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Accueil - Information professionnelle sur Hemgenix 1x10 e13 gc/mL - Changements - 26.01.2024
30 Changements de l'information professionelle Hemgenix 1x10 e13 gc/mL
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • -Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, das einen nicht replizierenden, rekombinanten Vektor auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) verwendet, der eine kodon-optimierte kodierende DNA-Sequenz für die menschliche Gerinnungsfaktor-IX-Variante R338L (hFIXco-Padua) unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors (LP1) enthält.
  • -Etranacogen Dezaparvovec wird unter Verwendung der Baculovirus-Rekombinationstechnologie hergestellt.
  • -Enthält gentechnisch veränderten, vom Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (AAV5) abgeleiteten Vektor.
  • -Hilfsstoffe
  • -Saccharose, Polysorbat-20, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat (weniger als 1 mmol bzw. 39 mg Kalium pro Durchstechflasche), Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat (entsprechend ≤1,53 mmol bzw. 35,2 mg Natrium pro Durchstechflasche), Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • +Etranacogene dezaparvovec est un médicament de thérapie génique utilisant un vecteur recombinant non réplicatif dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5), contenant une séquence ADN à codons optimisés pour le gène variant R338L du facteur IX de coagulation humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle d'un promoteur spécifique du foie (LP1).
  • +Etranacogene dezaparvovec est fabriqué en utilisant la technologie de production par baculovirus recombinant.
  • +Contient un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) génétiquement modifié.
  • +Excipients
  • +Saccharose, polysorbate 20, chlorure de potassium, dihydrogénophosphate de potassium (moins de 1 mmol ou 39 mg de potassium par flacon), chlorure de sodium, hydrogénophosphate de sodium (équivalent à ≤1,53 mmol ou 35,2 mg de sodium par flacon), acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum auf Basis eines vom Adeno-assoziierten Virus abgeleiteten Vektors und ist indiziert zur Behandlung von männlichen Erwachsenen mit schwerer/mittelschwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) und vorbestehendem Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5) von unter 1:900, um die Häufigkeit von Blutungsepisoden und die Notwendigkeit einer Faktor-IX-Substitution zu reduzieren, und zwar in Fällen, in denen:
  • -·derzeit eine prophylaktische Faktor-IX-Therapie eingesetzt wird, oder
  • -·eine lebensbedrohliche Blutung besteht oder anamnestisch bekannt ist oder wiederholte schwere Spontanblutungen auftreten.
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Etranacogen Dezaparvovec muss in einem klinischen Behandlungszentrum von einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung der Hämophilie B verschrieben und verabreicht werden.
  • -Auswahl der Patienten
  • -Zur Bestimmung geeigneter Patienten muss vor der Behandlung eine entsprechende Abklärung erfolgen. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
  • -·Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen -Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten», «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»). Zu verwenden ist ein validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5, der für Etranacogen Dezaparvovec zugelassen ist.
  • -·Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
  • -·Lebergesundheit:
  • -·Enzymtests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP] und Gesamtbilirubin). Es wird empfohlen, den ALT-Test mindestens einmal vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec zu wiederholen, um den ALT-Ausgangswert des Patienten zu bestimmen.
  • -·Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber.
  • -Bei radiologischen Auffälligkeiten an der Leber und/oder bei anhaltenden Erhöhungen der Leberenzyme wird empfohlen, einen Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung für die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec abzuklären (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
  • -Dosierung
  • -Nur zur einmaligen intravenösen Infusion.
  • -Etranacogen Dezaparvovec wird als Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) bzw. 2,0 ml/kg KG verabreicht in Form einer intravenösen Infusion nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise für die Handhabung»).
  • -Die Berechnung wird folgendermassen durchgeführt:
  • -Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) = Körpergewicht des Patienten (in Kilogramm) × 2
  • -Etranacogen Dezaparvovec kann nur einmal verabreicht werden.
  • -Ãœberwachung nach der Verabreichung
  • -Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec ist eine laufende Ãœberwachung erforderlich. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
  • -·Bestimmung der Leberenzyme zur Kontrolle auf erhöhte Werte, die auf eine immunvermittelte Hepatotoxizität hinweisen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontrollieren Sie die ALT-Werte nach der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec mindestens 3 Monate lang wöchentlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach 3 Monaten wird empfohlen, die ALT-Werte im ersten Jahr nach der Behandlung alle 3 Monate und im zweiten Jahr nach der Behandlung alle 6 Monate zu testen, danach in jährlichen Abständen während mindestens 5 Jahren im Rahmen einer routinemässigen Beurteilung der Leberfunktion.
  • -·Faktor-IX-Aktivität (z.B. wöchentlich über mindestens 3 Monate) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -·Kontrollieren Sie bei den Patienten regelmässig die Faktor-IX-Aktivität, insbesondere, wenn exogener Faktor IX verabreicht wird.
  • -·Die Verwendung unterschiedlicher Assay-Reagenzien kann sich auf die Testergebnisse auswirken. Daher sollten bei der Ãœberwachung der Patienten über einen längeren Zeitraum stets derselbe Assay und dieselben Reagenzien verwendet werden.
  • -·Die Anwendung von exogenen Faktor-IX-Konzentraten vor und nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kann die Bestimmung der endogenen, von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor-IX-Aktivität beeinträchtigen.
  • -·Führen Sie bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom regelmässig Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Tests und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens (z.B. jährlich) durch (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -·Überwachen Sie die Patienten auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX. Tests nach der Verabreichung sollten durchgeführt werden, wenn die Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, abnimmt oder wenn eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut auftritt.
  • -Kortikosteroid-Schema
  • -Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kommt es zu einer Immunantwort auf Kapsidproteine des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»). Dies kann zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle von über die Normgrenze hinaus oder auf das Doppelte des jeweiligen Ausgangswertes erhöhten ALT-Spiegeln innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung sollte eine Kortikosteroidbehandlung erwogen werden, um die Immunantwort zu dämpfen, z.B. beginnend mit oralem Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe unten). Mit dem Ausschleichen des Kortikosteroids wird begonnen, sobald die ALT-Werte unter der oberen Normgrenze liegen.
  • -Tabelle 1: Empfohlene Prednisolon-Behandlung, angewendet in klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec:
  • -Zeitlicher Verlauf $Prednisolon, orale Dosis (mg/Tag)
  • -Woche 1 60
  • -Woche 2 40
  • -Woche 3 30
  • -Woche 4 30
  • -Erhaltungsdosis, bis der ALT-Wert auf das Ausgangsniveau zurückkehrt 20
  • -Ausschleichen der Dosis nach Erreichen des Ausgangsniveaus Reduzierung der täglichen Dosis um 5 mg/Woche
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +Etranacogene dezaparvovec est un médicament de thérapie génique basée sur un vecteur dérivé d'un virus adéno-associé et indiqué pour le traitement des patients adultes masculins atteints d'hémophilie B sévère ou modérée (déficit congénital en facteur IX) et ayant un titre préexistant d'anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) inférieur à 1:900, pour réduire la fréquence des épisodes hémorragiques et la nécessité d'une substitution par le facteur IX, et cela dans les cas où:
  • +·un traitement prophylactique par le facteur IX est actuellement utilisé ou
  • +·lorsqu'il existe ou est connu un saignement potentiellement mortel, ou en cas d'hémorragies spontanées graves et récurrentes.
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +Etranacogene dezaparvovec doit être prescrit et administré dans un centre de traitement clinique par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie B.
  • +Sélection des patients
  • +Pour sélectionner les patients adaptés, des examens correspondants sont nécessaires avant le traitement. Ils comprennent les examens suivants:
  • +·Titration des anticorps neutralisants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) préexistants (voir rubriques «Indications/Possibilités d'emploi», «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»). Il convient d'utiliser un test validé pour la titration des anticorps neutralisants contre l'AAV5 et autorisé pour etranacogene dezaparvovec.
  • +·Présence d'inhibiteurs dirigés contre le facteur IX.En cas de résultat positif au test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain, il convient de répéter le test environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir d'etranacogene dezaparvovec.
  • +·Santé du foie:
  • +·Analyse des enzymes (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], phosphatase alcaline [ALP] et bilirubine totale). Il est recommandé de répéter la mesure de l'ALAT au moins une fois avant l'administration d'etranacogene dezaparvovec afin d'établir la valeur d'ALAT de base du patient.
  • +·Examen par échographie et élastographie du foie.
  • +En cas d'anomalies hépatiques sur les clichés radiologiques et/ou d'élévations prolongées des enzymes hépatiques, une consultation avec un hépatologue est recommandée afin d'évaluer l'éligibilité du patient au traitement par etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés lors de chaque traitement.
  • +Posologie
  • +A administrer une seule fois par perfusion intraveineuse.
  • +Etranacogene dezaparvovec est administré en dose unique de 2 × 1013 copies de génome (cg) par kilogramme (kg) de poids corporel (PC) ou 2,0 mL/kg de PC sous la forme d'une perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline isotonique) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques concernant la manipulation»).
  • +Le calcul est effectué de la manière suivante:
  • +Dose d'etranacogene dezaparvovec (en mL) = poids corporel du patient (en kilogrammes) × 2
  • +Etranacogene dezaparvovec ne peut être administré qu'une seule fois.
  • +Surveillance après l'administration
  • +Après administration d'etranacogene dezaparvovec, une surveillance continue est nécessaire. Cette dernière comprend les examens suivants:
  • +·Dosage des enzymes hépatiques pour contrôler des élévations des transaminases laissant présager une hépatotoxicité à médiation immunitaire (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Contrôler toutes les semaines les taux d'ALAT pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après 3 mois, il est recommandé de mesurer les taux d'ALAT tous les 3 mois pendant la première année suivant l'administration et tous les 6 mois au cours de la deuxième année suivant l'administration. Ensuite, ces contrôles devront avoir lieu une fois par an pendant au moins 5 ans dans le cadre d'une surveillance de routine de la fonction hépatique.
  • +·Activité du facteur IX (par ex. toutes les semaines pendant au moins 3 mois) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
  • +·Contrôler régulièrement l'activité du facteur IX chez les patients, surtout en cas d'administration d'un facteur IX exogène.
  • +·L'utilisation de différents réactifs de tests peut affecter les résultats des tests. Il est donc recommandé d'utiliser le même test et les mêmes réactifs pour la surveillance du patient au fil du temps.
  • +·L'utilisation de concentrés de facteur IX exogène avant et après l'administration d'etranacogene dezaparvovec peut altérer les résultats des tests d'activité de la protéine endogène du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec.
  • +·Les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire doivent subir régulièrement des échographies abdominales et faire l'objet d'une surveillance des taux d'alpha-fÅ“toprotéine (AFP) (par ex. une fois par an) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +·En cas d'absence d'augmentation des taux d'activité plasmatique du facteur IX ou en cas de diminution de ces taux, ou si les saignements ne sont pas contrôlés ou réapparaissent, après traitement, les patients doivent faire l'objet d'un test de recherche d'inhibiteurs du facteur IX humain.
  • +Schéma thérapeutique par corticoïdes
  • +Une réponse immunitaire à la protéine de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) se produira après l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l'administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir ci-dessous). Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas dès que le taux d'ALAT revient en dessous de la limite supérieure de la normale.
  • +Tableau 1: Schéma thérapeutique recommandé par prednisolone, utilisé dans les études cliniques sur etranacogene dezaparvovec
  • +Calendrier $Dose orale de prednisolone (mg/jour)
  • +Semaine 1 60
  • +Semaine 2 40
  • +Semaine 3 30
  • +Semaine 4 30
  • +Dose d'entretien jusqu'au retour au taux d'ALAT au niveau basal 20
  • +Diminuer progressivement la dose une fois le niveau basal atteint Diminuer la dose quotidienne de 5 mg/semaine
  • -$ Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung anderer Präparate in Betracht gezogen werden.
  • -Beendigung der kontinuierlichen Routine-Prophylaxe mit exogenem humanem Faktor IX
  • -Es kann mehrere Wochen dauern, bis sich nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion eine verbesserte Blutungskontrolle zeigt (siehe Abschnitte «Pharmakokinetik» und «Klinische Wirksamkeit»). Daher kann in den ersten Wochen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine fortgesetzte hämostatische Unterstützung mit exogenem humanem Faktor IX erforderlich sein, um eine ausreichende Abdeckung mit Faktor IX für die erste Zeit nach der Behandlung zu gewährleisten. Um das Ansprechen des Patienten auf Etranacogen Dezaparvovec zu beobachten, wird nach der Verabreichung eine Ãœberwachung der Faktor-IX-Aktivität (beispielsweise wöchentlich über mindestens 3 Monate) empfohlen.
  • -Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels
  • -Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen. Bei der Vorbereitung oder Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung, einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken, getragen werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
  • -Hinweise zur Zubereitung und Handhabung, zu den Massnahmen im Falle eines versehentlichen Kontakts und zur Entsorgung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
  • -Spezielle Patientengruppen
  • -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
  • -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • -In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
  • -Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
  • -Ältere Patienten
  • -In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
  • -Vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5)
  • -In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec sprachen Patienten auf die Behandlung an, die bei Studienbeginn auf Grundlage des in den klinischen Studien verwendeten Assays einen Titer an vorbestehenden neutralisierenden Antikörpern gegen AAV5 von bis zu 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) aufwiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec bei Patienten mit Titern an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern von über 1:678, basierend auf dem in den klinischen Studien verwendeten Assay (entsprechend einem Titer von 1:898 im validierten Test auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich), wurden nicht untersucht. Bei einem Patienten, der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (unter Verwendung des Assays für die klinischen Studien), wurde kein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.
  • -Art der Anwendung
  • -Zur intravenösen Anwendung.
  • -Etranacogen Dezaparvovec wird als intravenöse Einzelinfusion nach Verdünnung der erforderlichen Dosis mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verabreicht:
  • -·Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung im Infusionsbeutel verdünnt werden.
  • -·Bei Patienten ≥120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis gleichmässig auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel aufgeteilt.
  • -Das verdünnte Produkt sollte mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/min) verabreicht werden.
  • -Etranacogen Dezaparvovec darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.
  • -·Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Infusion gestoppt wird, kann sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist.
  • -·Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, sollte die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung innerhalb der Haltbarkeitsdauer der verdünnten Etranacogen Dezaparvovec-Lösung infundiert werden, d.h. innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung der Dosis (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»).
  • -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
  • -Kontraindikationen
  • -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Infusionsreaktionen
  • -Infusionsreaktionen, einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, sind möglich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Die Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer und mindestens 3 Stunden nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht werden.
  • -Die im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte genau eingehalten werden, um die Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten.
  • -Bei Verdacht auf eine Infusionsreaktion (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») muss die Infusion verlangsamt oder gestoppt werden. Nach klinischem Ermessen kann eine zusätzliche Behandlung mit z.B. einem Kortikosteroid oder Antihistaminikum zur Behandlung einer Infusionsreaktion in Betracht gezogen werden.
  • -Hepatotoxizität
  • -Die intravenöse Verabreichung eines auf die Leber ausgerichteten Adeno-assoziierten viralen (AAV-) Vektors kann möglicherweise zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen. Es wird angenommen, dass die Transaminitis, insbesondere wenn sie in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec beobachtet wird, aufgrund einer immunvermittelten Schädigung der transduzierten Hepatozyten auftritt und die therapeutische Wirksamkeit der AAV-Vektor-basierten Gentherapie herabsetzen kann.
  • -Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu mindern, sollten die Transaminasen engmaschig überwacht werden, z.B. einmal pro Woche für mindestens 3 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Bei einem Anstieg des Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Wertes über die obere Normgrenze oder bei einer Verdoppelung gegenüber dem ALT-Ausgangsniveau des Patienten, sollte eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), zusammen mit Untersuchungen der Aktivität des humanen Faktors IX.
  • -Um die Interpretation der Testergebnisse im Fall eines ALT-Anstiegs zu erleichtern, sollte die Ãœberwachung der ALT von einer Bestimmung der AST und Kreatinphosphokinase (CPK) begleitet werden, um andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung auszuschliessen (einschliesslich potenziell hepatotoxische Arzneimittel oder Wirkstoffe, Alkoholkonsum oder anstrengende körperliche Betätigung). Eine erneute Bestimmung der ALT-Werte innerhalb von 24 bis 48 Stunden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
  • -In klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden vorübergehende asymptomatische und überwiegend leichte Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet, am häufigsten in den ersten 3 Monaten nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Diese Transaminasenerhöhungen gingen entweder spontan oder unter Behandlung mit einem Kortikosteroid mit anschliessendem Ausschleichen nach einem Zeitraum von bis zu mehreren Wochen auf normale Werte zurück (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Es wird eine regelmässige Ãœberwachung der Transaminasen bei allen Patienten empfohlen, bei denen sich Leberenzymerhöhungen entwickelt haben, bis die Leberenzymwerte auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt sind.
  • -Aufgrund des Risikos eines möglichen Verlusts oder einer Abnahme der Wirksamkeit und schwerwiegenderer Leberreaktionen wird empfohlen, mit Hemgenix behandelte Patienten anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung hepatotoxischer Arzneimittel oder potenziell hepatotoxischer Mittel (einschliesslich potenziell hepatotoxischer pflanzlicher Präparate, Nahrungsergänzungsmittel und Alkohol) nach Möglichkeit zu vermeiden.
  • -Immunvermittelte Vektorkapsid-Neutralisierung des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5)
  • -Bei AAV-Vektor-basierten Gentherapien können bereits vorhandene neutralisierende AAV-Antikörper die Transgenexpression in der gewünschten therapeutischen Grössenordnung erschweren.
  • -In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zeigte die Patientensubgruppe mit nachweisbaren, vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern bis zu einem Titer von 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) die mittleren Faktor-IX-Aktivitätsspiegel im gleichen Bereich, aber numerisch niedriger im Vergleich zu denen der Patientensubgruppe ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper. Allerdings zeigten beide Patientengruppen mit und ohne nachweisbare vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper einen verbesserten hämostatischen Schutz im Vergleich zur Standard-Faktor-IX-Prophylaxe (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec den Titer an bereits vorhandenen neutralisierenden AAV5-Antikörpern bei den Patienten zu bestimmen. Bei einem Patienten mit einem vorbestehenden Titer an neutralisierenden AAV5-Antikörpern von 1:3212 (im Assay der klinischen Studien) wurde keine Faktor-IX-Expression beobachtet, und die Prophylaxe mit exogenem Faktor IX musste wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Hepatozelluläre Karzinogenität
  • -Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5-Vektor, dessen DNA nachweislich weitgehend in episomaler Form verbleibt; zufällige Ereignisse einer Integration in die menschliche DNA sind nur wenige dokumentiert. Eine Vektorintegration in das menschliche Genom ist zwar selten, kann aber unter Umständen in einer Insertionsmutagenese resultieren und so zu einer Malignombildung beitragen.
  • -In präklinischen oder klinischen Studien wurde bisher keine Etranacogen-Dezaparvovec-assoziierte klonale Expansion oder Karzinogenität beobachtet (siehe Abschnitte «Präklinische Daten» und «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Es wird empfohlen, Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom (z.B. Leberzirrhose, fortgeschrittene Leberfibrose, Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Erkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung) in den 5 Jahren nach der Verabreichung regelmässig Ultraschalluntersuchungen des Abdomens zu unterziehen und regelmässig (z.B. jährlich) auf erhöhte Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Werte zu kontrollieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
  • -Ausscheidung
  • -Vorübergehend kommt es bei mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten zur Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») in Blut und Sperma. Aufgrund der nicht infektiösen und nicht replizierenden Beschaffenheit der ausgeschiedenen Vektor-DNA-Fragmente werden das Risiko schädlicher Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit bei versehentlichem Kontakt und die Risiken für die Umwelt als vernachlässigbar eingeschätzt.
  • -Die Patienten müssen angewiesen werden, für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • -Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
  • -Mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten sollten kein Blut und keine Organe sowie keine Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden, um das Risiko einer Exposition von Nichtzielpersonen zu minimieren.
  • -Das Pflegepersonal sollte über die ordnungsgemässe Handhabung von Abfällen instruiert werden, die bei der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec durch kontaminiertes medizinisches Hilfsmaterial anfallen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
  • -Natrium- und Kaliumgehalt
  • -Dieses Arzneimittel enthält ≤1,53 mmol (35,2 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Das entspricht 1,8 % der von der WHO empfohlenen täglichen Zufuhr für Erwachsene von 2 g.
  • -Das Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
  • -Interaktionen
  • -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
  • -Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Zur Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec bei Frauen liegen keine Daten vor.
  • -Fertilität
  • -Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Etranacogen Dezaparvovec hinsichtlich einer Beeinträchtigung der menschlichen Fertilität durchgeführt.
  • -Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden in Tierstudien an Mäusen untersucht. Es wurden keine ungünstigen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Etranacogen Dezaparvovec hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Einige der im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Effekte können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vorübergehend beeinträchtigen.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien im Zusammenhang mit Etranacogen Dezaparvovec waren Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) (10/57 Patienten [17,5 %]), Kopfschmerzen (9/57 Patienten [15,8 %]), grippeähnliche Erkrankung (8/57 Patienten [14 %]) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-(AST-)Werte (5/57 Patienten [8,8 %]). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden nicht gemeldet.
  • -Liste der unerwünschten Wirkungen
  • -Die folgende Tabelle fasst die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec zusammen. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC), PT-Ebene (bevorzugte Begriffe) und Häufigkeit pro Patient klassifiziert. Die festgestellten UAWs bei insgesamt N = 57 Patienten, die mit Etranacogen Dezaparvovec behandelt wurden (n = 3 Patienten aus einer klinischen Phase-IIb-Studie und n = 54 Patienten aus einer Phase-III-Studie), werden gemäss der folgenden Konvention für die Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
  • -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec
  • -MedDRA-Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung (Bevorzugter Begriff) Anzahl Patienten (%) Häufigkeit pro Patient
  • -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 9 (15,8 %) Sehr häufig
  • -Schwindelgefühl 2 (3,5 %) Häufig
  • -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit 4 (7,0 %) Häufig
  • -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Grippeähnliche Erkrankung 8 (14,0 %) Sehr häufig
  • -Unwohlsein 2 (3,5 %) Häufig
  • -Ermüdung 4 (7,0 %) Häufig
  • -Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht 10 (17,5 %) Sehr häufig
  • -Aspartat-Aminotransferase erhöht 5 (8,8 %) Häufig
  • -Kreatinphosphokinase im Blut erhöht 4 (7,0 %) Häufig
  • -Bilirubin im Blut erhöht 1 (1,8 %) Häufig
  • -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion (Ãœberempfindlichkeit, Reaktion an der Infusionsstelle, Schwindelgefühl, Juckreiz am Auge, Hitzewallungen, Oberbauchschmerzen, Urtikaria, Beschwerden im Brustkorb, Pyrexie) 7 (12,0 %*) Sehr häufig*
  • +$ Des médicaments équivalents à la prednisolone peuvent également être utilisés. Il peut également être envisagé d'utiliser un schéma immunosuppresseur combiné ou un autre traitement immunosuppresseur en cas d'échec de la prednisolone ou de contre-indication à ce médicament.
  • +Arrêt de la prophylaxie de routine continue par facteur IX humain exogène
  • +Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant d'observer une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la poursuite du traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d'etranacogene dezaparvovec afin d'assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant la première période après traitement. Une surveillance de l'activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois) est recommandée après l'administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.
  • +Précautions lors de la manipulation ou l'administration du médicament
  • +Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
  • +Pour les recommandations sur la préparation et la manipulation, sur les mesures à prendre en cas de contact accidentel et sur l'élimination du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
  • +Populations particulières de patients
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée, y compris une cirrhose, une fibrose hépatique avancée (par ex. évoquant ou équivalant à une maladie de stade 3 selon la classification METAVIR [méta-analyse de données histologiques en cas d'hépatite virale] ou à un score d'élastographie hépatique (FibroScan) de ≥9 kPa) ou une hépatite B ou C non contrôlée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • +Dans l'étude de phase III, pertinente pour l'autorisation, 8 patients sur 54 présentaient un trouble de la fonction rénale. Sept patients présentaient une insuffisance rénale légère et un patient une insuffisance rénale modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Les 8 patients insuffisants rénaux ont tous répondu au traitement par etranacogene dezaparvovec.
  • +Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
  • +Patients âgés
  • +Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients atteints d'hémophilie B alors âgés de 68 à 75 ans ont été inclus. Chez ces patients, aucune différence pertinente n'a été notée concernant la sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec par rapport aux patients du groupe d'âge situé entre 18 et 65 ans; aucun ajustement de la posologie n'est recommandé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
  • +Enfants et adolescents
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
  • +Patients porteurs d'anticorps préexistants dirigés contre le vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)
  • +Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, les patients ont répondu au traitement dès lors qu'ils présentaient au début de l'étude des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 par le test utilisé pendant les études (équivalent à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie) (voir rubrique «Efficacité clinique »).
  • +Un ajustement de la posologie n'est pas recommandé.
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants supérieur à 1:678 et mesuré par le test utilisé dans les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec intervalle de mesure élargi). Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 de 1:3212 lors du criblage (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune réponse au traitement n'a été observée.
  • +Mode d'administration
  • +Voie intraveineuse.
  • +Etranacogene dezaparvovec est administré par perfusion intraveineuse unique après dilution de la dose requise avec une solution saline isotonique à 0,9 %:
  • +·Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9 % dans une poche de perfusion.
  • +·Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de 500 mL chacune de solution saline isotonique à 0,9 %; en répartissant la dose d'etranacogene dezaparvovec en deux doses égales entre les poches de perfusion.
  • +Le produit dilué doit être administré à un débit de perfusion constant de 500 mL/heure (8 mL/min).
  • +Etranacogene dezaparvovec ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
  • +·En cas de réaction liée à la perfusion pendant l'administration, le débit de perfusion doit être ralenti ou arrêté pour assurer la bonne tolérance du patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas d'arrêt de la perfusion, celle-ci peut être redémarrée à un débit plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue.
  • +·Si le débit de perfusion doit être réduit ou si la perfusion doit être arrêtée puis reprise, la solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant la durée de conservation d'etranacogene dezaparvovec dilué, c'est-à-dire dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique «Stabilité après ouverture»).
  • +Pour les recommandations sur la dilution du médicament avant l'administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
  • +Contre-indications
  • +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
  • +Mises en garde et précautions
  • +Réactions à la perfusion
  • +Des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité, sont possibles (voir rubrique «Effets indésirables»).
  • +Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute éventuelle réaction liée à la perfusion pendant toute la durée de la perfusion et au moins pendant 3 heures après la fin de celle-ci.
  • +Le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doit être strictement respecté pour assurer la tolérance du patient.
  • +La suspicion de réaction à la perfusion nécessite de ralentir ou d'arrêter la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Selon l'avis du médecin, un traitement d'appoint, par ex. par corticostéroïde ou antihistaminique, peut être envisagé pour la prise en charge d'une réaction liée à la perfusion.
  • +Hépatotoxicité
  • +L'administration intraveineuse d'un vecteur viral adéno-associé (AAV) ciblant le foie peut potentiellement conduire à des élévations des transaminases hépatiques (transaminite).
  • +La transaminite est supposée être due à une atteinte immuno-médiée des hépatocytes transduits et peut réduire l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique par vecteur AAV, surtout si cette transaminite survient au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
  • +Pour réduire le risque d'hépatotoxicité potentielle, il convient de surveiller étroitement les transaminases hépatiques du patient, par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Une corticothérapie suivie par une réduction progressive des doses de corticoïde doit être envisagée en cas d'augmentation du taux d'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), parallèlement à des examens de l'activité du facteur IX humain.
  • +Pour faciliter l'interprétation des résultats des analyses en cas d'augmentation des taux d'ALAT, la surveillance des taux d'ALAT doit s'accompagner d'une surveillance des taux d'ASAT et de créatine phosphokinase (CPK) pour exclure les autres causes d'élévation du taux d'ALAT (telles que des agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d'alcool ou une activité physique intense). Il convient également d'envisager de répéter les dosages du taux d'ALAT dans les 24 à 48 heures.
  • +Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, des élévations transitoires, asymptomatiques et majoritairement légères des transaminases hépatiques ont été observées, le plus souvent au cours des 3 premiers mois suivant l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Ces élévations des transaminases se sont normalisées soit spontanément soit sous corticothérapie avec diminution progressive de la dose de corticoïdes après une durée pouvant atteindre plusieurs semaines (voir rubrique « Effets indésirables »).
  • +Chez tous les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques, un suivi régulier des transaminases est recommandé jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent à des valeurs au niveau basal.
  • +Etant donné que les agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques peuvent réduire ou compromettre l'efficacité du médicament et augmenter le risque de réactions hépatiques sévères, il convient de recommander aux patients traités par Hemgenix d'éviter si possible d'en utiliser (y compris les préparations végétales potentiellement hépatotoxiques, les compléments alimentaires et l'alcool).
  • +Neutralisation immuno-médiée de la capside du vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5)
  • +Lors des thérapies géniques basées sur l'utilisation des AAV, des anticorps neutralisants anti-AAV préexistants peuvent empêcher l'expression du transgène aux niveaux thérapeutiques souhaités.
  • +Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, pour le sous-groupe de patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu'à un titre de 1:678 (équivalant à un titre de 1:898 mesuré par test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 dans une fourchette de mesure élargie), les niveaux moyens d'activité du facteur IX étaient dans la même fourchette de valeurs mais étaient numériquement inférieurs à ceux du sous-groupe de patients sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables. Toutefois, les deux groupes de patients, avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables, ont démontré une protection hémostatique améliorée par rapport à la prophylaxie standard par facteur IX après administration d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Efficacité clinique»).
  • +Il est recommandé d'évaluer le titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants chez le patient avant le traitement par etranacogene dezaparvovec. Chez un patient présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3212 (avec le test utilisé dans les études cliniques), aucune expression du facteur IX n'a été observée et une reprise de la prophylaxie par facteur IX exogène a été nécessaire (voir rubrique «Efficacité clinique»).
  • +Carcinogénicité hépatocellulaire
  • +Etranacogene dezaparvovec se compose d'un vecteur AAV5 non réplicatif dont l'ADN demeure presque exclusivement sous forme épisomale, comme cela a été prouvé; seuls quelques rares cas d'intégration accidentelle dans l'ADN humain sont documentés. Une intégration du vecteur dans le génome humain est rare mais peut cependant parfois entraîner une mutagénèse par insertion et donc contribuer à la survenue d'une malignité.
  • +Au cours des études précliniques et cliniques, aucune expansion clonale ni carcinogénicité associée à etranacogene dezaparvovec n'a été observée à ce jour (voir rubriques «Données précliniques» et «Efficacité clinique»).
  • +Il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (notamment cirrhose du foie, fibrose hépatique avancée, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique) fassent l'objet d'examens réguliers de dépistage par échographie hépatique et d'une surveillance régulière des élévations des taux d'alpha-fÅ“toprotéine (AFP) (par ex. tous les ans) pendant au moins 5 ans après l'administration (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Excrétion
  • +Une excrétion passagère de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Pharmacocinétique») est détectable dans le sang et le sperme des patients traités par etranacogene dezaparvovec. En raison de la nature non infectieuse et non réplicative des fragments d'ADN du vecteur excrétés, le risque d'effets néfastes sur la santé humaine en cas de contact accidentel ainsi que les risques pour l'environnement sont considérés comme négligeables.
  • +Il convient de recommander aux patients d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant au moins 6 mois après le traitement par etranacogene dezaparvovec.
  • +Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
  • +Les patients traités par etranacogene dezaparvovec ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus, ni de cellules pour une transplantation afin de minimiser les risques d'exposition pour les personnes non cibles.
  • +Les personnels soignants doivent être formés à la manipulation appropriée des déchets générés par les accessoires médicaux contaminés pendant l'utilisation d'etranacogene dezaparvovec (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
  • +Teneur en sodium et en potassium
  • +Ce médicament contient ≤1,53 mmol (35,2 mg) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,8% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
  • +Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans potassium».
  • +Interactions
  • +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
  • +Grossesse, allaitement
  • +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'etranacogene dezaparvovec chez la femme.
  • +Fertilité
  • +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets potentiellement négatifs d'etranacogene dezaparvovec sur la fertilité humaine.
  • +Les effets sur la fertilité masculine ont été évalués dans des études chez la souris. Aucun impact négatif sur la fertilité n'a été observé (voir rubrique «Données précliniques»).
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Etranacogene dezaparvovec n'exerce aucun effet ou seulement une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent cependant altérer transitoirement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
  • +Effets indésirables
  • +Résumé du profil de sécurité
  • +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec étaient les suivants: augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) (10/57 patients [17,5%]), céphalées (9/57 patients [15,8%]), syndrome grippal (8/57 patients [14%]) et augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) (5/57 patients [8,8%]). Des effets indésirables graves n'ont pas été rapportés.
  • +Liste des effets indésirables
  • +Le tableau suivant résume les effets indésirables (EI) rapportés dans les essais cliniques conduits avec etranacogene dezaparvovec. Les effets indésirables sont rangés selon la classe de système d'organes (SOC) de la classification MedDRA, le niveau TP (termes préférentiels) et la fréquence par patient. Les EI notés chez 57 patients au total traités par etranacogene dezaparvovec (n = 3 patients issus d'une étude clinique de phase IIb et n = 54 patients issus d'une étude de phase III) sont rangés par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «peu fréquents» (≥1/1 000, < 1/100), «rares» (≥1/10 000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) et «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
  • +Tableau 2: Effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec
  • +Classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA Effet indésirable (terme préférentiel) Nombre de patients (%) Fréquence par patient
  • +Affections du système nerveux Céphalées 9 (15,8 %) Très fréquent
  • +Sensations vertigineuses 2 (3,5 %) Fréquent
  • +Affections gastro-intestinales Nausées 4 (7,0 %) Fréquent
  • +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Syndrome grippal 8 (14,0 %) Très fréquent
  • +Malaise 2 (3,5 %) Fréquent
  • +Fatigue 4 (7,0 %) Fréquent
  • +Investigations Augmentation de l'alanine aminotransférase 10 (17,5 %) Très fréquent
  • +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 5 (8,8 %) Fréquent
  • +Augmentation du taux sanguin de phosphokinase 4 (7,0 %) Fréquent
  • +Augmentation de la bilirubinémie 1 (1,8 %) Fréquent
  • +Lésions, intoxications et complications d'interventions Réaction liée à la perfusion (hypersensibilité, réaction au site de perfusion, sensations vertigineuses, prurit de l'Å“il, bouffées vasomotrices, douleur abdominale haute, urticaire, gêne thoracique, fièvre) 7 (12,0 %*) Très fréquent *
  • -* Einzelne Infusionsreaktionen traten bei 1 oder 2 Studienteilnehmern (Inzidenz 1,8 bis 3,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis auf.
  • -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen und Zusatzinformationen
  • -Infusionsbedingte Reaktionen
  • -In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec wurden Reaktionen von leichtem bis mittlerem Schweregrad im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet. Die Infusionen wurden bei 3 Patienten vorübergehend unterbrochen und nach der Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden mit einer langsameren Infusionsrate wieder aufgenommen. Bei einem Patienten wurde die Infusion gestoppt und nicht wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Immunvermittelte Transaminitis
  • -In den klinischen Studien kam es bei 10 von 57 Patienten zu einem ALT-Anstieg. Der Beginn der ALT-Erhöhung lag zwischen Tag 22 und Tag 78 nach Verabreichung. Neun von zehn Patienten mit ALT-Erhöhungen erhielten eine Kortikosteroidbehandlung mit anschliessendem Ausschleichen. Vier der zehn Patienten mit einer ALT-Erhöhung zeigten auch einen AST-Anstieg. Die mittlere Dauer der Kortikosteroidbehandlung bei erhöhter ALT betrug 79,8 Tage. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten ALT-Werten waren nicht schwerwiegend und klangen innerhalb von 3 bis 127 Tagen ab.
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Ãœberdosierung
  • -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Ãœberdosierung von Etranacogen Dezaparvovec vor.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code
  • +* Des réactions à la perfusion individuelles sont survenues chez 1 à 2 patients (incidence de 1,8 à 3,5%) dans les 24 heures après l'administration de la dose.
  • +Description d'effets indésirables particuliers et informations complémentaires
  • +Réactions liées à la perfusion
  • +Dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec, des réactions liées à la perfusion d'intensité légère à modérée ont été observées. La perfusion a été interrompue temporairement chez 3 patients et reprise à un débit plus faible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes. Chez 1 patient, la perfusion a été arrêtée et n'a pas été reprise (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
  • +Transaminite à médiation immunitaire
  • +Dans les études cliniques, une augmentation du taux d'ALAT est survenue chez 10 patients sur 57. Les élévations du taux d'ALAT sont apparues du jour 22 au jour 78 après traitement. Neuf patients sur 10 ayant présenté des élévations du taux d'ALAT ont reçu une corticothérapie à doses dégressives. Quatre patients sur 10 ayant développé des élévations du taux d'ALAT ont également développé des élévations du taux d'ASAT. La durée moyenne de la corticothérapie en cas d'augmentation de l'ALAT était de 79,8 jours. Tous les événements indésirables dus au traitement et liés à l'élévation du taux d'ALAT étaient non graves et se sont résolus dans les 3 à 127 jours.
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Surdosage
  • +Il n'existe pas de données issues des études cliniques concernant le surdosage avec etranacogene dezaparvovec.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC
  • -Wirkungsmechanismus
  • -Etranacogen Dezaparvovec ist ein Gentherapeutikum, mit dem eine Kopie der kodierenden DNA-Sequenz des menschlichen Faktors IX in Hepatozyten eingebracht werden soll, um die Ursache der Hämophilie-B-Erkrankung zu behandeln. Etranacogen Dezaparvovec besteht aus einer Kodon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of-Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXco-Padua), die unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promotors steht und in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor vom Serotyp 5 (AAV5) eingebaut ist (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
  • -Nach einmaliger intravenöser Infusion zielt Etranacogen Dezaparvovec bevorzugt auf Leberzellen ab, in denen die Vektor-DNA fast ausschliesslich in episomaler Form verbleibt. Nach der Transduktion steuert Etranacogen Dezaparvovec die langfristige leberspezifische Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Infolgedessen verbessert Etranacogen Dezaparvovec teilweise oder vollständig den Mangel an zirkulierender prokoagulatorischer Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B, stellt damit das hämostatische Potenzial wieder her und verringert Blutungsepisoden sowie die Notwendigkeit einer Behandlung mit exogenem Faktor IX.
  • -Pharmakodynamik
  • -Nicht zutreffend.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec als Einzeldosis wurden in 2 prospektiven, offenen, einarmigen Studien, einer in den USA durchgeführten Phase-IIb-Studie (CT-AMT-061-01) und einer in den USA, Grossbritannien und der EU durchgeführten multinationalen Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02) untersucht. In beide Studien wurden erwachsene männliche Patienten (Körpergewicht (KG): 58 bis 169 kg) mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B (N = 3 in Phase IIb und N = 54 in Phase III) eingeschlossen, die eine intravenöse Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) KG Etranacogen Dezaparvovec erhielten und in einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren eintraten.
  • -Phase IIb-Studie (CT-AMT-061-01)
  • -In der laufenden Phase-IIb-Studie erhielten alle drei eingeschlossenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 43 und 50 Jahre alt waren und an mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B litten, eine intravenöse Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec. Alle 3 Patienten haben seit der Verabreichung 3 Jahre der Nachbeobachtung absolviert und werden diese bis zum Ablauf von insgesamt 5 Jahren nach der Verabreichung fortsetzen.
  • -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-IIb-Studie war die Untersuchung der endogenen Aktivität von humanem Faktor IX 6 Wochen und 18 Monate nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Verringerung von Blutungsepisoden, die annualisierte Blutungsrate (ABR) und die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie mit exogenem Faktor IX.
  • -Alle drei Patienten zeigten einen klinisch relevanten Anstieg der Faktor-IX-Aktivität und beendeten ihre routinemässige prophylaktische Faktor-IX-Substitution innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec. Die Faktor-IX-Aktivität stieg auf einen Mittelwert (± SD) von 30,6 % (± 6,97 %) (Bandbreite: 23,9 % bis 37,8 %) des Normalwerts in Woche 6 nach der Verabreichung. Die Faktor-IX-Aktivität stieg nach 52 Wochen auf 40,8 %, nach 24 Monaten auf 44,2 % und nach 30 Monaten auf 50,0 % des Normalwerts an, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest.
  • -Das endogene Faktor-IX-Aktivitätsniveau war bei den 2 Teilnehmern mit verfügbaren nicht-kontaminierten Proben 3 Jahre nach der Verabreichung mit 32,3 % bzw. 41,5 % weiterhin erhöht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
  • -Nach drei Jahren Nachbeobachtung wurde eine anhaltende Reduktion der Blutungsepisoden nachgewiesen. In dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie verzeichneten die Patienten 1, 3 bzw. 5 Blutungsepisoden. Bei 2 der 3 Patienten traten nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec keine Blutungsepisoden auf. In den ersten 3 Jahren nach der Behandlung erlitt 1 Patient 1 traumatische und 1 spontane leichte Blutung (Muskeleinblutungen am selben Unterschenkel), die jeweils eine Einzeldosis einer exogenen Faktor-IX-Substitution erforderten. Die mittlere ABR für die 3 Patienten, berechnet als Gesamtzahl der Blutungsepisoden geteilt durch die Risikozeit in Jahren, betrug 0,22 über den Zeitraum von 3 Jahren in der Nachbeobachtung. Die durchschnittlichen ABRs für spontane und traumatische Blutungsepisoden über 3 Jahre betrugen jeweils 0,11.
  • -Alle 3 Patienten waren positiv für vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen AAV5-Kapsidprotein (Titerbereich: 1:19,5 bis 1:33,0 zu Studienbeginn) ohne klinisch erkennbare Wirkung auf die Erhöhung der Lebertransaminasen oder die Wirksamkeit der Behandlung. Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec stiegen die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das AAV5-Kapsidprotein bei allen 3 Patienten bis Woche 2 auf > 36'450 (obere Quantifizierungsgrenze) und blieben bis zum Ende des dritten Jahres bei > 36'450.
  • -Vorübergehende, leichte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte wurden bei 2 Patienten berichtet, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden erhielten, und die ALT-Anstiege waren nicht mit einem Verlust der Faktor-IX-Aktivität verbunden. Alle 3 Patienten hatten bereits eine Hepatitis-C-Infektion durchgemacht und 2 Patienten wiesen eine kontrollierte HIV-Infektion auf.
  • -Keiner der 3 Patienten zeigte Hinweise auf neutralisierende Hemmkörper gegen den von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor IX in den 3 Jahren nach der Behandlung.
  • -Phase-III-Studie (CT-AMT-061-02)
  • -In der laufenden zulassungsrelevanten Phase-III-Studie schlossen insgesamt N=54 männliche Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie B im Alter von 19 bis 75 Jahren bei Aufnahme (n=47 ≥18 und <65 Jahre; n=7 ≥65 Jahre) eine ≥6-monatige Beobachtungs-Lead-In-Phase mit einer standardmäßigen Faktor-IX-Prophylaxe ab. Danach erhielten die Patienten eine einmalige intravenöse Dosis von Etranacogen Dezaparvovec. Nach der Behandlung fanden regelmässig Nachuntersuchungen statt, wobei 53/54 Patienten mindestens die 18-monatige Nachuntersuchung absolvierten. Ein zum Screening-Zeitpunkt 75 Jahre alter Patient mit zahlreichen kardiovaskulären und urologischen Risikofaktoren starb 15 Monate nach der Behandlung (im Alter von 77 Jahren) an Urosepsis und kardiogenem Schock, ein Ereignis, das nachweislich nicht mit der Behandlung zusammenhing. Die verbleibenden 53 der 54 Patienten setzen die Nachbeobachtung für insgesamt 5 Jahre nach der Dosisgabe fort. Davon erhielt 1 Patient aufgrund einer Infusionsreaktion während der Infusion nur eine Teildosis (10 %) Etranacogen Dezaparvovec.
  • -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die Phase-III-Studie war die Beurteilung der Reduktion der Blutungsrate (ABR) zwischen Monat 7 und 18 nach der Verabreichung, d.h. nach dem Erreichen einer stabilen Faktor-IX-Expression bis Monat 6 nach der Verabreichung, im Vergleich zum Lead-In-Beobachtungszeitraum. Zu diesem Zweck wurden alle Blutungsepisoden, unabhängig von der Beurteilung durch den Prüfarzt, berücksichtigt. Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine Ãœberlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec gegenüber der kontinuierlichen routinemässigen Faktor-IX-Prophylaxe. Die ABR für alle Arten von Blutungen nach Stabilisierung der Faktor-IX-Expression sank im Full Analysis Set (FAS; N = 54) von einem Mittelwert von 4,19 in der Lead-in-Phase auf einen Mittelwert von 1,51 (einseitiger p = 0,0002) in den Monaten 7–18 nach der Verabreichung (siehe Tabelle 3). Diese Ergebnisse belegten einen Gesamt-ABR-Rückgang um 64 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 36 %, 80 %; 1-seitiger p = 0,0002) zwischen der Lead-in-Phase und der Phase nach der Behandlung.
  • -Schwere oder sehr schwere Blutungsepisoden wurden während der Lead-in-Phase bei 18,5 % bzw. bei 5,6 % der Patienten berichtet. Diese gingen in den Monaten 7–18 auf 13 % bzw. 3,7 % schwere bzw. sehr schwere Blutungen zurück. Die ABRs nach Subtyp der Blutungsepisoden waren nach Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase signifikant reduziert, d.h. für spontane Blutungen von 1,52 auf 0,44 (p = 0,0034), für Gelenkeinblutungen von 2,35 auf 0,51 (p < 0,0001) bzw. für traumatische Blutungsepisoden von 2,09 auf 0,62 (p < 0,0001).
  • -Tabelle 3: Blutungsereignisse insgesamt und ABRs
  • -Anzahl ≥6-monatige Lead-in-Phase FAS (N = 54) 7–18 Monate nach Verabreichung FAS (N = 54) ≥ 6-monatige Lead-in-Phase (N = 53***) 7–18 Monate nach Verabreichung (N = 53***)
  • -Anzahl der Patienten mit Blutungen 40 (74,1 %) 20 (37,0 %) 40 (75,5 %) 19 (35,8 %)
  • -Anzahl der Patienten ohne Blutungen 14 (25,9 %) 34 (63,0 %) 13 (24,5 %) 34 (64,2 %)
  • -Anzahl der Blutungen 136 54 136 49
  • -Mittlere bereinigte* ABR** (95%-KI) für Blutungen aller Art 4,19 (3,22; 5,45) 1,51 (0,81; 2,82) 3,89 (2,93; 5,16) 1,07 (0,63; 1,82)
  • -ABR**-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,36 - 0,28
  • -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,20; 0,64) (0,17; 0,43)
  • -1-seitiger p-Wert**** p = 0,0002 p < 0,0001
  • +Mécanisme d'action
  • +Etranacogene dezaparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie de la séquence d'ADN codant pour le facteur IX humain dans les hépatocytes afin de traiter la cause première de l'hémophilie B. Etranacogene dezaparvovec est composé d'une séquence d'ADN à codons optimisés codant pour le variant gain de fonction Padua du facteur IX humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle du promoteur spécifique du foie LP1, encapsulée dans un vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) recombinant non réplicatif (voir la rubrique «Composition»).
  • +Après une perfusion intraveineuse unique, etranacogene dezaparvovec cible préférentiellement les cellules hépatiques, où l'ADN du vecteur demeure presque exclusivement sous forme épisomale. Après la transduction, etranacogene dezaparvovec induit une expression à long terme et spécifique au foie de la protéine FIX-Padua. Par conséquent, etranacogene dezaparvovec améliore de façon partielle ou complète le déficit quant à l'activité procoagulante du facteur IX circulant chez les patients atteints d'hémophilie B, rétablit ainsi le potentiel hémostatique et diminue les épisodes hémorragiques ainsi que la nécessité d'un traitement par facteur IX exogène.
  • +Pharmacodynamique
  • +Sans objet
  • +Efficacité clinique
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec ont été évaluées dans 2 études prospectives, en ouvert, à un seul bras consistant en l'administration unique du produit, une étude de phase IIb conduite aux États-Unis (CT-AMT-061-01) et une étude multinationale de phase III conduite aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l'Union européenne (CT-AMT-061-02). Les deux études incluaient des patients adultes de sexe masculin (poids corporel [PC]: 58-169 kg) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère (N = 3 pour l'étude de phase IIb et N = 54 pour l'étude de phase III), qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 × 1013 copies de génome (cg)/kilogramme (kg) de PC d'etranacogene dezaparvovec et ont bénéficié d'une période de suivi de 5 ans.
  • +Étude de phase IIb (CT-AMT-061-01)
  • +Au cours de l'étude de phase IIb en cours, les 3 patients âgés de 43 à 50 ans au moment de l'inclusion et souffrant d'hémophilie B modérée à sévère ont tous reçu une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Les 3 patients ont été suivis pendant 3 ans suite à l'administration et seront encore suivis pendant 2 ans.
  • +Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de l'étude de phase IIb était l'activité endogène de facteur IX humain à 6 semaines et à 18 mois après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la diminution des épisodes hémorragiques, le taux de saignements annualisés (TSA) et la nécessité d'un traitement de substitution par le facteur IX exogène.
  • +Les 3 patients ont tous montré une augmentation cliniquement pertinente de l'activité du facteur IX et ont arrêté leur prophylaxie substitutive de routine par facteur IX 1 à 4 jours après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. L'activité du facteur IX a augmenté jusqu'à une valeur moyenne (± ET) de 30,6 % (± 6,97 %) (intervalle: 23,9 % à 37,8 %) de la valeur normale à la semaine 6 après l'administration. L'activité du facteur IX a augmenté à 40,8 % après 52 semaines, à 44,2 % après 24 mois et, après 30 mois, à 50,0 % de la valeur normale mesurée par un dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA).
  • +Chez 2 participants dont les échantillons disponibles n'étaient pas contaminés, le niveau d'activité endogène du facteur IX est resté élevé 3 ans après l'administration (32,3 % et 41,5 %) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
  • +Après 3 ans de suivi, une réduction durable des épisodes hémorragiques a été démontrée. Les patients avaient respectivement enregistré 1, 3 et 5 épisodes hémorragiques par an au cours de l'année précédant l'admission dans l'étude. Chez 2 patients sur 3, aucun épisode hémorragique n'a été noté après le traitement par etranacogene dezaparvovec. Au cours des 3 premières années après le traitement, 1 patient a été victime d'un saignement traumatique et d'une hémorragie spontanée légère (hémorragie intramusculaire dans la même jambe), nécessitant chacune un traitement substitutif par dose unique de facteur IX exogène. Le TSA moyen pour les 3 patients, calculé comme le nombre total d'épisodes hémorragiques divisé par la durée du risque en années, a été de 0,22 au cours des 3 ans de suivi. Les TSA moyens pour les épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques ont été de 0,11 chacun au cours de ces 3 ans.
  • +Ces 3 patients étaient tous positifs au test des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 (titres compris entre 1:19,5 et 1:33,0 au début de l'étude) sans effet cliniquement identifiable sur l'augmentation des transaminases hépatiques ou l'efficacité du traitement. Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, les titres en anticorps neutralisants dirigés contre la protéine de la capside de l'AAV5 ont augmenté chez les 3 patients jusqu'à la semaine 2 à une valeur > 36 450 (limite supérieure de quantification) et sont restés au-dessus de 36 450 jusqu'à la fin de la 3è année.
  • +Des élévations légères et passagères des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ont été rapportées chez 2 patients qui n'ont pas reçu de corticothérapie et ces augmentations d'ALAT n'étaient pas été associées à une perte de l'activité du facteur IX. Ces 3 patients avaient tous déjà présenté une hépatite C et une infection par le VIH sous contrôle était présente chez 2 d'entre eux.
  • +Au cours de ce suivi de 3 ans, aucun développement d'inhibiteurs neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec n'a été observé chez les 3 patients.
  • +Étude de phase III (CT-AMT-061-02)
  • +Dans l'étude pivot de phase III encore en cours, N = 54 patients de sexe masculin, âgés de 19 à 75 ans à l'inclusion (n = 47 ≥18 et < 65 ans; n = 7 ≥65 ans) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère ont suivi une phase observationnelle initiale d'une durée ≥6 mois pendant laquelle ils ont bénéficié d'une prophylaxie de routine standard par facteur IX avant de recevoir une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Des visites de suivi après traitement se sont tenues régulièrement et 53/54 patients sont parvenus au terme d'au moins 18 mois de suivi. Un patient âgé de 75 ans lors de la sélection, qui présentait de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et urologique, est décédé au 15è mois après traitement (à l'âge de 77 ans) d'un urosepsis et d'un choc cardiogénique, événements confirmés comme n'étant pas liés au traitement. Les autres patients (53/54) poursuivent le suivi pour un total de 5 ans après le traitement. L'un de ces patients a reçu une dose partielle (10 %) d'etranacogene dezaparvovec en raison d'une réaction à la perfusion pendant l'administration du produit.
  • +L'objectif d'efficacité principal pour l'étude de phase III était d'évaluer la réduction du taux de saignements annualisés (TSA) entre les mois 7 et 18 après traitement, c'est-à-dire après l'établissement d'une expression stable de facteur IX au 6è mois après traitement, en comparaison à la période observationnelle initiale. À cette fin, tous les épisodes de saignement, indépendamment de l'évaluation de l'investigateur, ont été pris en compte. Les résultats d'efficacité ont montré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine continue par facteur IX. Le TSA tous types de saignement confondus après stabilisation de l'expression du facteur IX a diminué dans le Full Analysis Set (FAS; N = 54) d'une valeur moyenne de 4,19 pendant la phase initiale à une valeur moyenne de 1,51 (valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) au cours des mois 7–18 après l'administration (voir tableau 3). Ces résultats démontrent une diminution du TSA total de 64% (intervalle de confiance à 95% [IC]: 36%, 80%; valeur de p en situation unilatérale = 0,0002) entre la phase initiale et la phase après le traitement.
  • +Des saignements sévères à très sévères pendant la phase initiale ont été rapportés chez respectivement 18,5% et 5,6% des patients. Au cours des mois 7–18, ces chiffres sont passés à 13% et 3,7% respectivement. En fonction du type de saignements, le TSA a été significativement réduit après le traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale: de 1,52 à 0,44 (p = 0,0034) pour les saignements spontanés, de 2,35 à 0,51 (p < 0,0001) pour les saignements intra-articulaires et de 2,09 à 0,62 (p < 0,0001) pour les saignements traumatiques.
  • +Tableau 3: Événements hémorragiques totaux et TSA
  • +Nombre Période initiale ≥ 6 mois FAS (N = 54) 7-18 mois après traitement FAS (N = 54) Période initiale ≥6 mois (N = 53***) 7-18 mois après traitement (N = 53***)
  • +Nombre de patients ayant présenté des saignements 40 (74,1 %) 20 (37,0 %) 40 (75,5 %) 19 (35,8 %)
  • +Nombre de patients n'ayant présenté aucun saignement 14 (25,9 %) 34 (63,0 %) 13 (24,5 %) 34 (64,2 %)
  • +Nombre de saignements 136 54 136 49
  • +TSA** ajusté* (IC 95%) pour les saignements, quels qu'ils soient 4,19 (3,22; 5,45) 1,51 (0,81; 2,82) 3,89 (2,93; 5,16) 1,07 (0,63; 1,82)
  • +Ratio des TSA** (période après le traitement/période initiale) - 0,36 - 0,28
  • +IC de Wald à 95% bilatéral (0,20; 0,64) (0,17; 0,43)
  • +Valeur de p en situation unilatérale**** p = 0,0002 p < 0,0001
  • -Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelte Patienten; KI = Konfidenzintervall
  • -* Adjustierte ABR: Die adjustierte ABR und der Vergleich der ABR zwischen der Lead-in- und der Nachbeobachtungsphase wurden anhand einer statistischen Modellierung geschätzt (d.h. anhand eines verallgemeinerten Schätzgleichungsmodells mit wiederholten Messungen und negativer Binomialregression unter Berücksichtigung des gepaarten Studiendesigns mit einem Offset-Parameter zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Erfassungszeiträume. Der Behandlungszeitraum wurde als kategoriale Kovariate einbezogen.)
  • -** Die ABR wurde von Monat 7 bis Monat 18 nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion gemessen, wodurch sichergestellt wurde, dass dies den Zeitraum der Steady-State-Faktor-IX-Expression des Transgens darstellte.
  • -*** Die Populationsdaten umfassen alle behandelten Patienten, mit Ausnahme eines Patienten mit einem bereits vorbestehendem neutralisierenden AAV5-Antikörpertiter von 1:3212 (im Assay für die klinischen Studien), der nicht auf die Behandlung ansprach, d.h. nach der Verabreichung keinen Anstieg der Faktor-IX-Expression und -Aktivität zeigte.
  • -**** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Nachbeobachtung/Lead-in < 1 wurde als statistisch signifikant angesehen.
  • -Die Studie belegte auch die Ãœberlegenheit von Etranacogen Dezaparvovec 18 Monate nach der Dosis gegenüber der standardmässigen exogenen Faktor-IX-Prophylaxe in der Lead-In-Phase. Die ABR für mit Faktor IX behandelte Blutungsepisoden im Monat 7 und 18 Monaten nach der Verabreichung ging um 77 % (95%-KI: 54 %, 88 %; einseitiger p < 0,0001) im Vergleich zur Lead-in-Phase zurück (siehe Tabelle 4).
  • -Tabelle 4: ABRs für mit Faktor-IX-behandelte Blutungsepisoden
  • - ≥ 6-monatige Lead-in-Phase FAS (N = 54) 7–18 Monate nach Verabreichung FAS (N = 54)
  • -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für alle Blutungen 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
  • -ABR-Verhältnis (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,23
  • -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,12; 0,46)
  • -1-seitiger p-Wert p < 0,0001
  • -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für Gelenkeinblutungen 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
  • -ABR-Verhältnis für Gelenkeinblutungen (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,20
  • -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,09; 0,45)
  • -1-seitiger p-Wert p < 0,0001
  • -Mittlere adjustierte ABR (95%-KI) für spontane Blutungen 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
  • -ABR-Verhältnis für spontane Blutungen (nach Verabreichung/Lead-in) - 0,34
  • -2-seitiges 95%-Wald-KI (0,11; 1,00)
  • -1-seitiger p-Wert p-Wert = 0,0254
  • +Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance
  • +* TSA ajusté: le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)
  • +** Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.
  • +*** Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.
  • +**** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.
  • +L'étude a également démontré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec à 18 mois après traitement par rapport à la prophylaxie de routine standard par facteur IX exogène pendant la période initiale. Le TSA pour les épisodes de saignements traités par facteur IX pendant la période allant du mois 7 au mois 18 après le traitement a été réduit de 77% (IC à 95%: 54%, 88%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) par rapport à la phase initiale (voir tableau 4).
  • +Tableau 4: Taux de saignements annualisés pour les épisodes de saignements traités par facteur IX
  • + Phase initiale ≥6 mois FAS (N = 54) 7–18 mois après l'administration FAS (N = 54)
  • +TSA moyen ajusté (IC 95%) pour tous les saignements 3,65 (2,82; 4,74) 0,84 (0,41; 1,73)
  • +Ratio des TSA (période après traitement/période initiale) - 0,23
  • +IC de Wald à 95% bilatéral (0,12; 0,46)
  • +Valeur de p en situation unilatérale p < 0,0001
  • +TSA moyen ajusté (IC 95 %) pour les saignements intra-articulaires 2,13 (1,58; 2,88) 0,44 (0,19; 1,00)
  • +Ratio des TSA pour les saignements intra-articulaires (période après traitement/période initiale) - 0,20
  • +IC de Wald à 95% bilatéral (0,09; 0,45)
  • +Valeur de p en situation unilatérale p < 0,0001
  • +TSA moyen ajusté (IC 95%) pour les saignements spontanés 1,34 (0,87; 2,06) 0,45 (0,15; 1,39)
  • +Ratio des TSA pour les saignements spontanés (après traitement/période initiale) - 0,34
  • +IC de Wald à 95% bilatéral (0,11; 1,00)
  • +Valeur de p en situation unilatérale Valeur de p = 0,0254
  • -Abkürzungen: ABR = annualisierte Blutungsrate; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; KI = Konfidenzintervall
  • -Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Tabelle 5). Die Patienten erreichten 6, 12, 18 und 24 Monaten nach der Verabreichung einen nicht kontaminierten Faktor-IX-Aktivitätswert von im Mittel (± SD) 38,95 % (± 18,72; Bandbreite: 8,2 bis 97,1), 41,48 % (± 21,71; Bandbreite: 5,9 bis 113,0), 36,90 % (± 21,40; Bandbreite: 4,5 bis 122,9) bzw. 36,66 % (± 18,96; Bandbreite: 4,7 bis 99,2) des Normalwerts, gemessen in einem einstufigen (aPTT-basierten) Gerinnungstest. Eine Faktor-IX-Aktivität unter 12 % des Normalwerts wurde nur bei 3 Patienten 24 Monate nach der Verabreichung beobachtet.
  • -Tabelle 5: Faktor-IX-Aktivität nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (FAS; einstufiger [aPTT-basierter] Gerinnungstest)
  • - Baselineð (N = 54)# 6 Monate nach Verabreichung (N = 51#) 12 Monate nach Verabreichung (N = 50#) 18 Monate nach Verabreichung (N = 50#) 24 Monate nach Verabreichungη (N = 50#)
  • -Mittelwert % (SD) 1,19 (0,39) 38,95 (18,72) 41,48 (21,71) 36,90 (21,40) 36,66 (18,96)
  • -Median % (Min., Max.) 1,0 (1,0; 2,0) 37,30 (8,2; 97,1) 39,90 (5,9; 113,0) 33,55 (4,5; 122,9) 33,85 (4,7; 99,2)
  • -Veränderung vs. Baseline, LS-Mittelwert (SE)Φ n. z. 36,18 (2,432) 38,81 (2,442) 34,31 (2,444) 34,13 (2,325)
  • -95%-KI 31,41; 40,95 34,01; 43,60 29,52; 39,11 29,57; 38,69
  • -1-seitiger p-Wert§ p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
  • +Abréviations: TSA = taux de saignements annualisés; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; IC = intervalle de confiance
  • +Après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec, des augmentations cliniquement pertinentes de l'activité du facteur IX ont été observées (voir tableau 5). Après 6, 12, 18 et 24 mois suivant l'administration, les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminée du facteur IX de 38,95% (± 18,72; intervalle: 8,2 à 97,1), 41,48% (± 21,71; intervalle: 5,9 à 113,0), 36,90% (± 21,40; intervalle: 4,5 à 122,9) et 36,66% (± 18,96; intervalle: 4,7 à 99,2) de la valeur normale respectivement, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA). Une activité du facteur IX inférieure à 12% de la valeur normale n'a été observée que chez 3 patients après l'administration.
  • +Tableau 5: Activité du facteur IX à 6, 12, 18 et 24 mois (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])
  • + InclusionÂ¥ (N = 54)# 6 mois après traitement (N = 51#) 12 mois après traitement (N = 50#) 18 mois après traitement (N = 50#) 24 mois après traitementη (N = 50#)
  • +Moyenne % (écart-type) 1,19 (0,39) 38,95 (18,72) 41,48 (21,71) 36,90 (21,40) 36,66 (18,96)
  • +Médiane % (min; max) 1,0 (1,0; 2,0) 37,30 (8,2; 97,1) 39,90 (5,9; 113,0) 33,55 (4,5; 122,9) 33,85 (4,7; 99,2)
  • +Variation par rapport à l'inclusion Moyenne (erreur type) des MCΦ s.o. 36,18 (2,432) 38,81 (2,442) 34,31 (2,444) 34,13 (2,325)
  • +IC 95% 31,41; 40,95 34,01; 43,60 29,52; 39,11 29,57; 38,69
  • +Valeur de p en situation unilatérale§ p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
  • -Abkürzungen: aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
  • -ð Baseline: Die Faktor-IX-Aktivität vor Therapiestart wurde basierend auf dem im Prüfbogen dokumentierten Schweregrad der Hämophilie B laut Krankenakte des Patienten ermittelt. Wenn der Patient einen dokumentierten schweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel < 1 %) hatte, wurde sein Faktor-IX-Aktivitätsspiegel zum Therapiestart mit 1 % angenommen. Wenn der Patient einen dokumentierten mittelschweren Faktor-IX-Mangel (Faktor-IX-Plasmaspiegel ≥1 % und ≤2 %) hatte, wurde ein Ausgangs-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel von 2 % angenommen.
  • -# Nicht kontaminiert: Blutproben, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach exogener Anwendung von Faktor-IX-Präparaten entnommen wurden, blieben unberücksichtigt. Bei der Bestimmung der Kontamination wurden Datum und Uhrzeit sowohl der exogenen Faktor-IX-Anwendung wie auch der Blutproben berücksichtigt. Bei Patienten, für die nach der Behandlung keine unkontaminierten Werte im Zentrallabor gemessen werden konnten, wurde die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für diese Analyse mit Null angesetzt und ihre Werte nach dem Ausgangswert wurden mit dem Ausgangswert gleichgesetzt. Der Faktor-IX-Ausgangswert wurde auf Grundlage des im Prüfbogen aus der Krankenakte dokumentierten Hämophilie-B-Schweregrads der Patienten angenommen. Das FAS umfasste auch einen Patienten, der nur 10 % der geplanten Dosis erhielt, einen Patienten, der 15 Monate nach der Behandlung aufgrund einer nicht damit zusammenhängenden Begleiterkrankung verstarb, einen Patienten, der nicht auf die Behandlung ansprach, sowie einen Patienten mit einer Kontamination mit exogenem Faktor IX. Dementsprechend umfassten die Populationsdaten 54 bis 50 Patienten mit unkontaminierten Proben.
  • -Φ Least Squares Mean (SE), Mittelwert aus einem linearen gemischten Modell mit Messwiederholungen und mit dem Studientermin als kategorialer Kovariate.
  • -§ Ein einseitiger p-Wert ≤0,025 für nach Behandlung gegenüber Baseline wurde als statistisch signifikant angesehen.
  • -η Für Monat 24 basierten die Daten auf einer Ad-hoc-Analyse und der p-Wert wurde nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
  • -Neutralisierende Antikörper gegen das AAV5-Kapsid waren bei 21/54 (38,9 %) Patienten zu Studienbeginn vorhanden. 18 Monate nach der Verabreichung betrug die mittlere Faktor-IX-Aktivität 31,14 % bzw. 39,87 % bei Patienten mit bzw. ohne vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper, wobei der LS-Mittelwert gegenüber Baseline um 26,83 % (95%-KI: 19,24; 34,41; einseitiger p < 0,0001) bzw. 38,72 % (95%-KI: 32,49; 44,95; einseitiger p < 0,0001) anstieg. Während bei Patienten mit vorbestehenden AAV5-Antikörpern insgesamt eine numerisch niedrigere mittlere Faktor-IX-Aktivität zu beobachten war, wurde 18 Monate nach der Verabreichung keine klinisch bedeutsame Korrelation zwischen dem jeweiligen Titer an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern und der Faktor-IX-Aktivität festgestellt. Ein Anstieg der Faktor-IX-Aktivität 18 Monate nach der Verabreichung war beobachtbar bis zu einem Titer von 1:678, basierend auf dem Assay für die klinischen Studien (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) (siehe Tabelle 6). Bei einem Patienten (1/54), der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (im Assay für die klinischen Studien) wurde kein Ansprechen auf Etranacogen Dezaparvovec festgestellt, d.h. keine Faktor-IX-Expression bzw. -Aktivität.
  • -Tabelle 6: Endogene Faktor-IX-Aktivitätsspiegel (%) nach der Verabreichung und vorbestehende neutralisierende AAV5-Antikörper (FAS; einstufiger Assay [aPTT-basiert])
  • - Veränderung gegenüber Baseline
  • - Anzahl der Patienten Mittelwert (%) (SD) Median (%) (Min.; Max.) LS-Mittelwert (SE)† 95%-KI 1-seitiger p-Wert gegenüber Baseline
  • -Mit neutralisierenden AAV5-Antikörpern
  • -Baseline 21 1,24 (0,44) 1,00 (1,0; 2,0) n. z. n. z. n. z.
  • -Monat 6 18 35,91 (19,02) 36,60 (8,2; 90,4) 30,79 (3,827) 23,26; 38,32 < 0,0001
  • -Monat 12 18 35,54 (17,84) 39,95 (8,5; 73,6) 31,59 (3,847) 24,02; 39,16 < 0,0001
  • -Monat 18 17 31,14 (13,75) 32,00 (10,3; 57,9) 26,83 (3,854) 19,24; 34,41 < 0,0001
  • -Monat 24 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; 36,08 < 0,0001
  • -Ohne neutralisierende AAV5-Antikörper
  • -Baseline 33 1,15 (0,36) 1,00 (1,0; 2,0) n. z. n. z. n. z.
  • -Monat 6 33 40,61 (18,64) 37,30 (8,4; 97,1) 39,46 (3,172) 33,23; 45,69 < 0,0001
  • -Monat 12 32 44,82 (23,21) 38,65 (5,9; 113,0) 43,07 (3,176) 36,83; 49,31 < 0,0001
  • -Monat 18 33 39,87 (24,08) 35,00 (4,5; 122,9) 38,72 (3,172) 32,49; 44,95 < 0,0001
  • -Monat 24 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; 43,16 < 0,0001
  • +Abréviations: TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogen dezaparvovec; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
  • +Â¥ Inclusion: l'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté sévère (taux plasmatique de facteur IX < 1 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 1%. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté modérément sévère (taux plasmatique de facteur IX ≥1% et ≤2%), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 2%.
  • +# Non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus. La date et l'heure de l'utilisation de facteur IX exogène et du prélèvement sanguin ont été prises en compte dans la détermination de la contamination. Chez les patients ne disposant pas de valeurs après le traitement non contaminées déterminées par le laboratoire central, la variation par rapport à l'inclusion a été établie à zéro pour cette analyse et les valeurs post-inclusion ont été considérées comme égales à la valeur d'inclusion. L'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. La population FAS incluait 1 patient ayant reçu seulement 10% de la dose prévue, 1 patient décédé au 15è mois après traitement en raison d'une maladie concomitante non liée au traitement, 1 patient qui n'a pas répondu au traitement et 1 patient qui présentait une contamination par facteur IX exogène. Par conséquent, les données de cette population incluaient 54 à 50 patients avec un prélèvement non contaminé.
  • +Φ Moyenne (erreur type) des moindres carrés: moyenne issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
  • +§ Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour une valeur après traitement supérieure à la valeur d'inclusion était considérée comme statistiquement significative.
  • +η Pour le mois 24, les données étaient basées sur une analyse ad hoc et la valeur de p n'a pas été ajustée pour prendre en compte la multiplicité.
  • +Des anticorps neutralisants dirigés contre la capside de l'AAV5 étaient déjà présents chez 21/54 (38,9 %) patients à l'inclusion. Dix-huit mois après l'administration, l'activité moyenne du facteur IX était de respectivement 31,14% et 39,87% chez les patients avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants et la moyenne des MC avait augmenté par rapport à la valeur initiale de respectivement 26,83% (IC à 95%: 19,24; 34,41; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) et de 38,72% (IC à 95%: 32,49; 44,95; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Même si, globalement, une activité moyenne du facteur IX numériquement plus faible a été observée chez les patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants, aucune corrélation cliniquement significative n'a été identifiée entre le titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants des patients et leur activité du facteur IX à 18 mois après traitement. Une augmentation de l'activité du facteur IX 18 mois après l'administration a été notée jusqu'à un titre de 1:678, mesuré avec le test utilisé pour les études cliniques (correspondant à un titre de 1:898 avec un test validé des anticorps neutralisants anti-AAV5 avec fourchette de dosage élargie) (voir tableau 6). Chez 1 patient (1/54) présentant un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 (avec le test utilisé pour les études cliniques) lors de la sélection, aucune réponse correspondante au traitement par etranacogene dezaparvovec n'a été observée, sans aucune expression ni activité du facteur IX.
  • +Tableau 6: Niveaux d'activité (%) du facteur IX endogène après traitement et anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants (FAS; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])
  • + Variation par rapport à l'inclusion
  • + Nombre de patients Moyenne (%) (écart type) Médiane (%) (min.; max.) Moyenne des MC (erreur type)† IC à 95% Valeur de p en situation unilatérale
  • +Avec anticorps neutralisants anti-AAV5
  • +Valeur initiale 21 1,24 (0,44) 1,00 (1,0; 2,0) s.o. s.o. s.o.
  • +Mois 6 18 35,91 (19,02) 36,60 (8,2; 90,4) 30,79 (3,827) 23,26; 38,32 < 0,0001
  • +Mois 12 18 35,54 (17,84) 39,95 (8,5; 73,6) 31,59 (3,847) 24,02; 39,16 < 0,0001
  • +Mois 18 17 31,14 (13,75) 32,00 (10,3; 57,9) 26,83 (3,854) 19,24; 34,41 < 0,0001
  • +Mois 24 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1; 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; 36,08 < 0,0001
  • +Sans anticorps neutralisants anti-AAV5
  • +Valeur initiale 33 1,15 (0,36) 1,00 (1,0; 2,0) s.o. s.o. s.o.
  • +Mois 6 33 40,61 (18,64) 37,30 (8,4; 97,1) 39,46 (3,172) 33,23; 45,69 < 0,0001
  • +Mois 12 32 44,82 (23,21) 38,65 (5,9; 113,0) 43,07 (3,176) 36,83; 49,31 < 0,0001
  • +Mois 18 33 39,87 (24,08) 35,00 (4,5; 122,9) 38,72 (3,172) 32,49; 44,95 < 0,0001
  • +Mois 24 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7; 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; 43,16 < 0,0001
  • -Abkürzungen: FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; KI = Konfidenzintervall; LS = Kleinste Quadrate; Max. = Maximum; Min. = Minimum; n. z. = nicht zutreffend; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
  • -† Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) aus einem linearen gemischten Modell mit wiederholten Messungen und Studienbesuchstermin als kategorialer Kovariate.
  • -Alle Patienten erhielten vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine prophylaktische Faktor-IX-Substitutionstherapie. Der Verbrauch an Faktor-IX-Präparaten zur Substitution war zwischen Monat 7 und Monat 18 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zur standardmässigen Faktor-IX-Routineprophylaxe der Lead-in-Phase signifikant geringer, mit einem durchschnittlichen Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'825 IE/Jahr/Patient (96,69 %, einseitiger p < 0,0001). Zwischen Monat 7 und Monat 24 nach der Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec wurde ein mittlerer Rückgang des Faktor-IX-Verbrauchs um 248'392,6 IE/Jahr/Patient (96,52 %; einseitiger p < 0,0001) beobachtet. Von Tag 21 bis zu den Monaten 7 bis 24 blieben 52 von 54 (96,3 %) behandelte Patienten frei von einer kontinuierlichen Faktor-IX-Routineprophylaxe.
  • -Die Phase-III-Studie beurteilte die gesundheitsbezogene Lebensqualität unter Verwendung des validierten Hämophilie-spezifischen Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL). Der Hem-A-QoL-Fragebogen lieferte einen Gesamtscore sowie zehn separate Domänen-Scores. Die Hem-A-QoL-Scores reichten von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte eine bessere Lebensqualität ausdrückten. Die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec resultierte in einer Verbesserung des mittleren Gesamtscores bei der Beurteilung nach 12 Monaten im Vergleich zur Lead-in-Phase. Zu den Bereichen, die am meisten zu dieser Verbesserung beitrugen, gehörten «Befinden», «Arbeit/Schule», «Behandlungen» und «Zukunft». Die Hem-A-QoL-Scores nach 12 Monaten sind in Tabelle 7 aufgeführt:
  • -Tabelle 7: Score-Veränderung im Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) mit Etranacogen-Dezaparvovec-Behandlung im Vergleich zur Lead-in-Phase (FAS)
  • -Hem-A-QoL-Gesamtscore* mit Differenz des LS-Mittelwerts (SE) zwischen Lead-in-Phase und 12 Monaten nach der Verabreichung -5,50 (0,972)
  • -95%-KI -7,42; -3,58
  • -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
  • -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 21,5 %
  • -Differenz im mittleren Befinden-Score (SE) -9,42 (1,938)
  • -95%-KI -13,26,-5,59
  • -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
  • -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 45,7 %
  • -«Befinden» spiegelte die aktuellen Gefühle im Zusammenhang mit Hämophilie B wider.
  • -Unterschied im mittleren Arbeit/Schule-Score (SE) -4,99 (1,825)
  • -95%-KI -8,61; -1,38
  • -1-seitiger p-Wert** p = 0,0036
  • -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 28,8 %
  • -«Arbeit/Schule» spiegelte wider, wie gut die Patienten nach eigener Meinung mit diesen Anforderungen zurechtkamen.
  • -Unterschied im mittleren Behandlung-Score (SE) -14,48 (1,789)
  • -95%-KI -18,42; -11,34
  • -1-seitiger p-Wert** p < 0,0001
  • -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 59,0 %
  • -«Behandlung» spiegelte wider, wie belastet die Patienten durch ihre Hämophilie-B-Behandlungen sind.
  • -Unterschied im mittleren Zukunft-Score (SE) -5,02 (1,736)
  • -95%-KI -8,45; -1,58
  • -1-seitiger p-Wert** p = 0,0023
  • -prozentuale Verbesserung gegenüber der Lead-in-Phase 16,2 %
  • -«Zukunft» spiegelte die Bedenken der Patienten in Bezug auf die Auswirkungen der Hämophilie B auf ihr weiteres Leben wider.
  • +Abréviations: FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; TCA = temps de céphaline activée; IC = intervalle de confiance; MC = moindres carrés; max = maximum; min = minimum; s.o. = sans objet.
  • +† Moyenne (erreur type) des moindres carrés: issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
  • +Tous les patients ont reçu avant le traitement par etranacogene dezaparvovec un traitement de substitution prophylactique par le facteur IX. La consommation de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué entre les mois 7 et 18 après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX standard pendant la phase initiale, avec une diminution moyenne de la consommation de facteur IX de 248 825 UI/an/patient (96,69%, valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). Entre les mois 7 et 24 après traitement par etranacogene dezaparvovec, la consommation moyenne de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué de 248 392,6 UI/an/patient (96,52%; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001). À partir du jour 21 jusqu'aux mois 7 à 24, 52 des 54 (96,3%) patients traités n'ont pas reçu de prophylaxie de routine continue par facteur IX.
  • +Pendant l'étude de phase III, la qualité de vie relative à la santé a été évaluée en utilisant le questionnaire validé et spécifique de l'hémophilie «Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults (Hem-A-QoL)». Ce questionnaire a permis d'établir un score global et 10 scores spécifiques pour différents aspects. Les scores de l'Hem-A-QoL allaient de 0 à 100, avec de faibles valeurs indiquant une meilleure qualité de vie. Le traitement par etranacogene dezaparvovec a permis une amélioration du score global moyen lors de l'évaluation à 12 mois par rapport à la phase initiale. Parmi les différents aspects ayant majoritairement contribué à cette amélioration, se trouvaient «Bien-être», «Travail/Études», «Traitements» et «Avenir». Les scores de l'Hem-A-QoL après 12 mois sont présentés dans le tableau 7:
  • +Tableau 7: Évolution du score de l'Hem-A-QoL (Haemophilia B Quality of Life Questionnaire for Adults) après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la phase initiale (FAS)
  • +Score global de l'Hem-A-QoL* avec différence de la moyenne des MC (erreur standard) entre la phase initiale et 12 mois après l'administration -5,50 (0,972)
  • +IC à 95% -7,42; -3,58
  • +Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
  • +Amélioration en % par rapport à la phase initiale 21,5 %
  • +Différence du score moyen «Bien-être» (erreur type) -9,42 (1,938)
  • +IC à 95% -13,26,-5,59
  • +Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
  • +Amélioration en % par rapport à la phase initiale 45,7 %
  • +«Bien-être» reflétait les sensations actuelles en relation avec l'hémophilie B.
  • +Différence du score moyen «Travail/études» (erreur type) -4,99 (1,825)
  • +IC à 95% -8,61; -1,38
  • +Valeur p en situation unilatérale** p = 0,0036
  • +Amélioration en % par rapport à la phase initiale 28,8 %
  • +«Travail/études» reflétait la manière dont le patient parvenait à surmonter ces exigences, selon lui.
  • +Différence du score moyen «Traitement» (erreur type) -14,48 (1,789)
  • +IC à 95% -18,42; -11,34
  • +Valeur p en situation unilatérale** p < 0,0001
  • +Amélioration en % par rapport à la phase initiale 59,0 %
  • +«Traitement» reflétait la charge que représentaient ses traitements contre l'hémophilie B pour le patient.
  • +Différence du score moyen «Avenir» (erreur type) -5,02 (1,736)
  • +IC à 95% -8,45; -1,58
  • +Valeur p en situation unilatérale** p = 0,0023
  • +Amélioration en % par rapport à la phase initiale 16,2 %
  • +«Avenir» reflétait les préoccupations du patient quant aux effets de son hémophilie B sur sa vie future.
  • -Abkürzungen: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (vollständiges Analyseset): Alle 54 mit Etranacogen Dezaparvovec behandelten Patienten; LS = Kleinste Quadrate; SE = Standardfehler; KI = Konfidenzintervall
  • -* Die Analysen wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
  • -** Ein 1-seitiger p-Wert ≤0,025 für Postbehandlungs- versus Lead-in-Phase wurde für statistisch signifikant erachtet. Die nominalen p-Werte wurden nicht hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.
  • -Ältere Patienten
  • -In die klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Hämophilie-B-Patienten eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahren beobachtet.
  • -Pädiatrische Population
  • -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
  • -Pharmakokinetik
  • -Faktor-IX-Aktivität und Faktor-IX-Protein
  • -Nach Gabe von Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante und statistisch signifikante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
  • -In der Phase-III-Studie stiegen nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec die mittleren Faktor-IX-Aktivitätswerte, gemessen anhand eines einstufigen Tests (auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit [aPTT]), allmählich an, und die Patienten erreichten nach 6, 12, 18 und 24 Monaten ein mittleres (± SD) unkontaminiertesa Faktor-IX-Aktivitätsniveau von 38,95 % (± 18,72), 41,48 % (± 21,71), 36,90 % (± 21,40 bzw. 36,66 % (± 18,96) des Normalwerts (a unkontaminiert: ohne Messwerte aus dem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten nach der Faktor-IX-Substitutionstherapie).
  • -Der Beginn der Faktor-IX-Protein-Expression nach der Verabreichung lag mit dem Nachweis durch den ersten unkontaminierten Messwert in der Phase-III-Studie in Woche 3 (bzw. in der Phase-IIb-Studie in Woche 1; siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Generell zeigte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins in der Postbehandlungsphase einen ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, wies allerdings mehr Schwankungen auf.
  • -Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung, unter Verwendung eines linearen Mischeffekt-Modells mit Messwiederholungen für Änderungen in der Phase-III-Studie, zeigte stabile Faktor-IX-Spiegel im Zeitraum von 6 bis 24 Monate (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung für den Etranacogen-Dezaparvovec-Vorgänger, die Gentherapie mit rAAV5-hFIX, das für den humanen Faktor-IX-Wildtyp kodiert und in vorangegangenen klinischen und präklinischen Studien eingesetzt wurde, ergab, dass die Faktor-IX-Spiegel nach der Verabreichung ab Monat 6 bis zu 5 Jahre lang stabil waren im Vergleich zu Monat 6 (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
  • +Abréviations: Hem-A-QoL = Hemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; FAS = Full Analysis Set (population d'analyse complète) comprenant les 54 patients traités par etranacogene dezaparvovec; MC = moindres carrés; IC = intervalle de confiance.
  • +* Les analyses n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
  • +** Une valeur de p en situation unilatérale ≤0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale a été considérée comme statistiquement significative. Les valeurs nominales de p n'ont pas été ajustées pour prendre en compte la multiplicité.
  • +Patients âgés
  • +Au cours des études cliniques sur etranacogene dezaparvovec, 6 patients âgés présentant une hémophilie B ont été inclus avec un âge au moment de l'inclusion entre 68 et 75 ans. Chez ces patients, aucune différence significative en termes de sécurité et d'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'a été notée par rapport au groupe de patients de 18 à 65 ans.
  • +Pédiatrie
  • +Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des données ne sont pas disponibles.
  • +Pharmacocinétique
  • +Activité du facteur IX et protéine facteur IX
  • +Après l'administration d'etranacogene dezaparvovec, une augmentation cliniquement pertinente et statistiquement significative de l'activité du facteur IX a été notée (voir rubrique «Efficacité clinique»).
  • +Au cours de l'étude de phase III, l'activité moyenne du facteur IX, mesurée par dosage chronométrique en un temps (basé sur l'analyse du temps de céphaline activée, TCA) a augmenté progressivement après l'administration unique d'etranacogene dezaparvovec et les patients ont atteint une activité moyenne (± ET) non contaminéea du facteur IX de 38,95% (± 18,72), 41,48% (± 21,71), 36,90% (± 21,40 et 36,66% (± 18,96) de la valeur normale après respectivement 6, 12, 18 et 24 mois (a non contaminée: les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus).
  • +L'apparition d'une expression de la protéine facteur IX après traitement a été détectable dès la première mesure non contaminée au cours de l'étude de phase III à la semaine 3 (ou à la semaine 1 de l'étude de phase IIb; voir rubrique « Efficacité clinique »). En général, bien que plus variable, le profil cinétique de la protéine facteur IX pendant la période après traitement a suivi une tendance similaire à l'activité du facteur IX.
  • +L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après l'administration avec utilisation d'un modèle mixte linéaire avec mesures répétées pour les changements au cours de l'étude de phase III a montré des taux de facteur IX stables de 6 mois jusqu'à 24 mois (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX après traitement par le prédécesseur d'etranacogene dezaparvovec, la thérapie génique rAAV5-hFIX codant pour le facteur IX humain de type sauvage et utilisé au cours des études cliniques et précliniques antérieures, a montré une activité du facteur IX après traitement stable à partir de 6 mois jusqu'à 5 ans par rapport au mois 6 (rubrique «Efficacité clinique»).
  • -Keine Angaben.
  • +Sans objet.
  • -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Distributionswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
  • -Metabolismus
  • -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche katabole Wege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
  • -Elimination
  • -Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Eliminationswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
  • -Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA
  • -Die Pharmakokinetik der Vektor-DNA-Ausscheidung in Blut und Samenflüssigkeit nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec wurde in Phase-IIb- und Phase-III-Studien charakterisiert.
  • -Die Pharmakokinetik der Ausscheidung nach Verabreichung von Hemgenix wurde mithilfe eines empfindlichen Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Assays zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen in Blut- und Spermaproben untersucht. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber transgener DNA, einschliesslich den Fragmenten abgebauter DNA. Er gibt nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen oder in der flüssigen Phase der Matrix (z.B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) vorliegt oder ob der intakte Vektor vorliegt.
  • -In der Phase-IIb-Studie (N = 3) war die Clearance von Vektor-DNA aus Sperma und Blut, bestätigt mittels 3 aufeinanderfolgender Messungen unterhalb der Nachweisgrenze (LOD), bei 2/3 der Patienten 3 Jahre nach der Verabreichung erreicht. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit wurde im Sperma 26,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 26,21; Bandbreite: 26,1 bis 26,3 Wochen) und im Blut 31,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 54,71; Bandbreite: 31,1 bis 78,3 Wochen) erreicht. Einer von 3 Patienten hatte 3 Jahre nach der Verabreichung ein positives Ergebnis im Bluttest.
  • -In der Phase-III-Studie wurde nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec das Konzentrationsmaximum von Vektor-DNA im Blut nach 4 bis 7 Stunden und in der Samenflüssigkeit nach 5 bis 27 Monaten gemessen (N = 54 Patienten). Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut (d.h. bestätigt durch 3 aufeinanderfolgende Messungen unterhalb der LOD von Vektor-DNA) wurde in Woche 17 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 56 % (30/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Sperma wurde in Woche 6 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 69 % (37/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit in Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die Anzahl von Blut- und Spermaproben ab, die erforderlich gewesen wäre, um den Ausscheidungsstatus gemäss Definition beurteilen zu können. Die Ausscheidungsergebnisse der beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben zeigten, dass bei insgesamt 40/54 (74 %) bzw. 47/54 (87 %) Patienten f 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
  • -24 Monate nach der Verabreichung betrug die Zeit bis zur Vektor-DNA-Abwesenheit 52,3 Wochen im Blut und 45,8 Wochen im Sperma.
  • -Leberfunktionsstörungen
  • -In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose, insbesondere einem Lebersteatose-Grad mit Controlled-Attenuation-Parameter-(CAP-)Score von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m) gegenüber einem Score < S2 (< 260 Dezibel/m) verglichen. Bei Patienten mit (CAP-)Scores von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m; n = 12; Bandbreite: 262 bis 400), < S2 (< 260 Dezibel/m; n = 28; Bandbreite: 100 bis 259) und fehlendem Score (n = 14) zeigten sich nach Etranacogen-Dezaparvovec-Gabe keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Faktor-IX-Aktivitätsniveaus.
  • -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose (Elastographie von z.B. ≥9 kPa oder mit Hinweis auf oder gleich einer Erkrankung im METAVIR-Stadium 3) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
  • -Nierenfunktionsstörungen
  • -In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] = 60 bis 89 ml/min, definiert nach Cockcroft-Gault-Formel, n = 7) eine numerisch höhere Faktor-IX-Aktivität (bis zu 37 % relativer Unterschied) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) über verschiedene Zeitpunkte nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec hinweg beobachtet. Ein Patient mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min) in dieser Studie hatte eine ähnliche Faktor-IX-Aktivität wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.
  • -Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
  • -Präklinische Daten
  • -Präklinische Studien wurden mit einem Gentherapieprodukt begonnen, das den rekombinanten Adeno-assoziierten Virus Serotyp 5 (rAAV5) verwendet, das den Wildtyp des menschlichen Gerinnungsfaktors IX (rAAV5-hFIX) exprimiert. Etranacogen Dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) wurde anschliessend aus rAAV5-hFIX durch den Austausch zweier Nukleotide im Transgen des menschlichen Faktors IX entwickelt, wodurch die natürlich vorkommende Padua-Variante von Faktor IX erzeugt wird, die eine signifikant erhöhte Aktivität aufweist (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Etranacogen Dezaparvovec und sein Vorgänger wurden Mäusen und nichtmenschlichen Primaten (NMP) intravenös verabreicht, um die Biodistribution und die mögliche Toxizität zu bestimmen. Für beide Vektoren und ihre Transgenexpression wurde eine dosisabhängige bevorzugte Distribution in die Leber bestätigt. Beide Produkte wurden gut vertragen und waren während einer Nachbeobachtungszeit von 3 bzw. 6 Monaten nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) wurde bei der höchsten bei NMP getesteten Dosis von 9 × 1013 Genomkopien (gc)/Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) beobachtet, was etwa dem Fünffachen der empfohlenen humanen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis von 2 × 1013 gc/kg KG entspricht.
  • -Genotoxizität
  • -Die genotoxischen und reproduktiven Risiken wurden mit rAAV5-hFIX untersucht. Die Integrationsstellenanalyse in der genomischen Wirts-DNA wurde an Lebergewebe von Mäusen und NMP durchgeführt, denen rAAV5-hFIX in einer Dosis von bis zu 2,3 × 1014 gc/kg KG injiziert wurde, was etwa dem Zehnfachen der klinischen Dosis in der Anwendung beim Menschen entspricht. Bei den gefundenen rAAV5-hFIX-Vektor-DNA-Sequenzen handelte es sich fast ausschliesslich um episomale Formen, die nicht in die Wirts-DNA integriert waren. Die übrigen geringen Mengen integrierter rAAV5-hFIX-DNA waren über das gesamte Wirtsgenom verteilt, wobei keine bevorzugte Integration in Gene erfolgte, die mit der Vermittlung maligner Transformationen beim Menschen in Verbindung gebracht werden.
  • -Reproduktionstoxizität
  • -Das Risiko einer Keimbahnübertragung nach Verabreichung von 2,3 x 1014 gc/kg KG rAAV5-hFIX, d.h. einer etwa 10-fach höheren Dosis als für den Menschen empfohlen, wurde bei Mäusen untersucht. Die Verabreichung von rAAV5-hFIX führte zu nachweisbarer Vektor-DNA in den Fortpflanzungsorganen und Spermien männlicher Tiere. Nach der Paarung dieser Mäuse mit nicht vorbehandelten weiblichen Tieren 6 Tage nach der Verabreichung wurde die rAAV5-hFIX-Vektor-DNA jedoch weder im weiblichen Fortpflanzungsgewebe noch in den Nachkommen nachgewiesen, was darauf hinweist, dass keine väterliche Keimbahnübertragung stattfindet.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Inkompatibilitäten
  • -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung, die zur Verdünnung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung verwendet wird (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
  • -Die Kompatibilität von Etranacogen Dezaparvovec wurde für intravenöse Infusionsleitungen mit integrierten 0,2-μm-In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (PES) festgestellt.
  • -Haltbarkeit
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Haltbarkeit nach Anbruch
  • -Nach Verdünnung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung») kann Etranacogen Dezaparvovec vor Licht geschützt bei +15 bis +25 °C im Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Verabreichung der Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis an den Patienten sollte jedoch innerhalb von 24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein.
  • -Die Stabilität nach Verdünnung wurde für Polyvinylchlorid-(PVC-)freie Polyethylen/Polypropylen-(PE/PP-)Copolymer-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung untersucht.
  • -Besondere Lagerungshinweise
  • -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
  • -Nicht einfrieren.
  • -Das Behältnis lichtgeschützt im Umkarton aufbewahren.
  • -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • -Hinweise zur Lagerung des Arzneimittels nach der Verdünnung, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch».
  • -Hinweise für die Handhabung
  • -Handhabung von Etranacogen Dezaparvovec
  • -Bei der Handhabung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte eine persönliche Schutzausrüstung, mit Handschuhen, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken getragen werden.
  • -Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec vor der Verabreichung
  • -1.Etranacogen Dezaparvovec enthält keine Konservierungsmittel. Verwenden Sie bei der Zubereitung und Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec aseptische Techniken. Verwenden Sie für jede Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche eine(n) neue(n) Nadel/Durchstechflaschenadapter und eine neue Spritze.
  • -2.Verwenden Sie die Durchstechflasche(n) mit Etranacogen Dezaparvovec nur einmal (Durchstechflasche[n] für den Einmalgebrauch).
  • -3.Ãœberprüfen Sie die erforderliche Dosis Etranacogen Dezaparvovec anhand des Körpergewichts des Patienten. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen Dosis für den jeweiligen Patienten auf Grundlage des Körpergewichts.
  • -Notwendiges Zubehör und Material für die Zubereitung
  • -·500-ml-Infusionsbeutel mit isotonischer Kochsalzlösung (1 oder 2, je nach Körpergewicht des Patienten) (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»)
  • -·Etikett(en) für den/die 500-ml-Infusionsbeutel
  • -·mit 0,9%iger Kochsalzlösung vorbefüllte i.v.-Infusionsleitung/Tropfkammer
  • -·Konnektor(en) für Infusionsbeutel
  • -·Luer-Lock-Spritze(n) mit 20 ml oder mehr Fassungsvermögen
  • -·20-G-Nadeln oder Durchstechflaschen-Adapter
  • -·Isopropylalkohol 70 %
  • -·Durchstichsicherer Abfallbehälter
  • -Zubereitung
  • -4.Etranacogen Dezaparvovec muss vor der Verabreichung mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden.
  • -→ Entnehmen Sie vor der Verdünnung das Volumen der berechneten Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) aus dem bzw. den 500-ml-Infusionsbeutel(n) mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung (siehe Abschnitt «Haltbarkeit»). Das Volumen der aus dem/den Infusionsbeutel(n) zu entnehmenden 0,9%igen isotonischen Kochsalzlösung richtet sich jeweils nach dem Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 9).
  • -·Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht (KG) wird Etranacogen Dezaparvovec in einem 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt.
  • -·Bei Patienten ≥120 kg KG verdünnen Sie Etranacogen Dezaparvovec in zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis zu gleichen Teilen auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel verteilt.
  • -Tabelle 8: Vorbereitung der Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung
  • -Körpergewicht des Patienten Anzahl der erforderlichen 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung Zu entnehmendes Volumen an 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung
  • -Körpergewicht unter 120 kg 1 Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml) aus einem Beutel
  • -Körpergewicht von 120 kg oder darüber 2 Entspricht der Hemgenix-Gesamtdosis (in ml). Entnehmen Sie aus jedem der beiden Infusionsbeutel jeweils die Hälfte des dosisäquivalenten Volumens.
  • +La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre une distribution similaire à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
  • +Métabolisme
  • +La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies cataboliques similaires à celles de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
  • +Élimination
  • +La protéine du facteur IX dérivée d'etranacogene dezaparvovec produite dans le foie devrait suivre des voies d'élimination similaires à celle de la protéine endogène native du facteur IX chez les personnes sans déficit en facteur IX.
  • +Excrétion de l'ADN du vecteur d'etranacogene dezaparvovec
  • +La pharmacocinétique de l'excrétion de l'ADN du vecteur a été caractérisée dans le sang et le liquide séminal après l'administration d'etranacogene dezaparvovec au cours des études de phase IIb et III.
  • +La pharmacocinétique de l'excrétion a été caractérisée après l'administration d'Hemgenix avec un test sensible basé sur l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) afin de détecter les séquences d'ADN du vecteur dans des échantillons de sang et de sperme, respectivement. Ce test est sensible à l'ADN du transgène, y compris aux fragments d'ADN dégradé. Il n'indique pas si l'ADN reconnu est présent dans la capside du vecteur, dans les cellules ou dans la phase liquide de la matrice (par ex. le plasma sanguin, le liquide séminal) ou si le vecteur intact est présent.
  • +Au cours de l'étude de phase IIb (N = 3), la clairance de l'ADN du vecteur dans le sperme et le sang, confirmée par 3 mesures consécutives inférieures au seuil de détection (<SD), a été atteinte 3 ans après l'administration chez 2 patients sur 3. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur a été atteinte dans le sperme 26,1 semaines après l'administration (moyenne 26,21; intervalle: 26,1 à 26,3 semaines) et dans le sang 31,1 semaines après l'administration (moyenne 54,71; intervalle: 31,1 à 78,3 semaines). Chez l'un des 3 patients, un résultat positif a été constaté au test sanguin 3 ans après l'administration.
  • +Au cours de l'étude de phase III, la concentration maximale de l'ADN du vecteur après administration d'etranacogene dezaparvovec a été atteinte après 4 à 7 heures dans le sang et après 5 à 27 mois dans le liquide séminal (N = 54 patients). L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sang (confirmée par 3 échantillons consécutifs à une concentration d'ADN du vecteur inférieure au seuil de détection) a été atteinte à la semaine 17 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sang a été constatée chez 56% (30/54) des patients au mois 24. L'absence la plus rapide d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée à la semaine 6 (1/54; 1,9% des patients). Au total, l'absence d'ADN du vecteur dans le sperme a été notée chez 69% (37/54) des patients au mois 24. Plusieurs patients n'ont pas remis le nombre requis d'échantillons de sang et de sperme pour évaluer le statut en matière d'excrétion conformément à la définition. Si l'on considère les résultats d'excrétion obtenus avec les 2 derniers échantillons consécutifs disponibles, 40/54 (74%) et 47/54 (87%) patients ont été identifiés comme ayant atteint l'absence d'ADN du vecteur dans le sang et le sperme, respectivement, 24 mois après traitement.
  • +Le délai médian avant absence d'excrétion était de 52,3 semaines dans le sang et de 45,8 semaines dans le sperme à 24 mois après traitement.
  • +Troubles de la fonction hépatique
  • +Pendant l'étude de phase III, les patients présentant divers degrés de stéatose hépatique, notamment un degré de stéatose hépatique mesuré par score «Controlled-Attenuation-Parameter» (CAP) ≥ S2 (≥260 décibels/m), ont été comparés à ceux présentant un degré < S2 (< 260 décibels/m). Chez les patients avec des scores CAP ≥ S2 (≥260 décibels/m; n = 12; fourchette: 262 à 400), < S2 (< 260 décibels/m; n = 28; fourchette: 100 à 259) et sans score (n = 14), aucune différence cliniquement pertinente en termes de niveau d'activité du facteur IX n'a été notée entre les groupes après l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
  • +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une fibrose hépatique sévère (présence ou suspicion de maladie de stade 3 selon la classification METAVIR ou score d'élastographie hépatique ≥9 kPa) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Troubles de la fonction rénale
  • +Dans l'étude de phase III, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] = 60 à 89 ml/min, d'après l'équation de Cockcroft-Gault, n = 7) présentaient une activité du facteur IX numériquement plus élevée (différence relative allant jusqu'à 37%) que les patients avec une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) à différents moments après l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Un patient avec une insuffisance rénale modérée (CLcr = 30 à 59 ml/min) au cours de cette étude présentait une activité du facteur IX similaire aux patients avec une fonction rénale normale.
  • +Etranacogene dezaparvovec n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr = 15 à 29 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Enfants et adolescents
  • +La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans. On ne dispose d'aucune donnée.
  • +Données précliniques
  • +Des études précliniques ont été initiées avec un produit de thérapie génique utilisant le virus adéno-associé de sérotype 5 recombinant (rAAV5) exprimant le facteur IX de coagulation humain de type sauvage (rAAV5-hFIX). Etranacogene dezaparvovec (rAAV5-hFIX-Padua) a ensuite été développé à partir du rAAV5-hFIX par l'introduction d'un changement de 2 nucléotides dans le transgène pour le facteur IX humain, générant ainsi le variant Padua naturel du facteur IX, qui présente une activité significativement augmentée (voir rubrique «efficacité clinique»).
  • +La biodistribution et la toxicité éventuelle d'etranacogene dezaparvovec et de son prédécesseur, la thérapie génique par facteur IX humain de type sauvage, ont été évaluées chez des souris et des primates non humains après administration intraveineuse. Une distribution dose-dépendante préférentielle au niveau du foie a été confirmée pour les deux vecteurs et l'expression de leur transgène. Les deux produits ont été bien tolérés et n'ont pas été mis en relation avec des effets indésirables pendant le suivi de 3 et 6 mois respectivement. La dose sans effet toxique observable (No Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) a été observée à la plus forte dose testée de 9x1013 copies de génome (cg)/kg (kilogramme) de poids corporel (PC) chez des primates non humains, ce qui correspond à environ 5 fois la dose d'etranacogene dezaparvovec utilisée chez l'être humain de 2 × 1013 gc/kg KG.
  • +Génotoxicité
  • +La génotoxicité et les risques pour la reproduction ont été évalués avec le rAAV5-hFIX. L'analyse des sites d'intégration du vecteur dans l'ADN génomique hôte du tissu hépatique a été effectuée chez des souris et primates non humains avec une injection de rAAV5-hFIX à une dose de 2,3 x 1014 cg/kg de poids corporel, correspondant à environ 10 fois la dose clinique utilisée chez l'être humain. Les séquences d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX retrouvées représentaient presque exclusivement des formes épisomiques non intégrées dans l'ADN hôte. Le faible taux restant d'ADN de rAAV5-hFIX intégré était distribué dans l'ensemble du génome hôte sans intégration préférentielle dans les gènes associés à la médiation de la transformation maligne chez l'être humain.
  • +Toxicité sur la reproduction
  • +Le risque de transmission germinale après l'administration de 2,3 x 1014 cg/kg de PC de rAAV5-hFIX, à savoir une dose environ 10 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain, a été évalué chez la souris. L'administration de rAAV5-hFIX s'est traduite par la présence d'ADN de vecteur détectable dans les organes génitaux et le sperme des animaux mâles. Cependant, après accouplement de ces animaux avec des femelles naïves 6 jours après l'administration, on n'a pas détecté d'ADN du vecteur rAAV5-hFIX dans les tissus génitaux des femelles ni chez la descendance, ce qui indique une absence de transmission germinale paternelle.
  • +Remarques particulières
  • +Incompatibilités
  • +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de la solution saline isotonique à 0,9% utilisée pour diluer l'etranacogene avant l'administration (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
  • +La compatibilité d'etranacogene dezaparvovec avec les lignes de perfusion comprenant un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) a été montrée.
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
  • +Stabilité après ouverture
  • +Une fois dilué avec une solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»), etranacogene dezaparvovec peut être conservé à une température comprise entre 15 °C et 25 °C dans la poche de perfusion, à l'abri de la lumière. Cependant, l'administration de la dose d'etranacogene dezaparvovec au patient doit être terminée dans les 24 heures suivant sa préparation.
  • +La stabilité après dilution a été établie pour des poches de perfusion en copolymère polyéthylène/polypropylène (PE/PP) sans polychlorure de vinyle (PVC), avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9%.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
  • +Ne pas congeler.
  • +À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
  • +Conserver hors de portée des enfants.
  • +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité après ouverture».
  • +Remarques concernant la manipulation
  • +Manipulation d'etranacogene dezaparvovec
  • +Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, vêtements de sécurité et masque) doit être porté lors de la préparation et de l'administration d'etranacogene dezaparvovec.
  • +Préparation d'etranacogene dezaparvovec avant administration
  • +1.Etranacogene dezaparvovec ne contient pas de conservateur. Il convient d'utiliser des techniques aseptiques pendant la préparation et l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Pour chaque flacon d'etranacogene dezaparvovec, utiliser une/un nouvelle aiguille/nouvel adaptateur et une nouvelle seringue.
  • +2.Le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ne doi(ven)t être utilisé(s) qu'une seule fois (flacon[s] à usage unique).
  • +3.Vérifier la dose requise d'etranacogene dezaparvovec en fonction du poids du patient. Le nombre total de flacons dans chaque boîte correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids corporel.
  • +Matériel et accessoires nécessaires pour la préparation
  • +·Poche de 500 mL de solution saline isotonique pour injection (1 ou 2 en fonction du poids corporel du patient) (voir rubrique «Stabilité après ouverture»)
  • +·Étiquette(s) pour la/les poche(s) de perfusion de 500 mL
  • +·Ligne de perfusion i.v./chambre compte-gouttes pré-remplie de sérum physiologique à 0,9%
  • +·Connecteur(s) pour la poche de perfusion
  • +·Seringue(s) Luer-Lock de 20 mL ou plus
  • +·Aiguilles de 20 G ou adaptateurs pour flacons
  • +·Alcool isopropylique à 70 %
  • +·Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants
  • +Préparation
  • +4.Etranacogene dezaparvovec doit être dilué avec une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 % avant l'administration.
  • +→ Avant la dilution, prélever le volume correspondant à la dose calculée d'etranacogene dezaparvovec (en mL) dans la (les) poche(s) de perfusion de 500 mL contenant la solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Le volume à prélever variera en fonction du poids du patient (voir tableau 9).
  • +·Pour les patients d'un poids corporel < 120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans 500 mL de solution saline isotonique à 0,9% dans la poche de perfusion.
  • +·Pour les patients d'un poids corporel ≥120 kg, la dose totale d'etranacogene dezaparvovec doit être diluée dans deux poches de solution saline isotonique à 0,9% de 500 mL chacune; pour ce faire, la dose d'etranacogene dezaparvovec est répartie en deux doses égales entre les poches de perfusion.
  • +Tableau 8: Préparation de la/des poche(s) de perfusion de solution saline isotonique à 0,9%
  • +Poids corporel du patient Nombre de poches de perfusion de 500 mL de solution saline isotonique à 0,9% Volume de solution saline isotonique à 0,9% à prélever
  • +Poids corporel inférieur à 120 kg 1 Correspond à la dose totale de Hemgenix (en mL) dans une poche
  • +Poids corporel de 120 kg ou plus 2 Correspond à la dose totale de Hemgenix (en mL) dans deux poches de perfusion de 500 mL, en prélevant la moitié du volume dans chacune des deux poches.
  • -·Entnehmen Sie die Menge an 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung mit einer Luer-Lock-Spritze am Mischadapter-Port des entsprechenden Konnektors.
  • -Injektion von Hemgenix in die Infusionsbeutel
  • -5.Geben Sie das Volumen der erforderlichen Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis in den/die Infusionsbeutel, um das Gesamtvolumen in jedem Infusionsbeutel wieder auf 500 ml zu bringen.
  • -6.Injizieren Sie die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis während des Verdünnens nicht in den Luftraum des Infusionsbeutels.
  • -7.Um die Lösung zu mischen und eine gleichmässige Verteilung des verdünnten Produkts sicherzustellen, drehen Sie den/die Infusionsbeutel mindestens dreimal vorsichtig um
  • -8.Vermeiden Sie Schaumbildung indem Sie:• die Etranacogen-Dezaparvovec-Durchstechflasche(n) und den/die vorbereiteten Infusionsbeutel nicht schütteln.• Zur Vorbereitung von Etranacogen Dezaparvovec keine Filternadeln verwenden.
  • -9.Um das Risiko des Verschüttens und/oder einer Aerosolbildung zu reduzieren, sollte der/die Infusionsbeutel bereits an ein Infusionssystem angeschlossen sein, das mit steriler 0,9 %iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
  • -10.Das mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllte Infusionssystem sollte vor Gebrauch mit der intravenösen Hauptinfusionsleitung verbunden werden, die ebenfalls mit steriler 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung vorbefüllt ist.
  • -11.Verwenden Sie ausschliesslich 0,9%ige isotonische Kochsalzlösung, da die Stabilität von Etranacogen Dezaparvovec mit anderen Lösungen und Verdünnungsmitteln nicht untersucht wurde.
  • -Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec
  • -Notwendiges Zubehör und Material für die Verabreichung
  • -·Intravenöse Flügelkanüle oder Katheterbesteck
  • -·Infusionspumpe
  • -·0,2-µm-In-Line-Filter
  • -·Antiseptische Hautdesinfektionstupfer
  • -·70 % Isopropylalkohol-Tupfer
  • -·Gaze und Klebeband oder transparenter Wundverband
  • -·Durchstichsicherer Abfallbehälter
  • -·Viruzides Mittel zur Behandlung von ausgelaufener Flüssigkeit / Spill-Kit
  • -12.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung darf nicht zusammen mit anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
  • -13.Verwenden Sie keinen zentralen Zugang oder Port.
  • -14.Verdünntes Etranacogen Dezaparvovec sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Das verdünnte Etranacogen Dezaparvovec sollte eine klare, farblose Lösung sein. Wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen im Infusionsbeutel sichtbar sind, darf die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung nicht verwendet werden.
  • -15.Verwenden Sie das Produkt nach der Verdünnung so bald wie möglich. Die Lagerzeit des verdünnten Produkts darf nicht länger sein als unter «Haltbarkeit nach Anbruch» angegeben.
  • -16.Verwenden Sie einen integrierten (In-Line) 0,2-μm-Filter aus Polyethersulfon (PES) (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»).
  • -17.Die verdünnte Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung muss über eine separate intravenöse Infusionsleitung über einen peripheren Venenkatheter in eine periphere Vene verabreicht werden.
  • -18.Die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung sollte genau gemäss der/den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» angegebenen Infusionsrate(n) infundiert werden. Die Verabreichung sollte innerhalb von ≤24 Stunden nach der Dosiszubereitung abgeschlossen sein (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»).
  • -19.Nachdem der gesamte Inhalt der/des Infusionsbeutel(s) infundiert wurde, muss die Infusionsleitung bei derselben Infusionsrate mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung gespült werden, um sicherzustellen, dass das gesamte Etranacogen Dezaparvovec verabreicht wird.
  • -Zu ergreifende Massnahmen bei versehentlicher Exposition
  • -Eine versehentliche Exposition gegenüber Etranacogen Dezaparvovec sollte vermieden werden.
  • -Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die örtlichen Richtlinien für die Handhabung von Material, das mit dem gentechnisch veränderten Organismus (GVO) in Kontakt gekommen ist, zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Etranacogen Dezaparvovec in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.
  • -·Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen die Augen sofort mindestens 15 Minuten lang mit Wasser spülen. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
  • -·Im Falle einer Exposition durch eine versehentliche Nadelstichverletzung sollten Sie die Wunde bluten lassen und die Einstichstelle gründlich mit Wasser und Seife waschen.
  • -·Bei versehentlichem Hautkontakt muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Verwenden Sie keine Alkohollösung.
  • -·Bei versehentlichem Einatmen die betroffene Person an die frische Luft bringen.
  • -·Bei versehentlicher oraler Exposition den Mund ausgiebig mit Wasser ausspülen.
  • -·In jedem Fall ist anschliessend ein Arzt aufzusuchen.
  • -Entsorgung
  • -Etranacogen Dezaparvovec enthält einen GVO. Nicht verwendetes Arzneimittel sowie alle Materialien, die mit dem GVO in Kontakt gekommen sind (fester und flüssiger Abfall), müssen gemäss den lokalen Richtlinien zur Biosicherheit gehandhabt und in einem für GVO vorgesehenen Behältnis als potenziell infektiöser Abfall entsorgt, autoklaviert und vernichtet werden.
  • -Nicht-Einwegmaterialien sollten nach Gebrauch mit einem viruziden Desinfektionsmittel, z.B. einem chlorfreisetzenden Desinfektionsmittel wie Hypochlorit, das 0,1 % verfügbares Chlor (1000 ppm) enthält, gereinigt und anschliessend nach Möglichkeit autoklaviert werden. Kontaktflächen sind mit einem ähnlichen Desinfektionsmittel zu desinfizieren.
  • -Zulassungsnummer
  • +·Prélever la quantité de solution saline isotonique à 0,9% avec une seringue Luer-Lock via le port de mélange du connecteur correspondant.
  • +Injection d'Hemgenix dans la/les poche(s) de perfusion
  • +5.Ajouter ensuite la dose requise d'etranacogene dezaparvovec dans la (les) poche(s) de perfusion pour ramener le volume total dans chaque poche à 500mL.
  • +6.Ne pas ajouter la dose de Hemgenix dans l'air se trouvant dans la poche de perfusion pendant la dilution.
  • +7.Retourner délicatement la (les) poche(s) de perfusion au moins 3 fois pour mélanger la solution et garantir une répartition homogène du produit dilué.
  • +8.Pour éviter la formation de mousse:• Ne pas agiter le(s) flacon(s) d'etranacogene dezaparvovec ni la (les) poche(s) de perfusion préparée(s).• Ne pas utiliser d'aiguille-filtre pendant la préparation d'etranacogene dezaparvovec.
  • +9.Pour réduire le risque de déversement et/ou de formation d'aérosols, la (les) poche(s) de perfusion doi(ven)t avoir été raccordée(s) à une tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9%.
  • +10.La tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% doit être raccordée à la ligne de perfusion intraveineuse principale également amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% avant utilisation.
  • +11.Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% car la stabilité d'etranacogene dezaparvovec n'a pas été déterminée avec d'autres solutions et diluants.
  • +Administration d'etranacogene dezaparvovec
  • +Matériel et accessoires nécessaires pour l'administration
  • +·Canule intraveineuse de type papillon ou kit de cathéter
  • +·Pompe de perfusion
  • +·Filtre intégré de 0,2 µm
  • +·Compresses antiseptiques de désinfection cutanée
  • +·Compresses d'alcool isopropylique à 70%
  • +·Gaze et sparadrap ou bandage de plaie transparent
  • +·Conteneur transparent spécial pour déchets pointus ou tranchants
  • +·Virucide pour le traitement des éventuels déversements de solution/spill-kit
  • +12.Ne pas perfuser la solution diluée d'etranacogene dezaparvovec dans la même ligne de perfusion que d'autres produits
  • +13.Ne pas utiliser de voie centrale
  • +14.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être inspectée visuellement avant administration. La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être limpide et incolore. Si la solution contenue dans la poche de perfusion contient des particules, est trouble ou présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser.
  • +15.Utiliser le produit dès que possible après dilution. Vous ne devez pas dépasser la durée de conservation du produit dilué indiquée à la rubrique «Stabilité après ouverture».
  • +16.Utiliser un filtre intégré (en ligne) de 0,2 μm en polyéthersulfone (PES) (voir rubrique «Incompatibilités»).
  • +17.La solution diluée d'etranacogene dezaparvovec doit être administrée dans une veine périphérique par une ligne de perfusion intraveineuse séparée au moyen d'un cathéter veineux périphérique.
  • +18.La solution d'etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant scrupuleusement le(s) débit(s) de perfusion indiqué(s) à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'administration doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique «Stabilité après ouverture»).
  • +19.Une fois que l'intégralité du contenu de la (des) poche(s) de perfusion a été perfusée, la ligne de perfusion doit être rincée au même débit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% pour s'assurer que tout l'etranacogene dezaparvovec a été administré.
  • +Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle
  • +Toute exposition accidentelle à etranacogene dezaparvovec doit être évitée.
  • +En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les directives locales concernant la manipulation du matériel étant entré en contact avec un organisme génétiquement modifié (OGM). Les surfaces de travail et les matériels susceptibles d'avoir été en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.
  • +·En cas d'exposition accidentelle des yeux, les rincer immédiatement à l'eau pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique
  • +·En cas de piqûre accidentelle avec l'aiguille, favoriser le saignement de la plaie et bien nettoyer la zone d'injection avec de l'eau et du savon.
  • +·En cas d'exposition accidentelle de la peau, nettoyer minutieusement la zone affectée à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique.
  • +·En cas d'inhalation accidentelle, mettre la personne à l'air libre.
  • +·En cas d'exposition orale accidentelle, rincer abondamment la bouche à l'eau.
  • +·Dans chaque cas, consulter ensuite un médecin.
  • +Élimination
  • +Etranacogene dezaparvovec contient un OGM. Le médicament non utilisé et tout le matériel susceptible d'avoir été en contact avec l'OGM (déchets solides et liquides) doivent être manipulés conformément aux directives locales en vigueur en matière de biosécurité, puis éliminés, autoclavés et détruits dans un conteneur spécial OGM en tant que déchets potentiellement infectieux.
  • +Le matériel non jetable doit être nettoyé après utilisation avec un désinfectant ayant une activité virucide, par ex. un désinfectant libérant du chlore comme de l'hypochlorite contenant 0,1% de chlore disponible (1 000 ppm) puis autoclavé, si possible. Les surfaces en contact avec etranacogene dezaparvovec doivent être désinfectées avec un désinfectant similaire.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • -1 Karton mit 11 – 48 Durchstechflaschen (eine Durchstechflasche = 10 ml), abgestimmt auf das Körpergewicht des Patienten [A].
  • -Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jeder Fertigpackung entspricht der erforderlichen, vom Körpergewicht abhängigen Dosis für den jeweiligen Patienten (siehe Tabelle 9) und ist auf der Packung angegeben.
  • -Tabelle 9: Körpergewichtsabhängiges Volumen und benötigte Anzahl Durchstechflaschen
  • -Körpergewicht des Patienten in Kilogramm (kg) Gesamtanzahl Durchstechflaschen Gesamtvolumen Etranacogen Dezaparvovec in ml
  • -50 – 55 11 110
  • +Présentation
  • +1 boîte contenant 11 – 48 flacons perforables (un flacon perforable = 10 mL), en fonction du poids corporel du patient [A].
  • +Le nombre total de flacons dans chaque boîte prête à l'emploi, qui correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids (voir tableau 9), est indiqué sur l'emballage.
  • +Tableau 9: Volumes et nombre de flacons perforables nécessaires en fonction du poids corporel du patient
  • +Poids corporel du patient en kilogrammes (kg) Nombre total de flacons perforables Volume total d'etranacogene dezaparvovec en mL
  • +51 – 55 11 110
  • -Zulassungsinhaberin
  • -CSL Behring AG, Bern
  • -Stand der Information
  • -Dezember 2023
  • +Titulaire de l’autorisation
  • +CSL Behring AG, Berne
  • +Mise à jour de l’information
  • +Décembre 2023
 
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