• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum anhydricum (10 mg), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carboxymethylamylum natricum A corresp. Natrium: 0.112 - 0.168 mg, Magnesii stearas pro compresso.
• +Excipients
• +Lactosum anhydricum (10 mg), Cellulosum microcristallinum (E460i), Carboxymethylamylum natricum A corresp. Sodium: 0.112 - 0.168 mg, Magnesii stearas pro compresso.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vildagliptin NOBEL ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• -·als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen
• -·als Zweifachkombination
• -·mit Metformin, wenn Diät, körperliche Bewegung und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·mit einem Sulphonylharnstoff (SU), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·mit einem Thiazolidinedione (TZD) wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Thiazolidinedione allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·als Dreifachkombination
• -·mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und körperliche Bewegung plus die Zweifachkombination mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.
• -Vildagliptin NOBEL ist auch indiziert in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wenn Diät, körperliche Bewegung und eine stabile Dosis Insulin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die antidiabetische Behandlung sollte individuell dosiert werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Vildagliptin NOBEL-Dosis beträgt bei Verwendung als Monotherapie 50 mg einmal täglich oder zweimal täglich.
• -Kombinationstherapie
• -In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Vildagliptin NOBEL-Dosis 50 mg einmal oder zweimal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• -In Kombination mit Metformin oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin NOBEL 50 mg zweimal täglich.
• -In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin NOBEL 50 mg einmal täglich.
• -Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.
• -Eine Dosierung von mehr als 50 mg zweimal täglich ist nicht empfohlen.
• -Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Vildagliptin NOBEL ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten, die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Keine Dosisanpassung von Vildagliptin NOBEL ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt Vildagliptin NOBEL 50 mg einmal täglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Vildagliptin NOBEL bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Vildagliptin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Diabetes-Behandlung sollte immer auch eine Diätkontrolle beinhalten. Kalorienreduktion, Gewichtsverlust und körperliche Betätigung sind unabdingbar für die richtige Behandlung von Diabetes-Patienten. Dies gilt nicht nur für die primäre Behandlung von Diabetes, sondern auch als Zusatz zur medikamentösen Behandlung.
• -Vildagliptin NOBEL sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse sind begrenzt. Vildagliptin NOBEL sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die Kreatininclearance ist vor Beginn der Behandlung und regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Vildagliptin NOBEL ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen.
• -Ãœberwachung der Leberenzyme
• -Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Vildagliptin NOBEL vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Vildagliptin NOBEL während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN, wird empfohlen Vildagliptin NOBEL abzusetzen.
• -Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln, sollten die Therapie mit Vildagliptin NOBEL abbrechen.
• -Nach einem Abbruch der Behandlung mit Vildagliptin NOBEL und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Vildagliptin NOBEL nicht mehr begonnen werden.
• -Pankreatitis
• -Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.
• -Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Hauterkrankungen
• -In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Ãœberwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• -Hypoglykämien
• -Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vildagliptine NOBEL est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients diabétiques de type 2:
• +·en monothérapie lorsque le régime et l'activité physique ne sont pas suffisants,
• +·en double association
• +·avec la metformine lorsque le régime, l'activité physique et la metformine n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
• +·avec une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la sulfonylurée n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
• +·avec une thiazolidinedione lorsque le régime, l'activité physique et la thiazolidinedione (TZD) n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
• +·en triple association
• +·avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la double association de ces deux substances n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Vildagliptine NOBEL est aussi indiqué en association avec l'insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime, l'activité physique et une dose stable d'insuline n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement antidiabétique doit être dosé de façon individuelle.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Vildagliptine NOBEL en monothérapie est de 50 mg une fois ou deux fois par jour.
• +Traitement associé
• +En association avec l'insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Vildagliptine NOBEL est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +En association avec la metformine ou en association avec la metformine et une sulfonylurée, la dose recommandée de Vildagliptine NOBEL est de 50 mg deux fois par jour.
• +En association avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Vildagliptine NOBEL recommandée est de 50 mg une fois par jour.
• +En cas d'association avec une sulfonylurée, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Une posologie supérieure à 50 mg deux fois par jour n'est pas recommandée.
• +Les comprimés peuvent se prendre indépendamment d'un repas.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation de Vildagliptine NOBEL n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie de Vildagliptine NOBEL n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Vildagliptine NOBEL chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité de vildagliptine n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Vildagliptine NOBEL n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la vildagliptine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Tout traitement du diabète devrait inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.
• +Vildagliptine NOBEL ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1, ni chez les patients en acidocétose.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'expérience est limitée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Vildagliptine NOBEL doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +La clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, puis faire l'objet de contrôles réguliers durant celui-ci.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation de Vildagliptine NOBEL n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le traitement.
• +Surveillance des enzymes hépatiques
• +Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Vildagliptine NOBEL, afin de déterminer les valeurs de référence des patients. Durant le traitement par Vildagliptine NOBEL, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la norme, il est recommandé d'arrêter le traitement par Vildagliptine NOBEL.
• +Le traitement par Vildagliptine NOBEL devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d'autres signes de dysfonction hépatique.
• +Après l'arrêt du traitement par Vildagliptine NOBEL et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.
• +Pancréatite
• +Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aigüe: des douleurs abdominales intenses et persistantes.
• +Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• +Insuffisance cardiaque
• +Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Affections de la peau
• +Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• +Hypoglycémies
• +Les patients recevant de la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Vildagliptin wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• -Die Ärzte sollten Vildagliptin NOBEL mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• -In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• -Laktose
• -Vildagliptin NOBEL-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, völligem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Vildagliptin NOBEL-Tabletten nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischem Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vildagliptin beobachtet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Vildagliptin wirkte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogen. Die Erfahrung mit Vildagliptin bei Schwangeren ist ungenügend. Daher sollte Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, ausser es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Da nicht bekannt ist, ob Vildagliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Vildalgliptin NOBEL stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Bei laktierenden Ratten wurde ein Ãœbertritt in die Milch nachgewiesen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten zur Beurteilung der Sicherheit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.
• -In klinischen Studien wurde über Transaminasenerhöhungen berichtet. Diese waren im Schweregrad abhängig von der Dosis.
• -Seltene Fälle von Angioödem wurden unter Vildagliptin mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in der Kontrollgruppe. Ãœber einen grösseren Anteil von Fällen wurde berichtet, wenn Vildagliptin in Kombination mit einem ACE-Hemmer verabreicht wurde. Die Mehrzahl der Ereignisse war mild und verschwand unter Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung.
• -In kontrollierten Monotherapie-Vergleichstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.
• -Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Vildagliptin als Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und absoluter Frequenz aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -„sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000), „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Infektionen
• -Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Nervensystem
• -Häufig: Schwindel, Zittern.
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: Obstipation.
• -Leber
• -Selten: Transaminasenerhöhung.
• -Muskel- und Skelettsystem
• -Gelegentlich: Arthralgie.
• -Stoffwechsel
• -Gelegentlich: Hypoglykämie (häufig bei Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff), Gewichtszunahme (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Ãœber die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde nach der Markteinführung via Spontanberichte und in der Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.
• -·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen oder Bläschenbildung auf der Haut, inklusive bullöses Pemphigoid.
• -·Pankreatitis.
• -·Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• -Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit / ohne Metformin)
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei diesen Studien auftraten, waren:
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Häufig: Ãœbelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• -Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Schüttelfrost.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Blutzucker erniedrigt.
• -Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.
• -Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff
• -Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9 % für Placebo + Metformin + Glimepirid). Ãœber ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und - 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypoglykämie.
• -Nervensystem
• -Häufig: Schwindelgefühl, Tremor.
• -Haut
• -Häufig: Hyperhidrosis.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: Asthenie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Behandlung
• -Bei Ãœberdosierung sollte Vildagliptin NOBEL abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• -Vildagliptin ist nicht dialysierbar, der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +En rapport avec la prise de vildagliptine, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
• +Les médecins doivent prescrire Vildagliptine NOBEL avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale
• +·Hypothyréose non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse
• +·Sexe féminin.
• +Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
• +Lactose
• +Les comprimés de Vildagliptine NOBEL contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre des comprimés de Vildagliptine NOBEL.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Comme la vildagliptine n'inhibe ni induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou les inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes.
• +Des essais sur les interactions médicamenteuses ont été réalisés avec les médicaments habituellement prescrits simultanément chez les patients diabétiques de type 2 et des substances à marge thérapeutique étroite. Ces études n'ont pas mis en évidence d'interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +La vildagliptine n'a eu d'effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d'une expérience suffisante du traitement par vildagliptine chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne doit pas être utilisée durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Vildagliptine NOBEL ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.
• +Fertilité
• +Aucune étude des effets sur la fertilité chez l'humain n'a été réalisée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
• +Des cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés dans les essais cliniques. Leur importance était dose-dépendante.
• +De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• +Une hypoglycémie est occasionnellement survenue dans les essais comparatifs contrôlés sur la monothérapie.
• +Les effets indésirables rapportés dans des essais cliniques en double aveugle au cours desquels vildagliptine a été administré en monothérapie et dans le cadre d'un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
• +Infections
• +Très rares: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
• +Système nerveux
• +Fréquents: étourdissement, tremblements.
• +Occasionnels: céphalées, fatigue.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: constipation.
• +Foie
• +Rares: transaminases augmentées.
• +Affections musculo-squelettiques
• +Occasionnels: arthralgies.
• +Troubles du métabolisme
• +Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: asthénie, Å“dèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
• +Effets indésirables après la commercialisation
• +Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue»:
• +·Hépatite ayant régressé après l'arrêt de vildagliptine (voir «Mises en garde et précautions»)
• +·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse
• +·Pancréatite
• +·Rhabdomyolyse (observation après commercialisation. Fréquence inconnue).
• +Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec / sans metformine)
• +Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14,0% des patients sous vildagliptine versus 16,4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0,6 kg sous vildagliptine versus ±0 kg sous placebo).
• +Les effets indésirables survenus dans ces études ont été:
• +Système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-Å“sophagien.
• +Occasionnels: diarrhée, flatulence.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: frissons.
• +Investigations
• +Fréquents: glycémie diminuée.
• +Les sorties d'étude dues à ces effets indésirables ont globalement été rares.
• +Association avec la metformine et une sulfonylurée
• +Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5,1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1,9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et -0,1 kg dans le groupe placebo).
• +Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypoglycémie.
• +Système nerveux
• +Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement.
• +Peau
• +Fréquents: hyperhidrose.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: asthénie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les essais cliniques, les Å“dèmes et les douleurs dans les muscles étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des Å“dèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'Å“dèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament de l'étude.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, la prise de Vildagliptine NOBEL doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• +Vildagliptine n'est pas dialysable, tandis que son métabolite d'hydrolyse principal peut être éliminé par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor.
• -Pharmakodynamik
• -Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.
• -Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• -Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.
• -Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.
• -Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Monotherapie
• -Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert
• -(-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.
• -Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.
• -In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).
• -Kombinationstherapie
• -Es wurden Kombinationstherapiestudien in mit oralen Antidiabetika vorbehandelten Patienten durchgeführt: mit Metformin (zwei Studien n=416 und n=106), mit Sulfonylharnstoffen (n=408), und mit Glitazonen (n=398). In diesen Studien betrug die durchschnittliche Diabetesdauer 7-8 Jahre.
• -In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2'000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1x/d oder 50 mg 2x/d in der Kombination mit Metformin 2'000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0.73% und -1.1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2'204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1x/d kombiniert mit Metformin 1'000 mg mit -0.65% signifikant besser als Metformin alleine.
• -In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche eine inadäquate Blutzuckereinstellung unter Sulfonylharnstoffen-Behandlung hatten. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1x/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA1c-Differenz von -0.64%.
• -In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1x/d oder 50 mg 2x/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA1c-Differenz betrug -0.46 und -0.67.
• -In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Pioglitazon 30 mg 1x/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert > 9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.
• -In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1x/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin
• --0.2 kg und unter Glimepirid +1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).
• -In einer Studie wurde während 52 Wochen Vildagliptin (50 mg 2x/Tag) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis: 229.5 mg) an Patienten verglichen, die mit Metformin ungenügend behandelt wurden (Metformin Dosis zu Beginn der Behandlung: 1928 mg/Tag). Nach einem Jahr betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.4%) und -0.85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.5%), womit statistisch Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% CI -0.11, -0.20). Körpergewichtänderungen unter Vildagliptin betrugen +0.1 kg verglichen mit +1.4 kg mit Gliclazid.
• -In einer 24-wöchigen Studie mit Vildagliptin (50 mg 1x/Tag) betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.74% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.9%) und -0.88% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.7%). Placebo senkte den HbA1c-Wert um 0.21% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und um 0.32% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (bei jeweils ähnlichen durchschnittlichen HbA1c-Werten zu Beginn der Behandlung). Die HbA1c-Senkung unter Vildagliptin war statistisch signifikant grösser als unter Placebo. 68.6% der Patienten mit mittelschwerer und 80.5% der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden zusätzlich mit Insulin behandelt. Die mittleren Tagesdosen betrugen 56 Einheiten bzw. 51.6 Einheiten.
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit Metformin oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8% -0.72%. Hypoglykämien traten bei 8.4% bzw. 7.2% bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0.2 kg unter Vildagliptin bzw. -0.7 kg unter Placebo).
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8% war -0.76%.
• -Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2x/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA III-Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.
• -Kardiovaskuläres Risiko
• -Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N=9599) und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo; N=7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus Komparatoren für den kombinierten Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) war 0.82 [95%-Konfidenzintervall 0.61-1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für das Risikoverhältnis der individuellen MACE Komponenten stimmten damit überein.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
• +Pharmacodynamique
• +L'administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP-4, ce qui augmente les taux endogènes des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (polypeptide insulinotrope glucose-dépendant/glucose dependant insulinotrope polypeptide) aussi bien à jeun que postprandial.
• +Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50–100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• +Avec l'augmentation des taux de GLP-1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
• +L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, donc un abaissement de la glycémie.
• +L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 ne s'observe pas sous vildagliptine.
• +Efficacité clinique
• +Monothérapie
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0,8% et -0,5% resp.).
• +La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
• +Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0,5% sous vildagliptine et de 0,6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0,75 kg) ainsi que moins d'épisodes d'hypoglycémie (0,7%) que sous gliclazide (1,6 kg et 1,7%).
• +Traitement associé
• +Le traitement associé a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.
• +Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec -0,73% et -1,1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0,65%.
• +Dans l'essai sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0,64% des taux d'HbA1c.
• +Dans l'étude sur l'association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s'est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0,46 et -0,67 pour les taux d'HbA1c.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1×/j chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8,4% sous metformine, l'abaissement supplémentaire moyen de l'HbA1c a atteint 0,9% en association avec la vildagliptine et 1,0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA1c initiale > 9,0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1,5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1,9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0,3 kg.
• +Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0,06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0,14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0,2 kg sous vildagliptine et de +1,2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2,3%) par rapport au groupe glimépiride (18,2%).
• +Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229,5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,4% au début du traitement) et de -0,85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0,11, -0,20). Les variations du poids corporel ont été de +0,1 kg avec la vildagliptine et de +1,4 kg avec le gliclazide.
• +Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,74% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,9%) et de -0,88% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c d'environ 0,21% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et d'environ 0,32% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68,6% des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et 80,5% des patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51,6 unités.
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0,72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8,4% et 7,2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0,2 kg sous vildagliptine et -0,7 kg sous placebo).
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de
• +-0,76%, pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%.
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31,9% vs 21,3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• +Risque cardiovasculaire
• +Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0,82 (intervalle de confiance à 95% 0,61–1,1). Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• +Pharmacocinétique
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• +La vildagliptine est rapidement résorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (ASC).
• -Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steadystate nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.
• -Metabolismus
• -Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.
• -Elimination
• -85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Linearität
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das
• -1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.
• -Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• -Mutagenität
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -Kanzerogenität
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370-mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von
• -Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten wurden Fertilitätsstudien mit Dosierungen bis zur 200-fachen Humandosis durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beider Geschlechter oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. In Embryo-fötalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurden durch Vildagliptin keine Missbildungen induziert. Bei maternotoxischen Dosen wurden Einflüsse auf das Körpergewicht der Muttertiere und z.T. auch der Föten, sowie verzögerte Verknöcherung festgestellt.
• -Weitere Daten
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.
• -Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.
• -Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• -Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.
• -Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.
• -Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden, beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9,3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
• +Métabolisme
• +La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse de l'amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 h.
• +Linéarité
• +La vildagliptine est rapidement résorbée avec une biodisponibilité orale de 85%.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes n'a été observée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1,4, 1,7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les volontaires sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1,6, 3,2 et 7,3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1,4, 2,7 et 7,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6,8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l'administration).
• +Patients âgés
• +Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les changements d'exposition à la vildagliptine sont cependant cliniquement non significatifs.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée.
• +Données précliniques
• +Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10–30 fois plus élevées ont été mesurées dans le rein et le foie par rapport au plasma.
• +Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cÅ“urs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
• +Mutagénicité
• +La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition ASC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition ASC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition ASC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fÅ“tal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fÅ“tus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
• +Autres données
• +Dans une étude de toxicité sur 13 semaines chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• +Avec 5 mg/kg/j (une exposition ASC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seuls des phlyctènes ont été observés. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.
• +Des desquamations et des écaillements, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été constatés avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition ASC humaine avec la dose de 50 mg).
• +Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées avec ≥80 mg/kg/j.
• +Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
• +Les lésions cutanées n'ont été observées ni chez l'homme, ni chez aucune autre espèce traitée par la vildagliptine.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten zu 50 mg: 28 und 112. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés à 50 mg: 28 et 112. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2021