• -Pirtobrutinib.
• +Pirtobrutinib
• -Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hydraté.
• -Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, carmin d'indigo (E132).
• +Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hydraté
• +Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, carmin d'indigo (E132)
• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +Indication autorisée pour une durée non limitée
• +Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire qui ont reçu précédemment au minimum deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK (voir «Efficacité clinique»).
• -·Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4b ·Neutropénie de grade 3 avec fièvre et/ou infection ·Neutropénie de grade 4 d'une durée ≥7 jours ·Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement ·Thrombocytopénie de grade 4 Dès la 1ère fois Interruption de la prise de Jaypirca jusqu'au retour au grade 1 ou au niveau de base. Poursuite du traitement à la dose initiale de 200 mg une fois par jour.
• +·Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4b ·Nombre absolu de neutrophiles <1 à 0.5 x 109/l avec fièvre et/ou infection ·Nombre absolu de neutrophiles <0.5x109/l pour une durée ≥7 jours ·Nombre de thrombocytes <50 à 25x109/l avec saignement ·Nombre de thrombocytes <25x109/l Dès la 1ère fois Interruption de la prise de Jaypirca jusqu'au retour au grade 1 ou au niveau de base. Poursuite du traitement à la dose initiale de 200 mg une fois par jour.
• -Enfants et adolescents
• +Population pédiatrique
• -La sécurité et l'efficacité de Jaypirca chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Chez les patients traités par Jaypirca, des infections graves et d'issue fatale (y compris des infections par des bactéries, des virus ou des champignons) ainsi que des infections opportunistes ont été rapportées. Dans les études cliniques, des infections de grade 3 ou supérieur ont été rapportées chez 17% des 583 patients, la plus fréquente étant la pneumonie (9%), avec des infections fatales chez 4.1% des patients. Une septicémie a été rapportée chez 4.5% des patients, une neutropénie fébrile chez 2.9%. Au nombre des infections opportunistes survenues après un traitement par Jaypirca figuraient (mais non exclusivement) la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et des infections fongiques.
• +Chez les patients traités par Jaypirca, des infections graves et d'issue fatale (y compris des infections par des bactéries, des virus ou des champignons) ainsi que des infections opportunistes ont été rapportées. Dans les études cliniques, des infections de grade 3 ou supérieur ont été rapportées chez 25.4% des 704 patients, la plus fréquente étant la pneumonie (8.9%), avec des infections fatales chez 5.0% des patients. Une septicémie a été rapportée chez 5.8% des patients, une neutropénie fébrile chez 3.8%. Au nombre des infections opportunistes survenues après un traitement par Jaypirca figuraient (mais non exclusivement) la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et des infections fongiques.
• -Des saignements, y compris d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Jaypirca. Des saignements majeurs (définis comme étant de grade 3 ou supérieur, ou des hémorragies dans le système nerveux central) ont été rapportés chez 2.4% des 583 patients sous Jaypirca, y compris des saignements gastrointestinaux; des saignements d'issue fatale ont été rapportés chez 0.2% des patients. Des événements hémorragiques de tout grade, à l'exception des épanchements sanguins et des pétéchies, ont été rapportés chez 14% des patients.
• -Des événements hémorragiques sévères sont survenus chez 1.7% des patients traités par Jaypirca sans traitement antithrombotique et chez 0.7% des patients recevant Jaypirca et un traitement antithrombotique. Les risques et les bénéfices d'un traitement antithrombotique doivent être évalués lorsqu'il est coadministré avec Jaypirca. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de saignement. Selon le grade du saignement, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des saignements, y compris d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Jaypirca. Des saignements majeurs (définis comme étant de grade 3 ou supérieur, ou des hémorragies dans le système nerveux central) ont été rapportés chez 3.1% des 704 patients sous Jaypirca, y compris des saignements gastrointestinaux; des saignements d'issue fatale ont été rapportés chez 0.3% des patients. Des événements hémorragiques de tout grade, à l'exception des épanchements sanguins et des pétéchies, ont été rapportés chez 19.2% des patients.
• +Des événements hémorragiques sévères sont survenus chez 12.4% des patients traités par Jaypirca sans traitement antithrombotique et chez 0.7% des patients recevant Jaypirca et un traitement antithrombotique. Les risques et les bénéfices d'un traitement antithrombotique doivent être évalués lorsqu'il est coadministré avec Jaypirca. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de saignement. Selon le grade du saignement, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie (24%), d'anémie (11%) et de thrombocytopénie (11%) sont survenues chez des patients traités par Jaypirca. Dans l'étude clinique, 13% des patients ont développé une neutropénie de grade 4 et 5% une thrombocytopénie de grade 4.
• +Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie (23.2%), d'anémie (10.4%) et de thrombocytopénie (8.9%) sont survenues chez des patients traités par Jaypirca.
• -Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été observés chez des patients traités par Jaypirca. Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été rapportés chez 2.7% des patients, une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire de grade 3 ou 4 chez 1.0% des 583 patients participant à l'étude clinique. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaques tels qu'hypertension ou antécédents d'arythmies peuvent être exposés à un risque accru.
• +Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été observés chez des patients traités par Jaypirca. Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été rapportés chez 3.4% des patients, une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire de grade 3 ou 4 chez 1.6% des 704 patients participant aux études cliniques. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaques tels qu'hypertension ou antécédents d'arythmies peuvent être exposés à un risque accru.
• -Seconds cancers primitif
• -Des seconds cancers primitifs, y compris des cancers cutanés non-mélanomateux, se sont développés chez 6% des 583 patients sous monothérapie de Jaypirca. L'affection maligne la plus fréquente était le cancer cutané non-mélanomateux, qui a été rapporté chez 3.8% des 583 patients. Les autres seconds cancers primitifs ont englobé des tumeurs solides (y compris des cancers urogénitaux et des cancers du sein) et le mélanome. Recommandez aux patients d'utiliser une protection solaire et surveillez chez les patients l'apparition de seconds cancers primitifs.
• +Seconds cancers primaires
• +Des seconds cancers primaires, y compris des cancers cutanés non-mélanomateux, se sont développés chez 8.7% des 704 patients sous monothérapie de Jaypirca. L'affection maligne la plus fréquente était le cancer cutané non-mélanomateux, qui a été rapporté chez 4.4% des 704 patients. Les autres seconds cancers primaires ont englobé des tumeurs solides (y compris des cancers urogénitaux et des cancers du sein) et le mélanome. Recommandez aux patients d'utiliser une protection solaire et surveillez chez les patients l'apparition de seconds cancers primaires.
• +Hépatotoxicité incluant des lésions hépatiques induites par les médicaments (drug-induced liver injury, DILI)
• +Une hépatotoxicité, y compris des cas sévères, engageant le pronostic vital et menant potentiellement à une issue fatale d'atteinte hépatique induite par le médicament (drug-induced liver injury, DILI), est survenue chez des patients traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, y compris Jaypirca. Les taux de bilirubine et de transaminase doivent être surveillés avant l'instauration et pendant le traitement par Jaypirca. Les patients qui développent des valeurs de la fonction hépatique anormales après avoir utilisé Jaypirca doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente pour détecter l'apparition d'anomalies dans les tests de la fonction hépatique et de signes cliniques d'une hépatotoxicité. En cas de suspicion d'une DILI, le traitement par Jaypirca doit être suspendu. Après confirmation d'une DILI, le traitement par Jaypirca doit être arrêté.
• -Itraconazole (Inhibiteur puissant de CYP3A et P-gp) 200 mg d'itraconazole BID (deux fois par jour) au jour 1, ensuite QD (une fois par jour) pendant 10 jours. 200 mg en dose unique 1.04 (0.95, 1.13) 1.49 (1.40, 1.58) L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants de CYP3A doit être évitée. Si l'association avec un inhibiteur puissant de CYP3A ne peut être évitée, la dose doit être réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu pendant l'utilisation de l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir aussi les résultats après une dose unique de rifampicine).
• +Itraconazole (Inhibiteur puissant de CYP3Aet P-gp) 200 mg d'itraconazole BID (deux fois par jour) au jour 1, ensuite QD (une fois par jour) pendant 10 jours. 200 mg en dose unique 1.04 (0.95, 1.13) 1.49 (1.40, 1.58) L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants de CYP3A doit être évitée. Si l'association avec un inhibiteur puissant de CYP3A ne peut être évitée, la dose doit être réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu pendant l'utilisation de l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir la section « Posologie/Mode d'emploi »). Lorsqu'il est utilisé en association avec des inhibiteurs de P-gp, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir aussi les résultats après une dose unique de rifampicine).
• -200 mg en dose unique jour 17 0.58 (0.54, 0.62) 0.29 (0.27, 0.32) L'utilisation en association avec des inducteurs puissants de CYP3A doit être évitée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Éfavirenzc (Inducteur modéré de CYP3A) 600 mg QD 200 mg QD 0.67 (0.65, 0.69) 0.51 (0.48, 0.54)d Si l'utilisation avec un inducteur modéré de CYP3A est inévitable et que la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée de 50 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• +200 mg en dose unique jour 17 0.58 (0.54, 0.62) 0.29 (0.27, 0.32) L'utilisation en association avec des inducteurs puissants de CYP3A doit être évitée (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Éfavirenzc (Inducteur modéré de CYP3A) 600 mg QD 200 mg QD 0.67 (0.65, 0.69) 0.51 (0.48, 0.54)d Si l'utilisation avec un inducteur modéré de CYP3A est inévitable et que la dose actuelle est de 200 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée de 50 mg (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »)
• -On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Jaypirca chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Jaypirca ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
• +On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Jaypirca chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique « Données précliniques »). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Jaypirca ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
• -Aucune étude n'a été menée sur les effets du pirtobrutinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets du pirtobrutinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Des effets indésirables tels qu'altération de la vision, troubles du rythme cardiaque, nausée, fatigue et vertige, qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, sont survenus sous traitement avec Jaypirca.
• -Le résumé du profil de sécurité et le Tableau 4 présentent les effets indésirables en lien avec l'administration de Jaypirca en monothérapie tirés des données d'études cliniques. Les effets indésirables sont basés sur les données groupées de 593 patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose initiale de 200 mg une fois par jour, sans augmentation de la dose, dans une étude clinique de phase 1/2.
• -Les patients étaient traités pour un LCM, une leucémie lymphoïde chronique/un lymphome lymphocytaire à petites cellules (CLL/SLL) et d'autres lymphomes non hodgkiniens (NHL).
• -Le effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥15%) ont été: neutropénie (25.6%), fatigue (28.3%), diarrhée (24.1%), contusion (19.1%), COVID-19 (18.9%), anémie (17.2%), nausée (16.9%), dyspnée (16.4%) et toux (16.2%).
• -Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 45% des patients sous Jaypirca. Les effets indésirables graves décrits chez ≥2% des patients ont été: pneumonie (6.4%), pneumonie à COVID-19 (5.9%), COVID-19 (2.9%), neutropénie fébrile (2.7%), septicémie (2.7%) et anémie (2.2%). Des effets indésirables avec issue fatale ont été rapportés chez 7.6% des patients, les plus fréquents ont été dus à des infections (4.4%), y compris à COVID-19 (0.8% de tous les patients).
• -Les effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose chez 5.2% des patients, une interruption du traitement chez 40.8% des patients et un arrêt définitif de Jaypirca chez 9.3% des patients. Aucun effet indésirable n'a entraîné d'ajustement de la dose chez >5% des patients. Aucun effet indésirable n'a entraîné un arrêt de la prise de Jaypirca chez >1% des patients.
• +Le résumé du profil de sécurité et le Tableau 4 présentent les effets indésirables tirés des données d'études cliniques survenus pendant le traitement en lien avec l'administration de Jaypirca en monothérapie. Les effets indésirables sont basés sur les données groupées de 704 patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose initiale de 200 mg une fois par jour dans des études cliniques.
• +Les patients étaient traités pour un LCM, une leucémie lymphoïde chronique/un lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLC/SLL) et d'autres lymphomes non hodgkiniens (NHL).
• +Le effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥15%) ont été: saignements (34.7%), neutropénie (27.1%), fatigue (26.1%), diarrhée (23.2%), anémie (18.8%), éruption cutanée (17.9%), contusion (17.2%), œdèmes (16.2%), nausée (16.1%) thrombocytopénie (15.5%). Les anomalies de laboratoire de grade 3 ou supérieur qui sont survenues chez ≥5% des patients ont été une diminution du nombre de lymphocytes (10.6%) et une augmentation de la lipase (7.2%).
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 25.3% des patients sous Jaypirca. Les effets indésirables graves décrits chez ≥2% des patients ont été: pneumonie (8.1%), septicémie (4.7%), neutropénie (3.1%), second cancer primaire (2.7%), saignements (2.6%) et anémie (2.1%). Des effets indésirables avec issue fatale ont été rapportés chez 2.3% des patients, les plus fréquents ont été dus à des infections (1.4%), y compris une pneumonie (0.4%) et une septicémie (1.0%).
• +Des effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose chez 4.5% des patients, une interruption du traitement chez 27.7% des patients et un arrêt définitif de Jaypirca chez 5.8% des patients. L'effet indésirable ayant entraîné un ajustement de la dose chez >5% des patients a été la neutropénie.
• -Classe de système d'organes (MedDRA) Effet indésirable Catégorie de fréquence (%) (tous grades) N=593 Grade ≥3a (%)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénieb Très fréquent (27.0) 23.4
• -Anémieb Très fréquent (18.0) 10.5
• -Thrombocytopénieb Très fréquent (16.7) 8.9
• -Lymphocytoseb Fréquent 3.5
• -Diminution du nombre de lymphocytes Très fréquent (30.6) 11.8
• -Affections oculaires Alteration de la visionc Fréquent 0.5
• -Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Fréquent 1.5
• -Flutter auriculaire Occasionnel 0.0
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (24.1) 1.2
• -Nausée Très fréquent (16.9) 0.2
• -Maux de ventre Très fréquent (12.6) 1.2
• -Affections hépatobiliaires AST augmentée Très fréquent (21.3) 1.0
• -ALT augmentée Très fréquent (17.9) 1.4
• -Lipase augmentée Très fréquent (18.8) 7.4
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquent (28.3) 1.7
• -Pyrexie Très fréquent (14.5) 1.2
• -Oedèmec Très fréquent (16.5) 0.7
• -Infections et infestations Pneumonie Très fréquent (10.5) 7.1
• -Infections des voies aériennes supérieures Fréquent 0.0
• -Infections des voies urinaires Fréquent 1.2
• -Septicémiec Fréquent 5.9
• -Lésions, intoxications et complications d'interventions Contusion Très fréquent (19.1) 0.2
• -Affections musculo-squelettiques et du tissus conjontif Arthralgie Très fréquent (14.7) 0.8
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes) Seconde tumeur maligne primitivec Fréquent 2.9
• -Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent (11.8) 0.7
• -Neuropathie périphériquec Très fréquent (14.3) 1.7
• +Classe de système d'organes (MedDRA) Effet indésirable Catégorie de fréquence (%) (tous grades) N=704 Grade ≥3a (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénieb Très fréquent (27.1) 23.2
• +Anémieb Très fréquent (18.8) 10.4
• +Thrombocytopénieb Très fréquent (15.5) 8.9
• +Lymphocytoseb Fréquent 4.0
• +Diminution du nombre de lymphocytes Très fréquent (30.3) 10.6
• +Affections oculaires Alteration de la visionc Fréquent 0.4
• +Affections cardiaques Fibrillation auriculaire/Flutter auriculaire Fréquent 1.6
• +
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (23.2) 1.0
• +Nausée Très fréquent (16.1) 0.3
• +Maux de ventre Très fréquent (10.5) 0.9
• +Affections hépatobiliaires AST augmentée Très fréquent (18.0) 0.9
• +ALT augmentée Très fréquent (23.4) 2.0
• +Lipase augmentée Très fréquent (18.7) 7.2
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquent (26.1) 1.8
• +Pyrexie Très fréquent (14.3) 1.0
• +Oedèmec Très fréquent (16.2) 0.7
• +Infections et infestations Pneumonie Très fréquent (13.2) 8.9
• +Infections des voies aériennes supérieures Fréquent 0.1
• +Infections des voies urinaires Fréquent 1.0
• +Septicémiec Fréquent 5.4
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Contusion Très fréquent (17.2) 0.1
• +Affections musculo-squelettiques et du tissus conjontif Arthralgie Très fréquent (14.2) 1.0
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes) Seconds cancers primairesc Fréquent 3.1
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent (12.1) 0.7
• +Neuropathie périphériquec Très fréquent (13.6) 1.6
• -Augmentation du taux de créatinine dans le sang Très fréquent (30.2) 1.0
• +Augmentation du taux de créatinine dans le sang Très fréquent (23.1) 0.5
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanéeb Très fréquent (18.5) 0.8
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanéeb Très fréquent (17.9) 1.1
• -Affections vasculaires Hématome Fréquent 0.2
• -Saignementsc Très fréquent (36.4) 3.0
• -Calcium abaissé Fréquent 1.2
• -Investigations Potassium abaissé Très fréquent (15.2) 1.2
• -Sodium abaissé Très fréquent (24.4) 0.7
• -Phosphatase alcaline augmentée Très fréquent (14.7) 0.5
• -Potassium augmenté Très fréquent (10.1) 0.2
• +Affections vasculaires Hématome Fréquent 0.1
• +Saignementsc Très fréquent (34.7) 2.8
• +Calcium abaissé Très fréquent (30.4) 1.3
• +Investigations Potassium abaissé Très fréquent (15.4) 1.9
• +Sodium abaissé Très fréquent (27.3) 0.7
• +Phosphatase alcaline augmentée Très fréquent (16.1) 0.3
• +Potassium augmenté Très fréquent (14.1) 1.4
• -Dans la population générale de sécurité des patients de l'étude BRUIN qui ont reçu une dose quotidienne de 200 mg, on a observé chez 41% des patients, après le début du traitement avec Jaypirca, une élévation transitoire du nombre de lymphocytes (définie comme une augmentation du nombre absolu de lymphocytes ≥50% par rapport à la valeur initiale, et une valeur ≥5 000/μl après le début de l'étude). Le temps médian d'apparition de la lymphocytose a été de 1.1 semaine, 75% des cas étant apparus en l'espace de 2.1 semaines et la durée médiane a été de 15.0 semaines.
• +Dans la population générale de sécurité des patients de l'étude BRUIN qui ont reçu une dose quotidienne de 200 mg, on a observé chez 45% des patients de la population de sécurité groupée, après le début du traitement avec Jaypirca, une élévation transitoire du nombre de lymphocytes (définie comme une augmentation du nombre absolu de lymphocytes ≥50% par rapport à la valeur initiale, et une valeur ≥5 000/μl après le début de l'étude). Le temps médian d'apparition de la lymphocytose a été de 1.1 semaine, 75% des cas étant apparus en l'espace de 1.3 semaine et la durée médiane a été de 15.0 semaines.
• -Parmi les patients atteints de LCM qui avaient reçu une dose de 200 mg de Jaypirca dans l'étude BRUIN, 93 (78%) patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 39 (33%) patients avaient 75 ans ou plus (voir «Efficacité clinique»). Dans la population de sécurité de patients atteints d'affections hématologiques malignes évaluée de façon combinée, 392 (67%) patients avaient 65 ans ou plus et 153 (26%) patients avaient 75 ans ou plus. Les patients âgés de 65 ans ou plus ont rapporté des taux plus élevés d'effets indésirables de grade 3 ou plus élevé et des taux plus élevés d'effets indésirables graves que les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Dans la population de sécurité de patients atteints d'affections hématologiques malignes évaluée de façon combinée, 467 (66.3%) patients avaient 65 ans ou plus et 181 (25.7%) patients avaient 75 ans ou plus. Les patients âgés de 65 ans ou plus ont rapporté des taux plus élevés d'effets indésirables de grade 3 ou plus élevé et des taux plus élevés d'effets indésirables graves que les patients âgés de moins de 65 ans.
• -Non encore attribué
• +L01EL05
• +Leucémie lymphoïde chronique
• +L'efficacité de Jaypirca chez 189 patients qui avaient reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris avec un inhibiteur de BTK, a été examinée dans une étude multicentrique internationale ouverte, randomisée, contrôlée avec un comparateur actif (BRUIN CLL-321, étude 20020). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Jaypirca une fois par jour par voie orale à une dose de 200 mg jusqu'à une progression ou une toxicité inacceptable soit, dans le bras témoin, l'une des deux options thérapeutiques suivantes, au choix du médecin de l'étude:
• +·Idelalisib plus un produit rituximab (IR): idélalisib 150 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à une progression ou à une toxicité inacceptable, en association avec 8 perfusions d'un produit rituximab (375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivis de 500 mg/m2 toutes les 2 semaines pour 4 administrations, puis toutes les 4 semaines pour 3 administrations), avec un cycle de 28 jours.
• +·Bendamustine plus un produit rituximab (BR): bendamustine 70 mg/m2 par voie intraveineuse (jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours), en association avec un produit rituximab (375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivis de 500 mg/m2 le jour 1 des cycles suivants), sur une période allant jusqu'à 6 cycles.
• +L'étude a exclus des patients présentant une transformation de Richter connue ou suspectée, une atteinte active du système nerveux central (SNC) par un lymphome, une affection cardiovasculaire significative, y compris des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, de grave saignement lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur covalent de BTK, une pneumonite induite par un médicament, une atteinte hépatique induite par un médicament, une cirrhose hépatique et/ou des obstructions extra-hépatiques, des infections actives (hépatite B ou C, CMV, VIH ou autres infections cliniquement pertinantes), ayant subit une transplantation, allogènique ou autologue, de cellules souches ou une thérapie CAR-T au cours des 60 derniers jours, ou une vaccination avec un vaccin vivant au cours des 28 derniers jours.
• +La randomisation était stratifiée en fonction du status de la délétion 17p (Oui/Non) et d'un précédent traitement par venetoclax (Oui/Non).
• +Sur les 189 patients au total, 98 se sont vu assigner une monothérapie de Jaypirca, 64 ont reçu IR et 27 ont reçu BR. Après confirmation de la progression, les patients randomisés sous IR ou BR ont eu la possibilité de passer à la monothérapie de Jaypirca (cross-over).
• +L'âge médian était de 67 ans (intervalle: de 42 à 90 ans), 69% étaient des hommes et 83% étaient caucasiens. L'ECOG-Performance-Status au début était de 0 ou 1 chez 95% des patients, 50% des patients avaient un stade RAI de III ou IV. 46% (87 patients sur 189) avaient une délétion 17p et/ou une mutation TP53, 72% (137 patients sur 189) avaient un IGHV non muté et 45% (85 sur 189) avaient un caryotype complexe.
• +Les patients avaient reçu auparavant un nombre médian de 3 lignes de traitement (intervalle: de 2 à 13), 71% avaient reçu auparavant au moins 3 lignes de traitement et 63% avaient reçu auparavant un inhibiteur de BCL2. Les inhibiteurs de BTK le plus fréquemment utilisés auparavant étaient l'ibrutinib (89%), l'acalabrutinib (16%) et le zanubrutinib (7%). 74% des patients avaient interrompu la prise du dernier inhibiteur de BTK en raison d'une maladie réfractaire ou d'une progression de la maladie, 16% en raison d'une toxicité et 10% pour des motifs autres/manquants. L'efficacité était basée sur la PFS, évaluée par un comité indépendant (IRC). Le Tableau 5 présente les résultats d'efficacité pour les 189 patients qui avaient reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK, après une période d'observation médiane de 19.4 mois (intervalle: de 0.03 à 33.3 mois) pour le pirtobrutinib et de 17.7 mois (intervalle: de 0.03 à 25.0 mois) dans le bras témoin.Tableau 5: Résultats d'efficacité selon l'IRC pour les patients atteints de LLC qui ont reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK (étude 20020), Cut-off: août 2024
• + Pirtobrutinib 200 mg une fois par jour (N=98) Idélalisib plus rituximab ou bendamustine plus rituximab selon le choix du médecin de l'étude (N=91)
• +Survie sans progression (PFS)a
• +Nombre d'événements, n 64 (65%) 66 (72%)
• +Progression 53 (54%) 54 (59%)
• +Mort 11 (11%) 12 (13%)
• +PFS médiane (IC à 95%), moisb 13.9 (11.1, 16.5) 8.3 (5.8, 9.0)
• +HR (IC à 95%) c 0.45 (0.31, 0.65)
• +
• +IC, intervalle de confiance; HR, Hazard ratio.
• +a Évaluation de l'efficacité au moyen de l'application des directives 2018-iwCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines 2018)
• +b Sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier.
• +c Sur la base d'un modèle stratifié à risque proportionnel de Cox.
• +Sur les 189 patients et pour une durée médiane d'observation pour la survie (overall survival, OS) de 20.5 mois pour le pirtobrutinib et de 19.2 mois dans le bras témoin, 33 patients (33.7%) sont morts avec le pirtobrutinib et 29 patients (31.9%) dans le bras témoin. L'OS médiane a été de 29.7 mois (IC à 95%: 26.3, NE) pour le pirtobrutinib et elle n'a pas été atteinte dans le bras témoin. Le HR a été de 1.021 (IC à 95%: 0.618, 1.688).
• +L'évaluation de l'OS pourrait être faussée par 41 patients sur 91 qui ont passé du bras témoin au pirtobrutinib (cross-over). En outre, la Figure 1 montre l'OS pour les deux options thérapeutiques du bras témoin (IR et BR) séparément.
• +Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour l'OS chez des patients atteints de LLC ayant reçu auparavant un traitement avec au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK – étude 20020, Cut-off: août 2024
• +(image)
• -La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Après une administration unique d'une dose de 300 mg à 800 mg par voie orale (de 1.5 à 4 fois le dosage autorisé recommandé) et après des utilisations une fois par jour allant de 25 à 300 mg (de 0.125 à 1.5 fois le dosage recommandé), l'exposition (ASC) et la Cmax du pirtobrutinib ont augmenté de manière proportionnelle. Le steady state a été atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour, le taux d'accumulation moyen (CV%) était de 1.63 (26.7%) sur la base de l'AUC après l'administration d'une dose de 200 mg. Après l'administration de la dose recommandée, les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC et de la Cmax du pirtobrutinib au steady state étaient de 91 300 h*ng/ml (41%) et de 6 460 ng/ml (26%). Les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC0-24 et de la Cmax du pirtobrutinib au jour 8 du cycle 1 étaient de 81 800 h*ng/ml (66.6%) et de 3 670 ng/ml (89.5%).
• +La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Après une administration unique d'une dose de 300 mg à 800 mg par voie orale (de 1.5 à 4 fois le dosage autorisé recommandé) et après des utilisations une fois par jour allant de 25 à 300 mg (de 0.125 à 1.5 fois le dosage recommandé), l'exposition (AUC) et la Cmax du pirtobrutinib ont augmenté de manière proportionnelle. Le steady state a été atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour, le taux d'accumulation moyen (CV%) était de 1.63 (26.7%) sur la base de l'AUC après l'administration d'une dose de 200 mg. Après l'administration de la dose recommandée, les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC et de la Cmax du pirtobrutinib au steady state étaient de 92 600 h*ng/ml (39%) et de 6 500 ng/ml (25%). Les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC0-24 et de la Cmax du pirtobrutinib au jour 8 du cycle 1 étaient de 81 800 h*ng/ml (66.6%) et de 3 670 ng/ml (89.5%).
• -La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85.5 % chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d'environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et chez les sujets sains.
• +La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85.5% chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d'environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et chez les sujets sains.
• -La prise d'un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23 % la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n'a été observé sur l'AUC du pirtobrutinib.
• +La prise d'un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23% la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n'a été observé sur l'AUC du pirtobrutinib.
• -Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 32.8 l chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % et s'est avérée indépendante de la concentration entre 0.5 et 50 μM. Le rapport moyen sang/plasma est de 0.79.
• +Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 34.2 l chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96% et s'est avérée indépendante de la concentration entre 0.5 et 50 μM. Le rapport moyen sang/plasma est de 0.79.
• -La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 2.02 l/h avec une demi-vie effective d'environ 19 heures. Chez des sujets sains, après l'administration d'une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué, 37% de la dose ont été retrouvés dans les selles (dont 18% sous forme inchangée) et 57% dans l'urine (dont 10% sous forme inchangée).
• +La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 2.05 l/h avec une demi-vie effective d'environ 19 heures. Chez des sujets sains, après l'administration d'une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué, 37% de la dose ont été retrouvés dans les selles (dont 18% sous forme inchangée) et 57% dans l'urine (dont 10% sous forme inchangée).
• -D'après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l'âge (intervalle: 27-95 ans), le sexe (394 hommes et 201 femmes), le poids corporel (fourchette: 35.7-152.5 kg) et l'origine ethnique (caucasiens 86%, asiatiques 7%) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l'âge (intervalle: 22-95 ans), le sexe (523 hommes et 257 femmes), le poids corporel (intervalle: 35.7-152 kg) et l'origine ethnique (caucasiens 84%, asiatiques 8%) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints de cancer il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = limite supérieure de la normale (ULN) et aspartate aminotransférase (AST) > ULN ou bilirubine totale >1 à 1.5 × ULN et toute AST), modérée (bilirubine totale > de 1.5 à 3 × ULN et toute AST) ou sévère (bilirubine totale > 3 × ULN et toute AST).
• +Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints de cancer il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = limite supérieure de la normale (ULN) et aspartate aminotransférase (AST)>ULN ou bilirubine totale >1 à 1.5×ULN et toute AST), modérée (bilirubine totale > de 1.5 à 3×ULN et toute AST) ou sévère (bilirubine totale >3×ULN et toute AST).
• -Les études portant sur une administration répétée pour la caractérisation de la toxicité ont été menées chez le rat et le chien. Les effets importants ont été une diminution de la taille, du poids ou de la cellularité des organes lymphatiques, une diminution des lymphocytes B et d'autres marqueurs de la fonction du système immunitaire, ainsi que des lésions minimes à légères de la cornée.
• +Les études portant sur une administration répétée pour la caractérisation de la toxicité ont été menées chez le rat et le chien. Les effets importants chez le rat et le chien ont été une diminution de la taille, du poids ou de la cellularité des organes lymphatiques, ainsi qu'une diminution des lymphocytes B et d'autres marqueurs de la fonction du système immunitaire. Des lésions minimes à légères de la cornée n'ont été observées que chez le chien. Des nécroses vasculaires légères à modérées ainsi qu'une inflammation vasculaire/périvasculaire des gros vaisseaux sanguins pulmonaires n'ont été observées que chez le rat. Ces effets sont apparus à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs.
• -Septembre 2024
• +Juillet 2025