• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fesoterodinfumarat.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Glyceroldibehenat, Hypromellose, Talkum, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E171), Glycerolmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin (E132)
• -Zusätzlich für die 8 mg Retardtabletten:
• -Eisenoxid rot (E172).
• -Die 4 mg Tabletten enthalten 127.13 mg Lactose und 0.05 mg Natrium.
• -Die 8 mg Tabletten enthalten 124.13 mg Lactose und 0.05 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fumarate de fésotérodine.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: dibéhénate de glycérol, hypromellose, talc, lactose monohydraté, cellulose microcristalline.
• +Enrobage: poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171), monocaprylocaprate de glycérol, laurylsulfate de sodium, carmin d'indigo (E132).
• +En outre, les comprimés à libération prolongée 8 mg contiennent:
• +Oxyde de fer rouge (E172).
• +Les comprimés 4 mg contiennent 127.13 mg de lactose et 0.05 mg de sodium.
• +Les comprimés 8 mg contiennent 124.13 mg de lactose et 0.05 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
• -Art der Anwendung
• -Fesoterodin-Mepha Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (unzerkaut) geschluckt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin zur Therapie der hyperaktiven Blase wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Fesoterodin-Mepha kontraindiziert.
• -Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• -Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.
• -Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»)
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• -Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• -Kontraindikationen
• -Fesoterodin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -·Harnretention.
• -·Myasthenia gravis.
• -·Unbehandeltem Engwinkelglaukom.
• -·Verzögerter Magenentleerung.
• -·Toxischem Megakolon.
• -·Schwerer Colitis ulcerosa.
• -·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• -·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Fesoterodin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• -Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In klinischen Studien schienen poor Metabolizer für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker Nebenwirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
• -Fesoterodin-Mepha sollte in den folgenden Situationen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• -·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• -·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• -·Verminderte gastrointestinale Motilität.
• -·Hiathushernie.
• -·Autonome Neuropathie.
• -·Behandeltes Engwinkelglaukom.
• -·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Hemmers (vgl. «Interaktionen»).
• -Nach Einnahme von Fesoterodin-Mepha wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Fesoterodin-Mepha sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
• -Untersuchungen der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten unter Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Hilfsstoffe
• -Fesoterodin-Mepha Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Cobicistat, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Mässige CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Fluconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um 19% bzw. 27%.
• -CYP2D6-Inhibitoren
• -Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Rifampicin 600 mg einmal täglich führte zu einer Reduktion von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. 70% bzw. 75%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird daher nicht empfohlen.
• -Einfluss von Fesoterodin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Invitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.
• -Orale Antikoagulantien
• -Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin (8 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Warfarin (25 mg) hatte keinen relevanten Einfluss auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Gabe von 8 mg Fesoterodin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.03 mg, Levonorgestrel 0.15 mg) und war mit keiner relevanten Veränderung der Plasmaspiegel von Estradiol, Progesteron, FSH und LH verbunden. Die Wirksamkeit kombinierter Kontrazeptiva mit den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird wahrscheinlich durch Fesoterodin nicht beeinträchtigt. Andere Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fesoterodin-Mepha sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Fesoterodin-Mepha nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebährfähige Frauen auf die fehlenden menschlichen Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Fesoterodin-Mepha sollte nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Obstipation.
• -Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektionen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Verwirrtheit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: trockene Augen.
• -Gelegentlich: Verschwommensehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: trockener Rachen.
• -Gelegentlich: pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: Flatulenz.
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: trockene Haut, Rash (einschliesslich Exanthem mit Pruritus, Dermatitis und erythematösem, makulösem oder bläschenbildendem Exanthem), Pruritus.
• -Selten: Urtikaria
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie.
• -Gelegentlich: verzögertes Wasserlassen, Restharnbildung, Harnverhalt.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit.
• -In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Einzelfälle von markanten Leberenzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Inzidenz nicht von jener in der Placebogruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Eine Ãœberdosierung mit antimuskarinischen Wirkstoffen wie Fesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (z.B. Tachykardie, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit) führen.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eine EKG-Ãœberwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hyperkaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Ãœberdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
• -Darüber hinaus sollten anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:
• -·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• -·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
• -·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• -·Tachykardie: Betablocker
• -·Harnretention: Katheterisierung
• -·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la vessie hyperactive avec les symptômes pollakiurie, miction impérieuse et/ou incontinence d'urgence.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour. Selon la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée à 8 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 8 mg.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés à libération prolongée de Fesoterodin-Mepha peuvent être administrés pendant ou en dehors des repas et doivent être avalés entiers (sans être croqués).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de la fésotérodine dans le traitement de la vessie hyperactive n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. L'utilisation dans ce groupe d'âge n'est donc pas recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Fesoterodin-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose maximale est de 4 mg/jour.
• +L'administration de Fesoterodin-Mepha chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) n'a pas été étudiée. En l'absence de données complémentaires, il ne faut pas dépasser la dose journalière de 4 mg chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il ne faut pas dépasser la dose maximale de 4 mg/jour.
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
• +Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Interactions»)
• +En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, cobicistat, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, ainsi que tous les traitements par des antiprotéases utilisant le ritonavir comme booster), la dose maximale de 4 mg/jour ne doit pas être dépassée. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'influence des inhibiteurs faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fésotérodine.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère, une comédication avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L'administration concomitante de fésotérodine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez des patients atteints d'une légère insuffisance hépatique ou rénale doit être évitée.
• +Chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique ou rénale et en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose maximale est de 4 mg/jour.
• +Contre-indications
• +Fesoterodin-Mepha est contre-indiqué chez les patients atteints de:
• +·Rétention urinaire.
• +·Myasthénie grave.
• +·Glaucome à angle fermé non traité.
• +·Ralentissement de la vidange gastrique.
• +·Mégacôlon toxique.
• +·Colite ulcéreuse sévère.
• +·Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +·Administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère.
• +·Hypersensibilité à la fésotérodine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Comme pour tous les médicaments indiqués dans le traitement de la vessie hyperactive, les causes organiques doivent être écartées avant d'envisager un traitement par un antimuscarinique.
• +L'utilisation concomitante de fésotérodine et d'un inducteur puissant du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Comme avec les autres antimuscariniques, la fésotérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. hypokaliémie, bradycardie ou administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT), ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques préexistantes importantes (par ex. ischémie myocardique, arythmies, insuffisance cardiaque) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans des études cliniques, les métaboliseurs lents de l'enzyme CYP2D6 ont semblé présenter des effets indésirables anticholinergiques plus fréquemment que les patients chez qui la métabolisation de la fésotérodine était normale. En cas de survenue d'effets indésirables inhabituellement sévères, il convient d'envisager l'éventualité d'une métabolisation réduite. Une comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4 doit être évitée chez les patients présentant des effets indésirables sévères.
• +Fesoterodin-Mepha doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes:
• +·Obstruction des voies urinaires avec risque de rétention urinaire.
• +·Troubles gastro-intestinaux obstructifs (par ex. sténose du pylore).
• +·Motilité gastro-intestinale réduite.
• +·Hernie hiatale.
• +·Neuropathie autonome.
• +·Glaucome à angle fermé traité.
• +·Insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP2D6 (voir «Interactions»).
• +Des angiÅ“dèmes ont été décrits après la prise de Fesoterodin-Mepha, dans certains cas déjà après la première dose. En cas de survenue d'un angiÅ“dème, Fesoterodin-Mepha doit être arrêté immédiatement et le patient doit recevoir un traitement adéquat.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer les aptitudes cognitives et psychomotrices sous fésotérodine.
• +Excipients
• +Les comprimés à libération prolongée de Fesoterodin-Mepha contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la fésotérodine
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de kétoconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'un facteur 2.0 et 2.5. La dose maximale de fésotérodine doit donc être limitée à 4 mg en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, cobicistat, nelfinavir, ritonavir (et tous les traitements par anti-protéases utilisant le ritonavir comme booster), saquinavir, télithromycine, voriconazole ou encore jus de pamplemousse) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +L'administration concomitante de fésotérodine et de 200 mg de fluconazole deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement de 19% et 27%.
• +Inhibiteurs du CYP2D6
• +L'interaction avec des inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La Cmax moyenne et l'AUC moyenne du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 en comparaison de celles des métaboliseurs rapides. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'exposition et des évènements indésirables. Une réduction de la posologie à 4 mg peut être nécessaire.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'induction du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques en dessous du seuil thérapeutique. L'administration concomitante de fésotérodine et de 600 mg de rifampicine une fois par jour a entraîné une réduction de la Cmax et de l'AUC du métabolite actif de la fésotérodine respectivement d'environ 70% et 75%. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) n'est donc pas recommandée.
• +Influence de la fésotérodine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Les données in vitro montrent que le métabolite actif de la fésotérodine n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, et n'a pas d'effet inducteur sur les CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ou 3A4 aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Il est donc improbable que la fésotérodine exerce une influence sur la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
• +Anticoagulants oraux
• +L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine une fois par jour et d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la warfarine. Aucune étude d'interactions n'a été effectuée avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.
• +Contraceptifs hormonaux combinés
• +L'administration concomitante de 8 mg de fésotérodine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol, 0.15 mg de lévonorgestrel) et n'a été associée à aucune modification significative de la concentration plasmatique d'estradiol, de progestérone, de FSH et de LH. La fésotérodine ne diminue vraisemblablement pas l'efficacité des contraceptifs combinés ayant comme principes actifs l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Aucun autre contraceptif n'a été étudié.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de fésotérodine avec d'autres médicaments aux propriétés anticholinergiques (par ex. amantadine, antidépresseurs tricycliques, certains neuroleptiques), car elle peut aboutir à une amplification des effets thérapeutiques et indésirables (voir «Effets indésirables»).
• +La fésotérodine peut réduire l'effet de médicaments stimulant la motilité du tractus gastro-intestinal, tels que le métoclopramide.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la fésotérodine chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (fÅ“totoxicité, voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Fesoterodin-Mepha ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ignore si la fésotérodine passe dans le lait maternel humain; l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par Fesoterodin-Mepha.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur les effets possibles de la fésotérodine sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal ont suggéré un effet négatif sur la fertilité féminine (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. En conséquence, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'absence de données sur la fertilité humaine et Fesoterodin-Mepha ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec les autres antimuscariniques, la prudence est de rigueur chez les conducteurs de véhicules ou les utilisateurs de machines en raison de la survenue possible d'effets indésirables, tels que vue trouble, vertiges ou somnolence (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Compte tenu des propriétés pharmacologiques de la fésotérodine, le traitement peut avoir des effets antimuscariniques, tels que bouche sèche, sécheresse oculaire, dyspepsie et constipation.
• +Le profil de sécurité décrit ci-dessous se base sur quatre études de phase 2/3 sur un total de 2'859 patients, dont 782 ont reçu de la fésotérodine à 4 mg et 785 de la fésotérodine à 8 mg. La majorité des effets indésirables sont apparus au cours du premier mois de traitement. L'effet indésirable le plus fréquent observé dans les études cliniques était une bouche sèche dose-dépendante (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Ci-après, les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par les fréquences qui ont été observées dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100) occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies urinaires.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: angioÅ“dème (avec des manifestations telles qu'Å“dème périorbitaire, lèvres gonflées et/ou langue gonflée).
• +Affections psychiatriques
• +Rares: état confusionnel.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, insomnie, céphalées.
• +Occasionnels: dysgueusie, somnolence.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: sécheresse oculaire.
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, tachycardie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: sécheresse du pharynx.
• +Occasionnels: douleurs pharyngolaryngées, toux, nez sec.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: bouche sèche (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Fréquents: douleur abdominale (dans le haut et dans le bas du ventre), diarrhée, dyspepsie, constipation, nausées.
• +Occasionnels: flatulences.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: ALAT augmentée, GGT augmentée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: sécheresse cutanée, rash (y compris exanthème avec prurit, dermatite et exanthème érythémateux, maculeux ou vésiculeux), prurit.
• +Rares: urticaire.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: dysurie.
• +Occasionnels: retard de l'initialisation de la miction, formation d'un résidu mictionnel, rétention urinaire.
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: fatigue.
• +Dans les études cliniques menées avec la fésotérodine, des cas isolés d'élévation marquée des enzymes hépatiques ont été rapportés, sans différence d'incidence entre le groupe traité et le groupe sous placebo. Le lien de causalité avec la fésotérodine est incertain.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Le surdosage d'antimuscariniques, comme la fésotérodine, peut entraîner des effets anticholinergiques sévères (par ex. tachycardie, vertiges, troubles visuels, bouche sèche).
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et des mesures de soutien générales doivent être instaurées. Il est recommandé d'assurer un contrôle de l'ECG, en particulier chez les patients présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT (par ex. bradycardie, hyperkaliémie, administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT); en effet, un allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu en cas de surdosage.
• +De plus, les symptômes anticholinergiques seront traités comme suit:
• +·effets anticholinergiques centraux sévères (par ex. hallucinations, excitation sévère): physostigmine (augmentation progressive de la dose jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité)
• +·convulsions ou états d'excitation marquée: benzodiazépines
• +·insuffisance respiratoire: mise sous respiration artificielle
• +·tachycardie: bêtabloquants
• +·rétention urinaire: cathétérisation
• +·troubles sévères liés à une mydriase: installation du patient dans une pièce sombre, le cas échéant traitement par un collyre de pilocarpine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), dem aktiven Hauptmetaboliten, hydrolysiert.
• -Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In vivo Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Effekt auf das QTc-Intervall
• -Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.
• -Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
• -Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La fésotérodine est un antagoniste compétitif, spécifique des récepteurs muscariniques. Elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former la 5-hydroxyméthyle-toltérodine (5-HMT), son métabolite actif principal.
• +Les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans différentes fonctions principalement transmises par voie cholinergique, y compris les contractions de la musculature lisse de la vessie et la stimulation de la sécrétion salivaire. Les études in vivo indiquent que le métabolite actif a un effet trois fois plus puissant sur la musculature de la vessie que sur les glandes salivaires.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Effet sur l'intervalle QTc
• +L'effet de 4 mg et 28 mg de fésotérodine sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée menée sur des groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo et agent actif (400 mg de moxifloxacine) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 sujets des deux sexes âgés de 45 à 65 ans. L'évolution de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n'a pas montré de différence entre le groupe sous traitement actif et le groupe sous placebo.
• +Des électrocardiogrammes ont été réalisés chez 782 patients traités par 4 mg de fésotérodine, 785 patients traités par 8 mg de fésotérodine, 222 patients traités par 12 mg de fésotérodine et 780 patients sous placebo. L'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence chez les patients sous fésotérodine n'a pas été différent de celui observé chez les patients sous placebo. L'incidence d'un intervalle QTc ≥500 ms après le début du traitement ou d'une augmentation de l'intervalle QTc ≥60 ms était de 1.9% (sous 4 mg de fésotérodine), de 1.3% (sous 8 mg de fésotérodine), de 1.4% (sous 12 mg de fésotérodine) et de 1.5% (sous placebo). L'importance clinique de ces résultats dépend des facteurs de risque individuels et de la sensibilité de chaque patient.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité des doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées de phase III, menées auprès de 1'903 patients au total, en double aveugle, contrôlées contre placebo, pendant 12 semaines. Les patients recrutés (79% de femmes, 21% d'hommes) étaient âgés en moyenne de 58 ans (fourchette de 19 à 91 ans). Dans l'ensemble, 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 11% de ≥75 ans.
• +En fin de traitement, les patients traités par la fésotérodine ont présenté, en comparaison des patients sous placebo, une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures (4 mg de fésotérodine: -1.74 et -1.86; 8 mg de fésotérodine: -1.94 et -1.94). Par ailleurs, une réduction statistiquement significative des épisodes d'incontinence d'urgence par 24 heures a été observée en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: -2.06 et -1.77; 8 mg de fésotérodine: -2.27 et -2.42). Le taux de réponse (proportion des patients rapportant une «forte amélioration» ou une «amélioration» de leur maladie sur une échelle d'évaluation du succès thérapeutique en 4 points) a été significativement plus élevé sous fésotérodine en comparaison du placebo (4 mg de fésotérodine: 74.7% et 63.7%; 8 mg de fésotérodine: 79% et 74.2%). De plus, la fésotérodine a permis d'augmenter le volume moyen éliminé à chaque miction (4 mg de fésotérodine: +27 ml et +17 ml; 8 mg de fésotérodine: +33 ml et +33 ml). Sous fésotérodine, le nombre de jours de continence par semaine a également augmenté (4 mg de fésotérodine: +2.8 jours et +2.4 jours; 8 mg de fésotérodine: +3.4 jours et +2.8 jours).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.
• -Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die inter-individuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
• +Après administration orale, la fésotérodine n'a pas été détectée dans le plasma, car elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques.
• +La biodisponibilité du métabolite actif est de 52%. Dans un intervalle posologique de 4 à 28 mg, la cinétique d'absorption est linéaire. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes dès la première administration de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples. L'état d'équilibre est atteint au troisième jour de traitement. Il ressort des études cliniques une variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de 30-40%.
• -Die Proteinbindung von 5-HMT beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.
• -Metabolismus
• -Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• -Elimination
• -Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fesoterodin nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.
• -Alter und Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Erwachsenen. Als wesentlicher Einflussfaktor auf die Exposition erwies sich in einer populationskinetischen Analyse das Körpergewicht. Bei Patienten <6 Jahren (sowie bei Patienten mit einem KG ≤25 kg) wurde Fesoterodin nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.
• -Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.
• -Reproduktionstoxizität:
• -Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la 5-HMT est faible, avec environ 50% de liaison à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif était de 169 l.
• +Métabolisme
• +Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif. Le métabolite actif est ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyl avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. La Cmax moyenne et l'AUC du métabolite actif sont respectivement 1.7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, en comparaison des métaboliseurs rapides.
• +Élimination
• +Aussi bien le métabolisme hépatique que l'excrétion rénale contribuent de façon significative à l'élimination du métabolite actif. Après administration orale de fésotérodine, environ 70% de la dose administrée a été retrouvée dans les urines sous forme de métabolite actif (16%), de métabolite carboxy (34%), de métabolite carboxy-N-déisopropyl (18%) ou de métabolite N-déisopropyl (1%); une quantité plus faible (7%) a été retrouvée dans les fèces. La demi-vie terminale du métabolite actif après administration orale est d'environ 7 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC du métabolite actif augmentent respectivement de 1.4 et 2.1 fois par rapport aux sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou sévère (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'AUC du métabolite actif ont augmenté respectivement jusqu'à 1.5 et 1.8 fois par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la Cmax et l'AUC ont augmenté respectivement de 2.0 et 2.3 fois.
• +Âge et sexe
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été influencée significativement par l'âge et le sexe.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la fésotérodine chez les enfants et les adolescents âgés de plus de 6 ans ne différait pas de manière significative de celle des adultes. Dans une analyse cinétique de la population, le poids corporel s'est avéré un facteur d'influence important sur l'exposition. La fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 6 ans (ni chez les patients présentant un PC ≤25 kg).
• +Données précliniques
• +Les études précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif.
• +Des concentrations supra-thérapeutiques du métabolite actif de la fésotérodine ont entraîné un blocage des canaux potassiques K+ du gène cloné humain hERG et une prolongation de la durée du potentiel d'action (repolarisation à 70% et 90%) des fibres de Purkinje isolées chez le chien. Cependant, chez les chiens conscients, le métabolite actif n'a eu aucun effet sur l'intervalle QT et l'intervalle QTc à des expositions plasmatiques au moins 33 fois supérieures au pic de concentration de la fraction libre moyenne chez les sujets métaboliseurs rapides du CYP2D6 et 21 fois supérieures à celui observé chez les sujets métaboliseurs lents, après administration de 8 mg de fésotérodine une fois par jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +À des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la fésotérodine n'a eu aucun effet toxique sur la fonction reproductive masculine ni la fertilité chez la souris. À des doses de 45 mg/kg/jour, ce qui correspond à l'administration d'environ 5 à 19 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), un nombre réduit de corps jaunes, de sites d'implantation et de fÅ“tus viables a été observé chez les souris femelles qui avaient reçu de la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level - NOEL) chez les mères et la NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg/kg/jour, ce qui correspond, chez la souris, à une exposition environ 0.6 à 1.5 fois supérieure à la DMRH. Dans des études de reproduction animale, l'administration orale de fésotérodine à des souris et des lapines gravides pendant l'organogenèse, à une exposition maternelle de 6 ou 3 fois la DMRH, a entraîné une faible embryotoxicité/fÅ“totoxicité (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et post-implantatoires). Dans l'ensemble, la fésotérodine n'a eu aucun effet tératogène chez la souris et le lapin à aucune des doses testées.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25°C
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Fesoterodin-Mepha 4 mg, Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• -Fesoterodin-Mepha 8 mg, Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Fesoterodin-Mepha 4 mg comprimés à libération prolongée: 14 ou 84. [B]
• +Fesoterodin-Mepha 8 mg comprimés à libération prolongée: 14 ou 84. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2023.
• -Interne Versionsnummer: 2.1
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2023.
• +Numéro de version interne: 2.1