetiapin Spirig HC soll zweimal täglich eingenommen werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Tage der Therapie beträgt 100 mg (Tag 1), 200 mg (Tag 2), 300 mg (Tag 3) und 400 mg (Tag 4). Weitere Dosiserhöhungen bis zu einer Tagesdosis von 800 mg am 6. Tag sollten in Schritten von maximal 200 mg pro Tag durchgeführt werden.
• -Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit, bis auf 800 mg erhöht werden. Meistens liegt die wirksame Dosis zwischen 400 bis 800 mg pro Tag.
• -Bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, ist diese spätestens nach 3 Wochen abzubrechen.
• -Depressive Episoden bei bipolaren Störungen
• -Quetiapin Spirig HC soll einmal täglich vor dem zu Bett Gehen eingenommen werden. Quetiapin Spirig HC soll wie folgt titriert werden: 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4).
• -Die antidepressive Wirkung wurde in Studien mit 300 mg und mit 600 mg Quetiapin Spirig HC untersucht. Für die höhere Dosierung wurde in allen bisherigen Untersuchungen zur bipolaren Depression (Behandlungsdauer von bis zu 8 Wochen) kein zusätzlicher Nutzen festgestellt.
• -Rückfallprophylaxe bei bipolaren Störungen
• -Patienten, die in der Akutphase bei bipolaren Störungen auf Quetiapin Spirig HC angesprochen haben, sollen die Quetiapin Spirig HC-Therapie mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Quetiapin Spirig HC-Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit innerhalb des Dosierungsbereichs von 300 bis 800 mg pro Tag angepasst werden. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Rückfallprophylaxe angewendet wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Behandlung der Schizophrenie (Jugendliche im Alter von 13 bis 17 Jahren)
• -Quetiapin Spirig HC soll an Jugendliche im Alter von 13 bis 17 Jahren zweimal täglich verabreicht werden. Quetiapin Spirig HC kann jedoch auch abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit 3× täglich eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Tagesdosis für die ersten 5 Tage der Therapie ist 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3), 300 mg (Tag 4) und 400 mg (Tag 5). Nach dem 5. Therapietag soll die Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit, innerhalb des wirksamen Dosisbereichs von 400 bis 800 mg angepasst werden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von maximal 100 mg pro Tag durchgeführt werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin Spirig HC bei Kindern jünger als 13 Jahre mit Schizophrenie wurde nicht nachgewiesen.
• -Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen (Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• -Quetiapin Spirig HC soll an Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren zweimal täglich verabreicht werden. Quetiapin Spirig HC kann jedoch auch abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit 3× täglich eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die gesamte Tagesdosis für die ersten 5 Tage der Therapie ist 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3), 300 mg (Tag 4) und 400 mg (Tag 5). Nach dem 5. Therapietag soll die Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit, innerhalb des wirksamen Dosisbereichs von 400 bis 600 mg angepasst werden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von maximal 100 mg pro Tag durchgeführt werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin Spirig HC bei Kindern jünger als 10 Jahre mit bipolarer Manie wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde für die Akutbehandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen in pädiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren über 3 Wochen untersucht. Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.
• -Therapieende
• -Nach abruptem Absetzen von Antipsychotika, einschliesslich Quetiapin, wurden akute Entzugssymptome wie z.B. Schlaflosigkeit, Nausea und Erbrechen beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Therapie über eine Periode von mindestens einer bis zwei Wochen stufenweise zu beenden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Quetiapin Spirig HC ist nicht für die Behandlung psychotischer Symptome oder Verhaltensstörungen bei älteren dementen Patienten zugelassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Anwendung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren mit depressiver Episode im Rahmen einer bipolaren Störung liegen keine Daten aus Studien vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wie andere Antipsychotika sollte auch Quetiapin Spirig HC bei älteren Patienten vor allem zu Therapiebeginn mit Vorsicht angewendet werden. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Personen war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu den jüngeren Patienten um 30-50% niedriger (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin Spirig HC wurden bei Kindern und Jugendlichen jünger als 13 Jahre mit Schizophrenie und bei Kindern jünger als 10 Jahre mit bipolarer Manie nicht nachgewiesen. Quetiapin Spirig HC soll unter dieser Altersgrenze nicht angewendet werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Quetiapin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Deshalb sollte Quetiapin Spirig HC bei Patienten mit bekannter Leberinsuffizienz vor allem zu Beginn der Therapie mit Vorsicht angewendet werden. Die Initialdosis für Patienten mit Leberinsuffizienz beträgt 25 mg am ersten Tag. Diese Dosis kann, abhängig vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit, täglich in Schritten von 25-50 mg/Tag erhöht werden, bis die effektive Dosis erreicht ist.
• -Kontraindikationen
• -Quetiapin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe und während der Stillzeit.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4 Inhibitoren, wie HIV-Proteinase-Hemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Herz-Kreislauf-System
• -Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung kann ein langsameres Aufdosierungsschema in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist bei Patienten mit Prädisposition zu QTc-Verlängerungen angezeigt.
• -Schluckstörungen und Aspiration
• -Unter der Quetiapin-Therapie wurde über Schluckstörungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und Aspiration berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Verstopfung und Darmverschluss
• -Verstopfung ist ein Risikofaktor für Darmverschluss. Unter Quetiapin wurde über Verstopfung und Darmverschluss berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darunter gibt es Berichte mit fatalem Ausgang bei Patienten mit hohem Darmverschluss-Risiko, inklusive jenen unter Mehrfach-Komedikation, die die intestinale Motilität herabsetzt, und/oder bei Patienten, die Verstopfungssymptome allenfalls nicht melden.
• -QT-Verlängerung
• -Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäss der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Ãœberdosierung wurde jedoch eine QT-Verlängerung beobachtet. Wie bei allen Neuroleptika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Quetiapin Spirig HC bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin Spirig HC mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT Syndrom, schwerer Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Kardiomyopathie und Myokarditis
• -In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Kardiomyopathie und Myokarditis berichtet; ein Kausalzusammenhang zu Quetiapin konnte nicht ausgeschlossen werden. Eine Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit Verdacht auf Myokarditis oder Myopathie neu überdacht werden.
• -Schwere kutane Reaktionen
• -Während der Anwendung von Quetiapin wurden als potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelreaktionen schwere kutane Reaktionen (SCAR) gemeldet, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Erythema multiforme (EM) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). SCAR treten meistens verzögert nach der ersten Einnahme von Quetiapin auf und zeigen sich häufig durch eines oder mehrere der folgenden Symptome: Ausgedehnter Hautausschlag (welcher juckend oder mit Pusteln verbunden sein kann), exfoliative Dermatitis (bei SJS und TEN mit Schleimhautbeteiligung), Eosinophilie oder Neutrophilie, Fieber, Lymphadenopathie und im Falle eines DRESS Syndroms eventuell eine oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonie, Myokarditis und Perikarditis. Wenn diese Reaktionen auftreten, ist Quetiapin sofort abzusetzen.
• -Krampfanfälle
• -In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied im Auftreten von Krampfanfällen bei mit Quetiapin oder Placebo behandelten Patienten. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Quetiapin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Patienten mit Krankheiten, die die Krampfschwelle herabsetzen (z.B. Alzheimer) vorsichtig angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Somnolenz
• -Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe «Unerwünschte Wirkungen») assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.
• -Schlafapnoe
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit zentralnervös dämpfender Wirkung einnehmen und mit Schlafapnoe in der Anamnese oder mit einem Risiko für Schlafapnoe, sollte Quetiapin mit Vorsicht angewendet werden.
• -Spätdyskinesien und extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Spätdyskinesien sind ungewollte, zum Teil irreversible, dyskinetische Bewegungen, die sich bei Patienten entwickeln können, die mit Neuroleptika einschliesslich Quetiapin behandelt werden. Sie können auch schon nach kurzer Zeit (wenige Monate) der Behandlung mit einem Neuroleptikum auftreten. Sollten Zeichen oder Symptome von tardiver Dyskinesie auftreten, so ist eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen. Die Symptome einer tardiven Dyskinesie können sich nach Therapieende verschlimmern oder gar erst auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei Erwachsenen mit bipolarer Depression war die Inzidenz für EPS bei mit Quetiapin behandelten Patienten höher als bei mit Placebo behandelten Patienten (Quetiapin 8.9% und Placebo 3.8%). Die Inzidenz für die einzelnen EPS (z.B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Ruhelosigkeit und Muskelsteifheit) war generell klein und lag in keiner Behandlungsgruppe über 4%. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien bei Erwachsenen mit Schizophrenie und mit bipolarer Manie war die Gesamtinzidenz für EPS unter Quetiapin über den gesamten therapeutischen Dosierungsbereich ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: Quetiapin 7.8% und Placebo 8.0%; bipolare Manie: Quetiapin 11.2% und Placebo 11.4%). In placebokontrollierten Langzeitstudien bei Erwachsenen mit Schizophrenie und mit bipolaren Störungen war die an die Dosierung angepasste Gesamtinzidenz für die während der Behandlung auftretenden EPS unter Quetiapin ähnlich wie unter Placebo.
• -Extrapyramidale Symptome bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren
• -In einer placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie lag die Gesamtinzidenz für extrapyramidale Symptome bei 12.9% für Quetiapin und bei 5.3% für Placebo; die Inzidenz für die einzelnen EPS (z.B. Akathisie, Tremor, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Unruhe, psychomotorische Hyperaktivität, Muskelsteifheit, Dyskinesie) war jedoch generell klein und lag in keiner Behandlungsgruppe über 4.1%. In einer placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Manie lag die Gesamtinzidenz für extrapyramidale Symptome bei 3.6% für Quetiapin und bei 1.1% für Placebo. In einer placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Depression, in der die Wirksamkeit nicht gezeigt werden konnte, lag die Gesamtinzidenz für extrapyramidale Symptome bei 1.1% für Quetiapin und bei 0.0% für Placebo.
• -Malignes neuroleptisches Syndrom
• -Fälle von malignen neuroleptischen Syndromen wurden unter der Behandlung mit Quetiapin beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Manifestationen sind Hyperthermie, veränderter mentaler Status, Muskelrigidität, autonome Instabilität und erhöhter Kreatinphosphokinase-Spiegel. In diesem Falle sollte Quetiapin abgesetzt und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Serotoninsyndrom
• -In vereinzelten Fällen kann sich unter der Behandlung mit Quetiapin ein Serotoninsyndrom entwickeln, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Dies kommt vor allem bei gleichzeitiger Verabreichung serotonerger Substanzen, sowie anderer Substanzen mit serotonerger Komponente wie z.B. MAO-Hemmer und Lithium-Salze vor. Da diese Syndrome zu lebensbedrohlichen Zuständen führen können, sollte die Behandlung mit Quetiapin bei Auftreten solcher Fälle (gekennzeichnet durch eine Reihe geballt auftretender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, vegetativer Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern, mentalen Veränderungen einschliesslich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extremer Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma) abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Unter Umständen wird eine intensivmedizinische Therapie mit spezifischen Massnahmen notwendig.
• -Enzyminhibitoren und Enzyminduktoren
• -Es können QTc-Verlängerungen, insbesondere bei Komedikation mit CYP450 3A4 Inhibitoren auftreten.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin grösser ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Änderung beim leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.
• -Schwere Neutropenie und Agranulozytose
• -In placebokontrollierten klinischen Kurzzeit-Monotherapiestudien wurde gelegentlich über schwere Neutropenie ohne Infektionen (neutrophile Granulozyten <0.5 x 109/l) berichtet. Es gab Berichte über Agranulozytose (schwere Neutropenie mit auftretenden Infektionen) bei mit Quetiapin behandelten Patienten sowohl während klinischen Studien (selten) als auch nach Markteinführung (inklusive fatale Fälle). Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten innerhalb von zwei Monaten nach Therapiebeginn mit Quetiapin auf, obwohl es auch vereinzelte Fälle gab, die später auftraten. Es war keine Dosisabhängigkeit ersichtlich. In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie sind eine bestehende geringe Leukozytenzahl und eine medikamenteninduzierte Neutropenie in der Anamnese. Es gab Fälle von Agranulozytose bei Patienten ohne präexistierende Risikofaktoren. Neutropenie sollte bei Patienten, die Infektionen zeigen, besonders wenn keine offensichtliche Prädisposition vorliegt oder bei Patienten mit unerklärbarem Fieber, in Betracht gezogen werden. Die Neutropenie soll klinisch angemessen behandelt werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem neutrophilen Granulozyten Wert <1.0 x 109/l abgesetzt werden. Die Patienten sollten im Bezug auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und die neutrophilen Granulozyten Werte sollten beobachtet werden bis der Wert grösser ist als 1.5 x 109/l (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gewicht
• -Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet. Diese sollte den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hyperglykämie
• -Ãœber eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Ãœbereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.
• -Lipide
• -Zunahme der Triglyceride, des LDL- und des Gesamtcholesterins und Abnahme des HDL-Cholesterins wurden in klinischen Studien mit Quetiapin beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehenden Blutfettveränderungen sollten regelmässig Kontrollen durchgeführt werden. Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.
• -Risiko für den Stoffwechsel
• -Angesichts der beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und, wie in klinischen Studien festgestellt, der Lipide, kann es bei einzelnen Patienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten.
• -Lebererkrankung
• -Bei der Anwendung von Quetiapin bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, bei Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, oder wenn während der Quetiapin-Therapie Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten, ist Vorsicht angezeigt. Sehr selten wurde seit der Markteinführung über Leberversagen, einschliesslich Todesfälle, berichtet. In klinischen Studien kam es selten zu Hepatitis. Selten wurde seit der Markteinführung über Hepatitis (mit oder ohne Gelbsucht) berichtet bei Patienten mit oder ohne Vorgeschichte. Ebenso kam es seit der Markteinführung sehr selten zu Hepatosteatose und zu cholestatischen oder gemischten Leberschäden. Für Patienten, die vor der Therapie mit Quetiapin eine bekannte oder vermutete abnormale Leberfunktion haben, wird eine klinische Standarduntersuchung, einschliesslich Messung der Transaminasen, empfohlen. Für diese Patienten und ebenso für Patienten, die während der Quetiapin-Therapie Anzeichen und Symptome haben, die auf einen neuen Ausbruch einer Lebererkrankung hinweisen, wird eine periodische klinische Neubeurteilung mittels Transaminasenwerte empfohlen.
• -Pankreatitis
• -In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurde über Pankreatitis berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang nachgewiesen werden konnte. In den Postmarketing-Berichten hatten viele Patienten Risikofaktoren (z.B. erhöhte Triglycerid-Werte [siehe «Lipide» oben], Gallensteine, Alkoholkonsum), die bekannt sind, mit Pankreatitis assoziiert zu sein.
• -Hypothyreodismus
• -Unter Quetiapin wurde, vor allem in den ersten Behandlungswochen, eine Verminderung der Schilddrüsenhormonspiegel beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Hypothyreodismus sollten regelmässig Kontrollen der Schilddrüsenhormone durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
• -In vereinzelten Fällen kann es zu einem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion kommen, wobei kein zwangsläufiger Kausalzusammenhang besteht. Es werden regelmässige Elektrolyt-Kontrollen empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren
• -Für 10- bis 17-Jährige sollten dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen wie für Erwachsene berücksichtigt werden. Weiterhin wurden Blutdruckänderungen, Änderungen in Schilddrüsenfunktionstests, Gewichtszunahme und Erhöhung des Prolaktinspiegels beobachtet; klinisch sinnvolle Massnahmen sollten ergriffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Langzeitdaten länger als 26 Wochen von Quetiapin zur Sicherheit bezüglich Wachstums, Reifung und Verhaltensentwicklung sind für Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht vorhanden.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre) mit Demenz
• -Quetiapin ist nicht für die Behandlung von psychotischen Symptomen oder Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Patientengruppe empfohlen.
• -In randomisierten, placebokontrollierten Studien an einer Population von Demenz-Patienten wurde unter der Behandlung mit einigen atypischen Antipsychotika eine ca. dreifache Risikoerhöhung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Für andere Antipsychotika bzw. andere Patientenpopulationen kann eine entsprechende Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Verabreichung von Quetiapin an Patienten mit Schlaganfall-Risikofaktoren ist daher Vorsicht geboten.
• -Aus einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika ging hervor, dass ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose unter diesen Arzneimitteln ein höheres Sterberisiko haben als entsprechende Patienten unter Placebo. In zwei zehnwöchigen, placebokontrollierten Studien mit Quetiapin an ein und derselben Patientenpopulation (n=710, Durchschnittsalter 83 [56-99] Jahre) lag die Mortalität bei Patienten unter Quetiapin jedoch bei 5.5%, gegenüber 3.2% bei den Patienten der Placebogruppe. Die Todesursachen waren bei den Patienten in diesen Studien ganz unterschiedlicher Art und entsprachen den Erwartungswerten für eine solche Population. Diese Daten sind somit kein Beleg für einen Kausalzusammenhang zwischen Quetiapin und erhöhter Sterblichkeit bei älteren Demenz-Patienten.
• -Suizid, Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
• -Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer wesentlichen Remission kommt. Da die Besserung möglicherweise nicht während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten bis es zu einer Verbesserung kommt, besonders engmaschig überwacht werden. Die klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Genesung erhöht sein kann oder wieder auftreten kann. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung hinsichtlich einer möglichen Verschlechterung des Zustandes (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder des Auftretens von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten und selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Das Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche ist bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese grösser. In der Literatur sind eine Reihe weiterer Risikofaktoren beschrieben worden, z.B. auch EPS.
• -Zugleich müssen Ärzte das potenzielle Risiko für das Auftreten von Suiziden, Suizidgedanken oder Selbstverletzungen nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen.
• -Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin Spirig HC verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Ausserdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei der Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmassnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, wurde unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizide, Suizidgedanken oder Selbstverletzungen bei jungen Erwachsenen (jünger als 25 Jahre) beobachtet (3% vs. 0%). Es wurde eine Studie bei Kindern und Jugendlichen (Alter 10-17 Jahre) mit bipolarer Depression durchgeführt, in der die Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden konnte. Die Inzidenz für Suizid-bezogene Ereignisse lag bei 1% (1/92) unter Quetiapin und bei 0% (0/100) unter Placebo. In dieser Studie traten während der Nachbehandlung (d.h. im Anschluss an die eigentliche Studie) zwei zusätzliche Suizid-bezogene Ereignisse bei zwei Patienten auf; einer der Patienten wurde zur Zeit des Ereignisses mit Quetiapin therapiert.
• -Eine Meta-Analyse der FDA von placebokontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei ca. 4400 Kindern und Jugendlichen und bei 77000 Erwachsenen mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten unter Antidepressiva als unter Placebo bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen jünger als 25 Jahre. Quetiapin war bei dieser Meta-Analyse nicht eingeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»).
• -Anticholinerge (muskarinische) Effekte
• -Norquetiapin, ein aktiver Metabolit von Quetiapin, hat eine mittlere bis starke Affinität für mehrere Muskarinrezeptor-Subtypen. Dies trägt zu unerwünschten Wirkungen bei, die aufgrund der anticholinergen Wirkungen entstehen, wenn Quetiapin in den empfohlenen Dosierungen verwendet wird oder wenn Quetiapin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Wirkungen verwendet wird und bei Ãœberdosierung. Quetiapin sollte bei Patienten, die Arzneimittel mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erhalten, mit Vorsicht verwendet werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit einer aktuellen Diagnose oder Harnverhalt in der Anamnese, mit klinisch signifikanter Prostatavergrösserung, mit Darmverschluss oder ähnlichen Zuständen, mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik resp. Wirkungsmechanismus» und «Überdosierung»).
• -Fehlgebrauch und Missbrauch
• -Es wurden Fälle von Fehlgebrauch und Missbrauch berichtet. Bei der Verschreibung von Quetiapin bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• -Interaktionen
• -Aufgrund seiner zentralnervösen Wirkung sollte Quetiapin nur mit Vorsicht mit anderen zentralwirksamen Medikamenten kombiniert werden und die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden.
• -Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das in erster Linie für den Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. In einer Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (25 mg) und Ketoconazol zu einem 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Gabe von Quetiapin Spirig HC und potenten CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Ebenso soll während der Quetiapin Spirig HC-Therapie kein Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin wurden nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin, einem mittelstarken Inhibitor CYP2D6 und CYP3A4, nicht verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Antidepressiva wie Imipramin, einem CYP2D6 Inhibitor, oder Fluoxetin, einem CYP3A4 und CYP2D6 Inhibitor, veränderte die pharmakokinetischen Parameter von Quetiapin nicht signifikant.
• -Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung an Patienten, die mit anderen Arzneimitteln mit anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Lithium-Komedikation sollten die Lithiumspiegel regelmässig bestimmt werden, da Anstiege der Lithiumspiegel nicht völlig ausgeschlossen werden können.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Natriumvalproat und Quetiapin wurden bei gleichzeitiger Verabreichung klinisch nicht relevant verändert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetikparameter von Quetiapin.
• -In einer Studie mit Mehrfachdosierungen wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Quetiapin vor und während einer gleichzeitigen Behandlung mit 200 mg Carbamazepin (einem bekannten mikrosomalen Enzyminduktor) untersucht. Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Carbamazepin führte im Vergleich zur alleinigen Quetiapin-Einnahme, zu einer signifikanten Erhöhung der Quetiapin-Clearance, welche die Bioverfügbarkeit von Quetiapin (Messung der AUC) auf durchschnittlich 13% erniedrigte. Bei einigen Patienten wurde dieser Effekt sogar verstärkt beobachtet. Aufgrund dieser ausgeprägten Interaktion wird die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin, welche sich zudem der Carbamazepinmonotherapie nicht überlegen zeigte, nicht empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin und Phenytoin ist die Clearance von Quetiapin um ca. 450% erhöht. Bei Patienten, die einen hepatischen Enzyminduktor erhalten, sollte nur dann eine Behandlung mit Quetiapin durchgeführt werden, wenn der Nutzen der Quetiapin-Behandlung die Gefahren durch den Verzicht auf den Enzyminduktor überwiegt. Jede Veränderung im Enzyminduktor ist graduell, wenn erforderlich, sollte der Induktor durch einen Nicht-Induktor (z.B. Natriumvalproat) ersetzt werden.
• -Bei Patienten, die Quetiapin einnahmen, wurde bei Enzym-Immuntests für Methadon und trizyklische Antidepressiva über falsch positive Resultate berichtet. Es wird empfohlen, zweifelhafte Immuntestresultate durch geeignete chromatographische Verfahren zu bestätigen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor und in Tieren traten unter maternaler Toxizität bei hohen Dosen Fertilitätsstörungen und Entwicklungsstörungen der Feten auf. Quetiapin sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies nicht abrupt geschehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Drittes Trimenon
• -Nicht-teratogene Effekte: Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Quetiapin) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeit beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Ãœberwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.
• -Stillzeit
• -Publizierten Berichten ist zu entnehmen, dass Quetiapin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Das Ausmass der Ausscheidung war jedoch inkonsistent. Während einer Behandlung mit Quetiapin sollten Mütter deshalb nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Durch seine zentrale Wirkung kann Quetiapin Spirig HC Aktivitäten, welche geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen, bis die individuelle Sensibilität abgeklärt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Leukopenie (Verringerung des normalen Ausgangswertes auf einen potenziell klinisch relevanten Wert [definiert als <3× 109 weisse Blutkörperchen pro Liter] zu irgendeinem Zeitpunkt in allen klinischen Studien), Neutropenie.
• -Gelegentlich: Anämie1, Thrombozytopenie.
• -Selten: Agranulozytose (schwerer Neutropenie (<0.5× 109/l) mit auftretenden Infektionen, Häufigkeit bezieht sich auf Daten aus allen klinischen Studien).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Hypersensitivität.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (definiert als Zunahme des Körpergewichts um >7%) bei Erwachsenen 8-23%; bei Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie oder bipolarer Manie unter Quetiapin Spirig HC nach 3 Wochen 12%, nach 6 Wochen 21% und nach 26 Wochen 45%. Für die Berücksichtigung des normalen Wachstums während den 26 Wochen wurde eine Zunahme von mindestens 0.5 Standardabweichung vom ursprünglichem BMI als klinisch signifikante Änderung eingestuft; 18.3% der Patienten unter Quetiapin Spirig HC erfüllten dieses Kriterium nach 26 Wochen Behandlung. In einer placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Depression, in der die Wirksamkeit nicht gezeigt werden konnte, nahmen 12.5% der Kinder und Jugendlichen innerhalb von 8 Wochen Quetiapin-Therapie um >7% zu. Anstiege der Serum-Triglyceridspiegel (mindestens einmal Triglyceride ≥200 mg/dl bei Patienten ≥18 Jahre oder ≥150 mg/dl bei Patienten <18 Jahre) und des Gesamtcholesterins (vorwiegend des LDL-Cholesterins) (mindestens einmal Gesamtcholesterin >240 mg/dl bei Patienten >18 Jahre oder ≥200 mg/dl bei Patienten <18 Jahre). Abnahme des HDL-Cholesterins (HDL <40 mg/dl bei Männern resp. <50 mg/dl bei Frauen zu irgendeiner Zeit). Erhöhter Appetit bei Kindern und Jugendlichen.
• -Häufig: erhöhter Appetit.
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust1.
• -Sehr selten: Diabetes Mellitus, diabetische Störungen des Wasserhaushaltes mit Dehydratation oder Ãœberwässerung, letzteres u.a. im Rahmen von SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: ungewöhnliche Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Schlafwandeln und andere ähnliche Aktivitäten während des Schlafens.
• -Nicht bekannt: Agitiertheit2.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Somnolenz (31.3%) vor allem während der ersten zwei Behandlungswochen, Schwindel (11.3%). Schwindel und Somnolenz können zu Stürzen führen. Extrapyramidale Störungen (gesamthaft).
• -Häufig: Dysarthrie, Synkope bei Kindern und Jugendlichen.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle, Restless legs Syndrom, akute Dystonie, tardive Dyskinesie, Synkope (kann zu Stürzen führen), Verwirrtheitszustand.
• -Sehr selten: Hyperkinesie1.
• -Nicht bekannt: Akathisie2.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: unscharfes Sehen.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck bei Kindern und Jugendlichen.
• -Häufig: Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotonie (kann zu Stürzen führen).
• -Gelegentlich: Vasodilatation, Migräne, Bradykardie, zerebrale Ischämie, unregelmässiger Puls, T-Welle Abnormalität, AV-Block, zerebrovaskuläres Ereignis, tiefe Venenthrombose, T-Welle Inversion.
• -Selten: Angina Pectoris, Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades, kongestive Herzinsuffizienz, ST-Hebung, Thrombophlebitis, Abflachung der T-Welle, ST-Abnormalität, QRS-Verlängerung, QTc-Verlängerungen.
• -Nicht bekannt: Kardiomyopathie, Myokarditis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Pharyngitis1, verstärkter Husten1, Dyspnoe1, Rhinitis bei Kindern und Jugendlichen.
• -Gelegentlich: Rhinitis, Asthma1, Nasenbluten1.
• -Selten: Hyperventilation1, Schluckauf1.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: trockener Mund, Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen.
• -Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen (vor allem bei Patienten älter als 65 Jahre).
• -Selten: Darmverschluss.
• -Sehr selten: Dysphagie, Pankreatitis1.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Anstieg der Serum-Alaninaminotransferase (ALT), Anstiege der γ-GT-Spiegel.
• -Gelegentlich: Anstieg der Serum-Aspartataminotransferase (AST).
• -Selten: Hepatitis (mit oder ohne Ikterus).
• -Sehr selten: Hepatosteatose, cholestatische oder gemischte Leberschäden nach Markteinführung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Rash.
• -Sehr selten: Angioödem.
• -Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse2, Stevens-Johnson-Syndrom2, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Erythema multiforme (EM), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Komplikationen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kutane Vaskulitis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: CPK-Erhöhung.
• -Sehr selten: Rhabdomyolyse2.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Harnretention.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Nicht bekannt: extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Priapismus, Galaktorrhö.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Entzugssymptome (12%) wie zum Beispiel Schlaflosigkeit, Nausea, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit. Die Entzugssymptome verschwanden in den entsprechenden Studien gewöhnlich eine Woche nach Therapieende.
• -Häufig: Asthenie, periphere Oedeme, Reizbarkeit, Fieber.
• -Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypothermie.
• -Sehr selten: Serotonin-Syndrom.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: erhöhtes Serumprolaktin (Prolaktinspiegel [Patienten <18 Jahre]: >20 μg/l bei Knaben; >26 μg/l bei Mädchen zu irgendeinem Zeitpunkt. Weniger als 1% der Patienten hatte einen erhöhten Prolaktinspiegel >100 μg/l). Abnahme des Hämoglobinwertes (Mindestens einmal Abnahme des Hämoglobinwerts auf ≤13 g/dl bei Männern resp. auf ≤12 g/dl bei Frauen in 11% unter Quetiapin in klinischen Studien inklusive «Open label Extension». In placebokontrollierten Kurzzeitstudien mindestens einmal eine Abnahme des Hämoglobinwerts auf ≤13 g/dl bei Männern resp. auf ≤12 g/dl bei Frauen in 8.3% unter Quetiapin und in 6.2% unter Placebo).
• -Häufig: Anstieg der eosinophilen Granulozytenzahl (Anstieg des normalen Ausgangswertes auf einen potenziell klinisch relevanten Wert [definiert als >1× 109 eosinophile Granulozyten pro Liter] zu irgendeinem Zeitpunkt in allen klinischen Studien), Blutzucker erhöht bis zum Hyperglykämie-Level (mindestens einmal ein Blutzucker ≥126 mg/dl nüchtern oder ein Blutzucker ≥200 mg/dl nicht nüchtern) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg des Serumprolaktins (Prolaktinspiegel bei Patienten ≥18 Jahre: >20 μg/l bei Männern resp. >30 μg/l bei Frauen zu irgend einem Zeitpunkt), Veränderung der Schilddrüsenhormonspiegel (Abnahme von Gesamt-T4, freiem T4 und Gesamt-T3; Anstieg von TSH; basierend auf Veränderungen vom normalem Anfangswert zu einem potenziell klinisch wichtigem Wert zu irgendeinem Zeitpunkt in allen Studien. Veränderungen des Gesamt-T4, des freien T4, des Gesamt-T3 und des freien T3 waren definiert als <0.8× LLN (pmol/l) und TSH-Veränderungen als >5 mlU/l zu irgendeinem Zeitpunkt).
• -Gelegentlich: Abnahme von freiem T3.
• -Bei einigen Patienten wurden asymptomatische Anstiege (Anstieg auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes zu irgendeinem Zeitpunkt) der Serum-Transaminasen (ALT, AST) oder γ-GT-Spiegel beobachtet, welche normalerweise beim Weiterführen der Behandlung reversibel waren.
• -Selten: Anstiege der Kreatininphosphokinasen im Blut. Die Meldungen der Anstiege der Kreatininphosphokinasen im Blut aus klinischen Studien waren nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom verbunden.
• -Schilddrüsenhormonspiegel
• -Die Behandlung mit Quetiapin war von dosisabhängigen Abnahmen der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien war die Inzidenz für potenziell klinisch signifikante Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel wie folgt: Gesamt-T4: 3.4% für Quetiapin versus 0.6% für Placebo; freies T4: 0.7% für Quetiapin versus 0.1% für Placebo; Gesamt-T3: 0.54% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo; freies T3: 0.2% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo. Die Inzidenz für TSH-Veränderungen lag bei 3.2% für Quetiapin versus 2.7% für Placebo. In placebokontrollierten Kurzzeitmonotherapiestudien war die Inzidenz für reziproke, potenziell klinisch signifikante T3- und TSH-Veränderungen 0.0% sowohl für Quetiapin als auch für Placebo und 0.1% für Quetiapin versus 0.0% für Placebo für T4- und TSH-Veränderungen. Diese Schilddrüsenhormonspiegelveränderungen sind generell nicht mit klinisch symptomatischem Hypothyreodismus verbunden. Die Reduktion des Gesamt-T4 und des freien T4 war während der ersten sechs Wochen der Quetiapin-Behandlung am grössten. Bei Weiterbehandlung (Langzeitbehandlung) war keine weitere Abnahme zu verzeichnen. In fast allen Fällen war die Auswirkung auf das Gesamt-T4 und das freie T4 nach Therapieabbruch reversibel unabhängig davon, wie lange die Behandlung mit Quetiapin gedauert hatte. Bei 8 Patienten, bei denen das TBG (Thyroxine Binding Globulin) bestimmt wurde, waren die TBG-Level unverändert.
• -(1) Kausalzusammenhang unklar
• -(2) Aus Postmarketingberichten
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In einer klinischen Studie wurde über einen Todesfall nach einer Ãœberdosis von 13,6 g Quetiapin (Monotherapie) berichtet. Aus Postmarketing-Erfahrungen sind auch Todesfälle bereits unter Dosen von 6 g Quetiapin (Monotherapie) bekannt. Demgegenüber überlebten Patienten in klinischen Studien akute Ãœberdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Die meisten Patienten, die eine Ãœberdosis eingenommen hatten, berichteten über keine unerwünschten Wirkungen oder erholten sich ohne Spätfolgen.
• -Anzeichen und Symptome
• -Im Allgemeinen waren die beobachteten Symptome mit einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen gleichzusetzen, d.h. Schläfrigkeit und Sedierung, Tachykardie, Hypotonie und anticholinerge Effekte.
• -Aus Postmarketing-Erfahrung liegen seltene Berichte einer Ãœberdosierung von Quetiapin als Monotherapie vor, die zu Tod oder Koma, oder zu QTc-Verlängerungen führten.
• -Für Patienten mit bereits bestehender schwerer kardiovaskulärer Krankheit können die Wirkungen einer Ãœberdosis ein erhöhtes Risiko bedeuten.
• -Behandlung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für Quetiapin bekannt. In schweren Fällen sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Medikamente beteiligt sind. Eine Magenspülung (nach Intubation, wenn der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von Kohletabletten zusammen mit einem Laxativum sollte in Betracht gezogen werden. Es wird eine intensivmedizinische Behandlung empfohlen, einschliesslich Sicherung der Atmung und Ãœberwachung des kardiovaskulären Systems. Im Zusammenhang mit anticholinergen Symptomen beschreiben publizierte Berichte die Aufhebung von schwerwiegenden ZNS-Wirkungen, inklusive Koma und Delirium, durch IV-Verabreichung von Physostigmin (1-2 mg), unter kontinuierlicher ECG-Ãœberwachung.
• -Im Falle einer Quetiapin-Ãœberdosierung sollten eine refraktorische Hypotension und ein Kreislaufkollaps mit geeigneten Massnahmen behandelt werden, wie z.B. mit Flüssigkeit i.v. und/oder mit sympathomimetischen Wirkstoffen. Epinephrin und Dopamin sollten nicht verwendet werden, da eine β-Stimulation eine Hypotension bei Quetiapin-induzierter α-Blockade verschlimmern kann.
• -Bis zur Erholung des Patienten ist dieser streng zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +Quétiapine Spirig HC est indiqué pour le traitement:
• +·de la schizophrénie.
• +·des épisodes maniaques lors de troubles bipolaires, à titre de monothérapie pendant 12 semaines ou en association au lithium ou au valproate durant 3 à 6 semaines.
• +·des épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires.
• +Quétiapine Spirig HC est indiqué pour la prévention des récidives (avec contrôle régulier du rapport bénéfices-risques) chez les patients souffrant de troubles bipolaires qui ont répondu de façon satisfaisante à la quétiapine lors d'épisodes de manie aiguë ou de dépression aiguë.
• +En particulier pour traiter les épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires, le traitement doit être initié et contrôlé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles affectifs.
• +Adolescents (âgés de 13 à 17 ans)
• +Quétiapine Spirig HC est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.
• +Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
• +Quétiapine Spirig HC est indiqué en tant que monothérapie de 3 semaines pour le traitement aigu des épisodes de manie dans le cadre d'un trouble bipolaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Le médicament peut être pris indépendamment des repas. Le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Quétiapine Spirig HC.
• +Adultes
• +Schizophrénie
• +En général, l'instauration du traitement a lieu en milieu hospitalier. Quétiapine Spirig HC doit être pris deux fois par jour. La posologie recommandée durant les 4 premiers jours de traitement (= phase initiale) chez les adultes est la suivante:
• +1er jour: 50 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 25 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 25 mg le soir);
• +2e jour: 100 mg/jour (2 comprimés pelliculés à 25 mg le matin et 2 comprimés pelliculés à 25 mg le soir);
• +3e jour: 200 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 100 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 100 mg le soir);
• +4e jour: 300 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 100 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 200 mg le soir).
• +À partir du cinquième jour, la dose journalière recommandée est de 300 mg à 450 mg. Elle peut toutefois aller de 150 mg à 750 mg par jour, suivant la réponse individuelle du patient.
• +Épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• +Quétiapine Spirig HC doit être pris deux fois par jour. Durant les quatre premiers jours du traitement, les doses journalières s'élèvent à 100 mg (jour 1), 200 mg (jour 2), 300 mg (jour 3) et 400 mg (jour 4). Pour les augmentations ultérieures de la dose jusqu'à 800 mg par jour le jour 6, il faut procéder par paliers de 200 mg par jour au maximum.
• +La dose peut être portée à 800 mg en fonction de la réponse clinique de chaque patient et de la tolérance. La dose efficace se situe généralement entre 400 et 800 mg par jour.
• +Chez les patients qui ne répondent pas au traitement, celui-ci doit être interrompu au plus tard après 3 semaines.
• +Épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires
• +Quétiapine Spirig HC doit être pris une fois par jour avant le coucher. Quétiapine Spirig HC doit être administré progressivement comme suit: 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4).
• +L'effet antidépresseur a été évalué lors d'études menées avec des doses de 300 mg et 600 mg de Quétiapine Spirig HC. Aucun bénéfice supplémentaire n'a été constaté avec la dose plus élevée dans les études réalisées à ce jour sur la dépression dans le cadre du trouble bipolaire (traitements ayant duré jusqu'à 8 semaines).
• +Prévention des récidives de troubles bipolaires
• +Les patients ayant répondu de façon satisfaisante à Quétiapine Spirig HC en phase aiguë lors de troubles bipolaires doivent poursuivre le traitement par Quétiapine Spirig HC à la même dose. La dose de Quétiapine Spirig HC peut être ajustée entre 300 et 800 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance chez le patient individuel. Il est important d'utiliser la dose efficace la plus faible pour la prévention des récidives.
• +Enfants et adolescents
• +Traitement de la schizophrénie (adolescents de 13 à 17 ans)
• +Quétiapine Spirig HC doit être administré deux fois par jour chez les patients adolescents âgés de 13 à 17 ans. Selon la réponse clinique et la tolérance du traitement, Quétiapine Spirig HC peut cependant aussi être administré 3x par jour. Le médicament peut être pris indépendamment des repas. La posologie des cinq premiers jours du traitement est la suivante: 50 mg le 1er jour, 100 mg le 2e jour, 200 mg le 3e jour, 300 mg le 4e jour et 400 mg le 5e jour. Après le 5e jour de traitement, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique et de la tolérance, dans l'intervalle de dose efficace allant de 400 à 800 mg. Les adaptations posologiques doivent être faites par paliers ne dépassant pas 100 mg par jour.
• +La sécurité et l'efficacité de Quétiapine Spirig HC n'ont pas été démontrées pour le traitement de la schizophrénie chez les enfants de moins de 13 ans.
• +Traitement des épisodes de manie dans le cadre de troubles bipolaires (enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans)
• +Quétiapine Spirig HC doit être administré deux fois par jour chez les enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans. Selon la réponse clinique et la tolérance du traitement, Quétiapine Spirig HC peut cependant aussi être administré 3x par jour. Le médicament peut être pris indépendamment des repas. La posologie journalière totale des cinq premiers jours du traitement est la suivante: 50 mg le 1er jour, 100 mg le 2e jour, 200 mg le 3e jour, 300 mg le 4e jour et 400 mg le 5e jour. Après le 5e jour de traitement, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique et de la tolérance, dans l'intervalle de dose efficace allant de 400 à 600 mg. Les adaptations posologiques doivent être faites par paliers ne dépassant pas 100 mg par jour.
• +La sécurité et l'efficacité de Quétiapine Spirig HC n'ont pas été démontrées pour le traitement de la manie bipolaire chez les enfants de moins de 10 ans.
• +L'efficacité et la sécurité ont été étudiées dans le traitement aigu – d'une durée de trois semaines – des épisodes de manie dans le cadre de troubles bipolaires chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans. On ne dispose pas de données sur le maintien de l'efficacité ou sur la prévention des récidives chez les patients de cette tranche d'âge.
• +Fin du traitement
• +Après l'arrêt brusque des traitements antipsychotiques, y compris la quétiapine, on a décrit des symptômes aigus de sevrage tels qu'insomnie, nausées et vomissements (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement sur une période d'au moins une ou deux semaines.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Quétiapine Spirig HC n'est pas homologué pour le traitement des symptômes psychotiques ou des troubles du comportement chez les patients âgés souffrant de démence (voir «Mises en garde et précautions»). On ne dispose pas de données d'études sur l'utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans lors d'un épisode dépressif dans le cadre d'un trouble bipolaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme d'autres neuroleptiques, Quétiapine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, surtout au début du traitement. Selon la réponse individuelle du patient et selon la tolérance du traitement, il peut être nécessaire d'adapter la dose plus lentement et de choisir une dose thérapeutique plus faible que chez les patients plus jeunes. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était réduite de 30 à 50% chez les patients âgés en comparaison avec les patients plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants
• +La sécurité et l'efficacité de Quétiapine Spirig HC n'ont pas été démontrées pour le traitement de la schizophrénie chez les enfants et les adolescents de moins de 13 ans et le traitement de la manie bipolaire chez les enfants de moins de 10 ans. Quétiapine Spirig HC ne doit pas être utilisé sous cette limite d'âge.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La quétiapine est largement métabolisée dans le foie. Par conséquent, Quétiapine Spirig HC doit être utilisé avec prudence – surtout au début du traitement – chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique connue. En cas d'insuffisance hépatique, la dose initiale est de 25 mg le premier jour. Elle peut être augmentée par la suite par paliers de 25-50 mg par jour jusqu'à obtention de la dose efficace en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérance du traitement.
• +Contre-indications
• +Quétiapine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants, ainsi qu'en période d'allaitement.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la clarithromycine ou la néfazodone est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Système cardio-vasculaire
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez des patients dont on sait qu'ils souffrent d'une maladie cardio-vasculaire, d'une maladie cérébrovasculaire ou d'une autre affection prédisposant à une hypotension. La quétiapine peut entraîner une hypotension orthostatique, surtout pendant la phase initiale de titration de la dose. Par conséquent, on envisagera dans de tels cas une réduction de la dose ou une adaptation plus lente de la dose. Chez les patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire connue, on prévoira éventuellement un schéma plus lent d'augmentation de la dose. La prudence est de mise chez les patients présentant une prédisposition à un allongement de l'intervalle QTc.
• +Problèmes de déglutition et aspiration
• +Des problèmes de déglutition et des aspirations ont été rapportés chez des patients traités par quétiapine (voir «Effets indésirables»). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Constipation et occlusion intestinale
• +La constipation est un facteur de risque d'occlusion intestinale. Une constipation et une occlusion intestinale ont été rapportées au cours du traitement par la quétiapine (voir «Effets indésirables»), dont des cas mortels chez des patients présentant un risque élevé d'occlusion intestinale, y compris des patients recevant une polymédication diminuant la motilité intestinale, et/ou chez des patients ne signalant éventuellement pas les symptômes de constipation.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Dans des études cliniques et lors d'une administration conformément à l'usage prévu, la quétiapine n'a pas été associé à un allongement persistant de l'intervalle QT absolu. En revanche, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosages. Comme tous les autres neuroleptiques, Quétiapine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardio-vasculaires ou des antécédents familiaux d'allongements de l'intervalle QT. De même, la prudence est de rigueur si Quétiapine Spirig HC est administré en même temps que des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc. Il en va de même pour l'administration concomitante de neuroleptiques, notamment chez les patients âgés et les patients atteints d'un syndrome congénital du QT long, d'insuffisance cardiaque sévère, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique «Interactions»).
• +Cardiomyopathie et myocardite
• +Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées au cours d'études cliniques et après la commercialisation; le lien de causalité avec la quétiapine n'a pas pu être exclu. Il convient de reconsidérer le traitement par la quétiapine chez les patients chez qui on suspecte une myocardite ou une myopathie.
• +Réactions cutanées sévères
• +Lors du traitement par la quétiapine, des réactions médicamenteuses indésirables pouvant menacer le pronostic vital à type de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), érythème polymorphe (EP) et syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalées. Les SCAR surviennent après la première administration de quétiapine, dans la plupart des cas de manière retardée, et comprennent fréquemment un ou plusieurs des symptômes: éruption cutanée étendue (pouvant être prurigineuse ou associée à des pustules), dermatite exfoliative (dans le cas du SJS et de la NET, les muqueuses sont atteintes), éosinophilie ou neutrophilie, fièvre, lymphadénopathie, et dans le cas du syndrome DRESS, éventuellement une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, néphrite, pneumonie, myocardite et péricardite. En cas d'apparition de ces réactions, il faut immédiatement arrêter le traitement par la quétiapine.
• +Crises d'épilepsie
• +Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différences entre les patients traités par quétiapine et ceux du groupe placebo sur le plan de la survenue des crises d'épilepsie. Comme les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crises d'épilepsie ou qui souffrent de maladies qui abaissent le seuil épileptogène (par exemple maladie d'Alzheimer) (voir «Effets indésirables»).
• +Somnolence
• +Le traitement par la quétiapine était associé à une somnolence et à des symptômes apparentés tels qu'une sédation (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques sur le traitement de patients souffrant de dépression dans le cadre d'un trouble bipolaire, les symptômes sont apparus normalement dans les 3 premiers jours du traitement et ont été d'intensité légère à modérée. Les patients en phase de dépression bipolaire qui souffrent d'une somnolence d'intensité sévère doivent être contrôlés plus fréquemment, au moins pendant les deux premières semaines suivant la première apparition de la somnolence ou jusqu'à une régression des symptômes/jusqu'à ce qu'un arrêt du traitement soit envisagé.
• +Apnée du sommeil
• +La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent simultanément un médicament dépresseur du système nerveux central et qui ont des antécédents d'apnée du sommeil ou qui ont un risque d'apnée du sommeil.
• +Dyskinésies tardives et symptômes extrapyramidaux (EPS)
• +Les dyskinésies tardives sont des mouvements dyskinétiques involontaires, en partie irréversibles, pouvant se développer chez les patients traités par des neuroleptiques, y compris la quétiapine. Elles peuvent également apparaître peu de temps déjà (quelques mois) après l'instauration d'un traitement par un neuroleptique. S'il apparaît des signes ou symptômes de dyskinésie tardive, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Les symptômes d'une dyskinésie tardive peuvent encore s'aggraver après la fin du traitement, ou même n'apparaître qu'après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»). Dans des études à court terme contrôlées versus placebo auprès de patients adultes en phase dépressive du trouble bipolaire, l'incidence de symptômes extrapyramidaux a été plus élevée chez les patients sous quétiapine que chez les patients sous placebo (8.9% et 3.8% respectivement). L'incidence des différents symptômes extrapyramidaux (par exemple akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie, contractions musculaires involontaires, agitation et rigidité musculaire) a globalement été faible; elle n'excédait pas 4% dans aucun des groupes de traitement. Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo, portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été similaire sous toutes les doses thérapeutiques de quétiapine et sous placebo (schizophrénie: quétiapine 7.8% et placebo 8.0%; manie bipolaire: quétiapine 11.2% et placebo 11.4%). Lors d'études à long terme contrôlées versus placebo portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, les EPS observés au cours du traitement se sont manifestés avec une incidence totale (ajustée à la dose) similaire sous quétiapine et sous placebo.
• +Symptômes extrapyramidaux chez les enfants et adolescents (de 10 à 17 ans)
• +Dans une étude sur la monothérapie à court terme, réalisée avec contrôle contre placebo auprès d'adolescents (de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 12.9% sous quétiapine et de 5.3% sous placebo; l'incidence des EPS individuels (p.ex. akathisie, tremblements, troubles extrapyramidaux, hypokinésie, agitation, hyperactivité psychomotrice, rigidité musculaire, dyskinésie) a toutefois été faible dans l'ensemble; elle n'a dépassé 4.1% dans aucun des groupes de traitement. Dans une étude sur la monothérapie à court terme, réalisée avec contrôle contre placebo auprès d'enfants et d'adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de manie bipolaire, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 3.6% sous quétiapine et de 1.1% sous placebo. Dans une étude à court terme n'ayant pas permis de démontrer une efficacité du traitement par monothérapie versus placebo chez des enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de dépression bipolaire, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 1.1% sous quétiapine et de 0.0% sous placebo.
• +Syndrome malin des neuroleptiques
• +Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été observés sous quétiapine (voir «Effets indésirables»). Cliniquement, ce syndrome se manifeste comme suit: hyperthermie, modification de l'état mental, rigidité musculaire, instabilité végétative et augmentation du taux de créatine phosphokinase. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement par la quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.
• +Syndrome sérotoninergique
• +Dans des cas isolés, un syndrome sérotoninergique peut se développer sous traitement par la quétiapine, sans toutefois qu'un rapport de causalité ne soit obligatoirement présent. Le syndrome se manifeste notamment lors de l'administration concomitante de substances sérotoninergiques ainsi que d'autres substances ayant une composante sérotoninergique comme par ex. les inhibiteurs de la MAO et les sels de lithium. Parce que ces syndromes peuvent conduire à des états menaçant le pronostic vital, le traitement par la quétiapine devra être interrompu si de tels cas surviennent (caractérisés par une série de symptômes apparaissant ensemble tels qu'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée d'éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état psychique incluant confusion mentale, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique devra être instauré. Dans certaines conditions, un traitement aux soins intensifs avec des mesures spécifiques peut être nécessaire.
• +Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques
• +On peut noter un allongement de l'intervalle QTc, surtout en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450.
• +Lors d'une prise concomitante de quétiapine et d'inducteurs puissants des enzymes hépatiques tels que la carbamazépine ou la phénytoïne, la concentration plasmatique de quétiapine est considérablement réduite, ce qui peut influencer l'efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par la quétiapine ne doit être initié que si le médecin traitant juge que les bénéfices possibles d'un traitement par la quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que toute modification concernant le traitement par le médicament inducteur des enzymes hépatiques soit faite progressivement et que le médicament en question soit remplacé au besoin par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
• +Neutropénie sévère et agranulocytose
• +Dans des études cliniques à court terme, en monothérapie et contrôlées contre placebo, une neutropénie sévère sans infections a été occasionnellement rapportée (granulocytes neutrophiles <0.5 x 109/l). Des cas d'agranulocytose (neutropénie sévère accompagnée de la survenue d'infections) ont été rapportés chez des patients traités par la quétiapine tant dans le cadre d'études cliniques (rares) qu'après la commercialisation (y compris des cas mortels). Les cas de neutropénie sévère sont apparus en majorité dans les deux mois suivant le début du traitement par quétiapine, mais des cas isolés sont également connus qui sont apparus plus tard. Aucune dose-dépendance n'était décelable. Dans l'expérience post-commercialisation, la leucopénie et/ou neutropénie a régressé après arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs de risque possibles pour l'apparition d'une neutropénie sont la présence d'un faible taux de leucocytes ainsi que des antécédents de neutropénie médicamenteuse. Des cas d'agranulocytose ont été observés chez des patients sans facteurs de risque préexistants. Une neutropénie doit être suspectée chez les patients présentant des infections, surtout lorsque ceux-ci ne présentent pas de prédisposition manifeste ou ont une fièvre inexpliquée. La neutropénie doit faire l'objet d'un traitement approprié sur le plan clinique. La quétiapine doit être interrompue chez les patients ayant un taux de granulocytes neutrophiles <1.0 x 109/l. Surveiller les patients à la recherche des signes et symptômes d'une infection et contrôler les taux de granulocytes neutrophiles jusqu'à ce qu'ils dépassent 1.5 x 109/l (voir «Effets indésirables»).
• +Poids
• +Des prises de poids ont été rapportées chez des patients traités par la quétiapine. Ces prises de poids doivent être contrôlées et traitées sur le plan clinique conformément aux directives en usage pour les maladies psychotiques (voir «Effets indésirables»).
• +Hyperglycémie
• +Une hyperglycémie et/ou le développement ou l'aggravation d'un diabète – occasionnellement avec acidocétose ou coma – ont été rapportés. Certains de ces cas ont été mortels (voir «Effets indésirables»). Une prise de poids ayant précédé de tels effets indésirables a été rapportée dans certains cas et pourrait éventuellement avoir joué le rôle de facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée en accord avec les directives en usage pour les maladies psychotiques est recommandée. Il convient de prêter attention aux signes et symptômes éventuels d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et état de faiblesse) chez les patients traités avec des médicaments antipsychotiques tels que la quétiapine. Les patients diabétiques ou à risque de développer un diabète doivent être soumis à des examens réguliers pour détecter toute détérioration du contrôle glycémique. Le poids corporel doit être contrôlé régulièrement.
• +Lipides
• +Des augmentations des taux de triglycérides, de LDL-cholestérol et de cholestérol total ainsi que des réductions des taux de HDL-cholestérol ont été observées sous quétiapine dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Des contrôles réguliers doivent être effectués chez les patients présentant des valeurs anormales préexistantes des lipides sanguins. Les dyslipidémies doivent être traitées de façon adéquate.
• +Risque métabolique
• +Au vu des variations observées du poids, de la glycémie (voir «Hyperglycémie») et – comme constaté dans des études cliniques – des lipides, il se peut que des patients individuels subissent une détérioration de leur profil de risque métabolique et doivent alors recevoir un traitement clinique approprié.
• +Pathologie hépatique
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez les patients présentant une hépatopathie préexistante, chez les patients qui sont traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques, ou si des signes ou symptômes d'une perturbation de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par la quétiapine. De très rares cas de défaillance hépatique, y compris des cas mortels, ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas d'hépatites sont survenus au cours des études cliniques. Depuis la commercialisation, on a enregistré de rares cas d'hépatites (avec ou sans ictère) chez les patients avec ou sans antécédents. Des stéatoses hépatiques et des lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes sont également survenues rarement après commercialisation. Il est recommandé de réaliser un examen clinique standard, y compris une mesure des transaminases, chez les patients qui, avant le traitement par la quétiapine, présentent une fonction hépatique anormale connue ou suspectée. Pour ces patients, ainsi que pour les patients qui développent pendant le traitement par la quétiapine des signes ou symptômes indiquant une nouvelle flambée de la maladie hépatique, il est recommandé de réaliser une réévaluation clinique périodique par la mesure des taux de transaminases.
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation, sans qu'un rapport de causalité puisse être démontré. Parmi les cas rapportés après commercialisation, de nombreux patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu'un taux de triglycérides élevés (voir «Lipides» ci-dessus), des calculs biliaires et une consommation d'alcool.
• +Hypothyroïdie
• +Des réductions des taux d'hormones thyroïdiennes ont été observées sous quétiapine, surtout pendant les premières semaines du traitement. Les patients dont on sait qu'ils présentent une hyperthyroïdie doivent être soumis à des contrôles réguliers des hormones thyroïdiennes (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH (SIADH)
• +Dans des cas isolés, un syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH peut apparaître, sans toutefois qu'un rapport de causalité ne soit obligatoirement présent. Un contrôle régulier des électrolytes est recommandé.
• +Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
• +Les mêmes mises en garde et précautions que chez l'adulte sont applicables également chez les patients de 10 à 17 ans. De plus, on a observé des changements de la tension artérielle, des changements aux tests de la fonction thyroïdienne, des prises de poids et des augmentations du taux de prolactine; il convient de prendre les mesures cliniques appropriées (voir «Effets indésirables»). On ne dispose pas pour la quétiapine de données à long terme de plus de 26 semaines sur la sécurité en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement du comportement chez les enfants et les adolescents de 10 à 17 ans.
• +Patients âgés (>65 ans) souffrant d'une démence
• +La quétiapine n'est pas autorisée dans le traitement des symptômes psychotiques ou des troubles du comportement chez les patients souffrant de démence et n'est donc pas recommandée dans ce groupe de patients.
• +Dans des études randomisées et contrôlées contre placebo auprès d'une population de patients souffrant de démence, on a observé sous certains neuroleptiques atypiques un risque environ triplé d'effets indésirables cérébrovasculaires. On ignore quel mécanisme est à l'origine de cette augmentation du risque. Une augmentation du risque dans ce sens ne peut pas être exclue pour d'autres neuroleptiques ou pour d'autres populations de patients. La prudence est donc de mise lors d'une utilisation de la quétiapine chez des patients présentant des facteurs de risque d'accidents vasculaires cérébraux.
• +Une méta-analyse effectuée sur les neuroleptiques atypiques a montré que les patients âgés souffrant d'une psychose due à la démence ont un risque de mortalité plus élevé dans le cadre d'un traitement par ces agents en comparaison avec les patients de ce type sous placebo. Dans deux études de 10 semaines sur la quétiapine, contrôlées versus placebo auprès de la même population de patients (n = 710, âge moyen 83 ans [56 à 99 ans]), le taux de mortalité des patients sous quétiapine a toutefois été de 5.5% par rapport à 3.2% sous placebo. Les causes de décès constatées chez les patients de ces études étaient très variées et correspondaient aux risques attendus dans une telle population. Ces données ne démontrent par conséquent aucun rapport causal entre la quétiapine et une mortalité accrue chez les patients déments âgés.
• +Suicide, idées suicidaires ou aggravation clinique
• +Les dépressions sont associées à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque reste présent jusqu'à ce qu'une rémission notable soit atteinte. L'amélioration n'étant pas forcément obtenue dès les premières semaines du traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à une amélioration. L'expérience clinique montre que le risque de suicide peut être accru ou réapparaître au moment où le patient commence à guérir. Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'une aggravation éventuelle de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes), de pensées d'auto-agression et/ou d'idées ou de comportements suicidaires, et qu'ils demandent immédiatement une assistance médicale lorsque ces symptômes surviennent. Le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide est accru chez les patients ayant déjà présenté par le passé des idées ou comportements suicidaires. La littérature décrit une série d'autres facteurs de risque tels que par exemple les symptômes extrapyramidaux (EPS).
• +De plus, les médecins doivent tenir compte du risque potentiel de suicides, d'idées suicidaires ou d'auto-agression après l'arrêt abrupt du traitement par la quétiapine.
• +Les autres troubles psychiatriques pour lesquels Quétiapine Spirig HC est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d'événements de type suicidaire. De plus, ces maladies peuvent être accompagnées d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs). Les mêmes précautions que pour le traitement d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs) doivent donc être appliquées au traitement des patients souffrant d'autres maladies psychiatriques.
• +Dans des études cliniques auprès de patients en phase de dépression sévère dans le cadre du trouble bipolaire, le risque de suicide, d'idées suicidaires et d'auto-agression était plus élevé sous quétiapine que sous placebo (3% vs 0%) chez les jeunes adultes de moins de 25 ans. Une étude effectuée auprès d'enfants et d'adolescents (de 10 à 17 ans) souffrant de dépression bipolaire n'a pas permis de démontrer l'efficacité du traitement. L'incidence des événements de type suicidaire a été de 1% (1/92) sous quétiapine et de 0% (0/100) sous placebo. En rapport avec cette étude, on a observé au cours du traitement de suivi (c'est-à-dire après l'étude proprement dite) deux événements supplémentaires de type suicidaire chez deux patients, dont un était traité par la quétiapine au moment de l'événement.
• +Une méta-analyse réalisée par la FDA, portant sur des études cliniques contrôlées par placebo qui avaient examiné des antidépresseurs chez environ 4400 enfants et adolescents et chez 77000 adultes souffrant de maladies psychiatriques, a révélé un risque plus élevé de comportements suicidaires sous antidépresseurs que sous placebo chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans. La quétiapine n'était pas incluse dans cette méta-analyse (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +Effets anticholinergiques (muscariniques)
• +La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède une affinité modérée à forte pour différents sous-types de récepteurs muscariniques. Ceci engendre des effets indésirables attribués aux effets anticholinergiques, lorsque la quétiapine est administrée aux doses recommandées ou en cas d'administration concomitante de quétiapine et de médicaments avec des propriétés anticholinergiques, et lors de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent un médicament avec des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un diagnostic ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une occlusion intestinale ou un état similaire, une pression intra-oculaire élevée ou un glaucome à angle fermé (voir «Interactions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique et Mécanisme d'action» et «Surdosage»).
• +Mésusage et abus
• +Des cas de mésusage et d'abus ont été rapportés. La prudence est requise lorsque la quétiapine est prescrite aux patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
• +Interactions
• +Étant donné que la quétiapine agit sur le système nerveux central, il faut être prudent quand on l'associe à d'autres médicaments d'effet central et éviter la consommation concomitante d'alcool.
• +Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine dépendant du cytochrome P450. Dans une étude d'interaction menée auprès de volontaires sains, l'administration concomitante de quétiapine (25 mg) et de kétoconazole a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l'AUC de la quétiapine. C'est pourquoi l'administration concomitante de Quétiapine Spirig HC et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée. De même, le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Quétiapine Spirig HC.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine sont restés inchangés lors d'une administration concomitante de cimétidine, un inhibiteur modérément puissant du CYP2D6 et du CYP3A4. L'administration de quétiapine en association avec des antidépresseurs tels que l'imipramine (un inhibiteur du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6) n'a pas entraîné de modifications significatives des paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine.
• +La prudence est de mise lors de l'administration à des patients qui sont traités par d'autres médicaments exerçant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de co-médication au lithium, les taux de lithium devront être régulièrement déterminés, car une augmentation des taux de lithium ne peut pas être complètement exclue.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du valproate de sodium et de quétiapine ne sont pas modifiés de manière cliniquement significative lorsque les deux substances sont administrées simultanément.
• +L'administration concomitante de rispéridone ou d'halopéridol (des antipsychotiques) ne modifie pas notablement les paramètres pharmacocinétiques de la quétiapine.
• +Une étude avec des doses multiples a examiné la pharmacocinétique de 300 mg de quétiapine avant et pendant un traitement simultané avec 200 mg de carbamazépine (un inducteur enzymatique microsomal connu). L'administration simultanée de 200 mg de carbamazépine a entraîné, par rapport à la prise de quétiapine seule, une hausse significative de la clairance de la quétiapine, qui a provoqué une diminution de la biodisponibilité de la quétiapine (mesure de l'AUC) jusqu'à 13% en moyenne. Cet effet a même été observé de manière renforcée chez quelques patients. En raison de cette interaction marquée, le traitement simultané par la carbamazépine, qui ne s'est d'ailleurs pas montré supérieur au traitement par la carbamazépine seule, n'est pas recommandé.
• +L'administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne a entraîné une augmentation de la clairance de la quétiapine d'environ 450%. Chez les patients traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par la quétiapine ne doit être initié que si les bénéfices possibles d'un traitement par la quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Toute modification concernant l'inducteur des enzymes hépatiques doit être faite progressivement. Au besoin, l'inducteur doit être remplacé par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
• +Chez des patients qui prenaient de la quétiapine, des résultats faux positifs des tests immuno-enzymatiques de détection de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques ont été rapportés. En cas de résultats douteux de tests immunologiques, il est recommandé de procéder à une vérification à l'aide de méthodes chromatographiques appropriées.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Des troubles de la fertilité et du développement fÅ“tal sont apparus chez des animaux à des doses élevées, toxiques pour la mère. C'est pourquoi la quétiapine ne devrait pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une interruption du traitement est nécessaire pendant la grossesse, l'arrêt de l'administration ne doit pas être abrupt (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troisième trimestre
• +Effets non tératogènes: Les nouveau-nés dont les mères ont pris des neuroleptiques (y compris la quétiapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse ont un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes chez le nouveau-né peuvent inclure une agitation, un tonus musculaire anormalement augmenté ou réduit, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des difficultés d'alimentation. Ces complications peuvent se manifester avec une intensité variable. Elles ont été autolimitées dans certains cas, tandis qu'elles ont exigé dans d'autres cas une surveillance du nouveau-né à l'unité des soins intensifs ou une hospitalisation prolongée du nouveau-né.
• +Allaitement
• +Des rapports publiés ont montré que la quétiapine est sécrétée dans le lait maternel. Le degré de cette sécrétion a cependant été inégal. C'est pourquoi les mères ne doivent pas allaiter pendant un traitement par la quétiapine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison de son effet central, Quétiapine Spirig HC peut perturber les activités qui exigent une bonne vigilance intellectuelle. C'est pourquoi les patients ne doivent ni conduire des véhicules ni utiliser des machines tant que leur sensibilité individuelle à ces effets n'est pas déterminée.
• +Effets indésirables
• +Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: leucopénie (réduction d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie à <3x109 leucocytes par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), neutropénie.
• +Occasionnels: anémie1, thrombocytopénie.
• +Rares: agranulocytose (neutropénie sévère (<0.5 x 109/l) avec survenue d'infections, la fréquence fait référence aux données de toutes les études cliniques).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Très rares: choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: prise de poids (définie comme une augmentation du poids correspondant à >7% du poids initial): chez les adultes 8 à 23%; chez les enfants et adolescents atteints de schizophrénie ou de manie bipolaire, traités par Quétiapine Spirig HC: 12% au bout de 3 semaines, 21% au bout de 6 semaines et 45% au bout de 26 semaines. Pour assurer la prise en compte de la croissance normale au cours des 26 semaines, une prise de poids correspondant à un écart-type d'au moins 0.5 du BMI initial a été considérée comme un changement cliniquement significatif; 18.3% des patients sous Quétiapine Spirig HC présentaient ce critère au bout de 26 semaines de traitement. Dans une étude à court terme n'ayant pas permis de démontrer une efficacité du traitement par monothérapie versus placebo chez des enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de dépression bipolaire, 12.5% des enfants et adolescents ont présenté une prise de poids de >7% en l'espace de 8 semaines sous quétiapine. Augmentation des taux sériques de triglycérides (taux de glycérides au moins une fois ≥200 mg/dl chez les patients âgés de ≥18 ans ou ≥150 mg/dl chez les patients âgés de <18 ans) et de cholestérol total (essentiellement LDL-cholestérol) (taux de cholestérol total au moins une fois >240 mg/dl chez les patients âgés de >18 ans ou ≥200 mg/dl chez les patients <18 ans). Réduction du taux de HDL-cholestérol (taux de HDL <40 mg/dl chez les hommes ou <50 mg/dl chez les femmes à un moment quelconque). Appétit accru chez l'enfant et l'adolescent.
• +Fréquents: appétit accru.
• +Occasionnels: perte de poids1.
• +Très rares: diabète sucré, troubles diabétiques de l'équilibre hydrique, avec déshydratation ou hyperhydratation (celle-ci entre autres dans le cadre d'un SIADH, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: rêves inhabituels et cauchemars, idées et comportements suicidaires. Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la quétiapine ou peu après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: somnambulisme ou autres activités de ce type pendant le sommeil.
• +Fréquence indéterminée: agitation2.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: somnolence (31.3%), surtout pendant les deux premières semaines du traitement; vertige (11.3%). Le vertige et la somnolence peuvent provoquer des chutes. Symptômes extrapyramidaux (de façon générale).
• +Fréquents: dysarthrie, syncope chez les enfants et les adolescents.
• +Occasionnels: crises convulsives, syndrome des jambes sans repos, dystonie aiguë, dyskinésie tardive, syncope (peut provoquer des chutes), état confusionnel.
• +Très rares: hyperkinésie1.
• +Fréquence indéterminée: akathisie2.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision trouble.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: tension artérielle accrue chez l'enfant et l'adolescent.
• +Fréquents: tachycardie, palpitations cardiaques, hypotension artérielle orthostatique (peut provoquer des chutes).
• +Occasionnels: vasodilatation, migraine, bradycardie, ischémie cérébrale, pouls irrégulier, anormalité de l'onde T, bloc AV, événements cérébrovasculaires, thrombose veineuse profonde, inversion de l'onde T.
• +Rares: angine de poitrine, fibrillation auriculaire, bloc AV du 1er degré, insuffisance cardiaque congestive, sus-décalage du segment ST, thrombophlébite, aplatissement de l'onde T, anomalies du segment ST, allongement de l'espace QRS, allongement de l'intervalle QTc.
• +Fréquence indéterminée: cardiomyopathie, myocardite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: pharyngite1, toux accrue1, dyspnée1, rhinite chez l'enfant et l'adolescent.
• +Occasionnels: rhinite, asthme1, épistaxis1.
• +Rares: hyperventilation1, hoquet1.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: sécheresse buccale, vomissements chez l'enfant et l'adolescent.
• +Fréquents: constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements (surtout chez les patients âgés de plus de 65 ans).
• +Rares: occlusion intestinale.
• +Très rares: dysphagie, pancréatite1.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase sérique (ALAT), augmentation des taux de γ-GT.
• +Occasionnels: augmentation du taux sérique d'aspartate aminotransférase (ASAT).
• +Rares: hépatite (avec ou sans ictère).
• +Très rares: stéatose hépatique, lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes après commercialisation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash.
• +Très rares: angioÅ“dème.
• +Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique2, syndrome de Stevens-Johnson2, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), érythème polymorphe (EP), syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou complications (voir également «Mises en garde et précautions»), vascularite cutanée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: augmentation du taux de CPK.
• +Très rares: rhabdomyolyse2.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: rétention urinaire.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Fréquence indéterminée: symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: priapisme, galactorrhée.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: céphalées, symptômes de sevrage (12%) tels qu'insomnie, nausées, diarrhées, vomissements, vertiges et irritabilité. Dans les études correspondantes, les symptômes de sevrage ont généralement disparu une semaine après l'arrêt du traitement.
• +Fréquents: asthénie, Å“dèmes périphériques, irritabilité, fièvre.
• +Rares: syndrome malin des neuroleptiques (voir également «Mises en garde et précautions»), hypothermie.
• +Très rares: syndrome sérotoninergique.
• +Investigations
• +Très fréquents: augmentation du taux sérique de prolactine (taux de prolactine [patients <18 ans]: >20 μg/l chez les garçons; >26 μg/l chez les filles à un moment quelconque. Moins de 1% des patients présentaient une augmentation du taux de prolactine >100 μg/l). Réduction des taux d'hémoglobine (au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme: chez 11% des patients sous quétiapine dans le cadre d'études cliniques, y compris l'étude d'extension ouverte. Dans le cadre d'études à court terme contrôlées par placebo, au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme chez 8.3% des patients sous quétiapine, par rapport à 6.2% des patients sous placebo).
• +Fréquents: augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles (passant d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie comme >1x109 granulocytes éosinophiles par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), augmentation du taux de sucre dans le sang allant jusqu'au niveau de l'hyperglycémie (au moins une fois une glycémie ≥126 mg/dl à jeun ou une glycémie ≥200 mg/dl pas à jeun) (voir «Mises en garde et précautions»), augmentation du taux sérique de prolactine (taux de prolactine chez les patients âgés de ≥18 ans: >20 μg/l chez les hommes, >30 μg/l chez les femmes à un moment quelconque), variations des taux d'hormones thyroïdiennes (réduction du taux de T4 totale, de T4 libre et de T3 totale; augmentation du taux de TSH; sur la base d'un passage de valeurs initiales normales à des valeurs pouvant être cliniquement significatives à un moment quelconque de toutes les études. Les variations des taux de T4 totale, de T4 libre, de T3 totale et de T3 libre étaient définies comme <0.8 x la LIN (pmol/l) et les variations des taux de TSH comme >5 mUI/l à un moment quelconque).
• +Occasionnels: réduction du taux de T3 libre.
• +Des élévations asymptomatiques (augmentations à plus de 3x la limite supérieure de la normale à un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des taux de γ-GT ont été observées chez quelques patients. Ses élévations étaient normalement réversibles lors de la poursuite du traitement.
• +Rares: augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase. Les augmentations des taux sanguins de créatine phosphokinase signalées dans le cadre des études cliniques n'étaient pas associées à un syndrome malin des neuroleptiques.
• +Taux d'hormones thyroïdiennes
• +Le traitement par quétiapine s'est accompagné de diminutions dose-dépendantes des taux des hormones thyroïdiennes. Dans des études à court terme contrôlées par placebo, les incidences des variations des taux d'hormones thyroïdiennes pouvant être cliniquement significatives ont été les suivantes: T4 totale: 3.4% sous quétiapine versus 0.6% sous placebo; T4 libre: 0.7% sous quétiapine versus 0.1% sous placebo; T3 totale: 0.54% sous quétiapine versus 0.0% sous placebo; T3 libre: 0.2% sous quétiapine versus 0.0% sous placebo. L'incidence des variations des taux de TSH a été de 3.2% sous quétiapine versus 2.7% sous placebo. Dans les études de monothérapie à court terme contrôlées par placebo, l'incidence des variations réciproques des taux de T3 et de TSH pouvant être cliniquement significatives a été de 0.0% aussi bien sous quétiapine que sous placebo et l'incidence des variations du taux de T4 et de TSH a été de 0.1% sous quétiapine versus 0.0% sous placebo. D'une manière générale, de telles variations des taux d'hormones thyroïdiennes ne sont pas associées à une hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La réduction des taux de T4 totale et de T4 libre était maximale pendant les six premières semaines de traitement par quétiapine. Cette diminution ne s'est pas accentuée pendant la poursuite du traitement (traitement au long cours). Dans presque tous les cas, la diminution des taux de T4 totale et de T4 libre a été réversible après l'arrêt du traitement, indépendamment de la durée d'administration de quétiapine. Chez 8 patients dont le taux de TBG (thyroxine binding globuline) a été déterminé, celui-ci était resté inchangé.
• +(1) Rapport causal incertain
• +(2) Sur la base de rapports post-commercialisation
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un décès après un surdosage de 13.6 g de quétiapine (monothérapie) a été rapporté pendant une étude clinique. Dans le cadre des observations post-commercialisation, on a également enregistré des cas de décès après l'administration de doses de quétiapine à partir de 6 g déjà (monothérapie). En revanche, dans des études cliniques, des patients ont survécu à des surdosages aigus allant jusqu'à 30 g de quétiapine. La plupart des patients qui avaient ingéré une surdose n'ont rapporté aucun effet indésirable ou se sont rétablis sans séquelles ultérieures.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes observés étaient généralement imputables à un renforcement des effets pharmacologiques connus, c'est-à-dire somnolence et sédation, tachycardie, hypotension et effets anticholinergiques.
• +Dans le cadre des observations post-commercialisation, on a enregistré de rares cas de surdosage de quétiapine en monothérapie ayant entraîné le décès du patient ou un coma ou un allongement de l'intervalle QTc.
• +Les effets d'un surdosage peuvent représenter un risque pour les patients ayant une affection cardio-vasculaire sévère préexistante.
• +Traitement
• +On ne connaît pas d'antidote spécifique de la quétiapine. Dans les cas graves, il faut se demander si plusieurs médicaments ne sont pas en cause. Envisager un lavage gastrique (après intubation si le patient est sans connaissance) puis l'administration de charbon activé et d'un laxatif. Il est recommandé de traiter le patient en réanimation, avec notamment maintien de la respiration et surveillance du système cardio-vasculaire. En relation avec les symptômes anticholinergiques, des rapports publiés décrivent la suppression d'effets sévères sur le SNC, y compris d'un coma et d'un délire, suite à l'administration IV de physostigmine (1-2 mg) sous surveillance ECG continue.
• +Dans le cas d'un surdosage de quétiapine, on traitera une hypotension réfractaire et une syncope par des mesures appropriées telles qu'un apport liquidien i.v. et/ou une administration d'agents sympathomimétiques. On évitera l'administration d'adrénaline et de dopamine, étant donné qu'une stimulation β-adrénergique peut aggraver une hypotension lors d'un blocage α-adrénergique induit par la quétiapine.
• +Il faut étroitement surveiller le patient jusqu'à son rétablissement.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum. Quetiapin und der im Humanplasma aktive Metabolit Norquetiapin (= N-Desalkyl-Quetiapin) interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitter-Rezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin zeigen Affinität für zerebrale Serotonin (5HT2)- und Dopamin D1- und D2-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass die Kombination des Rezeptorantagonismus (höhere Selektivität für 5HT2- relativ zu D2-Rezeptoren) für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und die im Vergleich zu typischen Antipsychotika geringen extrapyramidalen Symptome (EPS) von Quetiapin verantwortlich ist. Quetiapin hat keine Affinität für den Noradrenalin Transporter (NET) und eine geringe Affinität für den Serotonin 5HT1A-Rezeptor, während dem Norquetiapin für beide eine hohe Affinität hat. Es wird angenommen, dass die NET-Inhibition und die partielle agonistische Aktivität an der 5HT1A-Stelle durch Norquetiapin zur therapeutischen Wirksamkeit von Quetiapin als Antidepressivum beitragen. Quetiapin und Norquetiapin haben eine hohe Affinität zu histaminergen und adrenergen α1-Rezeptoren und eine mässige Affinität für adrenerge α2-Rezeptoren. Ferner hat Quetiapin eine geringe oder keine Affinität für Muskarinrezeptoren, während Norquetiapin eine mässige bis hohe Affinität für verschiedene Muskarinrezeptorensubtypen hat. Dies dürfte die anticholinergen (muskarinischen) Wirkungen erklären.
• -Pharmakodynamik
• -In Tests zur Untersuchung der antipsychotischen Aktivität, wie z.B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch gemessen, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade.
• -In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf EPS ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu einer Dopamin D2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive Dopamin D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Obwohl Quetiapin eine Halbwertszeit von ungefähr 7 h hat, haben klinische Studien die Wirksamkeit von Quetiapin bei zweimal täglicher Gabe gezeigt. Dies wird weiter durch eine Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) belegt, welche beweist, dass Quetiapin 5HT2- und D2-Rezeptoren bis zu 12 h blockiert. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag wurden nicht untersucht.
• -Katarakt/Linsentrübung
• -Das Potenzial von Quetiapin versus Risperidon einen Katarakt zu verursachen wurde in einer klinischen Studie zur Langzeitbehandlung bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Erkrankung evaluiert. Quetiapin war in Dosen von 200-800 mg/Tag nicht schlechter bezüglich der 2 Jahres Ereignisrate des Anstieges des Linsentrübungsgrades (nukleare, kortikale und posterior-subkapsulare Trübung) im LOCS II-System (Linsentrübungs-Klassifikationssystem II) verglichen zu Risperidon in Dosen von 2-8 mg/Tag bei Patienten unter mindestens 21-monatiger Therapie (siehe diesbezüglich auch «Präklinische Daten»). Ãœberwachungen in anderen klinischen Studien liessen keine Arzneimittel-bedingte Korneatrübungen beim Menschen erkennen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schizophrenie
• -Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin zur Behandlung von positiven wie auch negativen Symptomen der Schizophrenie wirksam ist.
• -Bipolare Manie
• -Klinische Studien zeigten, dass Quetiapin als Mono- und Begleittherapie bei der Reduktion manischer Symptome bei Patienten mit bipolarer Manie wirksam ist. Die durchschnittliche Quetiapin Responder Dosis war ungefähr 600 mg/Tag. Etwa 85% der Responder lagen im Dosisbereich von 400 bis 800 mg/Tag.
• -Bipolare Depression
• -In zwei klinischen Studien über 8 Wochen, in die Bipolar I Patienten, Bipolar II Patienten und Patienten mit oder ohne «Rapid Cycling» eingeschlossen worden waren, ist gezeigt worden, dass Quetiapin bei Patienten mit akuter bipolarer Depression in Dosen von 300 mg/Tag und 600 mg/Tag wirksam ist. Es wurde jedoch während Studien von 8 Wochen kein zusätzlicher Nutzen mit der 600 mg Dosis beobachtet.
• -In beiden Studien war Quetiapin besser als Placebo bezüglich der Senkung des «MADRS Gesamtscores». Ein Effekt von Quetiapin war am Tag 8 (Woche 1) signifikant und blieb es bis zum Ende der Studien (Woche 8). Die Behandlung mit entweder 300 mg oder 600 mg Quetiapin abends beim zu Bett Gehen reduzierte die Depressions- und Angstsymptome bei Patienten mit bipolarer Depression. Es gab unter beiden Quetiapin-Dosen weniger durch die Behandlung ausgelöste manische Episoden als unter Placebo.
• -Für die 300 mg Dosis-Gruppe sah man versus Placebo eine Verbesserung der gesamten Lebensqualität und der Zufriedenheit bezüglich verschiedener Funktionsbereiche (gemessen mit Q-LES-Q (SF)).
• -In zwei klinischen Studien mit Quetiapin bei bipolarer Depression konnte die Erhaltung der antidepressiven Wirkung belegt werden. In beiden Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome aber nicht hinsichtlich manischer Symptome. Diese Studien beinhalteten eine 8-wöchige placebokontrollierte Akutphase, gefolgt von einer placebokontrollierten Erhaltungsphase, die mindestens 26 Wochen bis zu 52 Wochen dauerte. Die Patienten mussten am Ende der Akutphase stabil sein, um für die Erhaltungsphase randomisiert zu werden.
• -In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprophylaxe bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden betrug 91 (22.5%) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 Patienten (51.5%) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26.1%) in der Gruppe mit Lithium-Behandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint.
• -In zwei Rückfallprophylaxe-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin Spirig HC mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin Spirig HC der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin Spirig HC wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Schizophrenie
• -Die Wirksamkeit von Quetiapin in der Behandlung der Schizophrenie bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) wurde in einer 6wöchigen doppelblinden placebokontrollierten klinischen Studie bewiesen. Patienten, die die DSM-IV Diagnosekriterien für Schizophrenie erfüllten, wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Quetiapin 400 mg/Tag (n=73), Quetiapin 600 mg/Tag (n=74) oder Placebo (n=75). Die Studienmedikation wurde mit 50 mg/Tag begonnen und am 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht. Anschliessend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg/Tag auf eine Zieldosis von 400 oder 800 mg titriert (2 oder 3× tägliche Verabreichung). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die durchschnittliche Änderung vom Ausgangswert des «PANSS-total».
• -Die Studienresultate zeigten Wirksamkeit von Quetiapin 400 mg/Tag und 800 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Eine grössere Wirksamkeit der 800 mg Dosis im Vergleich zur 400 mg Dosis konnte nicht gezeigt werden.
• -Bipolare Manie
• -Die Wirksamkeit von Quetiapin in der Behandlung manischer Episoden bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit bipolar I Erkrankung wurde in einer 3-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Multizenterstudie bewiesen. Patienten, die die DSM-IV Diagnosekriterien für manische Episoden erfüllten, wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Quetiapin 400 mg/Tag (n=95), Quetiapin 600 mg/Tag (n=98) oder Placebo (n=91). Die Studienmedikation wurde mit 50 mg/Tag begonnen und am 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht. Anschliessend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg/Tag zu einer Zieldosis von 400 oder 600 mg titriert (2 oder 3× tägliche Verabreichung). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die durchschnittliche Änderung vom Ausgangswert des «YMRS-Gesamtscores».
• -Die Studienresultate zeigten bessere Wirksamkeit von Quetiapin 400 mg/Tag und 600 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Grössere Wirksamkeit der 600 mg Dosis im Vergleich zur 400 mg Dosis konnte nicht gezeigt werden.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) dans le plasma humain réagissent avec de nombreux types de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (récepteurs 5-HT2) et de la dopamine (récepteurs D1 et D2). On suppose que la combinaison de l'antagonisme des récepteurs (sélectivité plus importante pour les récepteurs 5HT2 que pour les récepteurs D2) explique les propriétés antipsychotiques de la quétiapine et la rareté des symptômes extrapyramidaux (EPS) en comparaison avec les neuroleptiques typiques. La quétiapine n'a pas d'affinité pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et a une faible affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1A, tandis que la norquétiapine présente une forte affinité pour les deux. On suppose que l'inhibition du NET et l'activité agoniste partielle au niveau du site 5-HT1A provoquées par la norquétiapine contribuent à l'efficacité thérapeutique antidépressive de quétiapine. La quétiapine et la norquétiapine ont une forte affinité pour les récepteurs histaminiques et α1-adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs α2-adrénergiques. En outre, la quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour différents sous-types de récepteurs muscariniques, ce qui permet d'expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).
• +Pharmacodynamique
• +La quétiapine se montre efficace dans les tests d'activité antipsychotique tels que le test «d'évitement conditionné». De plus, elle neutralise l'effet des agonistes dopaminergiques tel qu'évalué sur la base de l'électrophysiologie ou de l'observation du comportement et provoque une augmentation de la concentration de métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de blocage des récepteurs D2.
• +Dans des études précliniques permettant de tirer des conclusions au sujet des EPS, la quétiapine se distingue des neuroleptiques standard et présente un profil atypique. La quétiapine administrée de façon chronique ne provoque pas une hypersensibilité du récepteur dopaminergique D2. À des doses provoquant un blocage efficace des récepteurs dopaminergiques D2, la quétiapine ne provoque qu'un faible degré de catalepsie. Après une administration chronique, on observe une sélectivité de la quétiapine envers le système limbique, avec bloc dépolarisant des neurones dopaminergiques mésolimbiques, mais non nigrostriaux. Chez des singes du genre Cebus avec ou sans sensibilisation à l'halopéridol, la quétiapine en administration à court terme ou chronique ne provoque qu'une dystonie minimale (voir «Effets indésirables»).
• +Bien que la demi-vie de la quétiapine soit d'environ 7 heures, des études cliniques ont démontré l'efficacité de quétiapine en deux prises par jour. Cette constatation est en outre confirmée par une étude menée par tomographie avec émission de positrons (TEP) qui montre que la quétiapine bloque les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs D2 jusqu'à 12 heures. La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 800 mg par jour n'ont pas été étudiées.
• +Cataracte/opacification du cristallin
• +Le potentiel d'induction d'une cataracte de quétiapine et de la rispéridone a été évalué dans une étude clinique sur le traitement au long cours chez des patients souffrant de schizophrénie ou d'une maladie schizo-affective. Quétiapine, administré à des doses de 200 à 800 mg/jour, n'a pas été inférieur à la rispéridone, administrée à des doses de 2 à 8 mg/jour, en ce qui concerne le taux à 2 ans des événements caractérisés par une augmentation du degré d'opacité du cristallin (opacification du noyau, opacification corticale, opacification postérieure/sous-capsulaire) estimé selon le système LOCS II de classification de l'opacité du cristallin, chez des patients traités pendant au moins 21 mois (voir aussi à ce sujet «Données précliniques»). La surveillance dans d'autres études cliniques n'a révélé aucune opacification cornéenne d'origine médicamenteuse chez l'homme.
• +Efficacité clinique
• +Schizophrénie
• +Des études cliniques ont montré que la quétiapine est efficace dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.
• +Manie bipolaire
• +Des études cliniques ont montré que la quétiapine en monothérapie ou en association est efficace pour la réduction des symptômes maniaques chez des patients souffrant de manie bipolaire. La dose moyenne de quétiapine entraînant une réponse était de 600 mg/jour environ. Près de 85% des répondeurs prenaient des doses situées dans la fourchette entre 400 et 800 mg/jour.
• +Dépression bipolaire
• +Deux études cliniques menées sur 8 semaines et incluant des patients bipolaires I, bipolaires II et des patients avec et sans cyclicité rapide ont montré que la quétiapine est efficace en doses journalières de 300 mg et de 600 mg chez les patients en phase aiguë de la dépression bipolaire. Toutefois, aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé avec la dose de 600 mg dans des études de 8 semaines.
• +Dans les deux études, la quétiapine était meilleur que le placebo concernant la diminution du score total MADRS. Un effet de la quétiapine était significatif au jour 8 (semaine 1) et a persisté jusqu'à la fin des études (semaine 8). Le traitement par 300 mg ou par 600 mg de quétiapine le soir avant le coucher a réduit les symptômes de dépression et d'anxiété chez les patients présentant une dépression bipolaire. Aux deux posologies de quétiapine, les épisodes maniaques provoqués par le traitement étaient moins nombreux que sous placebo.
• +Par rapport au placebo, le groupe avec la dose de 300 mg a montré une amélioration de la qualité de vie globale et de la satisfaction dans divers domaines fonctionnels (mesurée avec Q-LES-Q (SF)).
• +Deux études cliniques sur la quétiapine dans le traitement de la dépression bipolaire ont démontré la persistance de l'efficacité antidépressive. Les deux études ont montré chez des patients répondeurs au traitement par quétiapine comprimés pelliculés aux doses de 300 ou de 600 mg qu'un traitement au long cours était efficace versus placebo pour combattre les symptômes de dépression, mais non les symptômes de manie. Ces études ont inclus une phase de 8 semaines de traitement aigu contrôlé versus placebo, suivi d'une phase d'entretien également contrôlée versus placebo, d'une durée minimale de 26 semaines et d'une durée maximale de 52 semaines. Les patients devaient être stabilisés à la fin de la phase aiguë pour pouvoir être randomisés pour une participation à la phase d'entretien.
• +Dans une étude à long terme (jusqu'à 2 années de traitement) pour l'évaluation de la prévention des récidives chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement par la quétiapine s'est montré supérieur au traitement par un placebo: la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte) chez les patients atteints d'un trouble bipolaire de type I a été prolongée. Le nombre des patients subissant de nouveaux épisodes a été de 91 (22.5%) dans le groupe sous quétiapine, de 208 (51.5%) dans le groupe sous placebo et de 95 (26.1%) dans le groupe sous lithium. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, les résultats ont montré qu'en comparaison avec une poursuite du traitement par la quétiapine, un passage au traitement par le lithium ne semble pas être associé à une prolongation de la durée jusqu'à la survenue d'un nouvel épisode affectant l'humeur.
• +Dans deux études de prévention des récidives pour l'évaluation de traitements associant Quétiapine Spirig HC à des thymorégulateurs chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement associé à Quétiapine Spirig HC s'est montré supérieur aux thymorégulateurs seuls: il a prolongé la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte). Quétiapine Spirig HC a été administré deux fois par jour à des doses quotidiennes de 400 à 800 mg, en association avec du lithium ou du valproate.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Schizophrénie
• +L'efficacité de quétiapine dans le traitement de la schizophrénie chez l'adolescent (de 13 à 17 ans) a été démontrée dans une étude clinique de six semaines réalisée en double aveugle avec contrôle contre placebo. Les patients – qui remplissaient les critères de diagnostic de la schizophrénie selon le DSM-IV – ont été randomisés en trois groupes de traitement: Quétiapine 400 mg par jour (n=73), quétiapine 600 mg par jour (n=74) ou placebo (n=75). Le traitement de l'étude a commencé par une dose de 50 mg le 1er jour, après quoi la dose quotidienne a été augmentée à 100 mg le 2e jour, puis par paliers de 100 mg par jour jusqu'à la dose cible de 400 ou de 800 mg (répartition de la dose sur 2 ou 3 prises par jour). Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation moyenne du score PANSS total versus valeur initiale.
• +Les résultats de l'étude ont démontré l'efficacité de quétiapine 400 mg par jour et 800 mg par jour en comparaison avec le placebo. Aucune supériorité de l'efficacité n'a été constatée pour la dose de 800 mg par rapport à celle de 400 mg.
• +Manie bipolaire
• +L'efficacité de quétiapine dans le traitement des épisodes de manie chez les enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) souffrant d'une maladie bipolaire I a été démontrée dans une étude multicentrique de trois semaines effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo. Les patients – qui remplissaient les critères de diagnostic d'épisodes de manie selon le DSM-IV – ont été randomisés en trois groupes de traitement: Quétiapine 400 mg par jour (n=95), Quétiapine 600 mg par jour (n=98) ou placebo (n=91). Le traitement de l'étude a commencé par une dose de 50 mg le 1er jour, après quoi la dose quotidienne a été augmentée à 100 mg le 2e jour, puis par paliers de 100 mg par jour jusqu'à la dose cible de 400 ou de 600 mg (répartition de la dose sur 2 ou 3 prises par jour). Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation moyenne du score YMRS total versus valeur initiale.
• +Les résultats de l'étude ont démontré une meilleure efficacité de quétiapine 400 mg par jour et 600 mg par jour en comparaison avec le placebo. Aucune supériorité de l'efficacité n'a été constatée pour la dose de 600 mg par rapport à celle de 400 mg.
• +Pharmacocinétique
• -Quetiapin wird nach oraler Gabe gut absorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch eine gleichzeitige Mahlzeit nicht beeinflusst.
• +Après administration orale, la quétiapine est bien résorbée. La prise concomitante d'un repas n'affecte pas sa biodisponibilité.
• -Quetiapin wird zu ca. 83% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 ± 4 l/kg Körpergewicht. Die Höchstwerte der molaren Konzentration des aktiven Metaboliten Norquetiapin (N-Desalkyl-Quetiapin) im steady state sind 35% des von Quetiapin beobachteten Wertes.
• -Metabolismus
• -Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Quetiapin und von Norquetiapin ist im genehmigten Dosierungsbereich linear. Von der durchschnittlichen molaren Dosisfraktion an freiem Quetiapin und an Norquetiapin wird <5% im Urin ausgeschieden. Aus Studien mit radioaktiv markiertem Quetiapin geht hervor, dass weniger als 5% der Muttersubstanz unverändert in Urin und Faeces ausgeschieden werden. Ungefähr 73% der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21% mit den Faeces. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass hauptsächlich CYP3A4 für den Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. Norquetiapin wird hauptsächlich via CYP3A4 gebildet und eliminiert. Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschliesslich Norquetiapin) zeigten in vitro eine schwache Hemmung der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4; dies aber nur bei Konzentrationen, die 5- bis 50-fach höher waren als die empfohlene Tagesdosis von 300-800 mg. Aufgrund dieser in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin mit anderen Medikamenten zu einer klinisch signifikanten Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus der anderen Substanzen führt.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeiten von Quetiapin und Norquetiapin betragen ungefähr 7 h resp. 12 h. Die Pharmakokinetik von Quetiapin ist linear und zeigt keine geschlechtsspezifischen Unterschiede.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist die durchschnittliche Clearance von Quetiapin ungefähr 30% bis 50% tiefer als diejenige bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Im Steady-state war die Pharmakokinetik von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen, währendem die AUC des aktiven Metaboliten, Norquetiapin, 45% und Cmax 31% höher war bei Kindern und Jugendlichen als bei Erwachsenen. Nach der Gewichtskorrektur war die AUC von Quetiapin 41% und Cmax 39% tiefer und vom aktiven Metaboliten Norquetiapin ähnlich bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Daten bei Kindern unter 12 Jahren und einem Körpergewicht von weniger als 40 kg sind limitiert.
• -Geschlecht
• -Die Quetiapinkinetik unterscheidet sich bei Männern und Frauen nicht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 30 ml/min/1.73 m2) um ca. 25% reduziert, die individuellen Clearancewerte lagen jedoch innerhalb der Norm (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (stabile Alkoholzirrhose) ist die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, können bei Patienten mit Leberinsuffizienz höhere Plasmaspiegel auftreten, was eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -In einer Reihe von in-vitro und in-vivo Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurde eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet.
• -Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf. Die hinteren dreiwinkligen Katarakte, die bei Hunden nach 6 Monaten bei Dosen von 100 mg/kg/Tag beobachtet wurden, stimmten mit der Hemmung der Cholesterol-Biosynthese in den Linsen überein. Bei Cynomolgus-Affen, die Dosen bis zu 225 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Katarakte beobachtet, ebenso nicht bei Nagetieren (bezüglich Klinik, siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Quetiapin Spirig HC Filmtabletten sind in der Orignalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison de la quétiapine aux protéines plasmatiques est d'environ 83%. Le volume de distribution est d'environ 10 ± 4 litres/kg de poids corporel. À l'état d'équilibre, la concentration molaire maximale de son métabolite actif, la norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) représente 35% de la valeur observée pour la quétiapine.
• +Métabolisme
• +La quétiapine est largement métabolisée dans le foie. Dans la fourchette des doses autorisées, la pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire. Moins de 5% de la fraction molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine sont excrétés dans les urines. Des études menées avec de la quétiapine marquée par un isotope radioactif montrent que moins de 5% de la molécule mère sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et les selles. Environ 73% de la radioactivité sont excrétés dans l'urine et 21% dans les selles. Des études menées in vitro montrent que c'est essentiellement l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 qui est responsable du métabolisme de la quétiapine. La norquétiapine est essentiellement formée et éliminée par l'iso-enzyme CYP3A4. On a observé in vitro que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) inhibaient faiblement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 humain; ce phénomène n'a toutefois été observé qu'à des concentrations 5 à 50 fois supérieures à celles obtenues avec la dose journalière recommandée, qui est de 300 mg à 800 mg. Au vu de ces données obtenues in vitro, il est peu vraisemblable que l'administration concomitante de quétiapine et d'autres médicaments induise une inhibition cliniquement notable du métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres substances.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination de la quétiapine et de la norquétiapine est respectivement d'environ 7 et 12 heures. La pharmacocinétique de la quétiapine est linéaire, sans différences entre les sexes.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la clairance moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 30 à 50% par rapport à celle des adultes âgés de 18 à 65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Chez l'enfant et l'adolescent, la pharmacocinétique de la quétiapine à l'état d'équilibre était similaire à celle observée chez l'adulte, tandis que l'AUC du métabolite actif norquétiapine était supérieure de 45% et la Cmax supérieure de 31% par rapport aux valeurs observées chez l'adulte. Après ajustement en fonction du poids chez l'enfant et l'adolescent, l'AUC de la quétiapine était plus faible de 41%, la Cmax plus faible de 39% et le métabolite norquétiapine similaire en comparaison avec les valeurs correspondantes observées chez l'adulte (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données relatives aux enfants de moins de 12 ans et avec un poids corporel inférieur à 40 kg sont limitées.
• +Sexe
• +Il n'y a pas de différence entre les sexes du point de vue de la cinétique de la quétiapine.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1.73 m²), on a observé une diminution d'environ 25% de la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine, mais les valeurs individuelles de la clairance se situaient dans la fourchette normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique stable), la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25%. Étant donné que la quétiapine est largement métabolisée dans le foie, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique, ce qui exige un ajustement de la dose chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Une série d'études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n'ont montré aucun signe indiquant une génotoxicité. En expérimentation animale, les modifications suivantes ont été observées après exposition cliniquement significative, sans toutefois être confirmées par des études cliniques à long terme: des dépôts de pigments ont été observés dans la thyroïde du rat; une hypertrophie des cellules thyroïdiennes folliculaires, une diminution du taux plasmatique de la T3 ainsi qu'une diminution de l'hémoglobinémie, des érythrocytes et des leucocytes ont été notées chez le singe cynomolgus.
• +Des opacités du cristallin et des cataractes ont été observées chez le chien. Les cataractes postérieures triangulaires observées chez des chiens au bout de 6 mois d'administration de doses de 100 mg/kg/jour étaient en accord avec l'inhibition de la biosynthèse de cholestérol dans le cristallin. Aucune cataracte n'a été observée chez des singes cynomolgus traités avec des doses allant jusqu'à 225 mg/kg/jour ni chez des rongeurs (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» pour des informations sur la clinique).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants. Conserver Quétiapine Spirig HC comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine, à température ambiante (15–25 °C).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 25 mg 60. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 100 mg 60. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 100 mg 100. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 200 mg 60. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 200 mg 100. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 300 mg 60. (B)
• -Quetiapin Spirig HC Filmtabl 300 mg 100. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -September 2021.
• +Présentation
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 25 mg 60. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 100 mg 60. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 100 mg 100. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 200 mg 60. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 200 mg 100. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 300 mg 60. (B)
• +Quétiapine Spirig HC cpr pell 300 mg 100. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2021.