• -L'administration de Paxlovid doit avoir lieu le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification d'acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
• +L'administration de Paxlovid doit avoir lieu le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2, même si les symptômes de la COVID-19 ne sont que légers au début (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification d'acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
• +Chez des patients traités par Paxlovid, des effets indésirables graves, engageant le pronostic vital et fatals en raison d'interactions médicamenteuses ont été rapportés.
• +
• -Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A.
• -Le ritonavir est un inhibiteur puissant de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur de médicaments. Le ritonavir présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6, de la glycoprotéine P (P-gp) et de l'OATP1B1. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments métabolisés principalement par les CYP3A et CYP2D6 ou transportés par la P-gp ou l'OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et accroître le risque d'effets indésirables.
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.
• -Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de l'association nirmatrelvir/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• +Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• -L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 83 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤1.5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• +L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 73 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤1.5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
• -Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (260), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (210), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• +Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (230), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), P168del (9.3), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• -Une résistance croisée entre le nirmatrelvir et les anticorps monoclonaux (AcM) anti-SARS-CoV-2 ou le remdésivir n'est pas attendue en raison de leurs mécanismes d'action différents.
• +Une résistance croisée entre le nirmatrelvir et d'autres principes actifs anti-SARS-CoV-2 non inhibiteurs de la Mpro n'est pas attendue.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +En présence du triple de la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le nirmatrelvir n'allonge pas l'intervalle QTc d'une ampleur cliniquement pertinente.
• -Mars 2024.
• -LLD V016
• +Avril 2024
• +LLD V017