• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Eisessig, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Saccharose (240 mg pro 3 ml Durchstechflasche; 140 mg pro 1.7 ml Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.75 mg Natrium pro 3 ml Durchstechflasche; 0.43 mg Natrium pro 1.7 ml Durchstechflasche
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TECVAYLI ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapielinie gezeigt haben (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von TECVAYLI soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen, des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) durchgeführt werden.
• -Ãœberwachung
• -Eine intensive Ãœberwachung der Patienten ist in folgenden Fällen empfohlen:
• -·Nach jeder Dosis des TECVAYLI Titrationsschemas (Titrationsdosis 1, Titrationsdosis 2 und erste Behandlungsdosis, siehe Tabelle 1, Titrationsschema).
• -·Für anschliessende TECVAYLI-Injektionen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS (Grad ≥2) oder klinisch relevante neurologische Toxizitäten im Zusammenhang mit der TECVAYLI-Verabreichung beobachtet wurden.
• -In diesen Fällen soll eine stationäre Ãœberwachung über mindestens 48 Stunden in entsprechend ausgerüsteten Zentren erfolgen, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Darüber hinaus sollen Patienten während bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von TECVAYLI täglich auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS), sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Zusätzlich sind die Patienten anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Ãœberwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes.
• -TECVAYLI darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Im Rahmen des Titrationsschemas soll vor jeder Dosis TECVAYLI eine Prämedikation verabreicht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation).
• -Empfohlenes Dosierungsschema
• -Die Verabreichung von TECVAYLI erfolgt nach dem Titrationsschema in Tabelle 1, um die Häufigkeit und den Schweregrad des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) zu verringern. Die empfohlene Dosierung von TECVAYLI besteht aus Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg, gefolgt von Behandlungsdosen von 1.5 mg/kg einmal wöchentlich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Bei Nichteinhaltung der empfohlenen Dosierung bzw. des Dosierungsschemas zu Therapiebeginn oder bei Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann es zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen aufgrund des Wirkmechanismus von TECVAYLI kommen, insbesondere zum Zytokinfreisetzungssyndrom (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom).
• -Tabelle 1: TECVAYLI Dosierungsschema
• -Dosiserungsschema Tag Dosis
• -Titrationsschemaa Tag 1 Titrationsdosis 1 0.06 mg/kg
• -Tag 4b Titrationsdosis 2 0.3 mg/kg
• -Tag 7c Erste Behandlungsdosis 1.5 mg/kg
• -Wöchentliches Dosierungsschemaa Eine Woche nach der ersten Behandlungdosis und danach wöchentlich Nachfolgende Behandlungsdosen 1.5 mg/kg einmal wöchentlich
• -aSiehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). b Titrationsdosis 2 kann zwei bis vier Tage nach Titrationsdosis 1 und, um ein Abklingen von unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen, bis zu 7 Tage nach Titrationsdosis 1 verabreicht werden. c Die erste Behandlungsdosis kann zwei bis vier Tage nach Titrationsdosis 2 und, um ein Abklingen von unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen, bis zu 7 Tage nach Titrationsdosis 2 verabreicht werden.
• -
• -Basierend auf der vorliegenden begrenzten Evidenz, war eine reduzierte Dosierungshäufigkeit (Behandlung alle 2 Wochen statt wöchentlich) nach bestätigtem Therapieansprechen und mindestens vier Therapiezyklen nicht mit einer schlechteren Wirksamkeit assoziiert. Eine niedrigere Dosis (z.B. 0.72 mg/kg statt 1.5 mg/kg) wurde während der Untersuchungen zur Dosisfindung untersucht und war nicht mit einer niedrigeren Ansprechrate assoziiert.
• -Prämedikation
• -Die folgende Prämedikation soll jeweils 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis des Titrationsschemas von TECVAYLI verabreicht werden, um das Risiko des Auftretens eines Zytokinfreisetzungssyndroms möglichst gering zu halten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom und Unerwünschte Wirkungen).
• -·Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason, 16 mg)
• -·H1-Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin, 50 mg oder gleichwertig)
• -·Antipyretika (Paracetamol, oral oder intravenös, 650 mg bis 1000 mg oder gleichwertig)
• -Die Verabreichung der Prämedikation kann für folgende Patienten vor der Verabreichung von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI erforderlich sein:
• -·Patienten, die im Rahmen des TECVAYLI Titrationsschemas eine Dosis aufgrund einer Dosisverzögerung wiederholen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen)
• -·Patienten, bei denen nach der vorherigen Dosis von TECVAYLI ein CRS aufgetreten ist (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen)
• -Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung
• -Vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI sollte eine antivirale Prophylaxe zur Vorbeugung einer Reaktivierung des Herpes-zoster-Virus gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien in Betracht gezogen werden.
• -Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen
• -Wenn eine Dosis von TECVAYLI verspätet verabreicht wird, soll die Therapie gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen und der Behandlungsplan entsprechend fortgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung - Empfohlenes Dosierungsschema). Eine Prämedikation soll wie in Tabelle 2 angegeben verabreicht und die Patienten nach der Verabreichung von TECVAYLI entsprechend Abschnitt «Überwachung» intensiv überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Ãœberwachung).
• -Tabelle 2: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen
• -Letzte verabreichte Dosis Dauer der Verzögerung seit der letzten verabreichten Dosis Massnahme
• -Titrationsdosis 1 Mehr als 7 Tage Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a
• -Titrationsdosis 2 8 Tage bis 28 Tage Wiederholen von Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg)a und Weiterfahren mit dem Titrationsschema.
• -Mehr als 28 Tageb Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a
• -Beliebige Behandlungsdosis 8 Tage bis 28 Tage Weiterfahren mit dem wöchentlichen Dosierungsschema von TECVAYLI mit der Behandlungsdosis (1.5 mg/kg).
• -Mehr als 28 Tageb Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a
• -aVerabreichung einer Prämedikation vor der TECVAYLI Dosis und Ãœberwachung (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Dosierung/Anwendung - Ãœberwachung). b Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI bei Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen eine Dosisverzögerung von mehr als 28 Tagen benötigen.
• -
• -Dosisanpassungen
• -Es sollen keine Titrationsdosen von TECVAYLI ausgelassen werden. Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI wird nicht empfohlen. Zur Kontrolle der auftretenden Toxizitäten können Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Massnahmen bei den unerwünschten Wirkungen CRS, neurologische Toxizität und ICANS. Siehe Tabelle 6 für empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen nach Verabreichung von TECVAYLI (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
• -Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• -In der klinischen Studie MajesTEC-1 mit TECVAYLI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten eines CRS nach der letzten Injektion von TECVAYLI 2 Tage (Bereich: 1 bis 6 Tage). Das Zytokinfreisetzungssyndrom soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollen evaluiert und entsprechend behandelt werden.
• -Bei Verdacht auf das Zytokinfreisetzungssyndrom ist TECVAYLI so lange abzusetzen, bis die unerwünschte Wirkung abklingt (siehe Tabelle 3). Die Empfehlungen in Tabelle 3 sind bezüglich den zu treffenden Massnahmen zu berücksichtigen. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung für das Zytokinfreisetzungssyndrom (wie fiebersenkende Mittel, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, Sauerstoffzufuhr usw.) zu verabreichen. Laboruntersuchungen zur Ãœberwachung der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Erwägung zu ziehen.
• -Tabelle 3: Empfohlene Massnahmen beim Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS)
• -Grada Symptome Massnahmen
• -Grad 1 Temperatur ≥38°Cb ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c
• -Grad 2 Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die auf Flüssigkeitsgabe anspricht und keine Vasopressoren erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf über Low-Flow-Nasenkanüled oder Blow-by ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werdenc (siehe Dosierung/Anwendung - Ãœberwachung).
• -Grad 3 Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüled, Sauerstoffmaske, Maske ohne Rückatmung oder Venturi-Maske Erstes Auftreten eines CRS Grad 3 mit einer Dauer von weniger als 48 Stunden: ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden werdenc (siehe Dosierung/Anwendung - Ãœberwachung).
• -Wiederholtes Auftreten eines CRS Grad 3 oder eines CRS Grad 3 mit einer Dauer von 48 Stunden oder länger: ·Setzen Sie TECVAYLI permanent ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann.
• -Grad 4 Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (ausser Vasopressin) erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf mit positivem Druck (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) ·Setzen Sie TECVAYLI permanent ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann.
• -aEntsprechend der Einstufung von CRS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Auf das CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch die gegebenen Medikamente wie Antipyretika oder Antizytokine maskiert werden kann. c Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). d Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.
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• -Neurologische Toxizitäten und ICANS
• -In der klinischen Studie MajesTEC-1 mit TECVAYLI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten einer neurologischen Toxizität (ohne ICANS) 2 Tage (Bereich: 1 bis 38 Tage) nach der letzten Dosis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 3 Tage (Bereich: 2 bis 5 Tage) nach der letzten Dosis. Empfohlene Massnahmen bei neurologischen Toxizitäten und ICANS sind in Tabelle 4 und 5 zusammengefasst.
• -Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschliesslich ICANS, muss TECVAYLI abgesetzt und eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome müssen ausgeschlossen werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sind eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Behandlung erforderlich (siehe Warnungen und Vorsichtsmassnahmen - Neurologische Toxizitäten). Die Empfehlungen gemäss Tabelle 4 und 5 sind bezüglich den zu treffenden Massnahmen zu berücksichtigen.
• -Tabelle 4: Empfohlene Massnahmen bei neurologischen Toxizitäten (ausser ICANS)
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Massnahmen
• -Neurologische Toxizitätena (ausser ICANS) Grad 1 ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen oder bis zur Stabilisierung der Symptome der neurologischen Toxizität ab.b
• -Grad 2 Grad 3 (erstes Auftreten) ·Setzen Sie TECVAYLI ab bis sich die Symptome der neurologischen Toxizität auf Grad 1 oder weniger verbessert haben.b ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie.
• -Grad 3 (rezidivierend) Grad 4 ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann.
• -aBasierend auf den allgemeinen Begriffskriterien für unerwünschte Wirkungen des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03. b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen).
• -
• -Tabelle 5: Empfohlene Massnahmen beim Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)
• -Grada Symptomeb Massnahmen
• -Grad 1 ICE Score 7-9c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: wacht spontan auf. ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab.e ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie gemäss konsensbasierten Leitlinien.
• -Grad 2 ICE Score 3-6c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: wacht auf Ansprache auf. ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann auszuschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden (see Dosierung/Anwendung - Ãœberwachung).e
• -Grad 3 ICE Score 0-2c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: erwacht nur bei taktilem Reiz, oder Krampfanfälled, entweder: ·jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im EEG, die bei Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP): fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd. Erstes Auftreten eines Grad 3 ICANS: ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden (see Dosierung/Anwendung - Ãœberwachung).e
• -Rezidivierendes Grad 3 ICANS: ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien.
• -Grad 4 ICE Score 0c, oder getrübter Bewusstseinszustandd, entweder: ·der Patient ist nicht erweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder ·Stupor oder Koma, oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher prolongierter Krampfanfall (Dauer > 5 min) oder ·repetitive klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand, oder motorische Befunded: ·tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese, oder erhöhter ICP/zerebrales Ödemd mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung ·dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Reflex ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Oder alternativ die Verabreichung von intravenösem Methylprednisolon 1000 mg täglich und Fortsetzung mit intravenös 1000 mg Methylprednisolon täglich für mindestens zwei Tage in Betracht ziehen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien.
• -aEntsprechend der Einstufung von ICANS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist. c Ist der Patient erweckbar und kann eine Beurteilung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchgeführt werden, ist Folgendes zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (auf 3 Objekte zeigen/diese benennen, z.B. Uhr, Stift, Knopf = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie Ihre Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreibfähigkeit, einen Standardsatz schreiben = 1 Punkt; und Konzentrationsvermögen (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht imstande ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte d Keiner anderen Ursache zuzuschreiben. e Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). f Alle Hinweise zur Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Medikament.
• -
• -Andere unerwünschte Wirkungen
• -Tabelle 6: Empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Massnahmen
• -Infektionena (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Alle Grade ·Setzen Sie TECVAYLI bei Patienten mit aktiver Infektion während des Titrationsschemas ab.b
• -Grad 3 ·Setzen Sie die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aus (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Hämatologische Toxizitäten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Unerwünschte Wirkungen) Absolute Neutrophilenzahl unter 0.5 x 109/Liter ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 0.5 x 109/Liter erreicht ist.b
• -Febrile Neutropenie ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1.0 x 109/Liter erreicht ist und das Fieber abklingt.b
• -Hämoglobin unter 8 g/dl ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis der Hämoglobinwert mindestens 8 g/dl beträgt.b
• -Thrombozytenzahl unter 25'000/µl Thrombozytenzahl zwischen 25'000/µl und 50'000/µl mit Blutungen ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis die Thrombozytenzahl mindestens 25'000/µl beträgt und keine Anzeichen von Blutungen mehr vorliegen. b
• -Andere Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungena (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Unerwünschte Wirkungen) Grad 3 ·Setzen Sie TECVAYLI ab bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -Grad 4 ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. nach dem TECVAYLI Titrationsschema verabreichte Dosen), bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b
• -aBasierend auf den allgemeinen Begriffskriterien für unerwünschte Wirkungen des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03. b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen).
• -
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
• -Aufgrund einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
• -Aufgrund einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Von den 203 Patienten, die in der MajesTEC-1-Studie mit TECVAYLI in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, waren 47 % 65 Jahre oder älter und 13 % 75 Jahre oder älter. Im Allgemeinen wurde kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Allerdings war die Anzahl Patienten 75 Jahre oder älter unzureichend, um Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit festzustellen.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• -Pädiatrische Population
• -TECVAYLI ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Kontraindikationen
• -Keine.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
• -Die Behandlung mit TECVAYLI kann ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, verursachen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Im Rahmen der klinischen Studie trat CRS bei 71 % der Patienten auf, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, wobei das CRS bei 51 % der Patienten vom Grad 1, bei 20 % vom Grad 2 und bei 0.5 % vom Grad 3 war. Ein rezidivierendes CRS trat bei 33 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten entwickelte sich ein CRS nach der Titrationsdosis 1 (42 %), der Titrationsdosis 2 (36 %), oder der ersten Behandlungsdosis (25 %). Bei 2 % der Patienten trat ein CRS erstmals im Rahmen von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI auf.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 6 Tage) nach der letzten Dosis mit einer medianen Dauer von 2 Tagen (Spanne: 1 bis 9 Tage).
• -Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u.a. Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen des CRS gehören Herzfunktionsstörungen, akutes Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome − ARDS), neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen und disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC).
• -Um das Risiko für das Auftreten eines CRS zu verringern (siehe Tabelle 1), ist die Behandlung gemäss dem Titrationsschema für TECVAYLI zu initiieren. Bei Nichteinhaltung der empfohlenen Dosierung bzw. des Dosierungsschemas zu Therapiebeginn oder Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann es zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen aufgrund des Wirkmechanismus kommen. Zur Verringerung des CRS-Risikos soll vor jeder Dosis TECVAYLI innerhalb des Titrationsschemas eine Prämedikation verabreicht (Kortikosteroide, Antihistaminika und fiebersenkende Mittel) und die Patienten nach der Verabreichung von TECVAYLI entsprechend überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Ãœberwachung). Bei Patienten, bei denen nach der letzten Dosis ein CRS aufgetreten ist, soll vor der nächsten Dosis von TECVAYLI eine Prämedikation verabreicht und eine intensive Ãœberwachung durchgeführt werden.
• -Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS ist der Patient sofort hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen, und abhängig vom Schweregrad sind unterstützende Therapiemassnahmen einzuleiten. Die Behandlung mit TECVAYLI soll bis zum Abklingen des CRS wie in Tabelle 3 angegeben unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
• -Neurologische Toxizitäten inklusive ICANS
• -TECVAYLI kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS), verursachen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Im Rahmen der klinischen Studie traten bei 56 % der Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, neurologische Toxizitäten (einschliesslich ICANS) auf, wobei bei 4 % der Patienten neurologische Toxizitäten der Grade 3 oder 4 auftraten. Bei längerer Nachbeobachtung traten bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, Krampfanfälle vom Grad 4 und ein tödliches Guillain-Barré-Syndrom (jeweils ein Patient) auf. Bezüglich beschriebener Fälle von Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) siehe Infektionen.
• -Im Rahmen der klinischen Studie trat bei 4.4 % der Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, ein ICANS auf. ICANS trat bei 1 % der Patienten rezidivierend auf. Bei den meisten Patienten trat ICANS nach der Titrationsdosis 1 (1.0 %), der Titrationsdosis 2 (1.0 %) oder der ersten Behandlungsdosis (1.5 %) auf. Bei weniger als 2 % der Patienten trat ICANS erstmals im Rahmen von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS betrug 3 Tage (Bereich: 2 bis 5 Tage) nach der letzten Dosis mit einer medianen Dauer von 2 Tagen (Bereich: 1 bis 20 Tage).
• -Der Beginn eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach dessen Abklingen oder auch bei dessen Abwesenheit auftreten.
• -Patienten sollen während der Behandlung auf Anzeichen oder Symptome von neurologischen Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden.
• -Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen neurologischer Toxizitäten sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, wie ICANS, ist der Patient sofort zu untersuchen und abhängig vom Schweregrad ist eine Behandlung gemäss den Angaben in Tabelle 5 einzuleiten (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
• -Bei ICANS oder anderen neurologischen Toxizitäten ist die Behandlung mit TECVAYLI gemäss Tabelle 4 respektive 5 zu unterbrechen und unerwünschte Wirkungen sind gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 respektive 5 zu behandeln.
• -Infektionen
• -Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde über das Auftreten von schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Infektionen, einschliesslich opportunistischen Infektionen berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Opportunistische Infektionen traten bei 9.4 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, auf, wobei 6.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren.
• -Im Rahmen des TECVAYLI-Entwicklungsprogramms wurden tödliche Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet.
• -Bei der Therapie mit TECVAYLI traten neue oder reaktivierte Virusinfektionen auf (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten bei 17 % der Patienten COVID-19 Infektionen auf, davon waren 5.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder 4 und 6.9 % tödliche Infektionen.
• -Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimittel behandelt werden, kann eine Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminant verlaufender Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen kann.
• -Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollten während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.
• -Patienten sind vor und während der Behandlung mit TECVAYLI auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Prophylaktische Antibiotika sollen entsprechend den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit TECVAYLI ist beim Auftreten einer Infektion wie in Tabelle 6 angegeben zu unterbrechen und die Infektion gemäss den örtlichen geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien zu behandeln (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
• -Hepatotoxizität
• -TECVAYLI kann Hepatoxizität, einschliesslich Todesfälle, verursachen. Bei Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis in der klinischen Studie erhielten, gab es einen tödlichen Fall von Leberversagen.
• -Die Leberenzyme und das Bilirubin sollen zu Beginn und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit TECVAYLI auszusetzen oder ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI in Betracht zu ziehen. Die Behandlung soll gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
• -Hypogammaglobulinämie
• -Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Während der Behandlung mit TECVAYLI ist der Immunglobulinspiegel zu überwachen und gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien zu behandeln, einschliesslich Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotika- oder antivirale Prophylaxe und Verabreichung von Immunglobulin-Ersatztherapie.
• -Impfstoffe
• -Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei Einnahme von TECVAYLI vermindert sein.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach einer Behandlung mit TECVAYLI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für die Dauer von mindestens 4 Wochen vor Beginn, während und mindestens 4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen.
• -Neutropenie
• -Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten haben, wurde über Neutropenie bzw. febrile Neutropenie berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Die Gesamtzahl der Blutzellen ist zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu überwachen und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien einzuleiten.
• -Patienten mit Neutropenie sollten auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.
• -Die Behandlung mit TECVAYLI ist beim Auftreten einer Neutropenie wie in Tabelle 6 angegeben zu unterbrechen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und andere Verabreichungsreaktionen
• -TECVAYLI kann sowohl systemische auf die Verabreichung zurückzuführende Reaktionen als auch lokale Reaktionen an der Injektionsstelle hervorrufen.
• -Systemische Reaktionen
• -Bei 1.0 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten systemische Verabreichungsreaktionen auf, darunter eine rezidivierende Pyrexie vom Grad 1 und eine geschwollene Zunge vom Grad 1.
• -Lokale Reaktionen
• -Bei 39 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Diese waren bei 35 % der Patienten vom Grad 1 und bei 4.4 % vom Grad 2.
• -Setzen Sie TECVAYLI aus oder erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI je nach Schweregrad (siehe Dosierung/Anwendung - Andere unerwünschte Wirkungen).
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden
• -Die folgenden Patientengruppen wurden von der klinischen Studie MajesTEC-1 ausgeschlossen: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit TECVAYLI durchgeführt.
• -Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sollten bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Toxizität (z.B. Warfarin) oder die Arzneimittelkonzentration (z.B. Cyclosporin) soll während 48 Stunden nach Verabreichung jeder Dosis innerhalb des Titrationsschemas von TECVAYLI und bei Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom entwickeln, überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Die Dosis des Begleitmedikaments sollte bei Bedarf angepasst werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer
• -Schwangerschaftstest
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI ein Schwangerschaftstest erfolgen.
• -Empfängnisverhütung
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung und für die ersten fünf Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Männliche Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für drei Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von TECVAYLI bei schwangeren Frauen oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von TECVAYLI in der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass humanes Immunglobulin G (IgG) plazentagängig ist. Daher besteht die Möglichkeit, dass Teclistamab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergeht. TECVAYLI induziert T-Zell Aktivierung und Zytokinfreisetzung, was den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigen kann. TECVAYLI sollte Schwangeren nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da TECVAYLI mit einer Hypogammaglobulinämie in Verbindung gebracht wird, sollte bei Neugeborenen von mit TECVAYLI behandelten Müttern die Bestimmung des Immunglobulinspiegels in Betracht gezogen werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Teclistamab bei Menschen oder Tieren in die Muttermilch ausgeschieden wird, einen Einfluss auf den gestillten Säugling hat oder die Milchbildung beeinflusst. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von TECVAYLI bei gestillten Säuglingen sollten Patientinnen während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von TECVAYLI auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von TECVAYLI auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse besteht bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands. Patienten sollten während 48 Stunden nach jeder Dosis innerhalb des Titrationsschemas (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1) und beim neuen Auftreten von neurologischen Symptomen bis zum Abklingen der Neurotoxizität das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen unterlassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Als unerwünschte Wirkungen gelten unerwünschte Ereignisse, die anhand einer umfassenden Auswertung der verfügbaren Informationen mit der Anwendung von Teclistamab in Verbindung gebracht werden können. Ein Kausalzusammenhang mit Teclistamab kann im Einzelfall nicht zuverlässig nachgewiesen werden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse nicht direkt mit den Studienergebnissen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen daher möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Häufigkeiten.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von TECVAYLI wurde in der MajesTEC-1-Studie untersucht, die 203 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom einschloss, die das empfohlene Dosierungsschema von subkutan verabreichtem TECVAYLI als Monotherapie erhielten. Die mediane Behandlungsdauer mit TECVAYLI betrug 7.8 Monate (Spanne: 0.2 bis 24.4 Monate).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (≥20 %) bei den Patienten waren Hypogammaglobulinämie (75 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (71 %), Neutropenie (71 %), Anämie (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (52 %), Thrombozytopenie (41 %), Reaktion an der Injektionsstelle (40 %), Fatigue (40 %), Lymphopenie (36 %), Infektion der oberen Atemwege (35 %), Diarrhö (30 %), Pyrexie (29 %), Pneumonie (26 %), Ãœbelkeit (24 %), Kopfschmerzen (24 %), Obstipation (23 %), Husten (22 %) und Schmerzen (20 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 64 % der Patienten berichtet, die TECVAYLI erhielten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten berichtet wurden, waren COVID-19 Infektionen (14 %), Pneumonie (14 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (8 %), Sepsis (6 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (6 %), Pyrexie (4.9 %), akute Nierenschädigung (4.4 %), febrile Neutropenie (3.4 %), Diarrhö (3 %), Zellulitis (2 %), Hypoxie (2 %) und Enzephalopathie (2 %).
• -Bei 66 % der Patienten kam es zu Dosisunterbrechungen (Dosisverzögerungen und Dosisauslassungen) von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5 %), die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Neutropenie (27 %), COVID-19 Infektion (11 %), Pneumonie (8 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (8 %) und Pyrexie (8 %).
• -Eine Dosisreduktion von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen trat bei einem Patienten (0.5 %) wegen einer Neutropenie auf.
• -Zu einem dauerhaften Abbruch von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen kam es bei zwei Patienten (1 %), in beiden Fällen aufgrund einer Infektion.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 7 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die bei Patienten berichtet wurden, welche TECVAYLI erhielten.
• -Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die unerwünschten Wirkungen absteigend nach ihrer Häufigkeit aufgeführt.
• -Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Multiplem Myelom, die in der MajesTEC-1 Studie mit TECVAYLI behandelt wurden
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit (alle Grade) N=203
• -Inzidenz (%)
• -Alle Grade Grad 3 oder höher
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege1 Sehr häufig 71 (35 %) 4 (2.0 %)
• -Pneumonie2 Sehr häufig 52 (26 %) 34 (17 %)
• -COVID-19 Infektion3 Sehr häufig 35 (17 %) 25 (12 %)
• -Sepsis4 Häufig 15 (7.4 %) 13 (6.4 %)
• -Cellulitis Häufig 7 (3.4 %) 5 (2.5 %)
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Gelegentlich 1 (0.5 %) 1 (0.5 %)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie Sehr häufig 144 (71 %) 131 (65 %)
• -Anämie5 Sehr häufig 110 (54 %) 74 (36 %)
• -Thrombozytopenie Sehr häufig 84 (41 %) 47 (23 %)
• -Lymphopenie Sehr häufig 73 (36 %) 69 (34 %)
• -Leukopenie Sehr häufig 34 (17 %) 15 (7.4 %)
• -Febrile Neutropenie Häufig 10 (4.9 %) 8 (3.9 %)
• -Erkrankungen des Immunsystems Hypogammaglobulinämie6 Sehr häufig 153 (75 %) 3 (1.5 %)
• -Zytokinfreisetzungssyndrom Sehr häufig 144 (71 %) 1 (0.5 %)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokaliämie Sehr häufig 28 (14 %) 10 (4.9 %)
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 24 (12 %) 1 (0.5 %)
• -Hypophosphatämie Sehr häufig 24 (12 %) 13 (6.4 %)
• -Hypomagnesiämie Sehr häufig 23 (11 %) 0
• -Hyperkalzämie Häufig 20 (9.9 %) 5 (2.5 %)
• -Hyponatriämie Häufig 20 (9.9 %) 11 (5.4 %)
• -Hypokalzämie Häufig 18 (8.9 %) 0
• -Hyperkaliämie Häufig 11 (5.4 %) 2 (1.0 %)
• -Hypoalbuminämie Häufig 9 (4.4 %) 2 (1.0 %)
• -Hyperamylasämie Häufig 6 (3.0 %) 4 (2.0 %)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig 48 (24 %) 1 (0.5 %)
• -Periphere Neuropathie7 Sehr häufig 29 (14 %) 1 (0.5 %)
• -Enzephalopathie8 Häufig 18 (8.9 %) 0
• -Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Häufig 9 (4.4 %) 1 (0.5 %)
• -Gefässerkrankungen Hypertonie9 Sehr häufig 25 (12 %) 10 (4.9 %)
• -Blutung10 Sehr häufig 24 (12 %) 5 (2.5 %)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten11 Sehr häufig 44 (22 %) 0
• -Dyspnoe12 Sehr häufig 32 (16 %) 4 (2.0 %)
• -Hypoxie Häufig 17 (8.4 %) 7 (3.4 %)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig 61 (30 %) 7 (3.4 %)
• -Ãœbelkeit Sehr häufig 49 (24 %) 1 (0.5 %)
• -Obstipation Sehr häufig 47 (23 %) 0
• -Erbrechen Sehr häufig 25 (12 %) 1 (0.5 %)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems13 Sehr häufig 106 (52 %) 16 (7.9 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue14 Sehr häufig 81 (40 %) 7 (3.4 %)
• -Reaktionen an der Injektionsstelle15 Sehr häufig 81 (40 %) 1 (0.5 %)
• -Pyrexie Sehr häufig 58 (29 %) 1 (0.5 %)
• -Schmerz16 Sehr häufig 41 (20 %) 3 (1.5 %)
• -Ödem17 Sehr häufig 30 (15 %) 0
• -Untersuchungen Transaminasenerhöhung18 Sehr häufig 23 (11 %) 5 (2.5 %)
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig 21 (10 %) 5 (2.5 %)
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht Häufig 20 (9.9 %) 7 (3.4 %)
• -Blutkreatinin erhöht Häufig 11 (5.4 %) 0
• -Lipase erhöht Häufig 11 (5.4 %) 2 (1.0 %)
• -Alle unerwünschten Ereignisse sind gemäss MedDRA Version 24.0 kodiert. Hinweis: Die Auflistung umfasst die Diagnose von CRS und ICANS; die Symptome von CRS oder ICANS sind ausgeschlossen. 1 Infektion der oberen Atemwege umfasst Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinusitis, Tracheitis, Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege. 2 Pneumonie umfasst Enterobacter-Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, virale Infektion der unteren Atemwege, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonia moraxella, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch Respiratory Syncytial Virus, Staphylokokken-Pneumonie und virale Pneumonie. 3 COVID-19 Infektion umfasst asymptomatische COVID-19 Infektion, COVID-19 und COVID-19-Pneumonie 4 Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis durch Meningokokken, Neutropene Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, Sepsis und Staphylokokken-Bakteriämie. 5 Anämie umfasst Anämie, Eisenmangel und Eisenmangelanämie. 6 Hypogammaglobulinämie umfasst Patienten mit unerwünschten Ereignissen von Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie, Immunglobuline vermindert und/oder Patienten mit Labor-IgG-Werten unter 500 mg/dl nach Behandlung mit Teclistamab. 7 Periphere Neuropathie umfasst Dysästhesie, Hypoästhesie, orale Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, orale Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Ischialgie. 8 Enzephalopathie umfasst Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Lethargie, eingeschränktes Erinnerungsvermögen und Somnolenz. 9 Hypertonie umfasst essentielle Hypertonie und Hypertonie. 10 Blutung umfasst Bindehautblutung, Epistaxis, Hämatom, Hämaturie, Hämoperitoneum, Hämorrhoidenblutung, untere gastrointestinale Blutung, Meläna, Mundblutung und subdurales Hämatom 11 Husten umfasst allergischer Husten, Husten, Husten mit Auswurf sowie Hustensyndrom der oberen Atemwege. 12 Dyspnea umfasst Akutes respiratorisches Versagen, Dyspnoe und Dyspnoe bei Anstrengung. 13 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten. 14 Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Unwohlsein. 15 Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Blutergüsse an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle. 16 Schmerz umfasst Ohrschmerzen, Flankenschmerz, Leistenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Schmerzen im Oropharynx, Schmerz, Kieferschmerzen, Zahnschmerzen und Tumorschmerz. 17 Ödem umfasst Gesichtsödem, Flüssigkeitsüberlastung, Ödem peripher und periphere Schwellung. 18 Transaminasenerhöhung umfasst Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht.
• -
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Zytokinfreisetzungssyndrom
• -In der MajesTEC-1-Studie (N=203) wurde bei 71 % der Patienten nach der Behandlung mit TECVAYLI ein Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Bei einem Drittel (33 %) der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Bei den meisten Patienten trat das CRS nach der Titrationsdosis 1 (42 %), nach der Titrationsdosis 2 (36 %) oder nach der ersten Behandlungsdosis (25 %) auf. Bei 2 % der Patienten trat nach den nachfolgenden Dosen von TECVAYLI erstmals ein CRS auf.
• -Die häufigsten (≥3 %) mit CRS assoziierten Anzeichen und Symptome waren Fieber (70 %), Hypoxie (12 %), Schüttelfrost (12 %), Hypotonie (11 %), Sinustachykardie (8 %), Kopfschmerzen (6 %) und erhöhte Leberenzyme (Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase erhöht) (jeweils 3 %).
• -Neurologische Toxizitäten
• -In der MajesTEC-1-Studie (N=203) kam es bei 56 % der mit TECVAYLI behandelten Patienten zu neurologischen Toxizitäten. Die meisten neurologischen Toxizitätsereignisse waren vom Grad 1 (28 %) und Grad 2 (25 %). Die am häufigsten gemeldeten neurologischen Toxizitäten waren Kopfschmerzen (24 %), Enzephalopathie (8 %), Schlaflosigkeit (7 %), Verwirrtheit (5 %), Schwindel (5 %) und periphere sensorische Neuropathie (5 %).
• -ICANS wurde bei 4.4 % der Patienten gemeldet, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheit (2 %), Aphasie (1 %) und Dysgraphie (1 %).
• -Infektionen
• -In der MajesTEC-1-Studie (N=203) traten opportunistische Infektionen bei 9.4 % der Patienten auf, wobei 6.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren. Die häufigste opportunistische Infektion war eine Pneumocystis jirovecii Pneumonie (3.4 %). Darüber hinaus wurden im Rahmen des TECVAYLI-Entwicklungsprogramms drei tödliche Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, davon ein Fall in der MajesTEC-1-Studie (0.5 %). Neue oder reaktivierte Virusinfektionen, die während der Therapie mit TECVAYLI auftraten, waren das Adenovirus (1.5 %), das Hepatitis-B-Virus (HBV) (0.5 %), das Cytomegalovirus (CMV) (0.5 %) und das Herpes-simplex-Virus (HSV) (1 %).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die maximal verträgliche Dosis von Teclistamab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung muss der Patient auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollten sofort geeignete allgemeine symptomatische Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Excipients
• +EDTA sel disodique dihydraté, acide acétique glacial, polysorbate 20, sodium acétate de trihydrate, saccharose (240 mg par flacon de 3 ml; 140 mg par flacon de 1.7 ml), eau pour préparations injectables
• +Teneur totale en sodium: 0.75 mg de sodium par flacon de 3 ml; 0.43 mg de sodium par flacon de 1.7 ml
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TECVAYLI est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui ont reçu auparavant au moins trois lignes de traitement dont un inhibiteur du protéasome, un principe actif immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et dont la maladie a progressé depuis la dernière ligne de traitement (voir Efficacité clinique).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +TECVAYLI ne doit être utilisée que sous la direction d'un personnel médical expérimenté dans le traitement des affections hématologiques malignes, du syndrome de libération des cytokines (SLC) et des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS).
• +Surveillance
• +Une surveillance intensive des patients est recommandée dans les cas suivants:
• +·Après chaque dose du schéma de titration de TECVAYLI (dose de titration 1, dose de titration 2 et première dose de traitement, voir tableau 1, schéma de titration).
• +·Pour les injections ultérieures de TECVAYLI, si un SLC (grade ≥2) ou des toxicités neurologiques cliniquement significatives liées à l'administration de TECVAYLI ont été observés lors de l'administration précédente.
• +Dans ces cas, une surveillance hospitalière d'au moins 48 heures doit être effectuée dans des centres équipés en conséquence, disposant d'équipes multidisciplinaires suffisamment expérimentées pour pouvoir traiter les complications les plus graves en médecine intensive. En outre, les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant une période allant jusqu'à 7 jours après l'administration de TECVAYLI afin de détecter les signes et symptômes d'un syndrome de libération des cytokines (SLC), ainsi que les toxicités neurologiques et autres (voir Posologie/Mode d'emploi - Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves et Mises en garde et précautions). En outre, les patients doivent recevoir l'instruction de rester à proximité d'un centre de traitement pendant cette période. Une éventuelle surveillance plus poussée est laissée à l'appréciation du médecin.
• +TECVAYLI ne doit être administré que sous forme d'injection sous-cutanée.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Dans le cadre du schéma de titration, une prémédication doit être administrée avant chaque dose de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Prémédication).
• +Schéma posologique recommandé
• +TECVAYLI doit être administré selon le schéma de titration du tableau 1 afin de réduire la fréquence et la gravité du syndrome de libération des cytokines (SLC). La posologie recommandée de TECVAYLI consiste en des doses de titration de 0.06 mg/kg et 0.3 mg/kg, suivies de doses de traitement de 1.5 mg/kg une fois par semaine jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• +Le non-respect de la posologie recommandée ou du schéma posologique en début de traitement ou la reprise du traitement après des reports de dose peuvent entraîner une augmentation de la fréquence et de la gravité des événements indésirables dus au mécanisme d'action de TECVAYLI, notamment le syndrome de libération des cytokines (voir Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques et Mises en garde et précautions - Syndrome de libération des cytokines).
• +Tableau 1: Schéma posologique de TECVAYLI
• +Schéma de dosage Jour Dose
• +Schéma de titrationa Jour 1 Dose de titration 1 0.06 mg/kg
• +Jour 4b Dose de titration 2 0.3 mg/kg
• +Jour 7c Première dose de traitement 1.5 mg/kg
• +Schéma de dosage hebdomadairea Une semaine après la première dose de traitement, puis toutes les semaines Doses de traitement suivantes 1.5 mg/kg une fois par semaine
• +aVoir le tableau 2 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose). b La dose de titration 2 peut être administrée deux à quatre jours après la dose de titration 1 et, pour permettre la disparition des effets indésirables, jusqu'à 7 jours après la dose de titration 1. c La première dose de traitement peut être administrée deux à quatre jours après la dose de titration 2 et, pour permettre la disparition des effets indésirables, jusqu'à 7 jours après la dose de titration 2.
• +
• +Sur la base des données limitées disponibles, une fréquence de dosage réduite (traitement toutes les 2 semaines au lieu d'une fois par semaine) après une réponse thérapeutique confirmée et au moins quatre cycles de traitement n'était pas associée à une efficacité inférieure. Une dose inférieure (par exemple 0.72 mg/kg au lieu de 1.5 mg/kg) a été évaluée pendant les examens de détermination de la dose et n'était pas associée à un taux de réponse inférieur.
• +Prémédication
• +La prémédication suivante doit être administrée 1 à 3 heures avant chaque dose du schéma de titration de TECVAYLI afin de réduire au maximum le risque de survenue d'un syndrome de libération des cytokines (voir Mises en garde et précautions - Syndrome de libération des cytokines et Effets indésirables).
• +·Corticostéroïde (dexaméthasone orale ou intraveineuse, 16 mg)
• +·Antihistaminique H1 (diphénhydramine orale ou intraveineuse, 50 mg, ou équivalent)
• +·Antipyrétiques (650 mg à 1000 mg de paracétamol par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent).
• +L'administration de la prémédication peut être nécessaire pour les patients suivants avant l'administration des doses suivantes de TECVAYLI:
• +·patients répétant une dose dans le cadre du schéma de titration de TECVAYLI en raison d'un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose);
• +·patients ayant présenté un SLC après la dose précédente de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose).
• +Prophylaxie de la réactivation du virus de l'herpès zoster
• +Avant de commencer le traitement par TECVAYLI, il convient d'envisager une prophylaxie antivirale pour prévenir la réactivation du virus de l'herpès zoster, conformément aux protocoles de traitement/lignes directrices applicables localement.
• +Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose
• +Si une dose de TECVAYLI est administrée avec un retard, le traitement doit être repris selon les recommandations du tableau 2 et le plan de traitement doit être poursuivi en conséquence (voir Posologie/Mode d'emploi - Schéma posologique recommandé). Une prémédication doit être administrée comme indiqué dans le tableau 2 et les patients doivent être surveillés intensivement après l'administration de TECVAYLI, conformément à la section «Surveillance» (voir Posologie/Mode d'emploi - Prémédication et Surveillance).
• +Tableau 2: Recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose
• +Dernière dose administrée Durée du délai depuis la dernière dose administrée Mesure
• +Dose de titration 1 Plus de 7 jours Reprise du schéma de titration de TECVAYLI à la dose de titration 1 (0.06 mg/kg).a
• +Dose de titration 2 8 jours à 28 jours Répéter la dose de titration 2 (0.3 mg/kg)a et continuer avec le schéma de titration.
• +Plus de 28 joursb Reprise du schéma de titration de TECVAYLI à la dose de titration 1 (0.06 mg/kg).a
• +Toute dose de traitement 8 jours à 28 jours Poursuivre le schéma posologique hebdomadaire de TECVAYLI à la dose de traitement (1.5 mg/kg).
• +Plus de 28 joursb Reprise du schéma de titration de TECVAYLI à la dose de titration 1 (0.06 mg/kg).a
• +aAdministration d'une prémédication avant la dose de TECVAYLI et surveillance (voir Posologie/Mode d'emploi - Prémédication et Posologie/Mode d'emploi - Surveillance). b Évaluation du rapport bénéfice-risque pour la reprise du traitement par TECVAYLI chez les patients nécessitant un report de dose de plus de 28 jours en raison d'effets indésirables.
• +
• +Ajustements posologiques
• +Aucune dose de titration de TECVAYLI ne doit être omise. Il n'est pas recommandé de réduire la dose de TECVAYLI. Des reports de dose peuvent être nécessaires pour contrôler les toxicités qui surviennent (voir Mises en garde et précautions).
• +Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les mesures recommandées pour les effets indésirables SLC, toxicité neurologique et ICANS. Voir le tableau 6 pour les mesures recommandées en cas d'autres effets indésirables après l'administration de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves).
• +Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves
• +Syndrome de libération des cytokines ((SLC), Cytokine Release Syndrome (CRS))
• +Dans l'étude clinique MajesTEC-1 avec TECVAYLI, le délai médian d'apparition d'un SLC après la dernière injection de TECVAYLI était de 2 jours (intervalle: 1 à 6 jours). Le syndrome de libération des cytokines (SLC) doit être identifié sur la base du tableau clinique (voir Mises en garde et précautions - Syndrome de libération des cytokines). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être évaluées et traitées en conséquence.
• +En cas de suspicion de syndrome de libération des cytokines, l'administration de TECVAYLI doit être arrêtée jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse (voir tableau 3). Les recommandations du tableau 3 doivent être prises en compte en ce qui concerne les mesures à prendre. Le cas échéant, il convient d'administrer un traitement de soutien pour le syndrome de libération des cytokines (comme des antipyrétiques, une hydratation par voie intraveineuse, des vasopresseurs, une oxygénation, etc.). Des analyses de laboratoire permettant de surveiller la coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique doivent être envisagées.
• +Tableau 3: Mesures recommandées en cas de syndrome de libération des cytokines (SLC)
• +Gradea Symptômes Mesures
• +Grade 1 Température ≥38°Cb ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition du SLC. ·Traiter le SLC conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Administrer la prémédication avant la dose suivante de TECVAYLI.c
• +Grade 2 Température ≥38°Cb et soit: hypotension répondant à l'administration de solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou besoin en oxygène via une canule nasale à faible débitd ou Blow-by ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition du SLC. ·Traiter le SLC conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Administrer la prémédication avant la dose suivante de TECVAYLI.c ·Les patients doivent être surveillés en milieu hospitalier pendant au moins 48 heures après l'administration de la dose suivante de TECVAYLIc (voir Posologie/Mode d'emploi - Surveillance).
• +Grade 3 Température ≥38°Cb et soit: hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine et/ou besoin en oxygène via une canule nasale à haut débitd, un masque à oxygène, un masque sans réinspiration ou un masque Venturi Première apparition d'un SLC de grade 3 d'une durée inférieure à 48 heures: ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition du SLC. ·Traiter le SLC conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Administrer un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs. ·Administrer la prémédication avant la dose suivante de TECVAYLI.c ·Les patients doivent être surveillés en milieu hospitalier pendant au moins 48 heures après l'administration de la dose suivante de TECVAYLIc (voir Posologie/Mode d'emploi - Surveillance).
• +Nouvelle apparition d'un SLC de grade 3 ou d'un SLC de grade 3 d'une durée égale ou supérieure à 48 heures: ·Arrêter définitivement le traitement par TECVAYLI. ·Traiter le SLC conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Administrer un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs.
• +Grade 4 Température ≥38°Cb et soit: hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l'exception de la vasopressine) et/ou nécessité d'une ventilation en pression positive (p.ex. CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique) ·Arrêter définitivement le traitement par TECVAYLI. ·Traiter le SLC conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Administrer un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs.
• +aSelon la classification de SLC de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Attribuable au SLC La fièvre n'est pas toujours concomitante à l'hypotension ou à l'hypoxie, car elle peut être masquée par les médicaments donnés, tels que les antipyrétiques ou les anticytokines. c Voir le tableau 2 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose). d Une canule nasale à faible débit correspond à ≤6 l/min, une canule nasale à haut débit à > 6 l/min.
• +
• +Toxicités neurologiques et ICANS
• +Dans l'étude clinique MajesTEC-1 avec TECVAYLI, le délai médian d'apparition d'une toxicité neurologique (sans ICANS) après la dernière injection de TECVAYLI était de 2 jours (intervalle: 1 à 38 jours). Le délai médian d'apparition d'un ICANS était de 3 jours (intervalle: 2 à 5 jours) après la dernière dose. Les mesures recommandées en cas de toxicité neurologique et d'ICANS sont résumées dans les tableaux 4 et 5.
• +Dès les premiers signes de toxicité neurologique, y compris l'ICANS, TECVAYLI doit être arrêté et un examen neurologique doit être envisagé. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de toxicité neurologique grave ou mettant en jeu le pronostic vital, des soins intensifs et un traitement de soutien sont nécessaires (voir Mises en garde et précautions - Toxicités neurologiques). Les recommandations des tableaux 4 et 5 doivent être prises en compte en ce qui concerne les mesures à prendre.
• +Tableau 4: Mesures recommandées en cas de toxicité neurologique (sauf ICANS)
• +Effet indésirable sévéritéa Mesures
• +Toxicités neurologiquesa (à l'exception de l'ICANS) Grade 1 ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition ou stabilisation des symptômes de toxicité neurologique.b
• +Grade 2 Grade 3 (première apparition) ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à ce qu'à l'amélioration des symptômes de toxicité neurologique jusqu'au grade 1 ou moins.b ·Administrer une thérapie de soutien.
• +Grade 3 (récidivant) Grade 4 ·Arrêter définitivement d'administrer TECVAYLI. ·Administrer un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs.
• +a Basé sur les critères généraux de définition des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 4.03. b Voir le tableau 2 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose).
• +
• +Tableau 5: Mesures recommandées en cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
• +Gradea Symptômesb Mesures
• +Grade 1 Score ICE 7–9c ou état de conscience troubléd: se réveille spontanément. ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition de l'ICANS.e ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue ou un autre spécialiste pour un examen plus approfondi et des mesures, y compris l'administration d'antiépileptiques non sédatifs pour prévenir les convulsions. ·Administration d'un traitement de soutien conformément aux lignes directrices basées sur le consensus.
• +Grade 2 Score ICE 3–6c ou état de conscience troubléd: se réveille lorsqu'on lui adresse la parole. ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à ce que l'ICANS disparaisse. ·Administrer 10 mg de dexaméthasonef par voie IV toutes les 6 heures et poursuivre jusqu'à amélioration au grade 1 ou moins, puis diminuer. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue ou un autre spécialiste pour un examen plus approfondi et des mesures, y compris l'administration d'antiépileptiques non sédatifs pour prévenir les convulsions. ·Administration d'un traitement de soutien conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Les patients doivent être surveillés en milieu hospitalier pendant au moins 48 heures après l'administration de la dose suivante de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Surveillance).e
• +Grade 3 Score ICE 0–2c ou état de conscience troubléd: ne se réveille qu'en présence d'un stimulus tactile ou des convulsionsd, soit: ·chaque crise convulsive clinique focale ou généralisée avec régression rapide ou ·des crises non convulsives à l'EEG qui disparaissent lors de l'intervention ou hypertension intracrânienne (HTIC): Å“dème focal/local à l'imagerie cérébrale.d Première apparition d'un ICANS de grade 3: ·Arrêter l'administration de TECVAYLI jusqu'à disparition de l'ICANS. ·Administrer 10 mg de dexaméthasonef par voie IV toutes les 6 heures et poursuivre jusqu'à amélioration au grade 1 ou moins, puis diminuer. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue ou un autre spécialiste pour un examen plus approfondi et des mesures, y compris l'administration d'antiépileptiques non sédatifs pour prévenir les convulsions. ·Administration d'un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs, conformément aux lignes directrices basées sur le consensus. ·Les patients doivent être surveillés en milieu hospitalier pendant au moins 48 heures après l'administration de la dose suivante de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Surveillance).e
• +ICANS de grade 3 récidivant: ·Arrêter définitivement TECVAYLI. ·Administrer 10 mg de dexaméthasonef par voie IV toutes les 6 heures et poursuivre jusqu'à amélioration au grade 1 ou moins, puis diminuer. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue ou un autre spécialiste pour un examen plus approfondi et des mesures, y compris l'administration d'antiépileptiques non sédatifs pour prévenir les convulsions. ·Administration d'un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs, conformément aux lignes directrices basées sur le consensus.
• +Grade 4 Score ICE 0c ou état de conscience troubléd, soit: ·le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles forts ou répétitifs pour se réveiller, ou ·stupeur ou coma, ou convulsionsd, soit: ·crise convulsive prolongée mettant en jeu le pronostic vital (durée > 5 min) ou ·crises cliniques ou électriques répétitives sans retour intermédiaire à l'état initial ou des anomalies motricesd: ·faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie, ou hypertension intracrânienne/Å“dème cérébrald avec des signes/symptômes, tels que: ·œdème cérébral diffus à l'imagerie cérébrale, ·posture décérébrée ou décortiquée, ou ·paralysie du VIe nerf crânien ou ·œdème papillaire ou ·réflexe de Cushing ·Arrêter définitivement TECVAYLI. ·Administrer 10 mg de dexaméthasonef par voie IV toutes les 6 heures et poursuivre jusqu'à amélioration au grade 1 ou moins, puis diminuer. ·Ou, alternativement, envisager l'administration de méthylprednisolone par voie intraveineuse à raison de 1000 mg par jour et poursuivre avec de la méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse à raison de 1000 mg par jour pendant au moins deux jours. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue ou un autre spécialiste pour un examen plus approfondi et des mesures, y compris l'administration d'antiépileptiques non sédatifs pour prévenir les convulsions. ·Administration d'un traitement de soutien qui peut également inclure des soins intensifs, conformément aux lignes directrices basées sur le consensus.
• +aSelon la classification d'ICANS de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Le traitement est déterminé en fonction de l'événement le plus sévère non imputable à une autre cause. c Si le patient peut être réveillé et qu'une évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules immunitaires effectrices (ICE) peut être effectuée, les éléments suivants doivent être évalués: Orientation (orientation par rapport à l'année, au mois, à la ville, à l'hôpital = 4 points); Nommer (pointer/nommer 3 objets, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points); Suivre des instructions (p.ex. «Montrez-moi 2 doigts» ou «Fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); Capacité à écrire, écrire une phrase standard = 1 point; et Capacité de concentration (compter à rebours par dizaines à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n'est pas en mesure d'effectuer l'évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point d Ne peut être attribué à aucune autre cause. e Voir le tableau 2 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose). f Toutes les indications concernant l'administration de la dexaméthasone font référence à la dexaméthasone ou à un médicament équivalent.
• +
• +Autres effets indésirables
• +Tableau 6: Mesures recommandées en cas d'autres effets indésirables
• +Effet indésirable Sévérité Mesures
• +Infectionsa (voir Mises en garde et précautions) Tous grades ·Arrêter l'administration de TECVAYLI chez les patients présentant une infection active pendant le schéma de titration.b
• +Grade 3 ·Suspendre les doses de traitement suivantes de TECVAYLI (c.-à-d. les doses administrées après le schéma de titration de TECVAYLI) jusqu'à amélioration de l'infection au grade 1 ou moins.b
• +Grade 4 ·Envisager d'arrêter définitivement TECVAYLI. ·Si le traitement par TECVAYLI n'est pas arrêté définitivement, suspendre les doses de traitement suivantes de TECVAYLI (c.-à-d. les doses administrées après le schéma de titration de TECVAYLI) jusqu'à amélioration de l'infection au grade 1 ou moins.b
• +Toxicités hématologiques (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables) Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0.5 x 109/litre ·Arrêter d'administrer TECVAYLI jusqu'à obtention d'un nombre absolu de neutrophiles d'au moins 0.5 x 109/litre.b
• +Neutropénie fébrile ·Arrêter d'administrer TECVAYLI jusqu'à obtention d'un nombre absolu de neutrophiles d'au moins 1 x 109/litre et atténuation de la fièvre.b
• +Hémoglobine inférieure à 8 g/dl ·Arrêter d'administrer TECVAYLI jusqu'à obtention d'un taux d'hémoglobine d'au moins 8 g/dl.b
• +Taux de plaquettes inférieur à 25 000/µl Taux de plaquettes compris entre 25 000/µl et 50 000/µl avec saignements ·Arrêter d'administrer TECVAYLI jusqu'à obtention d'un taux de plaquettes d'au moins 25 000/µl et disparition des signes de saignement.b
• +Autres effets indésirables non hématologiquesa (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables) Grade 3 ·Arrêter d'administrer TECVAYLI jusqu'à amélioration de l'effet indésirable au grade 1 ou moins.b
• +Grade 4 ·Envisager d'arrêter définitivement TECVAYLI. ·Si le traitement par TECVAYLI n'est pas arrêté définitivement, suspendre les doses de traitement suivantes de TECVAYLI (c.-à-d. les doses administrées après le schéma de titration de TECVAYLI) jusqu'à amélioration de l'effet indésirable au grade 1 ou moins.b
• +aBasé sur les critères généraux de définition des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE), version 4.03. b Voir le tableau 2 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose (voir Posologie/Mode d'emploi - Reprise du traitement par TECVAYLI après un report de dose).
• +
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude avec TECVAYLI n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique (voir Pharmacocinétique).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude avec TECVAYLI n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir Pharmacocinétique).
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +Parmi les 203 patients traités par TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude MajesTEC-1, 47 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 13 % étaient âgés de 75 ans ou plus. En général, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes. Cependant, le nombre de patients âgés de 75 ans ou plus était insuffisant pour constater des différences en termes de sécurité ou d'efficacité.
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir Pharmacocinétique).
• +Population pédiatrique
• +L'utilisation de TECVAYLI dans la population pédiatrique n'est pas autorisée.
• +Contre-indications
• +Aucune.
• +Mises en garde et précautions
• +Syndrome de libération des cytokines (SLC)
• +Le traitement par TECVAYLI peut provoquer un syndrome de libération de cytokines (SLC), y compris des événements mortels ou mettant en jeu le pronostic vital (voir Effets indésirables).
• +Dans le cadre de l'étude clinique, 71 % des patients recevant TECVAYLI à la dose recommandée ont présenté un SLC qui était de grade 1 chez 51 % des patients, de grade 2 chez 20 % et de grade 3 chez 0.5 %. Un SLC récidivant est survenu chez 33 % des patients. Chez la plupart des patients, le SLC est apparu après la dose de titration 1 (42 %), après la dose de titration 2 (36 %) ou après la première dose de traitement (25 %). Chez 2 % des patients, un SLC est survenu pour la première fois après les doses suivantes de TECVAYLI.
• +Le délai médian d'apparition du SLC était de 2 jours (intervalle: 1 à 6 jours) après la dernière dose, avec une durée médiane de 2 jours (intervalle: 1 à 9 jours).
• +Les signes et symptômes cliniques d'un SLC peuvent inclure, entre autres, fièvre, frissons, hypotension, tachycardie, hypoxie, céphalées et augmentation des enzymes hépatiques. Les complications potentiellement mortelles du SLC comprennent le dysfonctionnement cardiaque, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la toxicité neurologique, l'insuffisance rénale et/ou hépatique et la coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD).
• +Afin de réduire le risque de survenue d'un SLC (voir tableau 1), le traitement doit être initié conformément au schéma de titration de TECVAYLI. Le non-respect de la posologie recommandée ou du schéma posologique en début de traitement ou la reprise du traitement après des reports de dose peuvent entraîner une augmentation de la fréquence et de la gravité des événements indésirables dus au mécanisme d'action de TECVAYLI. Afin de réduire le risque de SLC, une prémédication (corticostéroïdes, antihistaminiques et antipyrétiques) doit être administrée avant chaque dose de TECVAYLI dans le cadre du schéma de titration et les patients doivent être surveillés de manière appropriée après l'administration de TECVAYLI (voir Posologie/Mode d'emploi - Prémédication et Surveillance). Chez les patients qui ont présenté un SLC après la dernière dose, une prémédication doit être administrée et une surveillance intensive doit être effectuée avant la dose suivante de TECVAYLI.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'un SLC. Dès les premiers signes d'un SLC, le patient doit être immédiatement examiné en vue d'une hospitalisation et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mises en place en fonction de la gravité du SLC. Le traitement par TECVAYLI doit être interrompu jusqu'à la disparition du SLC comme indiqué dans le tableau 3 (voir Posologie/Mode d'emploi - Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves).
• +Toxicités neurologiques, y compris ICANS
• +TECVAYLI peut provoquer des toxicités neurologiques graves ou mettant en jeu le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS) (voir Effets indésirables). Dans le cadre de l'étude clinique, 56 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée ont présenté des toxicités neurologiques (y compris des ICANS), ces toxicités neurologiques étant de grade 3 ou 4 chez 4 % des patients. Lors d'un suivi prolongé, des convulsions de grade 4 et un syndrome de Guillain-Barré mortel sont survenus chez des patients ayant reçu TECVAYLI (un patient dans chaque cas). Concernant les cas décrits de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), voir Infections.
• +Dans le cadre de l'étude clinique, 4.4 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée ont présenté un ICANS. L'ICANS a récidivé chez 1 % des patients. Chez la plupart des patients, l'ICANS est apparu après la dose de titration 1 (1.0 %), la dose de titration 2 (1.0 %) ou la première dose de traitement (1.5 %). Chez moins de 2 % des patients, l'ICANS est apparu pour la première fois dans le cadre de doses ultérieures de TECVAYLI. Le délai médian d'apparition d'un ICANS était de 3 jours (intervalle: 2 à 5 jours) après la dernière dose, avec une durée médiane de 2 jours (intervalle: 1 à 20 jours).
• +Un ICANS peut commencer en même temps qu'un SLC ou après sa disparition ou même en son absence.
• +Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicités neurologiques qui doivent être traités immédiatement.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicités neurologiques. Dès les premiers signes de toxicité neurologique, tels qu'un ICANS, le patient doit être immédiatement examiné et, en fonction de la gravité, un traitement doit être instauré conformément aux indications du tableau 5 (voir Posologie/Mode d'emploi - Mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves).
• +En cas d'ICANS ou d'autres toxicités neurologiques, le traitement par TECVAYLI doit être interrompu conformément aux tableaux 4 et 5, respectivement, et les effets indésirables doivent être traités conformément aux recommandations des tableaux 4 et 5, respectivement.
• +Infections
• +La survenue d'infections graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, y compris des infections opportunistes, a été rapportée chez des patients recevant TECVAYLI (voir Effets indésirables). Des infections opportunistes sont survenues chez 9.4 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude clinique, 6.4 % des infections étant de grade 3 ou plus.
• +Des cas mortels de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été observés dans le cadre du programme de développement de TECVAYLI.
• +Des infections virales nouvelles ou réactivées sont apparues lors du traitement par TECVAYLI (voir Effets indésirables). Des infections causées par le coronavirus (COVID-19) sont survenues chez 17 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude clinique, 5.4 % des infections étant de grade 3 ou 4 et 6.9 % étant mortelles.
• +Les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B peuvent présenter une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui peut dans certains cas entraîner une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.
• +Les patients chez qui une sérologie VHB positive a été détectée doivent être surveillés pendant le traitement par TECVAYLI et pendant au moins six mois après son arrêt, afin de détecter les symptômes cliniques et les résultats de laboratoire qui peuvent être des signes de réactivation du VHB.
• +Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par TECVAYLI afin de détecter tout signe ou symptôme d'infection et doivent être traités en conséquence. Les antibiotiques prophylactiques doivent être administrés conformément aux protocoles de traitement/lignes directrices locaux en vigueur.
• +En cas d'apparition d'une infection, le traitement par TECVAYLI doit être interrompu comme indiqué dans le tableau 6 et l'infection doit être traitée conformément aux protocoles de traitement/lignes directrices applicables localement (voir Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques).
• +Hépatotoxicité
• +TECVAYLI peut provoquer une hépatotoxicité, y compris des décès. Un cas mortel d'insuffisance hépatique a été observé chez des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude clinique.
• +Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées au début et pendant le traitement, comme indiqué cliniquement. En fonction de la gravité, il convient de suspendre le traitement par TECVAYLI ou d'envisager un arrêt définitif du traitement par TECVAYLI. Le traitement doit être effectué conformément aux protocoles de traitement/lignes directrices locaux en vigueur (voir Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques).
• +Hypogammaglobulinémie
• +Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients recevant TECVAYLI (voir Effets indésirables).
• +Pendant le traitement par TECVAYLI, le taux d'immunoglobulines doit être surveillé et traité selon les protocoles de traitement/lignes directrices locaux en vigueur, y compris les mesures de prévention contre les infections, la prophylaxie antibiotique ou antivirale et l'administration d'un traitement de substitution par immunoglobulines.
• +Vaccins
• +La réponse immunitaire aux vaccins peut être diminuée en cas de prise de TECVAYLI.
• +La sécurité d'une vaccination par des vaccins à virus vivants pendant ou après un traitement par TECVAYLI n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n'est pas recommandée pendant une période d'au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant et au moins 4 semaines après le traitement.
• +Neutropénie
• +Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile ont été rapportés chez des patients recevant TECVAYLI (voir Effets indésirables).
• +La numération des cellules sanguines doit être surveillée au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement et, le cas échéant, un traitement de soutien doit être mis en place conformément aux protocoles de traitement/lignes directrices locaux en vigueur.
• +Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection.
• +En cas d'apparition d'une neutropénie, le traitement par TECVAYLI doit être interrompu comme indiqué dans le tableau 6 (voir Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques).
• +Réactions d'hypersensibilité et autres réactions à l'administration
• +TECVAYLI peut provoquer à la fois des réactions systémiques liées à l'administration et des réactions locales au site d'injection.
• +Réactions systémiques
• +Des réactions systémiques liées à l'administration, dont une pyrexie récurrente de grade 1 et un gonflement de la langue de grade 1, sont survenues chez 1.0 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude clinique.
• +Réactions locales
• +Des réactions au site d'injection sont survenues chez 39 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée dans l'étude clinique. Celles-ci étaient de grade 1 chez 35 % des patients et de grade 2 chez 4.4 % des patients.
• +Suspendre le traitement par TECVAYLI ou envisager de l'arrêter définitivement en fonction de la gravité des réactions (voir Posologie/Mode d'emploi - Autres effets indésirables).
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Populations de patients qui n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques
• +Les groupes de patients suivants ont été exclus de l'étude clinique MajesTEC-1: patients présentant une hypercalcémie (> 3.5 mmol/l), une insuffisance rénale (créatinine sérique > 1.5 mg/dl ou clairance de la créatinine < 40 ml/min), une anémie (hémoglobine < 80 g/l), un indice de performance ECOG > 1, une atteinte du SNC, d'autres maladies provoquées par des plasmocytes ou des protéines monoclonales, des infections (VIH, SIDA, VHB, VHC) / antécédents de maladies auto-immunes actives ou documentées (à l'exception du vitiligo, du diabète de type 1 et d'une thyroïdite auto-immune antérieure), des maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, infarctus du myocarde ou CABC ≤6 mois avant le début de l'étude, antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou de syncope inexpliquée, antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère), un accident vasculaire cérébral ou des convulsions au cours des six derniers mois et patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose de TECVAYLI.
• +Interactions
• +Aucune étude visant à recenser les interactions médicamenteuses avec TECVAYLI n'a été réalisée.
• +La libération initiale de cytokines liée au début du traitement par TECVAYLI pourrait inhiber les enzymes CYP450. Les substrats du CYP450 ayant un index thérapeutique étroit doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant TECVAYLI. La toxicité (p.ex. warfarine) ou la concentration de médicaments (p.ex. cyclosporine) doit être surveillée pendant 48 heures après l'administration de chaque dose dans le cadre du schéma de titration de TECVAYLI et chez les patients qui développent un syndrome de libération des cytokines (voir Mises en garde et précautions - Syndrome de libération des cytokines). La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer et hommes en capacité de procréer
• +Test de grossesse
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par TECVAYLI.
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les cinq mois suivant la dernière dose de TECVAYLI.
• +Les partenaires masculins des femmes en âge de procréer doivent être informés de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les trois mois suivant la dernière dose de TECVAYLI.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de TECVAYLI chez la femme enceinte ni de données expérimentales sur l'animal permettant d'évaluer le risque de TECVAYLI pendant la grossesse. Il est connu que les immunoglobulines G (IgG) humaines passent le placenta. Il est donc possible que le teclistamab passe de la mère au fÅ“tus en développement. TECVAYLI induit l'activation des cellules T et la libération de cytokines, ce qui peut affecter le déroulement de la grossesse. TECVAYLI ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf en cas de nécessité absolue. TECVAYLI étant associé à une hypogammaglobulinémie, il faut envisager de déterminer le taux d'immunoglobulines chez les nouveau-nés de mères traitées par TECVAYLI.
• +Allaitement
• +On ignore si le teclistamab est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou l'animal, s'il a une influence sur le nourrisson allaité ou s'il influence la production de lait. En raison du potentiel d'effets indésirables graves de TECVAYLI chez les nourrissons allaités, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TECVAYLI et pendant au moins cinq mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets de TECVAYLI sur la fertilité. Les effets de TECVAYLI sur la fertilité masculine ou féminine n'ont pas été étudiés dans le cadre d'études expérimentales réalisées sur l'animal.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison du potentiel d'événements neurologiques, les patients recevant TECVAYLI présentent un risque d'état de conscience troublé. Les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant 48 heures après chaque dose dans le cadre du schéma de titration (voir Posologie/Mode d'emploi, tableau 1) et, en cas d'apparition de nouveaux symptômes neurologiques, jusqu'à disparition de la neurotoxicité.
• +Effets indésirables
• +Sont considérés comme effets indésirables les événements indésirables qui peuvent être associés à l'utilisation du teclistamab sur la base d'une évaluation complète des informations disponibles. Un lien de causalité avec le teclistamab ne peut pas être prouvé de manière fiable dans les cas individuels. Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, les fréquences des événements indésirables observées ne peuvent pas être directement comparées aux résultats des études d'un autre médicament et peuvent donc ne pas correspondre aux fréquences observées dans la pratique.
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de TECVAYLI a été évaluée dans l'étude MajesTEC-1 qui a inclus 203 patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire et qui ont reçu le schéma posologique recommandé de TECVAYLI administré par voie sous-cutanée en monothérapie. La durée médiane du traitement par TECVAYLI a été de 7.8 mois (intervalle: 0.2 à 24.4 mois).
• +Les effets indésirables de tout degré les plus fréquents (≥20 %) chez les patients étaient les suivants: hypogammaglobulinémie (75 %), syndrome de libération des cytokines (71 %), neutropénie (71 %), anémie (54 %), douleurs musculo-squelettiques (52 %), thrombocytopénie (41 %), réaction au site d'injection (40 %), fatigue (40 %), lymphopénie (36 %), infection des voies respiratoires supérieures (35 %), diarrhée (30 %), pyrexie (29 %), pneumonie (26 %), nausées (24 %), céphalées (24 %), constipation (23 %), toux (22 %) et douleurs (20 %).
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 64 % des patients recevant TECVAYLI. Les effets indésirables graves rapportés chez ≥2 % des patients étaient les suivants: infections par le coronavirus (14 %), pneumonie (14 %), syndrome de libération des cytokines (8 %), sepsis (6 %), douleurs musculo-squelettiques (6 %), pyrexie (4.9 %), atteinte rénale aiguë (4.4 %), neutropénie fébrile (3.4 %), diarrhée (3 %), cellulite (2 %), hypoxie (2 %) et encéphalopathie (2 %).
• +Des interruptions de dose (reports de dose et omissions de dose) de TECVAYLI ont été observées chez 66 % des patients en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5 %) ayant entraîné une interruption de la dose étaient une neutropénie (27 %), une infection par le coronavirus (11 %), une pneumonie (8 %), un syndrome de libération des cytokines (8 %) et une pyrexie (8 %).
• +Une réduction de la dose de TECVAYLI en raison d'effets indésirables est survenue chez un patient (0.5 %) en raison d'une neutropénie.
• +Deux patients (1 %) ont arrêté définitivement le traitement par TECVAYLI en raison d'effets indésirables, dans les deux cas en raison d'une infection.
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 7 présente les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu TECVAYLI.
• +Les effets indésirables observés dans les études cliniques sont rangés ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• +Tableau 7: Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple traités par TECVAYLI dans l'étude MajesTEC-1
• +Classe de système d'organes Effet indésirable Fréquence (tous grades) N = 203
• +Incidence (%)
• +Tous grades Grade 3 ou plus
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures1 Très fréquents 71 (35 %) 4 (2.0 %)
• +Pneumonie2 Très fréquents 52 (26 %) 34 (17 %)
• +Infection par le coronavirus (COVID-19)3 Très fréquents 35 (17 %) 25 (12 %)
• +Sepsis4 Fréquents 15 (7.4 %) 13 (6.4 %)
• +Cellulite Fréquents 7 (3.4 %) 5 (2.5 %)
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive Occasionnels 1 (0.5 %) 1 (0.5 %)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Très fréquents 144 (71 %) 131 (65 %)
• +Anémie5 Très fréquents 110 (54 %) 74 (36 %)
• +Thrombopénie Très fréquents 84 (41 %) 47 (23 %)
• +Lymphopénie Très fréquents 73 (36 %) 69 (34 %)
• +Leucopénie Très fréquents 34 (17 %) 15 (7.4 %)
• +Neutropénie fébrile Fréquents 10 (4.9 %) 8 (3.9 %)
• +Affections du système immunitaire Hypogammaglobulinémie6 Très fréquents 153 (75 %) 3 (1.5 %)
• +Syndrome de libération des cytokines Très fréquents 144 (71 %) 1 (0.5 %)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie Très fréquents 28 (14 %) 10 (4.9 %)
• +Appétit diminué Très fréquents 24 (12 %) 1 (0.5 %)
• +Hypophosphatémie Très fréquents 24 (12 %) 13 (6.4 %)
• +Hypomagnésémie Très fréquents 23 (11 %) 0
• +Hypercalcémie Fréquents 20 (9.9 %) 5 (2.5 %)
• +Hyponatrémie Fréquents 20 (9.9 %) 11 (5.4 %)
• +Hypocalcémie Fréquents 18 (8.9 %) 0
• +Hyperkaliémie Fréquents 11 (5.4 %) 2 (1.0 %)
• +Hypoalbuminémie Fréquents 9 (4.4 %) 2 (1.0 %)
• +Hyperamylasémie Fréquents 6 (3.0 %) 4 (2.0 %)
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquents 48 (24 %) 1 (0.5 %)
• +Neuropathie périphérique7 Très fréquents 29 (14 %) 1 (0.5 %)
• +Encéphalopathie8 Fréquents 18 (8.9 %) 0
• +Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices Fréquents 9 (4.4 %) 1 (0.5 %)
• +Affections vasculaires Hypertonie9 Très fréquents 25 (12 %) 10 (4.9 %)
• +Hémorragie10 Très fréquents 24 (12 %) 5 (2.5 %)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux11 Très fréquents 44 (22 %) 0
• +Dyspnée12 Très fréquents 32 (16 %) 4 (2.0 %)
• +Hypoxie Fréquents 17 (8.4 %) 7 (3.4 %)
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquents 61 (30 %) 7 (3.4 %)
• +Nausées Très fréquents 49 (24 %) 1 (0.5 %)
• +Constipation Très fréquents 47 (23 %) 0
• +Vomissements Très fréquents 25 (12 %) 1 (0.5 %)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Douleurs du système musculo-squelettique13 Très fréquents 106 (52 %) 16 (7.9 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue14 Très fréquents 81 (40 %) 7 (3.4 %)
• +Réactions au site d'injection15 Très fréquents 81 (40 %) 1 (0.5 %)
• +Pyrexie Très fréquents 58 (29 %) 1 (0.5 %)
• +Douleur16 Très fréquents 41 (20 %) 3 (1.5 %)
• +Å’dème17 Très fréquents 30 (15 %) 0
• +Investigations Augmentation des transaminases18 Très fréquents 23 (11 %) 5 (2.5 %)
• +Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine Très fréquents 21 (10 %) 5 (2.5 %)
• +Augmentation de la gamma-glutamyltransférase Fréquents 20 (9.9 %) 7 (3.4 %)
• +Augmentation de la créatinine sanguine Fréquents 11 (5.4 %) 0
• +Augmentation de la lipase Fréquents 11 (5.4 %) 2 (1.0 %)
• +Tous les événements indésirables sont codés selon la version 24.0 de la classification MedDRA. Remarque: la liste comprend le diagnostic du SLC et de l'ICANS; les symptômes du SLC ou de l'ICANS sont exclus. 1 L'infection des voies respiratoires supérieures inclut la bronchite, la rhinopharyngite, la pharyngite, l'infection des voies respiratoires, l'infection bactérienne des voies respiratoires, la rhinite, l'infection par le rhinovirus, la sinusite, la trachéite, l'infection des voies respiratoires supérieures et l'infection virale des voies respiratoires supérieures. 2 La pneumonie inclut la pneumonie à Enterobacter, l'infection des voies respiratoires inférieures, l'infection virale des voies respiratoires inférieures, la pneumonie à métapneumovirus, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, la pneumonie, la pneumonie adénovirale, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à Klebsiella, la pneumonie à Moraxella, la pneumonie à pneumocoques, la pneumonie à Pseudomonas, la pneumonie à virus respiratoire syncytial, la pneumonie à staphylocoques et la pneumonie virale. 3 L'infection par le coronavirus (COVID-19) inclut l'infection asymptomatique par le coronavirus, la COVID-19 et la pneumonie à COVID-19. 4 Le sepsis inclut la bactériémie, le sepsis à méningocoque, le sepsis neutropénique, la bactériémie à Pseudomonas, le sepsis à Pseudomonas, le sepsis et la bactériémie à staphylocoque. 5 L'anémie inclut l'anémie, la carence en fer et l'anémie ferriprive. 6 L'hypogammaglobulinémie inclut les patients présentant des événements indésirables d'hypogammaglobulinémie, d'hypoglobulinémie, de diminution des immunoglobulines et/ou les patients présentant des taux d'IgG de laboratoire inférieurs à 500 mg/dl après un traitement par teclistamab. 7 La neuropathie périphérique inclut la dysesthésie, l'hypoesthésie, l'hypoesthésie orale, la névralgie, la paresthésie, la paresthésie orale, la neuropathie sensorielle périphérique et la sciatique. 8 L'encéphalopathie inclut la confusion, un état de conscience troublé, la léthargie, une atteinte de la mémoire et la somnolence. 9 L'hypertension inclut l'hypertension essentielle et l'hypertonie. 10 Le saignement inclut le saignement conjonctival, l'épistaxis, l'hématome, l'hématurie, l'hémopéritoine, le saignement hémorroïdaire, le saignement gastro-intestinal inférieur, le méléna, le saignement buccal et l'hématome sous-dural. 11 La toux inclut la toux allergique, la toux, la toux avec expectoration ainsi que le syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures. 12 La dyspnée inclut l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée et la dyspnée d'effort. 13 Les douleurs du système musculo-squelettique incluent l'arthralgie, les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculo-squelettiques thoraciques, les douleurs du système musculo-squelettique, la myalgie, les douleurs cervicales et les douleurs des extrémités. 14 La fatigue inclut l'asthénie, la fatigue et l'inconfort. 15 Les réactions au site d'injection incluent les ecchymoses au site d'injection, la cellulite au site d'injection, une gêne au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hématome au site d'injection, le durcissement au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, l'Å“dème au site d'injection, les démangeaisons au site d'injection, les éruptions cutanées au site d'injection, la réaction au site d'injection et le gonflement au site d'injection. 16 La douleur inclut les douleurs d'oreille, les douleurs de flanc, les douleurs inguinales, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, les douleurs de l'oropharynx, la douleur, les douleurs de mâchoire, les douleurs dentaires et les douleurs tumorales. 17 L'Å“dème inclut l'Å“dème facial, la surcharge liquidienne, l'Å“dème périphérique et le gonflement périphérique. 18 L'augmentation des transaminases inclut l'augmentation de l'alanine aminotransférase et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase.
• +
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Syndrome de libération des cytokines
• +Dans l'étude MajesTEC-1 (N = 203), un syndrome de libération des cytokines a été rapporté chez 71 % des patients après le traitement par TECVAYLI. Un tiers (33 %) des patients ont présenté plus d'un événement de SLC. Chez la plupart des patients, le SLC est apparu après la dose de titration 1 (42 %), après la dose de titration 2 (36 %) ou après la première dose de traitement (25 %). Chez 2 % des patients, un SLC est survenu pour la première fois après les doses suivantes de TECVAYLI.
• +Les signes et symptômes associés au SLC les plus fréquents (≥3 %) étaient la fièvre (70 %), l'hypoxie (12 %), les frissons (12 %), l'hypotension (11 %), la tachycardie sinusale (8 %), les céphalées (6 %) et l'augmentation des enzymes hépatiques (augmentation de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase) (3 % respectivement).
• +Toxicités neurologiques
• +Dans l'étude MajesTEC-1 (N = 203), 56 % des patients traités par TECVAYLI ont présenté des toxicités neurologiques. La plupart des événements de toxicité neurologique étaient de grade 1 (28 %) et de grade 2 (25 %). Les toxicités neurologiques les plus fréquemment signalées étaient les céphalées (24 %), l'encéphalopathie (8 %), l'insomnie (7 %), la confusion (5 %), les vertiges (5 %) et la neuropathie sensorielle périphérique (5 %).
• +Un ICANS a été rapporté chez 4.4 % des patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée. Les manifestations cliniques les plus fréquentes de l'ICANS étaient la confusion (2 %), l'aphasie (1 %) et la dysgraphie (1 %).
• +Infections
• +Dans l'étude MajesTEC-1 (N = 203), des infections opportunistes sont survenues chez 9.4 % des patients, 6.4 % des infections étant de grade 3 ou plus. L'infection opportuniste la plus fréquente était une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (3.4 %). En outre, trois cas fatals de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été observés dans le cadre du programme de développement de TECVAYLI, dont un dans l'étude MajesTEC-1 (0.5 %). Les infections virales nouvelles ou réactivées survenues pendant le traitement par TECVAYLI étaient l'adénovirus (1.5 %), le virus de l'hépatite B (VHB) (0.5 %), le cytomégalovirus (CMV) (0.5 %) et le virus de l'herpès simplex (VHS) (1 %).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +La dose maximale tolérée de teclistamab n'a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 6 mg/kg de poids corporel ont été administrées.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des mesures symptomatiques générales appropriées doivent être immédiatement mises en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4 Antikörper, welcher sowohl an den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen als auch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet. BCMA wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen Multiplen Myeloms sowie von B-Zellen im Spätstadium und Plasmazellen exprimiert. Die Bindung an T-Zellen und BCMA führt zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschliessenden Lyse der BCMA+ Zellen.
• -Pharmakodynamik
• -Im ersten Monat der Behandlung mit Teclistamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
• -Innerhalb eines Monats zeigte sich bei der Mehrheit der ansprechenden Patienten eine Verringerung des löslichen BCMA.
• -Immunogenität
• -Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=219), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.5 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab. Keiner der mit der empfohlenen Dosis von TECVAYLI behandelten Patienten entwickelte Antikörper gegen Teclistamab.
• -Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
• -Es wurde keine klinische QT-Studie durchgeführt. Bei der empfohlenen Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) von TECVAYLI wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung berichtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-1) untersucht. Sie schloss Patienten ein, die zuvor bereits mindestens drei Therapienlinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3,5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), einem Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
• -Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan verabreicht, gefolgt von der Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg TECVAYLI subkutan einmal wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Die Wirksamkeitspopulation umfasste 163 Patienten, bestehend aus 125 Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie und 38 Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre), wobei 13 % der Patienten ≥75 Jahre waren; 58 % waren männlich; 82 % waren weiss,14 % waren schwarz, 2 % waren Asiaten. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 50 % im Stadium I, 34 % im Stadium II und 16 % im Stadium III. Eine Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14; 16)) lag bei 26 % der Patienten vor. 19 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
• -Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten, 23 % erhielten eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR; primärer Endpunkt), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG 2016-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 8, Stichtag 07. September 2021).
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der MajesTEC-1-Studie
• - N=163
• -Gesamtansprechrate (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 93 (57 %)
• -95 % KI (%) (49.1 %, 64.8 %)
• -Komplette Remission oder bessera 33 (20 %)
• -Sehr gute partielle Remission (VGPR) 47 (29 %)
• -Partielle Remission (PR) 13 (8 %)
• -aKomplette Remission oder besser = Stringente komplette Remission (sCR) + komplette Remission (CR)
• -
• -In einer separaten Auswertung des primären Endpunkts für Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) betrug die ORR 61.6 % (77/125; 95 % KI: 52.5 %, 70.2 %) und für Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie 42.1 % (16/38; 95 % KI: 26.3 %, 59.2 %), bei einem medianen Follow-up von 6.5 bzw. 6.1 Monaten.
• -Bei einem aktualisierten klinischen Cut-off am 16. März 2022 nach einem medianen Follow-up von 12.7 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=163) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 8.8 Monate (95 % KI: 5.8 bis 11.5 Monate). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.2 bis NE) noch nicht reif.
• -Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 12.9 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE) und das mediane PFS 9.8 Monate (95 % KI: 6.8 bis 16.0 Monate). Das geschätzte mediane OS war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.1 bis NE) noch nicht reif.
• -Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=38) nach einem medianen Follow-up von 12.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR war nicht abschätzbar und das mediane PFS war 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis NE). Das geschätzte mediane OS war bei 14.4 Monaten (95 % KI: 8.3 bis NE) noch nicht reif.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel TECVAYLI befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le teclistamab est un anticorps IgG4 bispécifique qui se lie à la fois au récepteur CD3 à la surface des lymphocytes T et à l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA). Le BCMA est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée B du myélome multiple ainsi que des lymphocytes B au stade tardif et des plasmocytes. La liaison aux lymphocytes T et au BCMA entraîne l'activation des lymphocytes T et la lyse subséquente du BCMA+ lymphocytes.
• +Pharmacodynamique
• +Au cours du premier mois de traitement par teclistamab, on a observé une activation et une redistribution des lymphocytes T, une diminution des lymphocytes B et une induction de cytokines sériques.
• +En l'espace d'un mois, une réduction du BCMA soluble a été observée chez la majorité des patients répondeurs.
• +Immunogénicité
• +Les patients traités par teclistamab en monothérapie par voie sous-cutanée dans le cadre de l'étude MajesTEC-1 (N = 219) ont été soumis à un test immunologique basé sur l'électrochimiluminescence pour détecter les anticorps dirigés contre le teclistamab. Un patient (0.5 %) a développé de faibles titres d'anticorps neutralisants contre le teclistamab. Aucun des patients traités avec la dose recommandée de TECVAYLI n'a développé d'anticorps dirigés contre le teclistamab.
• +Effet sur l'intervalle QT/QTc et l'électrophysiologie cardiaque
• +Aucune étude clinique sur l'intervalle QT n'a été réalisée. Aucun allongement de l'intervalle QTc cliniquement pertinent n'a été rapporté à la dose de traitement recommandée (1.5 mg/kg) de TECVAYLI.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de la monothérapie par TECVAYLI a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire dans le cadre d'une étude à un bras, ouverte et multicentrique (MajesTEC-1). Elle incluait des patients qui avaient déjà reçu au moins trois lignes de traitement auparavant, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38. Les groupes de patients suivants ont été exclus de l'étude clinique MajesTEC-1: patients présentant une hypercalcémie (> 3.5 mmol/l), une insuffisance rénale (créatinine sérique > 1.5 mg/dl ou clairance de la créatinine < 40 ml/min), une anémie (hémoglobine < 80 g/l), un indice de performance ECOG > 1, une atteinte du SNC, d'autres maladies provoquées par des plasmocytes ou des protéines monoclonales, des infections (VIH, SIDA, VHB, VHC) / antécédents de maladies auto-immunes actives ou documentées (à l'exception du vitiligo, du diabète de type 1 et d'une thyroïdite auto-immune antérieure), des maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, un infarctus du myocarde ou CABC ≤6 mois avant le début de l'étude, des antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, des antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère), un accident vasculaire cérébral ou des convulsions au cours des six derniers mois et patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose de TECVAYLI.
• +Les patients ont reçu des doses initiales de titration de 0.06 mg/kg et 0.3 mg/kg de TECVAYLI administré par voie sous-cutanée, suivies de la dose de traitement de 1.5 mg/kg de TECVAYLI administré par voie sous-cutanée une fois par semaine jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +La population d'efficacité comprenait 163 patients, dont 125 patients sans traitement anti-BCMA préalable et 38 patients avec traitement anti-BCMA préalable. L'âge médian était de 64 ans (fourchette: 32 à 83 ans), 13 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus; 58 % étaient des hommes; 82 % étaient blancs,14 % étaient noirs, 2 % étaient asiatiques. Selon l'International Staging System (ISS), 50 % étaient au stade I, 34 % au stade II et 16 % au stade III au début de l'étude. Une cytogénétique à haut risque (présence de del(17p), t(4;14) ou t(14;16)) était présente chez 26 % des patients. 19 % des patients présentaient des plasmocytomes extramédullaires.
• +Le délai médian entre le premier diagnostic de myélome multiple et l'inclusion dans l'étude était de 6.4 ans (fourchette: 0.9 à 24.1 ans). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 5 (intervalle: 2 à 14), 20 % des patients ayant reçu trois lignes de traitement antérieures, et 79 % étaient réfractaires à une trithérapie (IP, un agent IMiD et un anticorps monoclonal anti-CD38). 83 % des patients avaient reçu auparavant une transplantation de cellules souches et 23 % avaient reçu un traitement anti-BCMA préalable (27/38 patients avaient reçu antérieurement un traitement par un conjugué anticorps-médicament (ADC) et 15/38 patients avaient été traités par des lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T)). La durée médiane d'exposition était de 4.6 mois (intervalle: 0.03 à 10.15 mois), la durée médiane de suivi était de 6.4 mois (intervalle: 0.03 à 10.71 mois).
• +Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse global (ORR; critère d'évaluation primaire), déterminé par l'évaluation du comité d'examen indépendant sur la base des critères IMWG 2016 (voir tableau 8, date de référence 7 septembre 2021).
• +Tableau 8: Résultats sur l'efficacité de l'étude MajesTEC-1
• + N = 163
• +Taux de réponse global (ORR: RCs + RC + TBRP + RP) n(%) 93 (57 %)
• +IC à 95 % (%) (49.1 %, 64.8 %)
• +Rémission complète ou mieuxa 33 (20 %)
• +Très bonne rémission partielle (TBRP) 47 (29 %)
• +Rémission partielle (RP) 13 (8 %)
• +aRémission complète ou mieux = rémission complète stricte (RCs) + rémission complète (RC)
• +
• +Dans une évaluation séparée du critère d'évaluation primaire pour les patients sans traitement anti-BCMA préalable (N=125), l'ORR était de 61.6 % (77/125; IC à 95 %: 52.5 %, 70.2 %) et de 42.1 % (16/38; IC à 95 %: 26.3 %, 59.2 %) pour les patients avec traitement anti-BCMA préalable, avec un suivi médian de 6.5 et 6.1 mois respectivement.
• +Lors d'une mise à jour de la valeur seuil clinique (cut-off) le 16 mars 2022 après un suivi médian de 12.7 mois dans la population d'efficacité (N=163), le délai médian jusqu'à la première réponse (TTR) était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la durée médiane de la réponse (DOR) était de 14.9 mois (IC à 95 %: 14.9 à NE (non estimable)) et la survie médiane sans progression (PFS) était de 8.8 mois (IC à 95 %: 5.8 à 11.5 mois). La survie globale (OS) médiane n'était pas encore mature à 16.0 mois (IC à 95 %: 12.2 à NE).
• +Lors de la mise à jour de la valeur seuil clinique chez des patients sans traitement anti-BCMA préalable (N=125) après un suivi médian de 12.9 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 5.5 mois), la DOR médiane de 14.9 mois (IC à 95 %: 14.9 à NE) et la PFS médiane de 9.8 mois (IC à 95 %: 6.8 à 16.0 mois). L'OS médiane estimée n'était pas encore mature à 16.0 mois (IC à 95 %: 12.1 à NE).
• +Lors de la mise à jour de la valeur seuil clinique chez des patients ayant reçu un traitement anti-BCMA préalable (N=38) après un suivi médian de 12.5 mois, le TTR médian était de 1.2 mois (intervalle: 0.2 à 4.9 mois), la DOR médiane n'était pas estimable et la PFS médiane était de 4.5 mois (IC à 95 %: 1.3 à NE). L'OS médiane estimée n'était pas encore mature à 14.4 mois (IC à 95 %: 8.3 à NE).
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament TECVAYLI est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• -Teclistamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0.08 bis 3 mg/kg (das 0.05- bis 2.0-Fache der empfohlenen Dosis). Das mittlere Akkumulationsverhältnis nach wöchentlicher subkutaner Gabe von 1.5 mg/kg Teclistamab im Steady-State (auf Grundlage der 7. wöchentlichen Behandlungsdosis) betrug das 2.71- und 3.05-Fache für Cmax und AUCtau. Die mittlere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Teclistamab betrug 69 % verglichen mit der intravenösen Verabreichung.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Teclistamab nach der 1. und 7. empfohlenen Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Teclistamab nach der ersten und siebten empfohlenen Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom [MajesTEC-1-Studie]
• -Pharmakokinetische Parameter Die 1. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg Die 7. Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg (Steady State)
• -Tmax (Stunden) 72.0 (45.8 - 193) (n=40) 48.9 (0.0 - 166) (n=15)
• +Après administration sous-cutanée, le teclistamab a montré une pharmacocinétique à peu près proportionnelle à la dose sur une plage de doses de 0.08 à 3 mg/kg (0.05 à 2.0 fois la dose recommandée). Le rapport d'accumulation moyen après administration sous-cutanée hebdomadaire de 1.5 mg/kg de teclistamab à l'état d'équilibre (sur la base de la 7e dose hebdomadaire de traitement) était de 2.71 et 3.05 fois pour la Cmax et l'ASCtau. La biodisponibilité moyenne après administration sous-cutanée de teclistamab était de 69 % par rapport à l'administration intraveineuse.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du teclistamab après la 1re et la 7e dose de traitement recommandée de 1.5 mg/kg sont présentés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du teclistamab après la première et la septième dose de traitement recommandée (1.5 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire [étude MajesTEC-1].
• +Paramètres pharmacocinétiques La 1re dose de traitement de 1.5 mg/kg La 7e dose de traitement de 1.5 mg/kg (état d'équilibre)
• +Tmax (heures) 72.0 (45.8–193) (n=40) 48.9 (0.0–166) (n=15)
• -AUCtau (µg·h/ml) 1169 ± 481 (n=38) 3905 ± 1748 (n=13)
• -Tmax = Zeit bis zum Erreichen der Cmax; Cmax = maximale beobachtete Serumkonzentration von Teclistamab; Ctrough = beobachtete Serumkonzentration von Teclistamab vor der nächsten Dosis; AUCtau = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das wöchentliche Dosierungsintervall. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben mit Ausnahme von Tmax, das als Median (Minimum, Maximum) wiedergegeben wird.
• +ASCtau (µg·h/ml) 1169 ± 481 (n=38) 3905 ± 1748 (n=13)
• +Tmax = temps pour atteindre la Cmax; Cmax = concentration sérique maximale observée de teclistamab; Ctrough = concentration sérique observée de teclistamab avant la dose suivante; ASCtau = aire sous la courbe concentration-temps sur l'intervalle de dosage hebdomadaire. Toutes les données sont exprimées en moyenne ± écart-type, à l'exception de la Tmax, qui est exprimée en médiane (minimum, maximum).
• -Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das mittlere Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment 4.09 Liter (Variationskoeffizient (VK) von 31.0 %) und für das periphere Kompartiment 1.29 Liter.
• -Metabolismus
• -Keine Daten.
• -Elimination
• -Teclistamab weist sowohl eine zeitunabhängige als auch eine zeitabhängige Clearance auf. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug die mittlere zeitunabhängige Clearance 0.545 Liter/Tag (VK von 49.4 %). Dabei machte der Median der zeitabhängigen Clearance bei Studienbeginn etwa 31 % der Gesamtclearance aus und nahm bis Woche 8 rasch auf unter 5 % ab.
• -Laut nicht-kompartimenteller Auswertung betrug die mittlere Halbwertszeit (Standardabweichung) nach der ersten intravenösen Behandlungsdosis 3.8 (1.7) Tage (Einzelwerte von bis zu 8.8 Tagen).
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse (basierend auf der MajesTEC-1-Studie) zeigte, dass lösliches BCMA keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen von Teclistamab hatte.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
• -Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte Leberfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
• -Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Es liegen keine ausreichenden Daten von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor.
• -Alter und Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von TECVAYLI bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass Alter (24 bis 84 Jahre) und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten.
• -Präklinische Daten
• -In der 5-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen mit wöchentlicher intravenöser Verabreichung von Dosen bis zu 30 mg/kg/Woche (entspricht dem 22-fachen der empfohlenen Höchstdosis für Menschen auf der Grundlage der AUC-Exposition) wurden keine Effekte auf klinische oder immunologische Parameter und Sicherheitspharmakologie gesehen. Aufgrund der geringeren Bindungsaffinität an Affen-BCMA im Vergleich zu humanem BCMA und der fehlenden pharmakodynamischen Aktivität bei klinisch relevanten Dosen, können aus den nichtklinischen Studien keine klinischen Grenzwerte für die Sicherheit abgeleitet werden und die Studie kann nicht angemessen über die Sicherheit im Menschen informieren.
• -Kanzerogenität/Mutagenität
• -Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung möglicher Auswirkungen von Teclistamab auf die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und die Fertilität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität von TECVAYLI nach dem Aufziehen in der Fertigspritze (PP, PC) wurde für einen Zeitraum von 20 Stunden bei 2 - 8°C im Kühlschrank und bei Raumtemperatur (15 - 30°C) gezeigt.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist TECVAYLI nach Anbruch sofort zu verwenden, es sei denn, es wurden kontrollierte und validierte aseptischen Bedingungen angewandt.
• -Wird TECVAYLI nach Anbruch nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Nach 20 Stunden ist das nicht verwendete Arzneimittel zu entsorgen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.
• -Art der Anwendung
• -TECVAYLI ist eine farblose bis hellgelbe Injektionslösung zur subkutanen Anwendung. Ãœberprüfen Sie TECVAYLI vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung. Nicht verabreichen, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn Fremdkörper vorhanden sind.
• -TECVAYLI 10 mg/ml und TECVAYLI 90 mg/ml werden als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert, die vor Verabreichung nicht verdünnt werden muss.
• -TECVAYLI-Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen sollten nicht zum Erreichen der Behandlungsdosis kombiniert werden.
• -Wenden Sie bei der Zubereitung und Verabreichung von TECVAYLI aseptische Verfahren an.
• -Vorbereitung von TECVAYLI
• -·Überprüfen Sie die vorgeschriebene Dosis für jede Injektion von TECVAYLI. Zur Vermeidung von Fehlern beachten Sie bei der Vorbereitung der Injektion die folgenden Tabellen.
• -·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 10 und Tabelle 11 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 1 oder die Titrationsdosis 2 unter Verwendung der TECVAYLI 10 mg/ml Durchstechflasche.
• -·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 12 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis unter Verwendung der TECVAYLI 90 mg/ml Durchstechflasche.
• -Tabelle 10: Injektionsvolumina von TECVAYLI: 10 mg/ml Durchstechflasche für die Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• -35-39 2.2 0.22 1
• -40-44 2.5 0.25 1
• -45-49 2.8 0.28 1
• -50-59 3.3 0.33 1
• -60-69 3.9 0.39 1
• -70-79 4.5 0.45 1
• -80-89 5.1 0.51 1
• -90-99 5.7 0.57 1
• -100-109 6.3 0.63 1
• -110-119 6.9 0.69 1
• -120-129 7.5 0.75 1
• -130-139 8.1 0.81 1
• -140-149 8.7 0.87 1
• -150-160 9.3 0.93 1
• -
• -Tabelle 11: Injektionsvolumen von TECVAYLI 10 mg/ml Durchstechflasche für die Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml)
• -35-39 11 1.1 1
• -40-44 13 1.3 1
• -45-49 14 1.4 1
• -50-59 16 1.6 1
• -60-69 19 1.9 1
• -70-79 22 2.2 1
• -80-89 25 2.5 1
• -90-99 28 2.8 1
• -100-109 31 3.1 2
• -110-119 34 3.4 2
• -120-129 37 3.7 2
• -130-139 40 4.0 2
• -140-149 43 4.3 2
• -150-160 47 4.7 2
• +Sur la base du modèle pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen était de 4.09 litres pour le compartiment central (coefficient de variation (CV) de 31.0 %) et de 1.29 litre pour le compartiment périphérique.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +Le teclistamab présente à la fois une clairance indépendante du temps et une clairance en fonction du temps. Sur la base du modèle pharmacocinétique de population, la clairance moyenne indépendante du temps était de 0.545 litre/jour (CV de 49.4 %). La médiane de la clairance en fonction du temps représentait environ 31 % de la clairance totale au début de l'étude et a rapidement diminué à moins de 5 % à la semaine 8.
• +Selon l'évaluation non compartimentale, la demi-vie moyenne (écart-type) après la première dose de traitement intraveineux était de 3.8 (1.7) jours (valeurs individuelles allant jusqu'à 8.8 jours).
• +Une analyse pharmacocinétique de la population (basée sur l'étude MajesTEC-1) a montré que le BCMA soluble n'avait aucune influence sur les concentrations sériques du teclistamab.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude formelle avec TECVAYLI n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population montrent que les troubles légers de la fonction hépatique n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du teclistamab. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'ont pas été étudiés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude formelle avec TECVAYLI n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population montrent que les troubles légers à modérés de la fonction rénale n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du teclistamab. Il n'existe pas de données suffisantes chez les patients présentant des troubles graves de la fonction rénale.
• +Âge et sexe
• +La pharmacocinétique de TECVAYLI chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• +Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de la population montrent que l'âge (24 à 84 ans) et le sexe n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du teclistamab.
• +Données précliniques
• +Dans l'étude de toxicité de 5 semaines menée sur des singes cynomolgus avec administration intraveineuse hebdomadaire de doses allant jusqu'à 30 mg/kg/semaine (ce qui correspond à 22 fois la dose maximale recommandée pour les humains sur la base de l'exposition ASC), aucun effet n'a été observé sur les paramètres cliniques ou immunologiques ni sur la pharmacologie de sécurité. En raison de la plus faible affinité de liaison au BCMA de singe par rapport au BCMA humain et de l'absence d'activité pharmacodynamique à des doses cliniquement pertinentes, les études non cliniques ne permettent pas de déduire des valeurs limites de sécurité clinique et l'étude ne peut pas fournir d'informations adéquates sur la sécurité chez l'homme.
• +Carcinogénicité/mutagénicité
• +Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été réalisée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude expérimentale sur les animaux visant à examiner les effets potentiels du teclistamab sur la toxicité pour la reproduction et le développement et sur la fertilité n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La stabilité chimique et physique de TECVAYLI après prélèvement dans la seringue préremplie (PP, PC) a été démontrée pendant une période de 20 heures à une température comprise entre 2 et 8°C au réfrigérateur et à température ambiante (15-30°C).
• +D'un point de vue microbiologique, TECVAYLI doit être utilisé immédiatement après ouverture, sauf si des conditions d'asepsie contrôlées et validées ont été appliquées.
• +Si TECVAYLI n'est pas utilisé immédiatement après ouverture, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Après 20 heures, le médicament non utilisé doit être éliminé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le récipient de la lumière.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Mode d'administration
• +TECVAYLI est une solution injectable incolore à jaune clair pour administration sous-cutanée. Vérifier visuellement l'absence de particules ou de changement de couleur avant d'utiliser le produit. Ne pas administrer si la solution est colorée ou trouble ou si des corps étrangers sont présents.
• +TECVAYLI 10 mg/ml et TECVAYLI 90 mg/ml sont fournis sous forme de solution injectable prête à l'emploi qui ne doit pas être diluée avant l'administration.
• +Les flacons de TECVAYLI de concentrations différentes ne doivent pas être combinés pour atteindre la dose de traitement.
• +Utilisez des procédures aseptiques lors de la préparation et de l'administration de TECVAYLI.
• +Préparation de TECVAYLI
• +·Vérifier la dose prescrite pour chaque injection de TECVAYLI. Afin d'éviter toute erreur, consulter les tableaux suivants lors de la préparation de l'injection.
• +·À l'aide des tableaux 10 et 11, déterminer la dose totale, le volume d'injection et le nombre de flacons nécessaires en fonction du poids du patient pour la dose de titration 1 ou la dose de titration 2 en utilisant le flacon de TECVAYLI 10 mg/ml.
• +·À l'aide du tableau 12, déterminer la dose totale, le volume d'injection et le nombre de flacons nécessaires en fonction du poids du patient pour la dose de traitement en utilisant le flacon de TECVAYLI 90 mg/ml.
• +Tableau 10: Volumes d'injection de TECVAYLI: flacon de 10 mg/ml pour la dose de titration 1 (0.06 mg/kg)
• +Poids du patient (kg) Dose totale (mg) Volumes à injecter (ml) Nombre de flacons (1 flacon = 3 ml)
• +35–39 2.2 0.22 1
• +40–44 2.5 0.25 1
• +45–49 2.8 0.28 1
• +50–59 3.3 0.33 1
• +60–69 3.9 0.39 1
• +70–79 4.5 0.45 1
• +80–89 5.1 0.51 1
• +90–99 5.7 0.57 1
• +100–109 6.3 0.63 1
• +110–119 6.9 0.69 1
• +120–129 7.5 0.75 1
• +130–139 8.1 0.81 1
• +140–149 8.7 0.87 1
• +150–160 9.3 0.93 1
• +
• +Tableau 11: Volumes d'injection de TECVAYLI: flacon de 10 mg/ml pour la dose de titration 2 (0.3 mg/kg)
• +Poids du patient (kg) Dose totale (mg) Volumes à injecter (ml) Nombre de flacons (1 flacon = 3 ml)
• +35–39 11 1.1 1
• +40–44 13 1.3 1
• +45–49 14 1.4 1
• +50–59 16 1.6 1
• +60–69 19 1.9 1
• +70–79 22 2.2 1
• +80–89 25 2.5 1
• +90–99 28 2.8 1
• +100–109 31 3.1 2
• +110–119 34 3.4 2
• +120–129 37 3.7 2
• +130–139 40 4.0 2
• +140–149 43 4.3 2
• +150–160 47 4.7 2
• -Tabelle 12: Injektionsvolumen von TECVAYLI: 90 mg/ml Durchstechflasche für die Behandlungsdosis (1.5 mg/kg)
• -Körpergewicht des Patienten (kg) Gesamtdosis (mg) Injektionsvolumen (ml) Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 1.7 ml)
• -35-39 56 0.62 1
• -40-44 63 0.70 1
• -45-49 70 0.78 1
• -50-59 82 0.91 1
• -60-69 99 1.1 1
• -70-79 108 1.2 1
• -80-89 126 1.4 1
• -90-99 144 1.6 1
• -100-109 153 1.7 1
• -110-119 171 1.9 2
• -120-129 189 2.1 2
• -130-139 198 2.2 2
• -140-149 216 2.4 2
• -150-160 234 2.6 2
• -
• -·Nehmen Sie die TECVAYLI-Durchstechflasche in der entsprechenden Dosisstärke aus dem Kühlschrank [2-8°C] und lassen Sie sie für mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur [15-30°C] erwärmen. Erwärmen Sie TECVAYLI nicht auf andere Weise.
• -·Wenn die Temperatur erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig für etwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.
• -·Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TECVAYLI mit Hilfe einer Transfernadel aus der/den Durchstechflasche(n) in eine Spritze geeigneter Grösse auf.
• -·Das Injektionsvolumen darf 2.0 ml nicht überschreiten. Wird ein Injektionsvolumen über 2.0 ml benötigt, ist die Gesamtdosis gleichmässig auf mehrere Spritzen zu verteilen.
• -·TECVAYLI ist mit Injektionsnadeln aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polycarbonat kompatibel.
• -·Ersetzen Sie die Transfernadel durch eine Injektionsnadel geeigneter Grösse.
• -Verabreichung von TECVAYLI
• -·Spritzen Sie die erforderliche Menge TECVAYLI in das Unterhautgewebe des Bauches (bevorzugte Injektionsstelle). Alternativ kann TECVAYLI auch an anderen Stellen (z.B. am Oberschenkel) in das Unterhautgewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, sollten sie in mindestens 2 cm Abstand voneinander erfolgen.
• -·Spritzen Sie nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut rot, gequetscht, empfindlich, verhornt oder geschädigt ist.
• -·Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Tableau 12: Volumes d'injection de TECVAYLI: flacon de 90 mg/ml pour la dose de traitement (1.5 mg/kg)
• +Poids du patient (kg) Dose totale (mg) Volumes à injecter (ml) Nombre de flacons (1 flacon = 1.7 ml)
• +35–39 56 0.62 1
• +40–44 63 0.70 1
• +45–49 70 0.78 1
• +50–59 82 0.91 1
• +60–69 99 1.1 1
• +70–79 108 1.2 1
• +80–89 126 1.4 1
• +90–99 144 1.6 1
• +100–109 153 1.7 1
• +110–119 171 1.9 2
• +120–129 189 2.1 2
• +130–139 198 2.2 2
• +140–149 216 2.4 2
• +150–160 234 2.6 2
• +
• +·Retirer le flacon de TECVAYLI au dosage approprié du réfrigérateur [2-8°C] et le laisser se réchauffer à température ambiante [15-30°C] pendant au moins 15 minutes. Ne pas réchauffer TECVAYLI d'une autre manière.
• +·Lorsque la température est atteinte, remuer doucement le flacon pendant environ 10 secondes pour mélanger le contenu. Ne pas agiter.
• +·Prélever le volume nécessaire de TECVAYLI à injecter à l'aide d'une aiguille de transfert du ou des flacons dans une seringue de taille appropriée.
• +·Le volume d'injection ne doit pas dépasser 2.0 ml. Si un volume d'injection supérieur à 2.0 ml est nécessaire, la dose totale doit être répartie uniformément sur plusieurs seringues.
• +·TECVAYLI est compatible avec les aiguilles d'injection en acier inoxydable et le matériel de seringue en polypropylène ou en polycarbonate.
• +·Remplacer l'aiguille de transfert par une aiguille d'injection de taille appropriée.
• +Administration de TECVAYLI
• +·Injecter la quantité nécessaire de TECVAYLI dans le tissu sous-cutané de l'abdomen (site d'injection privilégié). Alternativement, TECVAYLI peut aussi être injecté à d'autres endroits (p.ex. dans la cuisse) dans le tissu sous-cutané. Si plusieurs injections sont nécessaires, elles doivent être espacées d'au moins 2 cm.
• +·Ne pas injecter dans des tatouages ou des cicatrices ou dans des zones où la peau est rouge, meurtrie, sensible, calleuse ou lésée.
• +·Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 30 mg/3 ml (Titrationsdosis) [A].
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 153 mg/1.7 ml (Behandlungsdosis) [A].
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG
• -Stand der Information
• -Dezember 2022
• +Présentation
• +Emballages de 1 flacon à 30 mg/3 ml (dose de titration) [A].
• +Emballages de 1 flacon à 153 mg/1.7 ml (dose de traitement) [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2022