• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Jede Rivaroxaban Zentiva 10 mg Filmtablette enthält 114 mg Lactose und maximal 1.76 mg Natrium.
• -Jede Rivaroxaban Zentiva 15 mg Filmtablette enthält 171 mg Lactose und maximal 2.64 mg Natrium.
• -Jede Rivaroxaban Zentiva 20 mg Filmtablette enthält 228 mg Lactose und maximal 3.52 mg Natrium.
• +Chaque Rivaroxaban Zentiva 10 mg comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose et au maximum 1.76 mg de sodium.
• +Chaque Rivaroxaban Zentiva 15 mg comprimé pelliculé contient 171 mg de lactose et au maximum 2.64 mg de sodium.
• +Chaque Rivaroxaban Zentiva 20 mg comprimé pelliculé contient 228 mg de lactose et au maximum 3.52 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -·Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.
• -·Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
• -·Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• -Dosierung/Anwendung
• -Rivaroxaban Zentiva Filmtabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.
• -Rivaroxaban Zentiva 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Rivaroxaban Zentiva 15 mg und 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban Zentiva Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• -Magensonden/nasogastrale Sonden
• -Zerkleinerte Rivaroxaban Zentiva Filmtabletten können auch über Magensonden oder nasogastrale Sonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerten Rivaroxaban Zentiva Filmtabletten sollten mit 50 ml Wasser suspendiert werden, bevor sie via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban Zentiva Filmtablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden. Eine enterale Nahrungsgabe ist unmittelbar nach Verabreichung der zerkleinerten 10 mg Filmtabletten nicht erforderlich.
• -Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen
• -Rivaroxaban Zentiva 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Ãœberprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für
• -·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;
• -·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wird bemerkt, dass die Einnahme von Rivaroxaban Zentiva 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.
• -Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE)
• -Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Rivaroxaban Zentiva 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Rivaroxaban Zentiva 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• -Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.
• -Die Dauer der Behandlung sollte gemäss allgemeinen Richtlinien erfolgen. Die empfohlene Dauer der Antikoagulation nach Venenthrombose oder Lungenembolie bei erstem Ereignis und transientem Risikofaktor, wie Operation, oder bei idiopathischer Genese und distalem Ereignis beträgt 3 Monate. Bei idiopathischer Genese und proximalem Ereignis wird üblicherweise 6 Monate behandelt. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung überprüft werden.
• -Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Rivaroxaban Zentiva 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Rivaroxaban Zentiva 10 mg einmal täglich oder Rivaroxaban Zentiva 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkung»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Rivaroxaban Zentiva 15 mg zweimal täglich oder 20 mg einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Zentiva sofort einnehmen, um die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
• -Vorgehen bei Erbrechen
• -Bei Erbrechen der Filmtablette innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Bei Erbrechen mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen werden und zum nächsten geplanten Zeitpunkt wie gewohnt fortgefahren werden.
• -Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien
• -Die empfohlene Dosis ist Rivaroxaban Zentiva 20 mg einmal täglich, was der empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist die empfohlene Dosis Rivaroxaban Zentiva 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»).
• -Rivaroxaban Zentiva 20 mg und Rivaroxaban Zentiva 15 mg sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Zentiva sofort einnehmen und am nächsten Tag wie empfohlen mit der täglichen Einzeldosis fortfahren. Eine am Vortag vergessene Dosis darf nicht durch die Einnahme einer doppelten Dosis am nächsten Tag kompensiert werden.
• -Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulantien auf Rivaroxaban Zentiva
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Rivaroxaban Zentiva-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -Umstellung von Rivaroxaban Zentiva auf parenteral verabreichte Antikoagulantien
• -Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Rivaroxaban Zentiva Dosis eingenommen werden sollte.
• -Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Rivaroxaban Zentiva
• -Die VKA-Behandlung wird beendet. Wenn die INR ≤2,5 ist, kann die Rivaroxaban Zentiva-Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten, die von VKAs auf Rivaroxaban Zentiva umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Rivaroxaban Zentiva fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist daher vor der Einnahme von Rivaroxaban Zentiva zu bestimmen.
• -Umstellung von Rivaroxaban Zentiva auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
• -Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von Rivaroxaban Zentiva auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Rivaroxaban Zentiva zu einer erhöhten INR beitragen kann. Bei Patienten, die von Rivaroxaban Zentiva auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Rivaroxaban Zentiva und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Rivaroxaban Zentiva-Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme erfolgen. Sobald Rivaroxaban Zentiva abgesetzt ist, kann jederzeit eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Rivaroxaban Zentiva kontraindiziert.
• -Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Rivaroxaban Zentiva mit Vorsicht anzuwenden.
• -Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Rivaroxaban Zentiva einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• -Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
• -Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Rivaroxaban Zentiva hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Rivaroxaban Zentiva sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht wurde.
• -Körpergewicht
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• -Geschlecht
• -Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten, die kardiovertiert werden sollen
• -Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein könnte, kann die Behandlung mit Rivaroxaban Zentiva begonnen oder fortgesetzt werden.
• -Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Rivaroxaban Zentiva-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
• -Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Rivaroxaban Zentiva auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kontraindikationen
• -Rivaroxaban Zentiva ist kontraindiziert bei:
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·akuter bakterieller Endokarditis;
• -·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• -·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• -·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsrisiko
• -Rivaroxaban Zentiva sollte wie andere Antikoagulantien mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine sorgfältige, individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung sollte vor der Anwendung erfolgen bei:
• -·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• -·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• -·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• -·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• -·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• -·vaskulärer Retinopathie;
• -·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• -·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• -·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
• -Blutungen unter der antithrombotischen Behandlung können einen Hinweis auf eine noch nicht diagnostizierte Krebserkrankung, insbesondere des Magen-Darm- oder Urogenitaltrakts, darstellen. Patienten mit einem aktivem Krebsleiden können gleichzeitig ein höheres Thromboserisiko als auch ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung mit Rivaroxaban bei solchen Patienten sollte gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, abhängig von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium.
• -Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko wie z.B. nicht eingestellte, schwere arterielle Hypertonie, schwer eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren und gleichzeitiger Behandlung mit oder Umstellung auf gerinnungswirksame Arzneimittel, müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Zeichen von Blutungskomplikationen beobachtet werden. Die Behandlung sollte möglichst mit Kontrolle der plasmatischen Gerinnung erfolgen. Unter der Behandlung mit Rivaroxaban Zentiva muss bei der Beurteilung aller Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.
• -Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom
• -Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban Zentiva mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Agranulozytose
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt oder Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Rivaroxaban Zentiva und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Ãœberwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• -Dermatologische Reaktionen
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Rivaroxaban Zentiva und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.
• -Hüftfrakturen
• -Es liegen keine Resultate interventioneller klinischer Studien zum Einsatz von Rivaroxaban bei Hüftfrakturen vor.
• -Patienten mit künstlichen Herzklappen
• -Rivaroxaban Zentiva sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Rivaroxaban 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Rivaroxaban Zentiva bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Für die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Rivaroxaban Zentiva hier nicht angewendet werden.
• -Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban Zentiva mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Rivaroxaban Zentiva sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Spinal-/Epiduralanästhesie
• -Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, sollte der Arzt vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen.
• -Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.
• -Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• -Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Rivaroxaban Zentiva für 24 Stunden aufgeschoben werden.
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich zu Rivaroxaban mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Rivaroxaban Zentiva in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»). Eine interventionelle Studie, welche primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.
• -Haemodynamisch instabile Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden
• -Die Anwendung von Rivaroxaban Zentiva als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
• -Hilfsstoffe
• -Rivaroxaban Zentiva Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die Metabolisierung von Rivaroxaban erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. In-vitro-Untersuchungen zeigen zudem, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transportproteine Pgp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
• -Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4.
• -Enzyminhibitoren
• -In-vivo-Daten
• -CYP3A4 und/oder Pgp Inhibitoren:
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban Zentiva nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
• -Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger Pgp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• -Der mässige CYP3A4- und Pgp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig Ppg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Enzyminduktoren
• -In-vivo-Daten
• -CYP3A4-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
• -Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban Zentiva behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Andere Interaktionen
• -CYP3A4-Substrate:
• -Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (Pgp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und Pgp), Ranitidin (H2-Rezeptor-Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulantien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Rivaroxaban 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Warfarin:
• -Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• -Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• -Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet.
• -Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI oder SNRI die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos aufgrund der für diese Arzneimittel beschriebenen Wirkung auf die Thrombozyten. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde bei gleichzeitiger Anwendung in allen Behandlungsgruppen eine numerisch höhere Anzahl von schweren oder leichteren klinisch relevanten Blutungen beobachtet.
• -Andere Interaktionen
• -Laborparameter:
• -Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Rivaroxaban Zentiva während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in 13 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 erwachsenen Patienten untersucht.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.
• -Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:
• -Sehr häufig: ≥1/10.
• -Häufig: ≥1/100, <1/10.
• -Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.
• -Selten: ≥1/10'000, <1/1000.
• -Sehr selten: <1/10'000.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Ãœberwachung.
• -Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban beobachtet:
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Thrombozytose.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).
• -Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.
• -Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.
• -Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhung der Transaminasen.
• -Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.
• -Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• -Gelegentlich: Hämarthrose.
• -Selten: Muskelblutung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Folge einer Hypoperfusion ausgelöst durch eine Blutung, Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.
• -Selten: Lokalisiertes Ödem.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.
• -Affektionen der Leber/Pankreas und Gallenblase: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS Syndrom.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Antikoagulantien-assoziierte Nephropathie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.
• -Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Eine Ãœberdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Ãœberdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Ãœberdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -Behandlung
• -Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Ãœberdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken.
• -Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.
• -Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC),
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC),
• -·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot).
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• -Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.
• -Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +·Prévention des thromboses en cas d'interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures telles que prothèse de la hanche ou du genou.
• +·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• +·Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva doivent être pris avec de l'eau.
• +Rivaroxaban Zentiva 10 mg peut être pris avec ou en dehors des repas.
• +Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg doivent être pris avec un repas.
• +Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes). Lors de la prise de comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivaroxaban Zentiva sous forme broyée, le patient doit immédiatement manger quelque chose après la prise.
• +Sondes gastriques/naso-gastriques
• +Les comprimés pelliculés broyés de Rivaroxaban Zentiva peuvent également être administrés par des sondes gastriques ou naso-gastriques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les comprimés pelliculés broyés de Rivaroxaban Zentiva doivent être mis en suspension dans 50 ml d’eau avant d’être administrés par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. Immédiatement après l'administration d'un comprimé pelliculé broyé de Rivaroxaban Zentiva 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments devraient être administrés par voie entérale. Une alimentation entérale n’est pas nécessaire immédiatement après l’administration des comprimés pelliculés à 10 mg.
• +Prévention des thromboses après des interventions orthopédiques majeures
• +Rivaroxaban Zentiva 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
• +·Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• +·Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Rivaroxaban Zentiva 10 mg, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié le même jour et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• +Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• +Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Rivaroxaban Zentiva 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Rivaroxaban Zentiva 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• +Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
• +La durée du traitement doit être adaptée aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, le traitement est habituellement de 6 mois. À ce moment-là, il convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• +Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivaroxaban Zentiva 20 mg doit être prescrit une fois par jour chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d'EP récidivante est évalué comme étant élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivaroxaban Zentiva 10 mg une fois par jour ou de Rivaroxaban Zentiva 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de TVP ou d'EP récidivante par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Rivaroxaban Zentiva 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Rivaroxaban Zentiva immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• +Mesures à prendre en cas de vomissements
• +Si le patient vomit le comprimé pelliculé de Rivaroxaban Zentiva dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques
• +Rivaroxaban Zentiva 20 mg une fois par jour est la dose recommandée et correspond à la dose maximale recommandée.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Rivaroxaban Zentiva 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
• +Rivaroxaban Zentiva 20 mg et Rivaroxaban Zentiva 15 mg doivent être pris avec un repas.
• +Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivaroxaban Zentiva immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
• +Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Rivaroxaban Zentiva
• +Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• +Passage de Rivaroxaban Zentiva à des anticoagulants administrés par voie parentérale
• +La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Rivaroxaban Zentiva devrait être prise.
• +Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Rivaroxaban Zentiva
• +Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Rivaroxaban Zentiva peut être initié.
• +Après le passage d'AVK à Rivaroxaban Zentiva, les INR seront faussement élevés après la prise de Rivaroxaban Zentiva. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Rivaroxaban Zentiva.
• +Passage de Rivaroxaban Zentiva à des antagonistes de la vitamine K (AVK)
• +Une anticoagulation inadéquate est possible pendant le passage de Rivaroxaban Zentiva à AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de chaque transition à un anticoagulant alternatif. Il faut tenir compte du fait que Rivaroxaban Zentiva peut contribuer à une augmentation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivaroxaban Zentiva est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥2,0. Pendant les deux premiers jours de la transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction des INR. Chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban Zentiva et AVK, la mesure de l'INR ne doit pas être réalisée moins de 24 heures après la prise précédente de Rivaroxaban Zentiva, toutefois avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivaroxaban Zentiva, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivaroxaban Zentiva contre-indiqué.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Rivaroxaban Zentiva doit être administré avec prudence.
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban Zentiva une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• +Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• +Poids corporel
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Sexe
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Patients qui doivent subir une cardioversion
• +Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Rivaroxaban Zentiva peut être instauré ou poursuivi.
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transÅ“sophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban Zentiva doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• +Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban Zentiva à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas d'altération modérée de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Contre-indications
• +Rivaroxaban Zentiva est contre-indiqué en cas de:
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• +·endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +·saignement évolutif cliniquement significatif;
• +·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• +·insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• +·grossesse et allaitement (voir la rubrique correspondante).
• +Mises en garde et précautions
• +Risque hémorragique
• +Comme d'autres anticoagulants, Rivaroxaban Zentiva devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:
• +·situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragie intracrânienne, hémorragies gastro-intestinales);
• +·accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• +·ulcère gastro-intestinal récent/maladie gastro-intestinale ulcéreuse récente;
• +·diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• +·hypertension artérielle grave non contrôlée;
• +·rétinopathie vasculaire;
• +·anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• +·interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes;
• +·antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• +Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
• +Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel p.ex. une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Sous le traitement par Rivaroxaban Zentiva, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
• +La prudence est de mise chez les patients traités en même temps avec des médicaments influençant la coagulation sanguine, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir la rubrique «Interactions»).
• +Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, utiliser l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP.
• +Patients présentant un syndrome des antiphospholipides
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Rivaroxaban Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).
• +Agranulocytose
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Réactions dermatologiques
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Zentiva et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +Fractures de la hanche
• +Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de rivaroxaban en cas de fractures de la hanche.
• +Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
• +Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.
• +Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (<14 jours après l'attaque, <3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Rivaroxaban Zentiva ne doit pas être utilisé dans ces cas.
• +Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Zentiva doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Rivaroxaban Zentiva devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Anesthésie péridurale/rachidienne
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Zentiva doit être retardée de 24 heures.
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• +Les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément de rivaroxaban avec un antagoniste de P2Y12 présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivaroxaban Zentiva peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une posologie réduite de rivaroxaban 15 mg administré une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques d'hémorragie et de thromboembolie doivent être évalués individuellement.
• +Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
• +L'emploi de Rivaroxaban Zentiva à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou des patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients dans ces situations n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Excipients
• +Les comprimés pelliculés de Rivaroxaban Zentiva contiennent de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).
• +Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tels que le CYP3A4.
• +Inhibiteurs d'enzymes
• +Données in vivo
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp:
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de 1,7 fois respectivement 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois la Cmax et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inducteurs d'enzymes
• +Données in vivo
• +Inducteurs du CYP3A4:
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• +L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Rivaroxaban Zentiva requiert une prudence particulière.
• +Autres interactions
• +Substrats du CYP3A4:
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +AINS/antiagrégants plaquettaires:
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Warfarine:
• +Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supra-additive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• +Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.
• +Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.
• +Autres interactions
• +Analyses de laboratoire:
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamie»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'application de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Zentiva n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des machines. Les patients chez lesquels ces effets secondaires apparaissent doivent renoncer à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• +Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +très fréquents: ≥1/10.
• +fréquents: ≥1/100, <1/10.
• +occasionnels: ≥1/1000, <1/100.
• +rares: ≥1/10 000, <1/1000.
• +très rares: <1/10 000.
• +Fréquence inconnue: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec rivaroxaban:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: thrombocytose.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: dermatite allergique, hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): Å“dème allergique, angioÅ“dème.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
• +Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
• +Très rares: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• +Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis, hémoptysie.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
• +Occasionnels: sécheresse buccale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation des transaminases.
• +Occasionnels: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
• +Rares: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: douleurs dans les extrémités.
• +Occasionnels: hémarthrose.
• +Rares: saignement musculaire.
• +Fréquence inconnue: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• +Fréquence inconnue: défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion provoquée par une hémorragie, néphropathie liée aux anticoagulants.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fièvre, Å“dème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
• +Occasionnels: sensation de malaise, suppuration.
• +Rares: Å“dème localisé.
• +Effets indésirables après la commercialisation
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire: Å“dème allergique, angio-Å“dème.
• +Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Affections du rein et des voies urinaires: néphropathie liée aux anticoagulants.
• +Description d'un choix d'effets secondaires
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un Å“dème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Traitement
• +L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
• +Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.
• +Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
• +·concentré du complexe de prothrombine (PCC),
• +·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC),
• +·andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
• +L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent rivaroxaban n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir la rubrique «Pharmacodynamique»).
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• +L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• +Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Ãœber den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• -Pharmakodynamik
• -Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
• -In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.
• -Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• -Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.
• -Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten
• -Ãœber 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien
• +Mécanisme d'action
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Pharmacodynamique
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
• +Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
• +Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Efficacité clinique
• +Prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des membres inférieurs
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
• +Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III
• -Studienpopulation 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• -Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 35 ± 4 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 12 ± 2 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p
• -Alle VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
• -Massive VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
• -Symptomatische VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• -Grössere Blutungen 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• +Population de l'étude 4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
• +Posologie et durée du traitement après l'intervention Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p
• +Toutes les TEV 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) <0,001
• +TEV majeures 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• +TEV symptomatiques 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
• +Hémorra-gies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• -Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.
• -Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen. Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-Programm.
• -Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)
• -Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.
• -Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.
• -Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• -In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.
• -Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• -Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.
• -Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
• -Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.
• -Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
• -Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• -Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• -Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert p = 0,275) berichtet.
• -Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).
• -In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
• -In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT
• -Studienpopulation 3449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefen Venenthrombose
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate n=1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n=1718
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 20 (1,2%) 18 (1,0%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 14 (0,8%) 28 (1,6%)
• -Symptomatische LE und TVT 1 (0,1%) 0
• -Tödliche LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 14 (0,8%) 20 (1,2%)
• +L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• +Plus de 12'800 patients ont été analysés dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
• +Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
• +L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• +Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95 % IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275).
• +Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prévention de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• +Le critère primaire de sécurité (hémorragies majeures) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TVP provoquée ou non provoquée (voir tableau 6).
• +Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• +Population d'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois n=1731 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n=1718
• +Récidive de TEV symptomatique* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• +Récidive d'EP symptomatique 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• +Récidive de TVP symptomatique 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• +EP et TVP symptomatiques 1 (0,1 %) 0
• +EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• +Hémorragies majeures 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Ãœberlegenheit).
• -Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE
• -Studienpopulation 4832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=2419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=2413
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 23 (1,0%) 20 (0,8%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 18 (0,7%) 17 (0,7%)
• -Symptomatische LE und TVT 0 2 (<0,1%)
• -Tödliche LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 26 (1,1%) 52 (2,2%)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (supériorité).
• +Tableau 3: Résultats sur l'efficacité et la sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE
• +Population d'étude 4832 patients atteints d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• +Posologie et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=2419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=2413
• +TEV symptomatique récidivante* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
• +EP symptomatique récidivante* 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
• +TVP symptomatique récidivante 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
• +EP et TVP symptomatiques 0 2 (<0,1 %)
• +EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
• +Hémorragies sévères 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE
• -Studienpopulation 8281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder LE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=4131
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 43 (1,0%) 38 (0,9%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 32 (0,8%) 45 (1,1%)
• -Symptomatische LE und TVT 1 (<0,1%) 2 (<0,1%)
• -Tödliche LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 40 (1,0%) 72 (1,7%)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68).
• +Tableau 4: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE
• +Population d'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• +Posologie et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=4150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=4131
• +TEV symptomatique récidivante* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
• +EP symptomatique récidivante 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
• +TVP symptomatique récidivante 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
• +EP et TVP symptomatiques 1 (<0,1 %) 2 (<0,1 %)
• +EP mortelle/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
• +Hémorragies sévères 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension
• -Studienpopulation 1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur sekundären Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 6 oder 12 Monate n= 602 Placebo 6 oder 12 Monate n= 595
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 2 (0,3%) 13 (2,2%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 5 (0,8%) 31 (5,2%)
• -Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• -Schwere Blutungen 4 (0,7%) 0 (0,0%)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p <0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• +Population d'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana 6 ou 12 mois n=602 Placebo 6 ou 12 mois n=595
• +Récidive de TEV symptomatique* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• +Récidive d'EP symptomatique 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• +Récidive de TVP symptomatique 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• +EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• +Hémorragies majeures 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• -a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• -* p <0,0001 (Ãœberlegenheit), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice
• -Studienpopulation 3396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• -Dosis der Behandlung Rivaroxaban 20mga n= 1107 Rivaroxaban 10 mgb n= 1127 Acetylsalicylsäure 100mgc n= 1131
• -Dauer der Behandlung [Interquartilsabstand] 349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362]
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 17 (1.5%)* 13 (1.2%)** 50 (4.4%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 9 (0.8%) 8 (0.7%) 30 (2.7%)
• -Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 2 (0.2%) 0 2 (0.2%)
• -Schwere Blutungen 6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%)
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +* p <0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• +Tableau 6: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude de phase III Einstein Choice
• +Population d'étude 3396 patients bénéficiant d'une prévention prolongée de thromboembolie récidivante
• +Dose du traitement Rivaroxaban 20 mg a n= 1107 Rivaroxaban 10 mg b n= 1127 Acide acétylsalicylique 100mgc n= 1131
• +Durée du traitement [intervalle interquartile] 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362]
• +TEV symptomatique récidivante* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
• +EP symptomatique récidivante 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
• +TVP symptomatique récidivante 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
• +EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• +Hémorragies majeures 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• -a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• -b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.
• -c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich
• -* p <0,001 (Ãœberlegenheit) Rivaroxaban 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p <0,001 (Ãœberlegenheit) Rivaroxaban 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• -Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern
• -Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.
• -In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Rivaroxaban 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• -Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Rivaroxaban den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 7).
• -Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF
• -Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna
• -Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Schlaganfall und systemische Embolie* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Schlaganfall, systemische Embolie und vaskulärer Tod* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Schlaganfall, systemische Embolie, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -Schlaganfall 184 (1,65%) 221 (1,96%) 0,85 (0,70-1,03) 0,092
• -systemische Embolie** 5 (0,04%) 22 (0,19%) 0,23 (0,09-0,61) 0,003
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• +c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• +* p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• +** p <0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c , hazard ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• +Le programme de développement clinique de rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité de rivaroxaban dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30 -49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• +Par rapport à la warfarine, rivaroxaban a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 7).
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 8).
• +Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• +Accident vasculaire cérébral et embolie systémique* 189 (1,70 %) 243 (2,15 %) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• +Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire* 346 (3,11 %) 410 (3,63 %) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• +Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès vasculaire et infarctus du myocarde* 433 (3,91 %) 519 (4,62 %) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• +Accident vasculaire cérébral 184 (1,65 %) 221 (1,96 %) 0,85 (0,70-1,03) 0,092
• +Embolie systémique** 5 (0,04 %) 22 (0,19 %) 0,23 (0,09-0,61) 0,003
• -a Sicherheitspopulation in Behandlung.
• -* Statistisch überlegen.
• -** nominell signifikant.
• -Tabelle 8: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF
• -Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna
• -Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Schwere Blutungen 395 (3,60%) 386 (3,45%) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• -Tod* 27 (0,24%) 55 (0,48%) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
• -Kritische Organblutung* 91 (0,82%) 133 (1,18%) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• -Intrakranielle Blutung* 55 (0,49%) 84 (0,74%) 0,67 (0,47-0,93) 0,019
• -Hämoglobin-Abfall* 305 (2,77%) 254 (2,26%) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• -Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• +a Population sécurité dans le traitement.
• +* Statistiquement supérieur.
• +** Nominalement significatif.
• +Tableau 8: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• +Hémorragies graves et légères cliniquement significatives 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• +Hémorragies graves 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• +Décès* 27 (0,24 %) 55 (0,48 %) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
• +Hémorragie dans un organe critique* 91 (0,82 %) 133 (1,18 %) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• +Hémorragie intracrânienne* 55 (0,49 %) 84 (0,74 %) 0,67 (0,47 -0,93) 0,019
• +Chute de l'hémoglobine* 305 (2,77 %) 254 (2,26 %) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• +Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang complet* 183 (1,65 %) 149 (1,32 %) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• +Hémorragies légères cliniquement significatives 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -a Sicherheitspopulation in Behandlung.
• -* nominell signifikant.
• -Patienten, die kardiovertiert werden sollen
• -Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufigkeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
• -Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.
• -Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.
• -Pharmakokinetik
• +a Population sécurité dans le traitement.
• +* Nominalement significatif.
• +Patients devant subir une cardioversion
• +Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• +L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'AVC/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• +Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (RR 0,59; IC à 95 % 0,47-0,76; p<0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, est survenu chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et chez 4 patients traités par l'AVK.
• +L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluation définitive du rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• +Pharmacocinétique
• -Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• -Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
• -Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Rivaroxaban Zentiva 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• -Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
• -Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 -4 heures après l'administration orale.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Rivaroxaban Zentiva 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les comprimés rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg/l) et de 32 µg/l (6-239 µg/l) ont été mesurées 2-4 heures et respectivement environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être transférés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• -Metabolismus
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Elimination
• -Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine Pgp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• -Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Geschlecht
• -Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.
• -Körpergewicht
• -Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Ethnische Unterschiede
• -Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Gentoxizität
• -Gentoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -Weitere Daten
• -Ein Invitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Métabolisme
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Élimination
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• +Poids corporel
• +Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Différences interethniques
• +Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Génotoxicité
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• +Carcinogénicité
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Autres données
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C, tenir dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10, 30, 98 und 100 Filmtabletten. (B)
• -15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten. (B)
• -20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: emballages de 10, 30, 98 et 100 comprimés pelliculés. (B)
• +Comprimés pelliculés à 15 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: emballages de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023.