• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Doxorubicinhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Injektionslösung zu 10 mg/5 ml: Natriumchlorid (entsprechend 17.7 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 20 mg/10 ml: Natriumchlorid (entsprechend 35.4 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 50 mg/25 ml: Natriumchlorid (entsprechend 88.5 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 100 mg/50 ml: Natriumchlorid (entsprechend 177.0 mg Natrium), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Injektionslösung zu 200 mg/100 ml: Natriumchlorid (entsprechend. 354.0 mg), Salzsäure (E507) (pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de doxorubicine.
• +Excipients
• +Solution injectable à 10 mg/5 ml : chlorure de sodium (équivalent à 17.7 mg de sodium), acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Solution injectable à 20 mg/10 ml : chlorure de sodium (équivalent à 35.4 mg de sodium), acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Solution injectable à 50 mg/25 ml : chlorure de sodium (équivalent à 88.5 mg de sodium), acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Solution injectable à 100 mg/50 ml : chlorure de sodium (équivalent à 177.0 mg de sodium), acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Solution injectable à 200 mg/100 ml : chlorure de sodium (équivalent à 354.0 mg de sodium), acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung bei Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Weichteil- und Knochensarkomen, gynäkologischen und Blasen-Karzinomen, Hodentumor, Schilddrüsenkarzinom, Synovialom, Ewing-Sarkom, Wilms-Tumor, Neuroblastom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, akuter Lymphoblasten- und Myeloblastenleukämie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Onkologen/Hämatologen angewendet werden.
• -Die Verabreichung erfolgt üblicherweise als langsame intravenöse Injektion über 3-10 min, ausnahmsweise als intravenöse Langzeitinfusion über 48-96 Std. Zubereitung der Lösungen/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Ãœbliche Dosierung
• -Doxorubicin wird als Monotherapie oder in etablierten Therapieschemata angewendet (detaillierte Angaben siehe Literatur).
• -Monotherapie
• -Intervalltherapie mit 75 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• -Monotherapie bei vorbehandelten Patienten und Polychemotherapie
• -Intervalltherapie mit 30-60 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.
• -Hämatologische Erkrankungen
• -Intervalltherapie mit täglich 0.6 mg/kg für die Dauer von 3 Tagen oder täglich 0.8 mg/kg für die Dauer von 2 Tagen, wobei ein injektionsfreies Intervall von 10 Tagen nicht unterschritten werden darf.
• -Als maximale kumulative Dosis sollten 550 mg/m2 Körperoberfläche nicht überschritten werden. Diese Dosierungsbegrenzung sollte auf 400 mg/m2 reduziert werden, falls der Behandlung mit Doxorubicin Accord eine Bestrahlung im Mediastinalbereich voranging.
• -Ferner ist die Entscheidung, welche Höchstdosis beim einzelnen Patienten zu vertreten ist, abhängig von vorangegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen wie andere Anthracycline, Antracendione oder Cyclophosphamid.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Dosisanpassung aufgrund der Toxizität
• -Hämatotoxizität
• -Leukozyten/µl Thrombozyten/µl Doxorubicin Accord-Dosis
• -Ãœber 5000 Ãœber 150'000 100%
• -4000-5000 100'000-150'000 75%
• -3000-4000 75'000-100'000 50%
• -2000-3000 50'000-75'000 25%
• -unter 2000 Unter 50'000 0%
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Traitement en cas de cancer du sein, cancer bronchique, sarcome des parties molles et ostéosarcome, cancers gynécologiques et cancer de la vessie, tumeur testiculaire, cancer de la thyroïde, synovialome, sarcome d'Ewing, néphroblastome, neuroblastome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémies lymphoblastiques et myéloblastiques aiguës.
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un oncologue/hématologue expérimenté en chimiothérapie.
• +Le médicament est généralement administré par injection intraveineuse lente pendant 3-10 min ou, dans certains cas exceptionnels, par perfusion intraveineuse prolongée pendant 48-96 heures. Concernant la reconstitution des solutions/la manipulation voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Posologie usuelle
• +La doxorubicine est utilisée en monothérapie ou dans le cadre d'un protocole thérapeutique préétabli (informations détaillées dans la littérature).
• +Monothérapie
• +Traitement intermittent à raison d'une dose unitaire de 75 mg/m2 de surface corporelle, toutes les 3 semaines.
• +Monothérapie chez les malades préalablement traités et en polychimiothérapie
• +Traitement intermittent à raison d'une dose unitaire de 30-60 mg/m2 de surface corporelle, toutes les 3 semaines.
• +Maladies hématologiques
• +Traitement intermittent à raison de 0.6 mg/kg/jour pendant 3 jours ou de 0.8 mg/kg/jour pendant 2 jours, en respectant un intervalle sans traitement d'au moins 10 jours entre les séries d'injections.
• +La dose maximale cumulative ne doit pas dépasser 550 mg/m2 de surface corporelle. Cette limite posologique doit être réduite à 400 mg/m2 lorsque le traitement par Doxorubicin Accord est précédé d'une radiothérapie de la région médiastinale.
• +En outre, la dose maximale sera déterminée individuellement pour chaque patient en fonction du traitement préalable ou simultané par d'autres substances potentiellement cardiotoxiques telles que d'autres anthracyclines, des anthracènediones ou le cyclophosphamide.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement du fait de la toxicité
• +Hématotoxicité
• +Leucocytes/µl Thrombocytes/µl Dose de Doxorubicin Accord
• +Plus de 5'000 Plus de 150'000 100%
• +4'000-5'000 100'000-150'000 75%
• +3'000-4'000 75'000-100'000 50%
• +2'000-3'000 50'000-75'000 25%
• +Moins de 2'000 Moins de 50'000 0%
• -Stomatitis
• -Bei Auftreten einer Stomatitis darf erst dann weiter therapiert werden, wenn die Läsionen vollständig abgeheilt sind. Die nachfolgenden Dosen sollten dann auf die Hälfte reduziert werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei Patienten, die aus medizinischen Gründen (z.B. bei vorliegender Immunsuppression, eingeschränkter Hämopoese, hohem Alter usw.) die jeweilige volle Dosis nicht erhalten können, werden folgende alternative Dosierungsschemata für die Mono- und Polychemotherapie empfohlen:
• -·Langzeitinfusion über 48-96 Std. von 60 mg/m2 Körperoberfläche.
• -·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 5-15 mg/m2; die Gesamtdosis pro Einzelbehandlung sollte 20 mg nicht überschreiten.
• -·Wöchentliche niedrigdosierte Verabreichung von 20 mg/m2 Körperoberfläche.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer Hyperbilirubinämie bis 51 µmol/l muss die Dosis um 50% reduziert werden und bei einem Bilirubin von 51-81 µmol/l um 75%. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Doxorubicin kontraindiziert.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kr <10 ml/min) sollten jedoch nur 75% der Maximaldosis erhalten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Doxorubicin, anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Bestehende Knochenmarksdepression.
• -Stark eingeschränkte Leberfunktion.
• -Schwere Herzinsuffizienz.
• -Kürzlich erfolgter Herzinfarkt.
• -Akute entzündliche Myokarderkrankungen.
• -Schwere Arrhythmien.
• -Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Doxorubicin und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen.
• -Floride Infektionen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Hämaturie.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeines
• -Die Patienten sollten sich vor Beginn einer Behandlung mit Doxorubicin von der akuten Toxizität einer vorangehenden zytotoxischen Therapie (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.
• -Blutbildendes System
• -Wegen einer möglichen Knochenmarksdepression sollten die Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen vor und während jedem Behandlungszyklus bestimmt werden.
• -Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10-14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
• -Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1-3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
• -Hepatotoxizität
• -Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch «Dosierung/Anwendung».
• -Herzfunktion
• -Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Doxorubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
• -Soforttyp:
• -Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Std. nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
• -Spättyp:
• -Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
• -Ãœberwachung der Herzfunktion:
• -Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Ãœberwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
• -Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden. Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
• -Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5-10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
• -Kumulative Gesamtdosis:
• -Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1-2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450-550 mg/m2. Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m2 nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
• -Risikofaktoren:
• -Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
• -Anthrazykline, einschliesslich Doxorubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Ãœberwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
• -Eine Phlebosklerose kann durch Injektion in ein kleines Gefäss oder wiederholte Injektion in dieselbe Vene verursacht werden.
• -Eine Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschädigung und Nekrose verursachen. Falls während der intravenösen Verabreichung Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.
• -Immunsupprimierender Effekt
• -Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Doxorubicin Accord) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Doxorubicin Accord vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
• -Andere Arzneimittel
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden Koma und Krampfanfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).
• -Embryofötale Toxizität
• -Doxorubicin kann eine genotoxische Wirkung haben. Männliche wie auch weibliche Patienten sollten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Doxorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sofern zutreffend und verfügbar, ist Patientinnen und Patienten mit Kinderwunsch nach Abschluss der Therapie anzuraten, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. Der Natriumgehalt in 1 ml des Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Doxorubicin ist ein Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 sowie von P-Glycoprotein (Pgp). Es wurden klinisch relevante Interaktionen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder Pgp (z.B. Verapamil) beschrieben, welche zu Erhöhung der Konzentration und der klinischen Wirkung von Doxorubicin führen. Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und Pgp können die Konzentration von Doxorubicin senken.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin kann zu einer Erhöhung der AUC von Doxorubicin wie auch von Doxorubicinol führen. Literaturberichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin zu erhöhter und verlängerter Hämotoxizität führen kann als mit Doxorubicin allein. Ebenfalls wurden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin Koma und Krampfanfälle beschrieben.
• -Doxorubicin kann die Toxizität von anderen antineoplastischen Therapien verstärken und umgekehrt.
• -Doxorubicin hat gemäss Studienberichten eine Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert und eine Mercaptopurin-induzierte Hepatotoxizität verstärkt.
• -Gleichzeitige oder frühere Verabreichung von anderen Anthracyclinen, Anthracendionen oder Cyclophosphamid sowie Bestrahlung der Herzregion kann die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin verstärken. Die maximale kumulative Dosis von Doxorubicin sollte in diesen Fällen reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Arzneimitteln (z.B. Calcium-Kanal-Blocker) sollte die Herzfunktion während der Behandlung überwacht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Zusätzlich kann Doxorubicin eine genotoxische Wirkung haben (siehe «Präklinische Daten»). Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis mindestens 6.5 Monaten nach letzter Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Doxorubicin und für mindestens 3.5 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden
• -Stillzeit
• -Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Wegen möglicher schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Doxorubicin auf das gestillte Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Doxorubicin und bis mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Sowohl Männer als auch Frauen sollten vor der Behandlung eine Beratung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit in Anspruch nehmen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Doxorubicin Accord hat wegen des häufigen Auftretens von Ãœbelkeit und Erbrechen einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (23.9%).
• -Häufig: Sepsis/Septikämie.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Sekundärleukämie (ALL, AML).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Leukopenie (bei Monotherapie mit 60 mg/m²: 80%, Grad 4: 15%), Neutropenie, Anämie (78%), Thrombozytopenie (73%).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Anaphylaxie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (29%), Gewichtszunahme (14.4%; bei Patientinnen mit frühem Brustkrebs bei adjuvanter Behandlung mit Einschluss von Doxorubicin).
• -Gelegentlich: Anorexie.
• -Sehr selten: Hyperurikämie.
• -Häufigkeit unbekannt: Dehydrierung, Hyperurikämie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Selten: Keratitis, erhöhte Tränensekretion.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (350-450 mg/m²: 38%; >450 mg/m²: 70%), abnormales EKG (15%).
• -Häufig: kongestive Herzinsuffizienz, Sinustachykardie.
• -Gelegentlich: Kardiomyopathie (atrioventrikulärer Block, Tachyarrhythmien, Schenkel-Block, Bradykardie, Perikarditis, Myokarditis).
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Embolien (Thromboembolie, Lungenembolie).
• -Sehr selten: Hämorrhagie, Thrombophlebitis.
• -Häufigkeit unbekannt: Schock, Phlebitis, Hitzewallungen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Schleimhautentzündungen/Stomatitis (70%), Erbrechen (45%), Ãœbelkeit (12-21%), Diarrhoe (14%).
• -Häufig: Oesophagitis, abdominale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Kolitis.
• -Sehr selten: Ulzerationen und Nekrosen des Dickdarms, erosive Gastritis, Hyperpigmentation/Verfärbung der Mundschleimhaut.
• -Häufigkeit unbekannt: Gastrointestinale Blutungen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (39-71%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (90-100%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (22-29%).
• -Häufig: Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentation der Haut und Nägel.
• -Selten: Photosensitivität, Ãœberempfindlichkeit von vorbestrahlten Hautbezirken («Recall-Phänomen»).
• -Sehr selten: Juckreiz, Hautveränderungen, akrale Erytheme.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr selten: Amenorrhö, Azoospermie, Oligospermie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (57%), Schüttelfrost (15%), Fieber (13%).
• -Häufig: Reaktionen an Infusionsstelle (Phlebosklerose, Extravasation mit Gewebsnekrose.
• -Sehr selten: Unwohlsein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Sehr hohe Einzeldosen von Doxorubicin Accord können innerhalb von 24 Std. zur Degeneration des Myocards führen und innert 10-14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.
• -Behandlung
• -Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach Ãœberdosierung mit Anthracyclinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Stomatite
• +En cas de stomatite, le traitement ne peut reprendre que lorsque les lésions sont complètement guéries. Les doses suivantes doivent alors être réduites de moitié.
• +Instructions posologiques particulières
• +Chez les patients ne pouvant recevoir la dose totale pour des raisons médicales (par ex. immunosuppression, hématopoïèse réduite, âge avancé, etc.), les schémas posologiques suivants sont recommandés pour la mono- ou la polychimiothérapie:
• +·Perfusion prolongée de 60 mg/m2 de surface corporelle pendant 48-96 heures.
• +·Administration hebdomadaire d'une dose faible de 5-15 mg/m2, sans dépasser une dose totale de 20 mg par traitement unitaire.
• +·Administration hebdomadaire d'une dose faible de 20 mg/m2 de surface corporelle.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie jusqu'à 51 µmol/l, la dose doit être réduite de 50%; elle doit être réduite de 75% lorsque le taux de bilirubine se situe entre 51-81 µmol/l. La doxorubicine est contre-indiquée en cas de trouble sévère de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. Toutefois, les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <10 ml/min) ne doivent recevoir que 75% de la dose maximale.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation chez l'enfant et l'adolescent exige une prudence particulière.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la doxorubicine, aux autres anthracyclines, aux anthraquinones ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Dépression de la moelle osseuse préexistante.
• +Forte limitation de la fonction hépatique.
• +Insuffisance cardiaque sévère.
• +Infarctus du myocarde récent.
• +Affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire.
• +Arythmies sévères.
• +Traitement par des doses cumulatives maximales de doxorubicine et/ou par d'autres anthracyclines ou des anthraquinones.
• +Infections florides.
• +Grossesse, allaitement.
• +Hématurie.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +Avant de débuter un traitement par doxorubicine, les patients doivent être rétablis des suites de la toxicité aiguë d'un traitement cytotoxique précédent (par ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).
• +Système hématopoïétique
• +En raison d'une possible dépression médullaire, le nombre d'érythrocytes, de leucocytes et de thrombocytes doit être déterminé avant et pendant chaque cycle de traitement.
• +Une leucopénie est généralement temporaire. Les valeurs les plus basses concernant les leucocytes sont atteintes 10-14 jours après le traitement. Après 21 jours environ, elles sont à nouveau dans les limites normales.
• +Une leucémie secondaire a été observée après un temps de latence de 1-3 ans consécutivement à un traitement par des anthracyclines (y compris la doxorubicine), en particulier lorsque des cytostatiques délétères pour l'ADN étaient administrés simultanément. Ce risque peut être accru en cas de traitement simultané par des facteurs de croissance hématopoïétiques ou en cas de radiothérapie.
• +Hépatotoxicité
• +Un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant et pendant le traitement (TGOS, TGPS, phosphatase alcaline, bilirubine); voir aussi «Posologie/Mode d'emploi».
• +Fonction cardiaque
• +Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à la doxorubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.
• +Toxicité immédiate:
• +La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par la doxorubicine.
• +Toxicité tardive:
• +La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois, voire plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou sous la forme d'une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, Å“dème pulmonaire, Å“dème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.
• +Surveillance de la fonction cardiaque:
• +La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
• +Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque. Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multigated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).
• +Les enfants et les adolescents sont particulièrement exposés au développement d'une cardiotoxicité tardive. Ce risque semble plus élevé chez les filles que chez les garçons. Au cours d'un suivi à long terme sur 10 ans, une insuffisance cardiaque congestive a été observée dans 5 à 10% des cas. Les patients pédiatriques ayant été traités par la doxorubicine devront donc être régulièrement surveillés dans le cadre d'un suivi à long terme.
• +Dose cumulée totale:
• +Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale de doxorubicine. Pour une dose cumulée de 300 mg/m2, la probabilité d'apparition d'une insuffisance cardiaque sévère est d'environ 1 à 2% et elle augmente lentement jusqu'à ce qu'une dose cumulée de 450-550 mg/m2 soit atteinte. Au-delà, le risque augmente très fortement. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée de 550 mg/m2. Lors du calcul de la dose de doxorubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que l'épirubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de la doxorubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.
• +Facteurs de risque:
• +Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthraquinones, ainsi que l'administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (par ex. trastuzumab).
• +Les anthracyclines, y compris la doxorubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant la fin de cette période, il convient de surveiller étroitement la fonction cardiaque.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +La doxorubicine peut entraîner une hyperuricémie. Avant et après le début du traitement, les taux d'acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine doivent être contrôlés. Une bonne hydratation, l'alcalinisation de l'urine et l'administration prophylactique d'allopurinol en vue d'éviter une hyperuricémie sont susceptibles de réduire le risque de complications potentielles de l'hyperuricémie.
• +Réactions au site d'injection, extravasation
• +L'injection dans un vaisseau de petit calibre ou l'injection répétée dans la même veine peut entraîner une phlébosclérose.
• +Une extravasation de doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères et une nécrose. Le traitement doit être immédiatement interrompu si des symptômes d'extravasation surviennent pendant l'injection intraveineuse.
• +Effet immunosuppresseur
• +L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris Doxorubicin Accord) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Toute immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous Doxorubicin Accord. Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
• +Autres médicaments
• +Un coma et des convulsions ont été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine (voir «Interactions»).
• +Toxicité embryofÅ“tale
• +La doxorubicine peut avoir un effet génotoxique. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par doxorubicine et pendant quelque temps après celui-ci. Il est conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après la fin du traitement de demander une consultation génétique dans le cas où celle-ci est applicable et disponible (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient 3.54 mg de sodium par ml. La teneur en sodium dans 1 ml du médicament correspond à 0.18% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Interactions
• +La doxorubicine est un substrat des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 ainsi que de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives avec des inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2D6 et/ou de la P-gp (par ex. vérapamil) ont été décrites, lesquelles entraînent une augmentation de la concentration et des effets cliniques de la doxorubicine. Les inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la P-gp peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut entraîner une augmentation de l'AUC de la doxorubicine ainsi que du doxorubicinol. Les rapports publiés dans la littérature indiquent que l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut provoquer une hématotoxicité accrue et prolongée par rapport à l'administration de la doxorubicine seule. Un coma et des convulsions ont également été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine.
• +La doxorubicine peut renforcer la toxicité d'autres traitements antinéoplasiques et inversement.
• +Selon certains rapports d'études, la doxorubicine a aggravé une cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et accentué une hépatotoxicité induite par la mercaptopurine.
• +Une administration concomitante ou antérieure d'autres anthracyclines, d'anthraquinones ou de cyclophosphamide, ainsi que l'irradiation de la région cardiaque peuvent accentuer la cardiotoxicité de la doxorubicine. Dans ces cas, la dose cumulative maximale de doxorubicine doit être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La fonction cardiaque doit être surveillée au cours du traitement en cas d'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur le cÅ“ur (par ex. antagonistes des canaux calciques).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). De plus, la doxorubicine peut avoir un effet génotoxique (voir «Données précliniques»). Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer ou leur partenaire
• +Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer devront recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à au moins 6.5 mois après la dernière dose.
• +Les patients de sexe masculin ainsi que leur partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par doxorubicine et pendant au moins 3.5 mois après la dernière dose.
• +Allaitement
• +La doxorubicine passe dans le lait maternel. En raison de possibles effets indésirables graves de la doxorubicine sur l'enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par doxorubicine et jusqu'à au moins 10 jours après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Les hommes comme les femmes doivent pouvoir bénéficier d'une consultation de préservation de la fertilité avant le traitement.
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +En raison de la survenue fréquente de nausées et de vomissements, Doxorubicin Accord a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Myélodépression et cardiomyopathies sont les effets indésirables les plus graves.
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections (23.9%).
• +Fréquents: sepsis/septicémie.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: leucémie secondaire (LLA, LMA).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: leucopénie (en monothérapie avec 60 mg/m2: 80%, grade 4: 15%), neutropénie, anémie (78%), thrombopénie (73%).
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: anaphylaxie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (29%), gain pondéral (14.4%; chez les patientes ayant des antécédents de cancer du sein en cas de traitement adjuvant incluant de la doxorubicine).
• +Occasionnels: anorexie.
• +Très rares: hyperuricémie.
• +Fréquence indéterminée: déshydratation, hyperuricémie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Rares: kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), anomalies à l'ECG (15%).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale.
• +Occasionnels: cardiomyopathie (bloc atrio-ventriculaire, tachyarythmies, bloc de branche, bradycardie, péricardite, myocardite).
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: embolies (thrombo-embolie, embolie pulmonaire).
• +Très rares: hémorragie, thrombophlébite.
• +Fréquence indéterminée: choc, phlébite, bouffées de chaleur.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: inflammations muqueuses/stomatite (70%), vomissement (45%), nausée (12-21%), diarrhée (14%).
• +Fréquents: Å“sophagite, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: colite.
• +Très rares: ulcérations et nécroses du côlon, gastrite érosive, hyperpigmentation/coloration de la muqueuse buccale.
• +Fréquence indéterminée: saignements gastro-intestinaux.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: transaminases augmentées (39-71%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécies (90-100%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-29%).
• +Fréquents: urticaire, exanthème, hyperpigmentation de la peau et des ongles.
• +Rares: photosensibilité, hypersensibilité des zones cutanées préalablement irradiées («phénomène de rappel»).
• +Très rares: prurit, altérations cutanées, érythèmes acraux.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares: aménorrhée, azoospermie, oligospermie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: asthénie (57%), frissons (15%), fièvre (13%).
• +Fréquents: réaction au site de perfusion (phlébosclérose, extravasation avec nécrose tissulaire).
• +Très rares: malaise.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Des doses unitaires très élevées de Doxorubicin Accord peuvent provoquer une dégénérescence myocardique en l'espace de 24 heures et une aplasie médullaire sévère en l'espace de 10 à 14 jours.
• +Traitement
• +Le traitement doit comporter des mesures de soutien et éventuellement des transfusions sanguines et un séjour en chambre stérile. Des insuffisances cardiaques ont été observées jusqu'à 6 mois après un surdosage en anthracyclines. En conséquence, les patients doivent être étroitement surveillés. L'apparition d'une insuffisance cardiaque nécessite son traitement selon les méthodes habituelles.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Doxorubicin ist ein Anthracyclin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, das aus Kulturen von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wird.
• -Doxorubicin bindet sich an die DNS und hemmt die Synthese der Nukleinsäuren über die Hemmung der Topoisomerase II. Dadurch kommt es zur Hemmung der Mitoseaktivität sowie zum Auftreten von Chromosomen-Aberrationen.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Doxorubicin kann durch ein 2- oder 3- Kompartiment-Modell beschrieben werden.
• +Mécanisme d'action
• +Isolée dans des cultures de Streptomyces peucetius var. caesius, la doxorubicine est un antibiotique de type anthracycline doté d'une action antinéoplasique.
• +La doxorubicine se lie à l'ADN et inhibe la synthèse des acides nucléiques en inhibant la topoisomérase II. Il en résulte une inhibition de l'activité mitotique ainsi que l'apparition d'aberrations chromosomiques.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la doxorubicine peut être décrite par un modèle à 2 ou 3 compartiments.
• -Intravenöse Anwendung.
• +Administration par voie intraveineuse.
• -Doxorubicin zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung mit einem Verteilungsvolumen von 700-1100 l/m2. Die Liquorgängigkeit ist gering. Doxorubicin verteilt sich rasch in Ascites und erreicht dort Konzentrationen über den Plasmaspiegeln. Die Plasmaproteinbindung beträgt 50-85%.
• -Metabolismus
• -Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (=Adriamycinol=13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt hauptsächliche über die Galle und Faeces, zu 40-50% unverändert und zu 23% als Doxorubicinol. Die renale Elimination ist gering (5-15% der Dosis) und in unveränderter Form. Die Clearance von Doxorubicin beträgt 400-583 ml/min/m2, die terminale Halbwertszeit 17 Std. (Metaboliten 30-50 Std.).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Ausscheidung von Doxorubicin verzögert, was zu einer Akkumulation im Plasma und Gewebe führt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor. Bei stark übergewichtigen Patienten ist die systemische Clearance reduziert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Clearance war bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht (1540 ml/min/m2). Die Clearance bei 8 Kindern von 2 Monaten bis 2 Jahren (813 ml/min/m2) war im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich der Clearance der Erwachsenen.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Doxorubicin ist in vitro und in vivo genotoxisch.
• -Kanzerogenität
• -Nach einmaliger intravenöser Gabe an Ratten wurde ein Anstieg der Tumorrate beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die Auswirkungen auf reproduktionstoxikologische Parameter wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. An weiblichen Ratten wurde Doxorubicin in Dosierungen von 0.025, 0.050 und 0.2 mg/kg i.v. täglich vom 14. Tag vor der Verpaarung bis zur Laktationsperiode verabreicht. Es wurden keine maternaltoxischen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex der mittleren und hohen Dosisgruppe war vermindert, allerdings nicht signifikant.
• -Männliche Ratten, denen Doxorubicin an den Tagen 6, 16, 24 und 45 postnatal verabreicht wurde, zeigten bis zum 16. Tag schwere Beeinträchtigungen der Fortpflanzungsorgane und Fertilität. Ab Tag 24 waren die Effekte auf Reproduktionsorgangewichte und Spermienanzahl reversibel, ab Tag 45 waren keine Effekte erkennbar. Embryotoxische Effekte traten im Dosisbereich von 0.2 mg/kg bei Ratten und Kaninchen auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Doxorubicin Accord darf nicht mit Heparin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrocortison- Natriumsuccinat, Aminophyllin oder Cefalotin gemischt werden (z.B. im gleichen Infusionsbeutel oder am Y-Stück des Infusionsschlauchs), da es zu Ausfällungen kommen kann. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln notwendig ist, sollte der Schlauch zwischen der Verabreichung dieser Substanzen gespült werden.
• -Bei längerem Kontakt mit alkalischen Lösungen wird der Wirkstoff hydrolysiert. Doxorubicin Accord darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Doxorubicin Accord enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Nach Verdünnung mit 0.9%iger (w/v) NaCl Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung für die Langzeitinfusion (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 28 Tage bei 2-8°C und 7 Tage bei 25°C gezeigt, wenn die Verdünnung in lichtgeschützten Glasbehältern durchgeführt wurde. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Die Lagerung von Doxorubicin Accord im Kühlschrank kann zur Bildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25°C) über 2 bis maximal 4 Std. wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) darf die Lösung nicht länger als 24 Std. und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zytostatika-Hinweis
• -Bei der Handhabung von Doxorubicin Accord, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zubereitung von Doxorubicin Accord
• -Doxorubicin Accord ist gebrauchsfertig und kann direkt verwendet werden. Vor Anwendung muss die Lösung jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.
• -Verabreichung
• -Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Doxorubicin Accord Injektionslösung wird innerhalb von 3-10 min intravenös injiziert, um das Risiko einer Thrombose oder Extravasation zu vermindern. Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden. Deshalb sollte man sich durch Vorspritzen von 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung von der korrekten Lage der Nadel oder des Venenkatheters einer Infusion überzeugen. Die Nadel oder der Venenkatheter wird abschliessend mit 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung durchgespült.
• -Doxorubicin Accord darf nicht intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.
• -Langzeitinfusion: Zur Langzeitinfusion wird die für 24 Std. erforderliche Dosis in 500-1000 ml 0.9%iger (w/v) NaCl-Lösung oder 5%iger (w/v) Glucoselösung aufgenommen. Der Infusionsbeutel und das Infusionsbesteck sind vor Licht geschützt zu verpacken (z.B. in Aluminiumfolie).
• -Zulassungsnummer
• +La doxorubicine présente une distribution tissulaire marquée avec un volume de distribution de 700-1'100 l/m2. Le passage dans le liquide céphalorachidien est minime. La doxorubicine se répartit rapidement dans les ascites et y atteint des concentrations supérieures au taux plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 50-85%.
• +Métabolisme
• +La doxorubicine est partiellement métabolisée. Le métabolite principal est le doxorubicinol actif (=adriamycinol=13-OH-doxorubicine). La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.
• +Élimination
• +L'élimination se fait principalement par la bile et les selles, à raison de 40-50% sous forme inchangée et de 23% sous forme de doxorubicinol. L'élimination rénale est minime (5-15% de la dose) et sous forme inchangée. La clairance de la doxorubicine est de 400-583 ml/min/m2, la demi-vie terminale est de 17 heures (métabolites 30-50 heures).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination de la doxorubicine est retardée, ce qui conduit à une accumulation dans le plasma et les tissus.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients gériatriques. La clairance systémique est réduite chez les patients présentant une forte surcharge pondérale.
• +Enfants et adolescents
• +Chez 52 enfants âgés de plus de 2 ans, la clairance était plus élevée que chez les adultes (1'540 ml/min/m2). Chez 8 enfants âgés de 2 mois à 2 ans, la clairance était plus basse (813 ml/min/m2) que celle des enfants plus âgés et comparable à celle observée chez l'adulte.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +La doxorubicine est génotoxique in vitro et in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Après une administration intraveineuse unique au rat, une augmentation de la fréquence des tumeurs a été observée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les effets sur les paramètres de toxicologie reproductive ont été étudiés chez le rat et le lapin. La doxorubicine a été administrée au rat femelle à raison de 0.025, 0.050 et 0.2 mg/kg i.v. par jour du 14e jour avant l'accouplement jusqu'à la période d'allaitement. Aucun effet maternotoxique n'a été observé. L'indice de fertilité du groupe de posologie moyenne et haute était diminué, mais pas de manière significative.
• +Les rats mâles ayant reçu de la doxorubicine aux jours 6, 16, 24 et 45 après la naissance ont subi jusqu'au 16e jour des atteintes graves au niveau des organes génitaux et de la fertilité. À partir du 24e jour, les effets sur le poids des organes génitaux et sur le nombre de spermatozoïdes étaient réversibles et aucun effet n'était reconnaissable dès le 45e jour. Chez le rat et le lapin, des effets embryotoxiques sont apparus dans le domaine posologique de 0.2 mg/kg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Doxorubicin Accord ne doit pas être mélangé aux substances suivantes: héparine, dexaméthasone, fluorouracil, succinate sodique d'hydrocortisone, aminophylline ou céfalotine (par ex. dans la même poche de perfusion ou au niveau du raccord en Y de la tubulure de perfusion), car il y a risque de précipitations. Si un traitement concomitant par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de rincer la tubulure entre l'administration de ces substances.
• +Le principe actif s'hydrolyse en cas de contact prolongé avec des solutions alcalines. Doxorubicin Accord ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Doxorubicin Accord ne contient pas d'agent conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2-8°C) et à l'abri de la lumière.
• +Après dilution avec une solution de NaCl à 0.9% (p/v) ou une solution de glucose à 5% (p/v) pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 28 jours à 2-8°C et 7 jours à 25°C lorsque la dilution a été effectuée dans des récipients en verre protégés contre la lumière. Pour des raisons microbiologiques, la solution devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +La conservation de Doxorubicin Accord au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit à consistance gélatineuse. Cet aspect disparaîtra après une exposition à température ambiante (15-25°C) d'une durée de 2 à 4 heures au maximum pour redonner une solution légèrement visqueuse à complètement fluide.
• +À température ambiante (15-25°C), la solution ne peut être conservée au-delà de 24 heures et uniquement à l'abri de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Remarques concernant les cytostatiques
• +Lors de la manipulation de Doxorubicin Accord, de la préparation de la solution injectable et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +Reconstitution de Doxorubicin Accord
• +Doxorubicin Accord est prêt à l'emploi et peut être utilisé immédiatement. Toutefois, la solution doit être amenée à température ambiante avant utilisation.
• +Administration
• +La solution préparée ou prête à l'emploi est injectée par voie intraveineuse en 3-10 min afin de réduire le risque de thrombose et d'extravasation. Il faut impérativement éviter une application paraveineuse. En conséquence, la position correcte de l'aiguille ou du cathéter veineux de la perfusion sera contrôlée en injectant préalablement une solution de NaCl à 0.9% (p/v). L'aiguille ou le cathéter veineux seront rincés avec une solution de NaCl à 0.9% (p/v) après l'administration.
• +Doxorubicin Accord ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intrathécale.
• +Perfusion prolongée: pour l'administration en perfusion prolongée, la dose nécessaire pour 24 heures sera diluée dans 500-1'000 ml de solution de NaCl à 0.9% (p/v) ou de solution de glucose à 5 % (p/v). La poche de perfusion et le set de perfusion doivent être protégés de la lumière (par ex. en les enveloppant dans une feuille d'aluminium).
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Doxorubicin Accord 10 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 100 mg/50 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Doxorubicin Accord 200 mg/100 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Doxorubicin Accord 10 mg/5 ml: 1 flacon. [A]
• +Doxorubicin Accord 20 mg/10 ml: 1 flacon. [A]
• +Doxorubicin Accord 50 mg/25 ml: 1 flacon. [A]
• +Doxorubicin Accord 100 mg/50 ml: 1 flacon. [A]
• +Doxorubicin Accord 200 mg/100 ml: 1 flacon. [A]
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l'information