• -Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (72.25 mg), amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, stéarylfumarate de sodium.
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté (72.25 mg), amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle de sodium.
• -Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique), au leflunomide, ou à l'un des excipients répertoriés dans la section «Composition».
• +Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique), au leflunomide, ou à l'un des excipients répertoriés dans la section «Composition».
• -Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration de tériflunomide.
• -Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait du tériflunomide en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
• +Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ à plusieurs années après l'arrêt de l'administration du tériflunomide.
• +Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait le tériflunomide en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
• +Décès d'origine cardiovasculaire
• +Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés au tériflunomide dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.
• +
• -Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par tériflunomide 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Teriflunomid-Mepha, des mesures appropriées doivent être prises.
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. Les résultats suivants ont également été obtenus dans des études contrôlées par placebo:
• +La pression artérielle systolique était >140 mmHg chez 19,9% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 15,5% des patients du groupe placebo.
• +La pression artérielle systolique était >160 mmHg chez 3,8% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 2,0% des patients du groupe placebo. La pression artérielle diastolique était >90 mmHg chez 21,4% des patients recevant 14 mg de tériflunomide par jour, contre 13,6% des patients du groupe placebo.
• +L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par tériflunomide 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Teriflunomid-Mepha, des mesures appropriées doivent être prises.
• -Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques du tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Teriflunomid-Mepha et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Teriflunomid-Mepha doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Teriflunomid-Mepha avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées. Teriflunomid-Mepha n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
• -Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Teriflunomid-Mepha, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité du tériflunomide n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• +Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques du tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Teriflunomid-Mepha et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la colestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Teriflunomid-Mepha doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Teriflunomid-Mepha avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées. Teriflunomid-Mepha n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
• +Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Teriflunomid-Mepha, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.
• -Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15%, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur le tériflunomide, bien qu'une baisse plus importante ait été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement. L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Teriflunomid-Mepha et la numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement par Teriflunomid-Mepha.
• +Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15% par rapport aux valeurs initiales, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur le tériflunomide. Toutefois, une diminution plus importante a été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite en moyenne au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15% par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Teriflunomid-Mepha. La numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement par Teriflunomid-Mepha, notamment en cas de signes ou symptômes d'infection ou de suppression de la moelle osseuse.
• -Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs. Dans des études précédentes avec le tériflunomide, il n'y avait en effet pas de nette augmentation de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec le tériflunomide.
• +Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs (effet de classe). Dans des études précédentes avec le tériflunomide, y compris un suivi à long terme issu d'une étude d'extension évaluant la sécurité (durée médiane de traitement d'environ 5 ans, durée maximale d'environ 8,5 ans), aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs n'a été observée (voir «Efficacité clinique»), mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec le tériflunomide.
• -Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés chez les patients traités par tériflunomide (voir «Effets indésirables»). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).
• +Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez les patients traités par placebo dans des études contrôlées par placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• +L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).
• -Insuffisance rénale aiguë
• -Dans les essais contrôlés par placebo, 10 des 844 (1,2%) sujets traités par tériflunomide avaient une insuffisance rénale aiguë transitoire avec une mesure de la créatinine augmentée de 100% ou plus de leur valeur de la créatinine sérique de base, comparativement à 0 des 421 sujets traités par placebo. Sept des 10 sujets avaient un nadir de la clairance de la créatinine inférieur à 30 ml/minute. Chez chacun des 10 sujets, le taux de créatinine sérique était normal à la mesure suivante (6 à 48 jours à compter de l'augmentation de la créatininémie) avec l'utilisation continue de tériflunomide. Ces mesures augmentées de la créatininémie ont eu lieu entre 12 semaines et 2 ans après la première dose de tériflunomide. Sur les 6 sujets ayant des mesures sériques du potassium disponibles, 3 (50%) ont eu une hyperkaliémie (mesures de 6,7, >7,3 et >7,3 mmol/l). Pas de symptômes associés ont été documentés.
• -Le tériflunomide provoque une augmentation de la clairance rénale de l'acide urique avec des baisses moyennes de l'acide urique sérique de 20-30%. La néphropathie urique est une explication probable dans les cas d'insuffisances rénales aiguës transitoires observés avec le tériflunomide. Bien que les symptômes associés à la néphropathie urique, comme la lombalgie ou des douleurs lombaires n'aient pas été signalés, cette information n'a pas été systématiquement recueillie. Pas de facteurs incitant, tels que la déshydratation, l'exercice, ou une augmentation de l'activité physique dans les 30 jours avant l'événement indésirable n'a été signalé, mais cette information n'a pas été systématiquement recueillie.
• -Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Teriflunomid-Mepha.
• -Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire.
• +Insuffisance rénale aigüe
• +Dans les études contrôlées par placebo, une augmentation des taux de créatinine de plus de 100% par rapport à la valeur de base chez 8/1045 patients (0,8%) du groupe traité par tériflunomide 7 mg et chez 6/1002 patients (0,6%) du groupe traité par tériflunomide 14 mg, contre 4/997 patients (0,4%) dans le groupe placebo. Ces augmentations étaient transitoires. Certaines s'accompagnaient d'une hyperkaliémie. Le tériflunomide peut provoquer une néphropathie aiguë avec une insuffisance rénale aiguë transitoire, car le tériflunomide augmente l'élimination rénale de l'acide urique.
• +Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Teriflunomid-Mepha (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie, ont été rapportés avec le tériflunomide.
• -En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
• +Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, ont été rapportés avec le tériflunomide.
• +En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
• -Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ont été rapportées avec le tériflunomide dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Des maladies pulmonaires interstitielles et l'aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava). Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement par Teriflunomid-Mepha est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.
• +Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportées avec le tériflunomide dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Le risque peut être accru chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle.
• +Des maladies pulmonaires interstitielles et l'aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava).
• +Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.
• +Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
• +Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.
• +L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de colestyramine trois fois par jour, 8 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la colestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Après l'arrêt du traitement par tériflunomide et l'administration de colestyramine 8 g trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide, par rapport à la valeur initiale, est réduite: à la fin du jour 1 de 52%, à la fin du jour 3 de 91%, à la fin du jour 7 de 99,2% et à la fin du jour 11 de 99,9%.
• +Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la colestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la colestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement „sans sodium".
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Dans l'essai clinique chez l'enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir section «Effets indésirables»). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe ci-dessous).
• -
• +Pancréatite:
• +Dans l'essai clinique chez l'enfant (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8% (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients.
• +Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Effets indésirables») et d'un traitement adapté.
• +Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe «Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif»).
• +Augmentation du taux de créatinine phosphokinase:
• +
• -Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• -Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
• -Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.
• -L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de cholestyramine trois fois par jour, 8 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la cholestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la cholestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la cholestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Uricosuriques
• +Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire (voir «Effets indésirables»).
• -Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg parfois à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, ou après commercialisation, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• -Fréquence inconnue: infections sévères y compris les sepsis.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquents: neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: infections sévères y compris les sepsis
• +Affections hématologiques et du système lymphatique (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquents: neutropénie , diminution du nombre des neutrophiles, diminution du nombre des leucocytes, anémie, légère thrombocytopénie.
• -Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypophosphatémie.
• +Fréquents: perte de poids, hyperkaliémie.
• +
• -Fréquents: paresthésie, sciatique, syndrome du canal carpien.
• +Fréquents : paresthésie, sciatique, syndrome du canal carpien.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: hypertension pulmonaire, pneumopathie interstitielle.
• +
• -Fréquents: douleurs abdominales hautes, vomissements, douleurs dentaires.
• -Fréquence inconnue: pancréatite, stomatite, colite.
• +Fréquents: pancréatite, douleurs abdominales hautes, vomissements, douleurs dentaires.
• +Occasionnels: stomatite, colite.
• -Fréquence inconnue: lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite aiguë.
• +Rares: hépatite aiguë.
• +Fréquence inconnue: lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament.
• -Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), psoriasis (incluant psoriasis pustuleux et psoriasis unguéal), maladies des ongles (incluant onycholyse et onychomadèse).
• +Occasionnels: maladies des ongles (incluant onycholyse et onychomadèse).
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), psoriasis (incluant psoriasis pustuleux et psoriasis unguéal).
• -Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgies, arthralgies.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: pollakiurie.
• +Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgies, arthralgies, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Affections du rein et des voies urinaires (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»)
• +Fréquents: pollakiurie, insuffisance rénale aiguë.
• +Occasionnels: augmentation de la créatinine dans le sang.
• -Fréquents: douleur.
• -Investigations
• -Fréquents: perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Fréquents: douleur, asthénie.
• -Décès d'origine cardiovasculaire
• -Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés au tériflunomide dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.
• -Hypophosphatémie
• -Dans les essais cliniques, 18% des sujets traités par tériflunomide ont eu une hypophosphatémie légère (≥0,6 mmol/l et < limite inférieure de la normale), comparativement à 9% des sujets du groupe placebo; 5% des sujets traités par tériflunomide avait une hypophosphatémie modérée (≥0,3 mmol/l et <0,6 mmol/l), comparativement à 1% des sujets traités par placebo. Aucun sujet dans les deux groupes de traitement n'a eu un taux de phosphore sérique <0,3 mmol/l.
• -Les effets indésirables graves mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Des informations complémentaires sur les effets indésirables graves suivants sont mentionnées dans la section «Mises en garde et précautions»:
• -Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Hypophosphatémie
• +Dans les essais cliniques, 18% des sujets traités par tériflunomide ont eu une hypophosphatémie avec taux de phosphate sérique d'au moins 0,6 mmol/l, comparativement à 7% des sujets du groupe placebo; 4% des sujets traités par tériflunomide avaient une hypophosphatémie avec taux de phosphate sérique d'au moins 0,3 mmol/l et <0,6 mmol/l, comparativement à 0,8% des sujets traités par placebo. Aucun sujet dans les groupes de traitement n'a eu un taux de phosphore sérique inférieur à 0,3 mmol/l.
• -Effets hépatiques
• -Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• -ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales – Population de sécurité d'emploi des études contrôlées contre placebo
• - Placebo (N=997) Tériflunomide 14 mg (N=1002)
• ->3 LSN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%)
• ->5 LSN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%)
• ->10 LSN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%)
• ->20 LSN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
• -ALAT > 3 LSN et Bilirubine totale > 2 LSN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)
• -
• -De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
• -Effets sur la pression artérielle
• -Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• -·La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo;
• -·La pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo;
• -·La pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
• -Infections
• -Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• -Effets hématologiques
• -Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
• -Neuropathie périphérique
• -Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
• -Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
• -Réactions cutanées sévères
• -Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Mises en garde et précautions») et d'un traitement adapté.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte:
• +quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique des cas de pancréatite ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez ceux recevant un placebo (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables suivants ont également été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte:
• -·Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée.
• +·Une augmentation du taux de CPK (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de surdosage ou de toxicité, la cholestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage ou de toxicité, la colestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -L04AA31
• +L04AK02
• - Tériflunomide 14 mg (N= 358*) Placebo (N= 363) Tériflunomide 14 mg versus Placebo
• + Tériflunomide 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Tériflunomide 14 mg versus Placebo
• -Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd différence moyenne (SE) par rapport au placebo: -0,030 (0,013)
• -Evolution moyenne (ET) LS par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,066 (0,009) 0,096 (0,009) 0,0161b
• -* Un patient randomisé au tériflunomide 14 mg n'a pas été traité. a risque relatif b valeur de p c rapport de risque (Hazard Ratio) d moindre carré (Least-Squares) ET: Ecart Type IC: Intervalle de Confiance
• +Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd différence moyenne (SE) par rapport au placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• +Evolution moyenne (ET) LS par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +* Un patient randomisé au tériflunomide 14 mg n'a pas été traité
• +a: risque relatif
• +b: valeur de p
• +c: rapport de risque (Hazard Ratio)
• +d: moindre carré (Least-Squares)
• +ET: Ecart Type
• +IC: Intervalle de Confiance
• -^ p≥0,05 par rapport au placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001.
• +^ p≥0,05 par rapport au placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001
• -Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• -Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la colestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• +Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif
• -Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel >40 kg traités avec 14 mg de tériflunomide une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
• -Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel ≤40 kg traités avec 14 mg de tériflunomide tous les deux jours (sur la base de simulations) ou 7 mg une fois par jour (sur la base de données cliniques et de simulations limitées), les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec 14 mg une fois par jour.
• +Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel >40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
• +Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel ≤40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide tous les deux jours (sur la base de simulations) ou 7 mg une fois par jour (sur la base de données cliniques et de simulations limitées), les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec 14 mg une fois par jour.
• +Blisters en aluminium insérés dans des étuis puis conditionnés dans des boîtes en carton:
• +
• -Décembre 2021.
• -Numéro de version interne: 1.5
• +Janvier 2025.
• +Numéro de version interne: 2.1