• -Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes qui n'ont pas besoin d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir «Efficacité clinique»).
• +Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes qui n'ont pas besoin d'une oxygénothérapie ou d'une hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir «Efficacité clinique»).
• -La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• +La plaquette thermoformée quotidienne comporte 2 sections distinctes qui contiennent chacune deux comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• -La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures pendant une période de 5 jours.
• -L'administration de Paxlovid doit avoir lieu le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2, même si les symptômes de la COVID-19 ne sont que légers au début (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification d'acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
• +La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures (le matin et le soir) pendant une période de 5 jours.
• +Paxlovid doit être administré le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2, même si les symptômes de la COVID-19 ne sont que légers au début (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification des acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
• -Si le patient a oublié une dose de Paxlovid dans les 8 heures qui suivent le moment habituel de la prise, il devra la prendre le plus vite possible et poursuivre le schéma posologique habituel. Si le patient a oublié une dose de Paxlovid et que l'oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
• +Si le patient a oublié une dose de Paxlovid dans les 8 heures qui suivent le moment habituel de la prise, il doit la prendre le plus tôt possible et poursuivre le schéma posologique habituel. Si le patient a oublié une dose de Paxlovid et que l'oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée mais prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe ≥60 à <90 ml/min).
• -Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement).
• -Attention particulière pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale
• -La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• -Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec le comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.
• -Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale [DFGe <30 ml/min, y compris les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse] (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥60 à <90 ml/min).
• +Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min) ou des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min), y compris chez les patients sous dialyse, la dose de Paxlovid doit être réduite conformément au Tableau 1. Paxlovid doit être administré chaque jour environ aux mêmes heures, pendant 5 jours. Les jours où les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale sont sous hémodialyse, la dose de Paxlovid doit être administrée après l'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 1: dose recommandée et schéma posologique recommandé pour les patients présentant des troubles modérés et sévères de la fonction rénale
• +Fonction rénale Jour de traitement par Paxlovid Dose et fréquence de prisea
• +Troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min) Jours 1 à 5 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) toutes les 12 heures, sur une durée de 5 jours
• +Troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min), y compris patients sous dialyseb Jour 1 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) une fois au jour 1
• +Jours 2 à 5 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) une fois par jour aux jours 2 à 5
• +
• +Abréviations: DFGe=débit de filtration glomérulaire estimé.
• +a Paxlovid doit être administré chaque jour environ aux mêmes heures pendant 5 jours.
• +b Aux jours où une hémodialyse a lieu, la dose de Paxlovid doit être administrée après l'hémodialyse.
• +Attention particulière requise chez les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale La plaquette thermoformée quotidienne comporte deux sections distinctes qui contiennent chacune deux comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard. Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec un comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.
• +
• +Attention particulière requise chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale La plaquette thermoformée quotidienne comporte deux sections distinctes qui contiennent chacune deux comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard. Les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'ils doivent prendre deux comprimés de nirmatrelvir avec un comprimé de ritonavir au jour 1, puis un comprimé de nirmatrelvir avec un comprimé de ritonavir une fois par jour, du jour 2 au jour 5.
• +
• +
• -La sécurité et l'efficacité pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.
• -Chez les patients recevant un traitement par le ritonavir ou le cobicistat (p.ex. traitement contre le VIH), le traitement doit être poursuivi comme indiqué.
• +Chez les patients recevant un traitement par le ritonavir ou le cobicistat (par ex. traitement contre le VIH), le traitement doit être poursuivi comme indiqué.
• -·Antiarythmiques: amiodarone, dronédarone, encaïnide*, flécaïnide*, propafénone*, quinidine*
• +·Antiarythmiques: amiodarone, dronédarone, encaïnide*, flécaïnide, propafénone*, quinidine*
• -·Dérivés de l'ergotamine: dihydroergotamine*, ergométrine*, ergotamine, méthylergométrine
• +·Dérivés de l'ergotamine: dihydroergotamine*, ergométrine*, ergotamine*, méthylergométrine
• -·Immunosuppresseurs: voclosporine*
• +·Immunosuppresseurs: voclosporine
• -·Sédatifs/hypnotiques: clorazépate*, diazépam, estazolam*, flurazépam, triazolam, midazolam utilisé par voie orale
• +·Sédatifs/hypnotiques: clorazépate, diazépam, estazolam*, flurazépam, triazolam, midazolam utilisé par voie orale
• -Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle. Le traitement par Paxlovid ne doit pas être débuté immédiatement après l'arrêt de l'un des médicaments suivants, car l'effet de l'inducteur du CYP3A récemment arrêté est atténué de manière retardée (voir «Interactions»).
• -Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l'instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l'effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d'instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes.
• -·Antinéoplasiques: nératinib, vénétoclax, apalutamide
• +Médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique ainsi qu'au développement d'une éventuelle résistance. Le traitement par Paxlovid ne doit pas être instauré immédiatement après l'arrêt de l'un des médicaments suivants, car l'effet de l'inducteur du CYP3A récemment arrêté est atténué de manière retardée (voir «Interactions»).
• +Une approche pluridisciplinaire (impliquant par ex. des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l'instauration de Paxlovid en tenant compte de la diminution retardée de l'effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d'instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes.
• +·Antinéoplasiques: nératinib, vénétoclax, apalutamide, enzalutamide
• -·des effets indésirables cliniquement significatifs pouvant conduire à des événements graves, engageant le pronostic vital ou fatals dus à l'exposition plus importante à des médicaments concomitants.
• -·des effets indésirables cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus importante à Paxlovid.
• +·des effets indésirables cliniquement significatifs pouvant conduire à des événements graves, engageant le pronostic vital ou fatals dus à l'exposition plus importante à des médicaments concomitants,
• +·des effets indésirables cliniquement significatifs en raison d'une exposition accrue à Paxlovid,
• -Dans le tableau 1 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.
• +Dans le tableau 2 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.
• -La consultation d'un groupe pluridisciplinaire (impliquant par exemple des médecins, des spécialistes en traitement immunosuppresseur et/ou des spécialistes en pharmacologie clinique) est nécessaire pour prendre en charge la complexité de cette administration concomitante en surveillant étroitement et régulièrement les concentrations sériques de l'immunosuppresseur et en ajustant la dose de l'immunosuppresseur conformément aux dernières recommandations (voir «Interactions»).
• +La consultation d'un groupe pluridisciplinaire (impliquant par ex. des médecins, des spécialistes en traitement immunosuppresseur et/ou des spécialistes en pharmacologie clinique) est nécessaire pour prendre en charge la complexité de cette administration concomitante en surveillant étroitement et régulièrement les concentrations de l'immunosuppresseur dans le sang et en ajustant la dose de l'immunosuppresseur conformément aux dernières recommandations (voir «Interactions»).
• -Il n'existe aucune donnée clinique concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (y compris les patients en IRT). Sur la base des données pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Paxlovid chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale pourrait induire un surdosage avec une toxicité potentielle. Aucune recommandation d'ajustement posologique n'a été formulée à ce jour, car des études sur le sujet sont encore attendues. Paxlovid ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min, y compris chez les patients en IRT sous hémodialyse).
• +Les données cliniques concernant la sécurité pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (y compris les patients en IRT) sont limitées.
• -Des cas d'élévations des taux de transaminases hépatiques, d'hépatite clinique et d'ictère ont été observés chez des patients traités par le ritonavir. Paxlovid doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite.
• +Des élévations des taux de transaminases hépatiques, ainsi qu'une hépatite clinique et un ictère sont survenus chez des patients traités par le ritonavir. Paxlovid doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections hépatiques préexistantes, des modifications des enzymes hépatiques ou une hépatite.
• -Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6, de la glycoprotéine P (P-gp) et de l'OATP1B1. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments métabolisés principalement par les CYP3A et CYP2D6 ou transportés par la P-gp ou l'OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et accroître le risque d'effets indésirables.
• -Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.
• -En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6, de la glycoprotéine P (P-gp) et de l'OATP1B1. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments métabolisés principalement par les CYP3A et CYP2D6 ou transportés par la P-gp ou l'OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et accroître le risque d'effets indésirables. Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9. En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).
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• -Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
• -Aux concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le nirmatrelvir peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On en ignore la signification clinique. Sur la base des données in vitro, le nirmatrelvir n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.
• -Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l'oxydation dans l'ordre suivant: CYP3A4> CYP2D6. Le ritonavir présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P-gp) et peut inhiber ce transporteur. Le ritonavir peut induire les mécanismes de glucuronoconjugaison et d'oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies métaboliques et pouvant entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
• -L'utilisation concomitante d'autres substrats du CYP3A4 (voir tableau 1), qui peuvent induire des interactions potentiellement significatives, ne doit être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques.
• -De façon conservatrice, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir utilisé dans l'infection chronique par le VIH (600 mg, 2 fois par jour, utilisé initialement comme agent antirétroviral et 100 mg, 2 fois par jour, actuellement utilisé comme booster pharmacocinétique avec des médicaments antirétroviraux) devraient s'appliquer également à Paxlovid. De futures études permettront peut-être d'adapter les recommandations concernant les interactions médicamenteuses à la durée de traitement de 5 jours de Paxlovid.
• -Les médicaments figurant dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le nirmatrelvir/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.
• -Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont métabolisés dans des proportions particulièrement importantes par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations est associée à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 2).
• +Aux concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le nirmatrelvir peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On ignore si ces effets sont significatifs sur le plan clinique. Sur la base des données in vitro, le nirmatrelvir n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.
• +Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l'oxydation dans l'ordre suivant: CYP3A4> CYP2D6. Le ritonavir présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P-gp) et peut inhiber ce transporteur. Le ritonavir peut induire les mécanismes de glucuronoconjugaison et d'oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 et ainsi renforcer la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies métaboliques, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments et diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
• +L'utilisation concomitante d'autres substrats du CYP3A4 (voir Tableau 2), qui peuvent induire des interactions potentiellement significatives, ne doit être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques.
• +De façon conservatrice, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir utilisé dans l'infection chronique par le VIH (600 mg, 2 fois par jour, utilisé initialement comme agent antirétroviral et 100 mg, 2 fois par jour, actuellement utilisé comme booster pharmacocinétique avec des médicaments antirétroviraux) doivent s'appliquer également à Paxlovid. De futures études permettront peut-être d'adapter les recommandations concernant les interactions médicamenteuses à la durée de traitement de 5 jours par Paxlovid.
• +Les médicaments figurant dans le Tableau 2 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le nirmatrelvir/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.
• +Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
• - ↓ péthidine (62%, 59%), ↑ métabolite norpéthidine (47%, 87%) L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et un effet stimulant sur le SNC. L'augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine pourrait augmenter le risque d'effets sur le SNC, par exemple, de convulsions (voir «Contre-indications»).
• + ↓ péthidine (62%, 59%), ↑ métabolite norpéthidine (47%, 87%) L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui exerce des effets à la fois analgésiques et stimulants sur le SNC. L'augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine peut augmenter le risque d'effets sur le SNC, par ex. de convulsions (voir «Contre-indications»).
• - ↑ fentanyl, ↑ hydrocodone*, ↑ oxycodone, ↑ mépéridine* Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire) est recommandée lorsque le fentanyl, l'hydrocodone, l'oxycodone ou la mépéridine sont administrés en même temps que le ritonavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, il faut envisager une réduction de la posologie de ces analgésiques narcotiques et surveiller étroitement les patients à intervalles réguliers. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du principe actif utilisé.
• + ↑ fentanyl, ↑ hydrocodone*, ↑ oxycodone, ↑ mépéridine* Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire) est recommandée lorsque le fentanyl, l'hydrocodone, l'oxycodone ou la mépéridine sont administrés en même temps que le ritonavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une réduction de la posologie de ces analgésiques narcotiques doit être envisagée et les patients doivent être surveillés étroitement à intervalles réguliers. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du principe actif utilisé.
• -Antiarythmiques ↑ amiodarone, ↑ dronédarone, ↑ encaïnide*, ↑ flécaïnide, ↑ propafénone, ↑ quinidine* L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, de dronédarone, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↑ disopyramide*, ↑ lidocaïne (systémique) La prudence est de mise; avec les antiarythmiques, il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique lorsqu'elle est disponible.
• - ↑ digoxine Cette interaction est potentiellement due à une modification de l'efflux de digoxine médié par la P-gp occasionnée par le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de digoxine avec Paxlovid. Les taux sériques de digoxine doivent être surveillés en conséquence. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du produit à base de digoxine.
• +Antiarythmiques ↑ amiodarone, ↑ dronédarone, ↑ encaïnide*, ↑ flécaïnide, ↑ propafénone*, ↑ quinidine* L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, de dronédarone, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ disopyramide*, ↑ lidocaïne (systémique) La prudence est de rigueur; avec les antiarythmiques, il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique lorsqu'elle est disponible.
• + ↑ digoxine Cette interaction est potentiellement due à une modification de l'efflux de digoxine diffusée par la P-gp occasionnée par le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de digoxine et de Paxlovid. Les taux sériques de digoxine doivent être surveillés en conséquence. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du produit à base de digoxine.
• -Antinéoplasiques ↑ afatinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L'ampleur de l'augmentation de l'ASC et de la Cmax dépend du moment de l'administration du ritonavir. En cas d'administration d'afatinib avec Paxlovid, la prudence est recommandée (voir l'information professionnelle de l'afatinib). Surveillance des effets indésirables de l'afatinib.
• +Antinéoplasiques ↑ afatinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L'ampleur de l'augmentation de l'ASC et de la Cmax dépend du moment de l'administration du ritonavir. En cas d'administration d'afatinib avec Paxlovid, la prudence est de rigueur (voir l'information professionnelle de l'afatinib). Surveillance des effets indésirables de l'afatinib.
• - ↑ fostamatinib L'administration concomitante de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui peut induire des événements indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou une diarrhée. Tenir compte de l'information professionnelle du fostamatinib pour les recommandations concernant la réduction de la dose en cas de survenue de tels événements.
• - ↑ ibrutinib Les concentrations sériques d'ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de toxicité, notamment le risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg et de surveiller étroitement le patient sur le plan de la toxicité.
• - ↑ nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre-indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»).
• + enzalutamide L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4, qui peut conduire à une exposition diminuée au Paxlovid, à une perte éventuelle de la réponse virologique et à une possible résistance. L'utilisation concomitante d'enzalutamide et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ fostamatinib* L'administration concomitante de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui peut induire des événements indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou une diarrhée. L'information professionnelle du fostamatinib doit être prise en compte pour les recommandations concernant la réduction de la dose en cas de survenue de tels événements.
• + ↑ ibrutinib Les concentrations sériques d'ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de toxicité, notamment du risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg et de surveiller étroitement le patient sur le plan de la toxicité.
• + ↑ nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre-indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, y compris une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»).
• -Anticoagulants ↑ rivaroxaban (153%, 53%) L'inhibition du CYP3A et de la P-gp induit des augmentations des taux plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un accroissement du risque hémorragique. Par conséquent, l'administration de ritonavir chez les patients recevant du rivaroxaban n'est pas recommandée.
• - ↑ dabigatran b (94%, 133%) L'utilisation concomitante du dabigatran et de Paxlovid est contre-indiquée.
• - ↑ apixaban L'association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente les concentrations sanguines d'apixaban et accroît le risque de saignement. Les recommandations posologiques en cas d'administration concomitante d'apixaban avec des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dépendent de la dose d'apixaban. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de l'apixaban.
• - ↑ vorapaxar* Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir. Éviter l'administration concomitante de vorapaxar et de Paxlovid.
• - warfarine, ↑↓ S-warfarine (9%, 9%), ↓↔ R-warfarine (33%) L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 induit une diminution des taux de R-warfarine, alors qu'en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, seuls de faibles effets pharmacocinétiques sont constatés sur la S-warfarine. La diminution des taux de R-warfarine peut induire une réduction de l'anticoagulation; il est donc recommandé de surveiller les paramètres de l'anticoagulation lorsque la warfarine est administrée avec le ritonavir.
• -Anticonvulsivants carbamazépinea, phénobarbital, phénytoïne, primidone La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la primidone sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↓ divalproex, ↓ lamotrigine, ↓ phénytoïne Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit l'oxydation par le CYP2C9 et la glucuronoconjugaison et devrait donc induire une diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les taux sériques de ritonavir. L'utilisation concomitante de la phénytoïne et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Anticoagulants ↑ rivaroxaban (153%, 53%) L'inhibition du CYP3A et de la P-gp induit des augmentations des taux plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un accroissement du risque hémorragique. Par conséquent, l'utilisation de ritonavir chez les patients recevant du rivaroxaban n'est pas recommandée.
• + ↑ dabigatranb (94%, 133%) L'utilisation concomitante du dabigatran et de Paxlovid est contre-indiquée.
• + ↑ apixaban L'association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente les concentrations sanguines d'apixaban et accroît le risque d'hémorragie. Les recommandations posologiques en cas d'administration concomitante d'apixaban avec des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dépendent de la dose d'apixaban. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle de l'apixaban.
• + ↑ vorapaxar* Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir. L'administration concomitante de vorapaxar et de Paxlovid est à éviter.
• + Warfarine*, ↑↓ S-warfarine (9%, 9%), ↓↔ R-warfarine (33%) L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des taux de R-warfarine, alors qu'en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, seuls de faibles effets pharmacocinétiques sont constatés sur la S-warfarine. La diminution des taux de R-warfarine peut induire une réduction de l'anticoagulation; il est donc recommandé de surveiller les paramètres de l'anticoagulation lorsque la warfarine est administrée avec le ritonavir.
• +Anticonvulsivants carbamazépinea, phénobarbital, phénytoïne, primidone La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la primidone sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réaction virologique. L'administration concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↓ divalproex*, ↓ lamotrigine, ↓ phénytoïne Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit l'oxydation par le CYP2C9 et la glucuronoconjugaison et devrait donc induire une diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants. Une surveillance étroite des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les taux sériques de ritonavir. L'utilisation concomitante de la phénytoïne et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Antidépresseurs ↑ amitriptyline, ↑ fluoxétine, ↑ imipramine, ↑ nortriptyline, ↑ paroxétine, ↑ sertraline Le ritonavir, administré comme agent antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir (voir «Interactions»).
• - ↑ désipramine (145%, 22%) L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont diminué de 15% et 67% respectivement. Une diminution de la dose de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante de ritonavir.
• -Antigoutteux ↑ colchicine Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas d'administration concomitante de ritonavir. Chez les patients traités par la colchicine et le ritonavir, des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et d'issue fatale ont été rapportées (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp). L'administration concomitante de colchicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Antihistaminiques ↑ astémizole*, ↑ terfénadine* Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Par conséquent, augmentation du risque de troubles sévères du rythme cardiaque par ces principes actifs; l'administration concomitante avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↑ fexofénadine Le ritonavir peut modifier l'efflux de fexofénadine médié par la P-gp lorsqu'il est administré comme booster pharmacocinétique, ce qui peut induire une augmentation des concentrations de fexofénadine.
• +Antidépresseurs ↑ amitriptyline, ↑ fluoxétine, ↑ imipramine, ↑ nortriptyline*, ↑ paroxétine, ↑ sertraline Le ritonavir, administré comme agent antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir (voir «Interactions»).
• + ↑ désipramine* (145%, 22%) L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont diminué de 15% et 67% respectivement. Une diminution de la dose de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante de ritonavir.
• +Antigoutteux ↑ colchicine Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas d'administration concomitante de ritonavir. Chez les patients traités par la colchicine et le ritonavir, des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et d'issue fatale ont été rapportées (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp). L'utilisation concomitante de colchicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Antihistaminiques ↑ astémizole*, ↑ terfénadine* Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Par conséquent, augmentation du risque de troubles sévères du rythme cardiaque par ces principes actifs; l'administration concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ fexofénadine Le ritonavir peut modifier l'efflux de fexofénadine diffusée par la P-gp lorsqu'il est administré comme booster pharmacocinétique, ce qui induit une augmentation des concentrations de fexofénadine.
• - ↑ kétoconazole (par voie orale) (3.4 fois, 55%) Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. En raison d'une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir.
• + ↑ kétoconazole (par voie orale) (3.4 fois, 55%) Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole diffusé par le CYP3A. En raison d'une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir.
• - ↑ bédaquiline Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir seul. En raison du risque d'effets indésirables de la bédaquiline, l'administration concomitante doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de bédaquiline et de ritonavir. Des contrôles plus fréquents de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandés (voir l'information professionnelle de la bédaquiline).
• - délamanide Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide).
• + ↑ bédaquiline* Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir seul. En raison du risque d'effets indésirables de la bédaquiline, l'administration concomitante doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de bédaquiline et de ritonavir. Des contrôles plus fréquents de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandés (voir l'information professionnelle de la bédaquiline).
• + délamanide* Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide).
• - rifampicine/rifapentine* La rifampicine et la rifapentine sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de rifampicine ou de rifapentine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Médicaments anti-VIH ↑ éfavirenz (21%) Une fréquence accrue des effets indésirables (p.ex. vertiges, nausées, paresthésies) et des anomalies biologiques (augmentation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir.
• + rifampicine/rifapentine* La rifampicine et la rifapentine sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'utilisation concomitante de rifampicine ou de rifapentine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Antiparasitaire ↓ albendazole Du fait d'une induction par le ritonavir, une baisse significative de la concentration plasmatique d'albendazole et de son métabolite actif peut survenir, avec un risque de diminution de l'efficacité de l'albendazole. Une surveillance clinique de la réponse thérapeutique est recommandée, tout comme un ajustement éventuel de la dose d'albendazole pendant le traitement par Paxlovid et après l'arrêt du traitement.
• +Médicaments anti-VIH ↑ éfavirenz (21%) Une fréquence accrue des effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et des anomalies biologiques (augmentation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir.
• - ↓ zidovudine (25%, ND) Le ritonavir peut induire une glucuronoconjugaison de la zidovudine, ce qui provoque une légère diminution du taux de zidovudine. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire.
• - ↑ atazanavir, ↑ darunavir, ↑ névirapine, ↑ tipranavir, ↑ bictégravir/↔emtricitabine/ ↑ ténofovir Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du médicament anti-VIH utilisé. Le ritonavir peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques de bictégravir par l'inhibition du CYP3A. Il est probable que le ritonavir augmente la résorption du ténofovir alafénamide par inhibition de la P-gp, ce qui augmente la concentration systémique du ténofovir.
• + ↓ zidovudine (25%, ND) Le ritonavir peut induire une glucuronoconjugaison de la zidovudine, ce qui provoque une légère diminution des taux de zidovudine. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire.
• + ↑ atazanavir, ↑ darunavir, ↑ névirapine, ↑ tipranavir*, ↑ bictégravir/↔emtricitabine/ ↑ ténofovir Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du médicament anti-VIH utilisé. Le ritonavir peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques de bictégravir par l'inhibition du CYP3A. Il est probable que le ritonavir augmente la résorption du ténofovir alafénamide par inhibition de la P-gp, ce qui augmente la concentration systémique du ténofovir.
• - ↑ sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir Les concentrations sériques peuvent être potentiellement augmentées par le ritonavir en raison de l'inhibition de l'OATP1B. L'utilisation concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Paxlovid n'est pas recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
• -Antipsychotiques ↑ halopéridol, ↑ rispéridone, ↑ thioridazine Le ritonavir inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir.
• + ↑ sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir Les concentrations sériques peuvent être potentiellement augmentées par le ritonavir en raison de l'inhibition de l'OATP1B. L'utilisation concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Paxlovid n'est pas recommandée. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
• +Antipsychotiques ↑ halopéridol, ↑ rispéridone, ↑ thioridazine* Le ritonavir inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir.
• - ↑ clozapine Compte tenu du risque d'augmentation substantielle de l'exposition à la clozapine et par conséquent des effets indésirables associés, l'administration concomitante ne doit pas être réalisée, sauf dans le cas d'une consultation pluridisciplinaire permettant d'accompagner l'administration en toute sécurité.
• + ↑ clozapine Compte tenu du risque d'augmentation substantielle de l'exposition à la clozapine et des effets indésirables associés, l'administration concomitante ne doit pas être réalisée, sauf dans le cas d'une consultation pluridisciplinaire permettant d'accompagner la co-administration en toute sécurité.
• -β2-sympathomimétiques à longue durée d'action ↑ salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4, il faut donc s'attendre à une augmentation significative de la concentration plasmatique de salmétérol. Par conséquent, l'administration concomitante avec Paxlovid doit être évitée.
• +β2-sympathomimétiques à longue durée d'action ↑ salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4, il faut donc s'attendre à une augmentation significative de la concentration plasmatique de salmétérol. Par conséquent, l'administration concomitante de Paxlovid doit être évitée.
• -Médicaments cardiovasculaires ↑ aliskirène Éviter l'utilisation concomitante avec Paxlovid.
• - ↑ éplérénone L'administration concomitante avec l'éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d'hyperkaliémie (voir «Contre-indications»).
• - ↑ ivabradine L'administration concomitante avec l'ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie ou de troubles de la conduction (voir «Contre-indications»).
• - ↑ ticagrélor, ↑ vorapaxar*, ↓ clopidogrel, métabolite actif du clopidogrel Éviter l'utilisation concomitante avec Paxlovid.
• - ↑ cilostazol* Une adaptation de la posologie du cilostazol est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du cilostazol.
• +Médicaments cardiovasculaires ↑ aliskirène Éviter l'utilisation concomitante de Paxlovid.
• + ↑ éplérénone L'administration concomitante de l'éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d'hyperkaliémie (voir «Contre-indications»).
• + ↑ ivabradine L'administration concomitante de l'ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie ou de troubles de la conduction (voir «Contre-indications»).
• + ↑ ticagrélor, ↑ vorapaxar*, ↓ clopidogrel, métabolite actif du clopidogrel Éviter l'utilisation concomitante de Paxlovid.
• + ↑ cilostazol* Une adaptation de la posologie du cilostazol est recommandée. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du cilostazol.
• -Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) lumacaftor/ivacaftor L'administration concomitante est contre-indiquée en raison de la perte potentielle de réponse virologique et de la résistance éventuelle (voir «Contre-indications»).
• - ↑ ivacaftor, ↑ élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, ↑ tézacaftor/ivacaftor Réduire la dose en cas d'administration concomitante avec Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle correspondante.
• -Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) ↑ saxagliptine Une adaptation de la posologie de la saxagliptine est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de le saxagliptine.
• -Antagonistes des récepteurs de l'endothéline ↑ bosentan L'administration concomitante de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale de bosentan (Cmax) et l'ASC à l'état d'équilibre. La prise de bosentan doit être arrêtée au moins 36 h avant le début du traitement par Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du bosentan.
• -Dérivés de l'ergotamine ↑ dihydroergotamine*, ↑ ergométrine*, ↑ ergotamine, ↑ méthylergométrine L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergotamine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) lumacaftor/ivacaftor L'administration concomitante est contre-indiquée en raison de la perte potentielle de réaction virologique et de la résistance éventuelle (voir «Contre-indications»).
• + ↑ ivacaftor, ↑ elexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, ↑ tézacaftor/ivacaftor Réduire la dose en cas d'administration concomitante de Paxlovid. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle correspondante.
• +Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) ↑ saxagliptine Une adaptation de la posologie de la saxagliptine est recommandée. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle de le saxagliptine.
• +Antagonistes des récepteurs de l'endothéline ↑ bosentan L'administration concomitante de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale de bosentan (Cmax) et l'ASC à l'état d'équilibre. La prise de bosentan doit être arrêtée au moins 36 h avant le début du traitement par Paxlovid. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du bosentan.
• +Dérivés de l'ergotamine ↑ dihydroergotamine*, ↑ ergométrine*, ↑ ergotamine*, ↑ méthylergométrine L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergotamine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ↑ lovastatine*, ↑ simvastatine Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui dépendent fortement du métabolisme par le CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, devraient présenter des concentrations plasmatiques nettement plus élevées en cas d'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations de lovastatine et de simvastatine pouvant prédisposer les patients à des myopathies, notamment des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La lovastatine et la simvastatine doivent être arrêtées au moins 12 h avant le début du traitement par Paxlovid, pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et pendant 5 jours après la fin du traitement par Paxlovid.
• - ↑ atorvastatine, ↑ rosuvastatine Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais pourrait résulter de l'inhibition d'un transporteur. Lorsque le ritonavir est administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, il convient d'administrer les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine. La prise d'atorvastatine et de rosuvastatine ne doit pas être interrompue avant le début ainsi qu'après la fin du traitement par Paxlovid.
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ↑ lovastatine*, ↑ simvastatine Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui dépendent fortement du métabolisme par le CYP3A, tels que la lovastatine et la simvastatine, devraient présenter des concentrations plasmatiques nettement plus élevées en cas d'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations de lovastatine et de simvastatine pouvant prédisposer les patients à des myopathies, notamment des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La lovastatine et la simvastatine doivent être arrêtées au moins 12 h avant le début du traitement par Paxlovid, pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et pendant 5 jours après la fin du traitement par Paxlovid.
• + ↑ atorvastatine, ↑ rosuvastatineb Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais pourrait résulter de l'inhibition d'un transporteur. Lorsque le ritonavir est administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, il convient d'administrer les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine. La prise d'atorvastatine et de rosuvastatine ne doit pas être interrompue avant le début ainsi qu'après la fin du traitement par Paxlovid.
• -Contraceptifs hormonaux ↓ éthinylestradiol (40%, 32%) Pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et jusqu'au cycle menstruel suivant l'arrêt de Paxlovid, une méthode de contraception barrière ou une contraception non hormonale devrait être envisagée lorsque le ritonavir, utilisé à des doses antirétrovirales ou pour améliorer la pharmacocinétique, est administré en même temps que de l'éthinylestradiol. Le ritonavir peut modifier le profil de saignements et réduire l'efficacité des contraceptifs contenant des œstrogènes.
• -Immunosuppresseurs Inhibiteurs de la calcineurine: ↑ ciclosporine, ↑ tacrolimus Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs du mTOR pendant le traitement par Paxlovid.
• - Inhibiteurs du mTOR: ↑ évérolimus ↑ sirolimus Si ce n'est pas possible, une adaptation de la posologie de l'immunosuppresseur ainsi qu'une surveillance régulière et étroite des concentrations de l'immunosuppresseur et des effets indésirables associés à l'immunosuppresseur sont recommandées pendant et après le traitement par Paxlovid. Plus d'informations sont disponibles dans l'information professionnelle de l'immunosuppresseur utilisé et dans les dernières recommandations thérapeutiques. Demander conseil auprès d'un groupe d'experts pluridisciplinaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• - ↑ voclosporine* L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique (voir «Contre-indication»).
• -Inhibiteurs de Janus kinase (JAK) ↑ tofacitinib Une adaptation de la posologie du tofacitinib est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du tofacitinib.
• - ↑ upadacitinib Les recommandations posologiques pour l'administration concomitante d'upadacitinib avec Paxlovid dépendent de l'indication de l'upadacitinib. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle d'upadacitinib.
• +Contraceptifs hormonaux ↓ éthinylestradiol (40%, 32%) Pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et jusqu'au cycle menstruel suivant l'arrêt de Paxlovid, une méthode de contraception barrière ou une contraception non hormonale doit être envisagée lorsque le ritonavir, utilisé à des doses antirétrovirales ou pour améliorer la pharmacocinétique, est administré en même temps que de l'éthinylestradiol. Le ritonavir peut modifier le profil de saignements et réduire l'efficacité des contraceptifs contenant des œstrogènes.
• +Immunosuppresseurs Inhibiteurs de la calcineurine: ↑ ciclosporine, ↑ tacrolimus L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de mTOR doit être évitée pendant le traitement par Paxlovid.
• + Inhibiteurs de mTOR: ↑ évérolimus ↑ sirolimus Si ce n'est pas possible, une adaptation de la posologie de l'immunosuppresseur ainsi qu'une surveillance régulière et étroite des concentrations de l'immunosuppresseur et des effets indésirables associés à l'immunosuppresseur sont recommandées pendant et après le traitement par Paxlovid. De plus amples informations sont disponibles dans l'information professionnelle de l'immunosuppresseur utilisé et dans les dernières recommandations thérapeutiques. Demandez conseil auprès d'un groupe d'experts pluridisciplinaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• + ↑ voclosporine L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs de Janus kinase (JAK) ↑ tofacitinib Une adaptation de la posologie du tofacitinib est recommandée. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du tofacitinib.
• + ↑ upadacitinib Les recommandations posologiques pour l'administration concomitante d'upadacitinib et de Paxlovid dépendent de l'indication de l'upadacitinib. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle d'upadacitinib.
• - ↑ rimégépant Éviter l'utilisation concomitante.
• + ↑ rimégépant L'utilisation concomitante doit être évitée.
• -Antagonistes des récepteurs muscariniques ↑ darifénacine La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas dépasser 7.5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de la darifénacine.
• - ↑ solifénacine La dose quotidienne de solifénacine ne doit pas dépasser 5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de la solifénacine.
• -Agents neuropsychiatriques ↑ suvorexant* Éviter l'utilisation concomitante de suvorexant.
• - ↑ aripiprazole*, ↑ brexpiprazole*, ↑ cariprazine, ↑ ilopéridone*, ↑ lumatépérone*, ↑ pimavansérine* Une adaptation de la posologie de l'aripiprazole, du brexpiprazole, de la cariprazine, de l'ilopéridone, de la lumatépérone et de la pimavansérine est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle correspondante.
• +Antagonistes des récepteurs muscariniques ↑ darifénacine La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas dépasser 7.5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle de la darifénacine.
• + ↑ solifénacine La dose quotidienne de solifénacine ne doit pas dépasser 5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle de la solifénacine.
• +Agents neuropsychiatriques ↑ suvorexant* L'utilisation concomitante de suvorexant doit être évitée.
• + ↑ aripiprazole, ↑ brexpiprazole, ↑ cariprazine, ↑ ilopéridone*, ↑ lumatépérone*, ↑ pimavansérine* Une adaptation de la posologie de l'aripiprazole, du brexpiprazole, de la cariprazine, de l'ilopéridone, de la lumatépérone et de la pimavansérine est recommandée. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle correspondante.
• - ↑ riociguat Les concentrations sériques peuvent être élevées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Une adaptation posologique est recommandée pour le riociguat. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du riociguat.
• - ↑ sildénafil (11 fois, 4 fois) L'utilisation concomitante du sildénafil avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↑ tadalafil (124%, ↔) L'administration concomitante de tadalafil avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ riociguat Les concentrations sériques peuvent être élevées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Une adaptation posologique est recommandée pour le riociguat. Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle du riociguat.
• + ↑ sildénafil (11 fois, 4 fois) L'utilisation concomitante du sildénafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ tadalafil (124%, ↔) L'utilisation concomitante de tadalafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Sédatifs/hypnotiques ↑ clorazépate*, ↑ diazépam, ↑ estazolam*, ↑ flurazépam, L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, de diazépam, d'estazolam et de flurazépam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Sédatifs/hypnotiques ↑ clorazépate, ↑ diazépam, ↑ estazolam*, ↑ flurazépam, L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, de diazépam, d'estazolam et de flurazépam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↑ midazolam administré par voie orale (1'330%, 268%) ou parentéraleb Le midazolam est métabolisé dans une large mesure par le CYP3A4. L'administration concomitante de Paxlovid peut entraîner une forte augmentation de la concentration de midazolam. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient nettement plus élevées en cas d'administration orale de midazolam. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être administré avec du midazolam administré par voie orale (voir «Contre-indications»), tandis que la prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Paxlovid et de midazolam parentéral. Des données portant sur l'administration concomitante de midazolam parentéral et d'autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. Si Paxlovid est administré de manière concomitante avec du midazolam parentéral, cela doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un environnement similaire qui permet de garantir une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la dose de midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.
• + ↑ midazolam administré par voie orale (1'330%, 268%) ou parentéraleb Le midazolam est métabolisé dans une large mesure par le CYP3A4. L'administration concomitante de Paxlovid peut entraîner une forte augmentation de la concentration de midazolam. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient nettement plus élevées en cas d'administration orale de midazolam. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être administré avec du midazolam administré par voie orale (voir «Contre-indications»), tandis que la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de Paxlovid et de midazolam parentéral. Des données portant sur l'administration concomitante de midazolam parentéral et d'autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. Si Paxlovid est administré de manière concomitante avec du midazolam parentéral, cela doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un environnement similaire qui permet de garantir une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la dose de midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.
• - ↑ alprazolam (2.5 fois, ↔) L'introduction de ritonavir inhibe le métabolisme de l'alprazolam. Lors des premiers jours de l'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir, administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique, la prudence est de mise avant que l'induction du métabolisme de l'alprazolam ne se développe.
• + ↑ alprazolam (2.5 fois, ↔) L'introduction de ritonavir inhibe le métabolisme de l'alprazolam. Lors des premiers jours de l'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir, administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique, la prudence est de rigueur avant que l'induction du métabolisme de l'alprazolam ne se développe.
• -Désaccoutumance au tabac ↓ bupropion (22%, 21%) Le bupropion est métabolisé principalement par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir devrait diminuer les taux de bupropion. On pense que ces effets découlent d'une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, le ritonavir inhibant également le CYP2B6 in vitro, la dose recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Contrairement à l'administration à long terme de ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après l'administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère que la réduction des concentrations de bupropion a peut-être commencé uniquement quelques jours après le début de l'administration concomitante de ritonavir.
• +Désaccoutumance au tabac ↓ bupropion (22%, 21%) Le bupropion est métabolisé principalement par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir devrait diminuer les taux de bupropion. On suppose que ces effets découlent d'une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, le ritonavir inhibant également le CYP2B6 in vitro, la dose recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Contrairement à l'administration à long terme de ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après l'administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère que la réduction des concentrations de bupropion commence peut-être uniquement quelques jours après le début de l'administration concomitante de ritonavir.
• -Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase * non autorisé en Suisse, a voir «Interactions» tableau 2, b voir «Interactions» tableau 3.
• +Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase * non autorisé en Suisse, a voir «Interactions» tableau 4, b voir «Interactions» tableau 3.
• +
• +Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et de midazolam (substrat du CYP3A4), de dabigatran (substrat de la P-gp) ou de rosuvastatine (substrat de l'OATP1B1) sur l'ASCinf et la Cmax du midazolam, du dabigatran et de la rosuvastatine sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: effet du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du médicament administré simultanément
• +Médicament administré simultanément Posologie (schéma) N Rapport en pourcentage test/référence des moyennes géométriquesa (IC à 90%); aucun effet = 100
• +Médicament administré simultanément nirmatrelvir/ ritonavir Cmax ASCinf
• +Midazolamb 2 mg (1 dose) 300 mg/100 mg deux fois par jour (9 doses) 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71)
• +Dabigatranb 75 mg (1 dose) 300 mg/100 mg deux fois par jour (4 doses) 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55)
• +Rosuvastatinb 10 mg (1 dose) 300 mg/100 mg deux fois par jour (3 doses) 12 212.44 (174.31, 258.90) 131.18 (115.89, 148.48)
• +Abréviations: ASCinf = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, de 0 à l'infini, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale observée; CYP3A4 = cytochrome P450 3A4; OATP1B1 = polypeptide transporteur d'anions organique 1B1; P-gp = glycoprotéine P. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire midazolam, dabigatran ou rosuvastatine en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire midazolam, dabigatran ou rosuvastatine seul(e)). b Pour le midazolam, test = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, référence = midazolam. Le midazolam est un substrat index du CYP3A4. Pour le dabigatran, test = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat index de la P-gp. Pour la rosuvastatine, test = nirmatrelvir/ritonavir plus rosuvastatine, référence = rosuvastatine. La rosuvastatine est un substrat index de l'OATP1B1.
• +
• -Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 2 (Effets d'autres médicaments sur le nirmatrelvir).
• -Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le nirmatrelvir en présence de médicaments administrés simultanément
• +Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le Tableau 4 (Effets d'autres médicaments sur le nirmatrelvir).
• +Tableau 4: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le nirmatrelvir en présence de médicaments administrés simultanément
• -Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale observée. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire carbamazépine ou itraconazole en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire nirmatrelvir/ritonavir seul). b Pour la carbamazépine: ASC=ASCinf, pour l'itraconazole: ASC=ASCtau c Titration de la dose de carbamazépine jusqu'à 300 mg deux fois par jour, du jour 8 au jour 15 (p.ex. 100 mg deux fois par jour du jour 1 au jour 3 et 200 mg deux fois par jour du jour 4 au jour 7)
• -
• -Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et de midazolam (substrat du CYP3A4) ou de dabigatran (substrat de la P-gp) sur l'ASC et la Cmax du midazolam ou du dabigatran sont résumés dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Effets du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du médicament administré simultanément
• -Médicament administré simultanément Posologie (schéma) N Rapport en pourcentagea test/référence des moyennes géométriques (IC à 90%); aucun effet = 100
• -Médicament administré simultanément nirmatrelvir/ ritonavir Cmax ASCb
• -Midazolamc 2 mg (1 dose) 300 mg/100 mg deux fois par jour (9 doses)b 10 368.33 (318.91, 425.41) 1'430.02 (1'204.54, 1'697.71)
• -Dabigatranc 75 mg (1 dose) 300 mg/100 mg deux fois par jour (4 doses)b 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55)
• -Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire midazolam ou dabigatran en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire midazolam ou dabigatran seul). b ASC=ASCinf, pour le midazolam et le dabigatran. c Pour le midazolam, test = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, référence = midazolam. Le midazolam est un substrat index du CYP3A4. Pour le dabigatran, test = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat index de la P-gp.
• -
• +Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale observée. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire carbamazépine ou itraconazole en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire nirmatrelvir/ritonavir seul). b Pour la carbamazépine: ASC = ASCinf, pour l'itraconazole: ASC = ASCtau c Titration de la dose de carbamazépine jusqu'à 300 mg deux fois par jour, du jour 8 au jour 15 (par ex. 100 mg deux fois par jour du jour 1 au jour 3 et 200 mg deux fois par jour du jour 4 au jour 7)
• -Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• -L'utilisation de ritonavir peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il faut conseiller aux patientes qui prennent des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une autre méthode de contraception efficace ou une méthode de barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de celui-ci (voir «Interactions»).
• +Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• +L'utilisation de ritonavir peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il faut conseiller aux patientes qui prennent des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une autre méthode de contraception efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de celui-ci (voir «Interactions»).
• -Les données d'un grand nombre de femmes enceintes exposées au ritonavir pendant leur grossesse n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations par rapport aux taux observés dans la population en se fondant sur les systèmes de déclaration des malformations.
• +Les données provenant d'un grand nombre de femmes exposées au ritonavir pendant leur grossesse n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations par rapport aux taux observés dans la population en se fondant sur les systèmes de déclaration des malformations.
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme qui allaite.
• -On ignore si le nirmatrelvir passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. On ignore également quels sont les effets du nirmatrelvir sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les données limitées publiées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n'existe aucune information concernant les effets du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• +Dans une étude clinique de pharmacocinétique, 8 femmes allaitantes en bonne santé ont reçu 3 doses (posologie à l'état d'équilibre) de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir au moins 12 semaines après l'accouchement. Le nirmatrelvir et le ritonavir passaient en faible quantité dans le lait maternel, avec un rapport ASC lait-plasma de 0.26 et 0.07 respectivement. La dose quotidienne estimée pour l'enfant (dans l'hypothèse d'une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) était de 1.8% et 0.2% respectivement de la dose maternelle.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du nirmatrelvir ou du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 48 heures après la fin de celui-ci.
• -La sécurité de Paxlovid repose sur les données de deux études de phase II/III randomisées, contrôlées contre placebo, menées chez des participants adultes âgés de 18 ans et plus (voir «Pharmacodynamique»).
• +La sécurité de Paxlovid repose sur les données de deux études de phase II/III randomisées, contrôlées contre placebo, menées chez des participants adultes âgés de 18 ans et plus (voir «Pharmacodynamique»):
• +Le profil de sécurité de Paxlovid chez les participants atteints de troubles sévères de la fonction rénale, y compris les patients sous dialyse, correspondait à celui observé dans les études contrôlées contre placebo.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels »(≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 4: Effets indésirables de Paxlovid
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 5: Effets indésirables de Paxlovid
• -Affections du système immunitaire Occasionnels Fréquence inconnue Hypersensibilité* Anaphylaxie
• +Affections du système immunitaire Occasionnels Hypersensibilité*
• + Fréquence inconnue Anaphylaxie
• -Affections gastro-intestinales Fréquents Occasionnels Diarrhée, nausées*, vomissements Douleurs abdominales*
• +Affections gastro-intestinales Fréquents Diarrhée, nausées*, vomissements
• + Occasionnels Douleurs abdominales*
• -Le traitement d'un surdosage de Paxlovid doit comporter des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage de Paxlovid.
• +Le traitement d'un surdosage de Paxlovid doit comporter des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage de Paxlovid.
• -Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir.
• +Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir diffusé par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir.
• -L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 73 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤1.5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• -En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle: 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3.7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤1.1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• +L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 et JN.1 a été étudiée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 88 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 de ≤1.8 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• +En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été étudiée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle: 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 de 3.7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient des valeurs de CE50 ≤1.1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• -Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des tests biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le tableau 5 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans les virus SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• -Tableau 5: Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire
• -Simple substitution (variation de la valeur CE50) T21I (1.1-4.6), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND) et T304I (1.4-5.5).
• -Substitution par ≥2 (variation de la valeur CE50) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15) et L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).
• +Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des tests biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le Tableau 6 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans les virus SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• +Tableau 6: Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire
• +Simple substitution (variation de la valeur CE50) T21I (1.1-4.8), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND) et T304I (1.4-5.5).
• +Substitution par ≥2 (variation de la valeur CE50) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1-8.9), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15) et L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).
• -Abréviations: ND = pas de données (la substitution est issue de la sélection de résistance au nirmatrelvir, mais n'a pas été testée pour la détermination de la valeur CE50 dans un test d'activité antivirale).
• -Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• +Abréviations: ND = aucune donnée (la substitution est issue de la sélection de résistance au nirmatrelvir, mais n'a pas été testée pour la détermination de la valeur CE50 dans un test d'activité antivirale).
• +Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (1.5), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• -Après le traitement, une hausse des taux d’ARN nasal du SARS-CoV-2 (c’est-à-dire un rebond de l’ARN viral) a été observée au jour 10 et/ou au jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans les études EPIC-HR et EPIC-SR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. La fréquence de détection d’un rebond d’ARN viral nasal après le traitement variait en fonction des paramètres d’analyse, mais était généralement similaire chez les patients ayant reçu Paxlovid et le placebo. Un pourcentage similaire ou inférieur des patients ayant reçu un placebo par rapport aux patients ayant reçu Paxlovid a eu des résultats d’ARN viral nasal <limite inférieure de quantification (LLOQ) à tous les moments de l’étude, tant pendant la phase de traitement que pendant la phase de post-traitement.
• +Après le traitement, une hausse des taux d'ARN nasal du SARS-CoV-2 (c'est-à-dire un rebond de l'ARN viral) a été observée au jour 10 et/ou au jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans les études EPIC-HR et EPIC-SR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. La fréquence de détection d'un rebond d'ARN viral nasal après le traitement variait en fonction des paramètres d'analyse, mais était généralement similaire chez les patients ayant reçu Paxlovid et le placebo. Un pourcentage similaire ou inférieur des patients ayant reçu un placebo par rapport aux patients ayant reçu Paxlovid a eu des résultats d'ARN viral nasal
• -Les variations des taux d'ARN viral dans les échantillons nasopharyngés au jour 5 par rapport à la valeur initiale et au placebo sont résumées par étude dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Analyse des variations entre la situation initiale et le jour 5 en log10 (taux d'ARN viral, copies/ml);
• +Les variations des taux d'ARN viral dans les échantillons nasopharyngés au jour 5 par rapport à la valeur initiale et au placebo sont résumées par étude dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Analyse des variations entre la situation initiale et le jour 5 en log10 (taux d'ARN viral, copies/ml);
• -Abréviations: IC=intervalle de confiance; COVID-19=maladie à coronavirus 2019; AcM=anticorps monoclonal; mITT= Intent-to-treat modifié; RT-PCR= réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse; ET=écart-type; VoC=variant of concern (variant préoccupant). a Tous les participants traités dont les symptômes ont débuté ≤5 jours et qui n'ont pas reçu ou ne doivent pas recevoir de traitement curatif avec l'AcM COVID-19 au début de l'étude. b Tous les participants avec au moins une visite entre le début de l'étude et le jour 28; 57% de ces participants étaient vaccinés contre la COVID-19 au début de l'étude. c Le pourcentage de l'origine des VoC se rapporte à la population totale des deux études EPIC-HR et EPIC-SR.
• +Abréviations: AcM = anticorps monoclonal; COVID-19 = maladie à coronavirus 2019; ET = écart-type; IC = intervalle de confiance; mITT = Intent-to-treat modifié; RT-PCR = réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse; VoC = variant of concern (variant préoccupant). a Tous les participants traités dont les symptômes ont débuté ≤5 jours et qui n'ont pas reçu ou ne doivent pas recevoir de traitement curatif avec l'AcM COVID-19 au début de l'étude. b Tous les participants avec au moins une visite entre le début de l'étude et le jour 28; 57% de ces participants étaient vaccinés contre la COVID-19 au début de l'étude. c Le pourcentage de l'origine des VoC se rapporte à la population totale des deux études EPIC-HR et EPIC-SR.
• -Les variations des lipides dans le groupe traité par nirmatrelvir/ritonavir n'étaient pas statistiquement différentes de celles observées dans le groupe traité par placebo/ritonavir; cela a été démontré dans une analyse exploratoire des lipides portant sur plusieurs cohortes de doses, dans lesquelles des volontaires sains ont été randomisés pour recevoir soit des doses croissantes (75, 250 et 500 mg) de nirmatrelvir (n=4 par cohorte), soit un placebo (n=2 par cohorte) en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant 10 jours.
• -Une légère augmentation du cholestérol (≤27.2 mg/dl), du cholestérol LDL (≤23.2 mg/dl), des triglycérides (≤64.3 mg/dl) et une diminution du cholestérol HDL (≤4 mg/dl) ont été observées chez les sujets ayant reçu deux fois par jour le placebo/ritonavir. La signification clinique de telles variations lors d'un traitement à court terme n'est pas connue.
• +Les variations des lipides dans le groupe traité par nirmatrelvir/ritonavir n'étaient pas statistiquement différentes de celles observées dans le groupe traité par placebo/ritonavir; cela a été démontré dans une analyse exploratoire des lipides portant sur plusieurs cohortes de doses, dans lesquelles des volontaires sains ont été randomisés pour recevoir soit des doses croissantes (75, 250 et 500 mg) de nirmatrelvir (n = 4 par cohorte), soit un placebo (n = 2 par cohorte) en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant 10 jours.
• +Une légère augmentation du cholestérol (≤27.2 mg/dl), du cholestérol LDL (≤23.2 mg/dl), des triglycérides (≤64.3 mg/dl) et une diminution du cholestérol HDL (≤4 mg/dl) ont été observées chez les sujets qui recevaient l'association placebo/ritonavir deux fois par jour. La signification clinique de telles variations lors d'un traitement à court terme n'est pas connue.
• -L'étude a inclus des participants dont le début de la symptomatologie de COVID-19 datait de 5 jours au maximum. Étaient exclus de l'étude les personnes présentant des antécédents connus de COVID-19 ou de vaccination contre la COVID-19.
• -Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux [AcM] anti-COVID-19), la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
• +L'étude a inclus des participants dont le début de la symptomatologie de COVID-19 datait de 5 jours au maximum. Étaient exclues de l'étude les personnes présentant des antécédents connus de COVID-19 ou de vaccination contre la COVID-19.
• +Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) [tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux (AcM) anti-COVID-19], la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
• -Le tableau 7 présente les résultats pour le critère principal d'évaluation de la population d'analyse en mITT1. Pour le critère principal d'évaluation, la réduction relative du risque dans la population d'analyse en mITT1 pour Paxlovid par rapport au placebo était de 86% (IC à 95%: 72%, 93%).
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés, ayant été traités dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 au début de l'étude (population d'analyse en mITT1).
• +Le Tableau 8 présente les résultats pour le critère principal d'évaluation de la population d'analyse en mITT1. Pour le critère principal d'évaluation, la réduction relative du risque dans la population d'analyse en mITT1 pour Paxlovid par rapport au placebo était de 86% (IC à 95%: 72%, 93%).
• +Tableau 8: Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés, ayant été traités dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 au début de l'étude (population d'analyse en mITT1).
• -Mortalité globale jusqu’à la semaine 24, % 0 15 (1.5%)
• +Mortalité globale jusqu'à la semaine 24, % 0 15 (1.5%)
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients, AcM = anticorps monoclonaux a La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés jusqu'au jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, en censurant au moment de la sortie de l'étude les sujets non hospitalisés ou non décédés jusqu'au jour 28.
• +
• -Abréviations: IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients, AcM=anticorps monoclonaux
• -a La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés jusqu'au jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, en censurant au moment de la sortie de l'étude les sujets non hospitalisés ou non décédés jusqu'au jour 28.
• -Les résultats de l'analyse des sous-groupes correspondaient à ceux de la population globale, indépendamment du statut sérologique observé à l'inclusion (tableau 8).
• -Tableau 8: Progression de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution sévère, population d'analyse en mITT1
• +Les résultats de l'analyse des sous-groupes correspondaient à ceux de la population globale, indépendamment du statut sérologique observé à l'inclusion (Tableau 9).
• +Tableau 9: Progression de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution sévère, population d'analyse en mITT1
• -En cas d'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que propositionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages. Des expositions simulées par l'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour chez des adultes participant à l'étude EPIC-HR ont montré une ASCtau moyenne de 30.4 µg*h/ml, une Cmax moyenne de 3.43 µg/ml et une Cmin moyenne de 1.57 µg/ml.
• +En cas d'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que proportionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages. Des expositions simulées par l'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour chez des adultes participant à l'étude EPIC-HR ont montré une ASCtau moyenne de 30.4 µg*h/ml, une Cmax moyenne de 3.43 µg/ml et une Cmin moyenne de 1.57 µg/ml.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
• +Après utilisation par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
• -L'administration de 300 mg de nirmatrelvir et de 100 mg de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté l'exposition au nirmatrelvir (augmentation d'environ 61% de la Cmax moyenne et de 20% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
• +L'administration de 300 mg de nirmatrelvir et de 100 mg de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté l'exposition au nirmatrelvir (augmentation d'environ 61% de la Cmax moyenne et d'environ 20% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
• +Patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale, y compris patients sous dialyse
• +La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant une forme légère à modérée de la COVID-19 et des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min), nécessitant une hémodialyse (n = 12) ou ne nécessitant aucune hémodialyse (n = 2), a été étudiée après une administration unique de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir au jour 1, suivie de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour aux jours 2 à 5 pour un total de 5 doses.
• +Pendant une hémodialyse de 4 heures, la dialyse provoquait l'élimination d'env. 6.9% de la dose de nirmatrelvir. La clairance de l'hémodialyse était de 1.83 l/h.
• +Les modélisations de pharmacocinétique de population ont montré que la prise de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois au jour 1, suivie de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour aux jours 2 à 5 chez des participants présentant un trouble sévère de la fonction rénale a conduit à des expositions comparables au jour 1 et à l'état d'équilibre (ASC0-24 et Cmax) à celles chez les participants présentant une fonction rénale normale, qui recevaient 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir deux fois par jour sur 5 jours.
• +
• -Dans une analyse PK de population, l'âge et la sexe n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
• +Dans une analyse PK de population, l'âge et le sexe n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
• -Des études sur la fertilité et sur le développement embryo-fœtal chez le rat n'ont révélé aucun effet délétère. Une étude menée chez la lapine gestante a montré une diminution néfaste du poids corporel fœtal, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (ASC24) chez le lapin à la dose maximale sans effet néfaste sur le poids corporel du fœtus était estimée à environ quatre fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de Paxlovid.
• +Des études sur la fertilité et sur le développement embryofœtal chez le rat n'ont révélé aucun effet délétère. Une étude menée chez la lapine gestante a montré une diminution néfaste du poids corporel fœtal, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (ASC24) chez le lapin à la dose maximale sans effet néfaste sur le poids corporel du fœtus était estimée à environ quatre fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de Paxlovid.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Juillet 2024.
• -LLD V019
• +Février 2025.
• +LLD V025