• -PF-07321332 (correspond à la substance dont la dénomination chimique est la suivante: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidine-3-yl)éthyl)-3-((2S)-3,3-diméthyl-2-(2,2,2-trifluoracétamido)butanoyl)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide); ritonavirum.
• +Nirmatrelvirum (correspond à la substance dont la dénomination chimique est la suivante: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidine-3-yl)éthyl)-3-((2S)-3,3-diméthyl-2-(2,2,2-trifluoracétamido)butanoyl)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide); ritonavirum.
• -PF-07321332
• +Nirmatrelvir
• -Chaque emballage de Paxlovid contient des comprimés pelliculés de PF-07321332 et des comprimés pelliculés de ritonavir.
• -La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de PF-07321332 et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• +Chaque emballage de Paxlovid contient des comprimés pelliculés de nirmatrelvir et des comprimés pelliculés de ritonavir.
• +La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• -La posologie recommandée est de 300 mg de PF-07321332 (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures pendant une période de 5 jours.
• +La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures pendant une période de 5 jours.
• -Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite à 150 mg de PF-07321332 et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement).
• -Attention particulière pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale
• -La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de PF-07321332 et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
• -Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de PF-07321332 doit être pris avec le comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.
• +Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement).
• +Attention particulière pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard. Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec le comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.
• +
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• -Le PF-07321332 doit être pris en même temps que le ritonavir. Si le PF-07321332 n'est pas correctement pris en même temps que le ritonavir, les taux plasmatiques de PF-07321332 seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
• +Le nirmatrelvir doit être pris en même temps que le ritonavir. Si le nirmatrelvir n'est pas correctement pris en même temps que le ritonavir, les taux plasmatiques de nirmatrelvir seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
• -Médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de PF-07321332/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.
• +Médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.
• -Dans le tableau 1 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de PF-07321332/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.
• +Dans le tableau 1 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.
• -Le PF-07321332 étant administré de manière concomitante avec le ritonavir, il existe un risque potentiel de développer une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.
• +Le nirmatrelvir étant administré de manière concomitante avec le ritonavir, il existe un risque potentiel de développer une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.
• -Les comprimés pelliculés de PF-07321332 contiennent du lactose monohydraté, un excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Les comprimés pelliculés de PF-07321332 et les comprimés pelliculés de ritonavir contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Les comprimés pelliculés de nirmatrelvir contiennent du lactose monohydraté, un excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés de nirmatrelvir et les comprimés pelliculés de ritonavir contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• -Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A.
• -Le ritonavir est un inhibiteur puissant de l'enzyme hépatique CYP3A ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur de médicaments. Le ritonavir présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.
• -En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Le ritonavir est un inhibiteur puissant de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur de médicaments. Le ritonavir présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9. En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).
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• -Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association PF-07321332/ritonavir. L'administration concomitante de l'association PF-07321332/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
• -Aux concentrations cliniquement pertinentes, le PF-07321332 n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le PF-07321332 peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On en ignore la signification clinique. Sur la base des données in vitro, le PF-07321332 n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le PF-07321332 peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.
• +Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de l'association nirmatrelvir/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
• +Aux concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le nirmatrelvir peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On en ignore la signification clinique. Sur la base des données in vitro, le nirmatrelvir n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.
• -Les médicaments figurant dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le PF-07321332/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.
• +Les médicaments figurant dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le nirmatrelvir/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.
• - ↑ apalutamide L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques d'apalutamide peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L'administration concomitante de Paxlovid et d'apalutamide est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - ↑ céritinib La concentration sérique de céritinib peut être augmentée en raison de l'inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le ritonavir. La prudence est de mise lors de l'administration de céritinib avec Paxlovid. Pour les recommandations concernant l'ajustement posologique, consulter l'information professionnelle du céritinib. Surveillance des effets indésirables du céritinib.
• + ↑ apalutamide L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques d'apalutamide peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L'administration concomitante de Paxlovid et d'apalutamide est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + ↑ céritinib La concentration sérique de céritinib peut être augmentée en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La prudence est de mise lors de l'administration de céritinib avec Paxlovid. Pour les recommandations concernant l'ajustement posologique, consulter l'information professionnelle du céritinib. Surveillance des effets indésirables du céritinib.
• - ↑ nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre- indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»).
• + ↑ nératinib Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre-indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»).
• -Anticonvulsivants carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Anticonvulsivants carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - Délamanide Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide).
• + délamanide Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide).
• - Sulfaméthoxazole/triméthoprime Aucun ajustement posologique de l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime ne devrait être nécessaire pendant un traitement concomitant par le ritonavir.
• + sulfaméthoxazole/triméthoprime Aucun ajustement posologique de l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime ne devrait être nécessaire pendant un traitement concomitant par le ritonavir.
• - Rifampicine La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de rifampicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + rifampicine La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de rifampicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Préparations à base de plantes Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum): en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution des effets cliniques du PF-07321332 et du ritonavir, l'utilisation concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Préparations à base de plantes millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum): en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution des effets cliniques du nirmatrelvir et du ritonavir, l'utilisation concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Stéroïdes Propionate de fluticasone administré par voie inhalée, injectable ou intranasale, budésonide, triamcinolone Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment un syndrome de Cushing et une suppression surrénalienne (les taux plasmatiques de cortisol ont diminué de 86%), ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone par voie inhalée ou intranasale; des effets similaires pourraient également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, p.ex. le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. Il convient d'envisager une réduction de la dose du glucocorticoïde, accompagnée d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une plus longue période.
• +Stéroïdes propionate de fluticasone administré par voie inhalée, injectable ou intranasale, budésonide, triamcinolone Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment un syndrome de Cushing et une suppression surrénalienne (les taux plasmatiques de cortisol ont diminué de 86%), ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone par voie inhalée ou intranasale; des effets similaires pourraient également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, p.ex. le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. Il convient d'envisager une réduction de la dose du glucocorticoïde, accompagnée d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une plus longue période.
• -Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne Lévothyroxine Après la mise sur le marché, des cas indiquant une interaction potentielle entre des médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine ont été rapportés. Chez les patients traités par la lévothyroxine, la thyréostimuline (TSH) doit être surveillée au moins au cours du premier mois suivant le début du traitement et/ou à la fin du traitement par le ritonavir.
• +Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne lévothyroxine Après la mise sur le marché, des cas indiquant une interaction potentielle entre des médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine ont été rapportés. Chez les patients traités par la lévothyroxine, la thyréostimuline (TSH) doit être surveillée au moins au cours du premier mois suivant le début du traitement et/ou à la fin du traitement par le ritonavir.
• -Le PF-07321332 et le ritonavir sont des substrats du CYP3A; les médicaments induisant le CYP3A peuvent par conséquent réduire les concentrations plasmatiques de PF-07321332 et de ritonavir ainsi que l'effet thérapeutique de Paxlovid.
• -Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du PF-07321332 sont résumés dans le tableau 2 (Effets d'autres médicaments sur le PF-07321332).
• -Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le PF-07321332 en présence de médicaments administrés simultanément
• -Médicament administré simultanément Posologie (schéma) N Rapport (en association avec le médicament administré simultanément/seul) des paramètres pharmacocinétiques du PF-07321332 (IC à 90%); aucun effet = 100
• -Médicament administré simultanément PF-07321332/ ritonavir Cmax ASCa
• +Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A; les médicaments induisant le CYP3A peuvent par conséquent réduire les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir ainsi que l'effet thérapeutique de Paxlovid.
• +Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 2 (Effets d'autres médicaments sur le nirmatrelvir).
• +Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le nirmatrelvir en présence de médicaments administrés simultanément
• +Médicament administré simultanément Posologie (schéma) N Rapport (en association avec le médicament administré simultanément/seul) des paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir (IC à 90%); aucun effet = 100
• +Médicament administré simultanément nirmatrelvir/ ritonavir Cmax ASCa
• -Dans des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, aucun effet lié au PF-07321332 n'a été observé sur la morphologie du fœtus ou la viabilité embryo-fœtale, quelle que soit la dose testée. Cependant, une diminution des poids fœtaux a été observée chez le lapin (voir «Données précliniques»).
• +Dans des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, aucun effet lié au nirmatrelvir n'a été observé sur la morphologie du fœtus ou la viabilité embryo-fœtale, quelle que soit la dose testée. Cependant, une diminution des poids fœtaux a été observée chez le lapin (voir «Données précliniques»).
• -On ignore si le PF-07321332 passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. On ignore également quels sont les effets du PF-07321332 sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les données limitées publiées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n'existe aucune information concernant les effets du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• +On ignore si le nirmatrelvir passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. On ignore également quels sont les effets du nirmatrelvir sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les données limitées publiées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n'existe aucune information concernant les effets du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
• -Il n'existe aucune donnée chez l'être humain concernant l'effet de Paxlovid (PF-07321332 et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité.
• -Ni le PF-07321332 ni le ritonavir, testés séparément, n'ont présenté d'effets sur la fertilité chez le rat (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune donnée chez l'être humain concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité.
• +Ni le nirmatrelvir ni le ritonavir, testés séparément, n'ont présenté d'effets sur la fertilité chez le rat (voir «Données précliniques»).
• -La sécurité de Paxlovid repose sur les données de l'étude C4671005 (EPIC-HR), une étude de phase II/III randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des participants adultes non hospitalisés, pour lesquels une infection par le SARS-CoV-2 a été confirmée en laboratoire (voir «Propriétés/Effets»). Au total, 2224 participants adultes symptomatiques âgés de 18 ans et plus et présentant un risque élevé de développer une forme sévère de la COVID-19 ont reçu au moins une dose de Paxlovid (PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) (n=1109) ou un placebo (n=1115). Les médicaments de l'étude devaient être pris deux fois par jour sur une période allant jusqu'à 5 jours.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Paxlovid (PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) toutes les 12 heures pendant 5 jours et au cours des 34 jours suivant la dernière dose étaient une dysgueusie (5.6%), une diarrhée (3.1%), des céphalées (1.4%) et des vomissements (1.1%).
• +La sécurité de Paxlovid repose sur les données de l'étude C4671005 (EPIC-HR), une étude de phase II/III randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des participants adultes non hospitalisés, pour lesquels une infection par le SARS-CoV-2 a été confirmée en laboratoire (voir «Propriétés/Effets»). Au total, 2224 participants adultes symptomatiques âgés de 18 ans et plus et présentant un risque élevé de développer une forme sévère de la COVID-19 ont reçu au moins une dose de Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) (n=1109) ou un placebo (n=1115). Les médicaments de l'étude devaient être pris deux fois par jour sur une période allant jusqu'à 5 jours.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) toutes les 12 heures pendant 5 jours et au cours des 34 jours suivant la dernière dose étaient une dysgueusie (5.6%), une diarrhée (3.1%), des céphalées (1.4%) et des vomissements (1.1%).
• -J05 (pas encore attribué)
• +J05AE30
• -Le PF-07321332 est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui empêche la réplication virale.
• -Le ritonavir inhibe le métabolisme du PF-07321332 médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de PF-07321332.
• +Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui empêche la réplication virale.
• +Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir.
• -Le PF-07321332 a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE, une lignée primaire de cellules de l'épithélium des alvéoles pulmonaires humaines (valeur de la CE50 de 61.8 nM et valeur de la CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament. Le PF-07321332 a présenté une activité antivirale en cultures cellulaires (avec des valeurs de CE50 dans l'intervalle nanomolaire bas, ≤3 fois par rapport à USA-WA1/2020) contre les isolats de SARS-CoV-2 appartenant aux variants Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529). Le variant Bêta (B.1.351) était le moins sensible parmi les variants testés, avec une sensibilité environ 3.3 fois plus faible que celle de l'isolat USA-WA1/2020.
• +Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE, une lignée primaire de cellules de l'épithélium des alvéoles pulmonaires humaines (valeur de la CE50 de 61.8 nM et valeur de la CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament. Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale en cultures cellulaires (avec des valeurs de CE50 dans l'intervalle nanomolaire bas, ≤3 fois par rapport à USA-WA1/2020) contre les isolats de SARS-CoV-2 appartenant aux variants Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529). Le variant Bêta (B.1.351) était le moins sensible parmi les variants testés, avec une sensibilité environ 3.3 fois plus faible que celle de l'isolat USA-WA1/2020.
• -Au cours d'un test biochimique mené avec une enzyme Mpro recombinante, des études phénotypiques ont été menées afin de caractériser l'influence des polymorphismes naturels de la Mpro du SARS-CoV-2 sur l'activité du PF-07321332. La pertinence clinique de ces polymorphismes est inconnue. On ignore également si les résultats de ce test biochimique permettent de prédire l'activité antivirale en culture cellulaire. Les substitutions d'acides aminés de la Mpro figurant ci-après ont été associées à une activité réduite du PF-07321332: (valeurs de la Ki ≥3 fois plus élevées): G15S (4.4 fois), T135I (3.5 fois), S144A (91.9 fois), H164N (6.4 fois), H172Y (233 fois), Q189K (65.4 fois) et D248E (3.7 fois). G15S est présent dans le variant Lambda, qui ne montrait, en culture cellulaire, aucune réduction de la capacité de réponse au PF-07321332 (par rapport à l'isolat USA-WA1/2020).
• -En outre, trois positions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 pour lesquelles aucun polymorphisme naturel n'avait été observé ont été évaluées, en substituant l'alanine à ces positions et en observant les effets sur l'activité dans le cadre du test biochimique. Ces substitutions d'acides aminés de la Mpro étaient associées à une réduction de l'activité du PF-07321332 (c.-à-d. des valeurs plus élevées de la Ki): Y54A (23.6 fois), F140A (39.0 fois) et E166A (33.4 fois). La pertinence clinique des substitutions sur ces positions de la Mpro est inconnue.
• -Des études sur cultures cellulaires, portant sur la sélection de résistance, menées avec le PF-07321332 sur le virus de l'hépatite murine (MHV, un bêta-coronavirus utilisé comme substitut) ont montré la survenue des substitutions d'acides aminés de la Mpro suivantes: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M et/ou S144A. La présence des substitutions P55L et S144A sur la Mpro du MHV était associée à une réponse réduite au PF-07321332 (valeurs de la CE50 ~4 à 5 fois plus élevées). Ces positions correspondent respectivement à E55 et à S144 sur la Mpro du SARS-CoV-2. E55L seul n'a pas affecté l'activité du PF-07321332 vis-à-vis de la Mpro du SARS-CoV-2 dans le cadre du test biochimique, alors que S144A a réduit l'activité du PF-07321332 de 91.9 fois (sur la base de la valeur de la Ki). La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.
• -Chez les sujets de l'étude clinique EPIC-HR pour lesquels on disposait de données d'analyse de séquençage d'un échantillon à l'inclusion et d'un échantillon post-dose (n = 361 traités par l'association PF-07321332/ritonavir, n = 402 traités par placebo), les modifications d'acides aminés de la Mpro ou du site de clivage de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont été détectées pendant le traitement comme des substitutions qui survenaient plus fréquemment chez les patients traités par l'association PF-07321332/ritonavir que chez les patients traités par le placebo (n = nombre de sujets traités par l'association PF-07321332/ritonavir porteurs de la substitution). Substitutions dans la Mpro: A7S/T/V (n = 3), L30F (n = 3), M82I/R (n = 3), G109E/R/V (n = 3), P132L/S (n = 4), C145F/R/Y (n = 3), D153H/Y (n = 3), E166V (n = 3), T196A/K/M/R (n = 4), W207L/S/del (n = 5), A260D/T/V (n = 8), D263E (n = 3), A266P/V (n = 3) et V297A/F/del (n = 3); substitutions dans le site de clivage ORF1ab de la Mpro: Q5324H/R (n = 3), A5328P/S (n = 6) et T6449I/P (n = 3). Aucune de ces substitutions dans le gène ou les régions de clivage de la Mpro ne sont survenues chez des sujets traités par Paxlovid hospitalisés. La pertinence clinique de ces substitutions est donc inconnue. Au cours d'un test biochimique, les substitutions de la Mpro P132H/L/S, A260V et A266V n'ont pas réduit l'activité du PF-07321332 (modifications de la Ki respectivement de ≤1, <1 et ~2 fois). L'effet phénotypique potentiel de la réponse au PF-07321332 sur d'autres substitutions est inconnu.
• +Au cours d'un test biochimique mené avec une enzyme Mpro recombinante, des études phénotypiques ont été menées afin de caractériser l'influence des polymorphismes naturels de la Mpro du SARS-CoV-2 sur l'activité du nirmatrelvir. La pertinence clinique de ces polymorphismes est inconnue. On ignore également si les résultats de ce test biochimique permettent de prédire l'activité antivirale en culture cellulaire. Les substitutions d'acides aminés de la Mpro figurant ci-après ont été associées à une activité réduite du nirmatrelvir: (valeurs de la Ki ≥3 fois plus élevées): G15S (4.4 fois), T135I (3.5 fois), S144A (91.9 fois), H164N (6.4 fois), H172Y (233 fois), Q189K (65.4 fois) et D248E (3.7 fois). G15S est présent dans le variant Lambda, qui ne montrait, en culture cellulaire, aucune réduction de la capacité de réponse au nirmatrelvir (par rapport à l'isolat USA-WA1/2020).
• +En outre, trois positions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 pour lesquelles aucun polymorphisme naturel n'avait été observé ont été évaluées, en substituant l'alanine à ces positions et en observant les effets sur l'activité dans le cadre du test biochimique. Ces substitutions d'acides aminés de la Mpro étaient associées à une réduction de l'activité du nirmatrelvir (c.-à-d. des valeurs plus élevées de la Ki): Y54A (23.6 fois), F140A (39.0 fois) et E166A (33.4 fois). La pertinence clinique des substitutions sur ces positions de la Mpro est inconnue.
• +Des études sur cultures cellulaires, portant sur la sélection de résistance, menées avec le nirmatrelvir sur le virus de l'hépatite murine (MHV, un bêta-coronavirus utilisé comme substitut) ont montré la survenue des substitutions d'acides aminés de la Mpro suivantes: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M et/ou S144A. La présence des substitutions P55L et S144A sur la Mpro du MHV était associée à une réponse réduite au nirmatrelvir (valeurs de la CE50 ~4 à 5 fois plus élevées). Ces positions correspondent respectivement à E55 et à S144 sur la Mpro du SARS-CoV-2. E55L seul n'a pas affecté l'activité du nirmatrelvir vis-à-vis de la Mpro du SARS-CoV-2 dans le cadre du test biochimique, alors que S144A a réduit l'activité du nirmatrelvir de 91.9 fois (sur la base de la valeur de la Ki). La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.
• +Chez les sujets de l'étude clinique EPIC-HR pour lesquels on disposait de données d'analyse de séquençage d'un échantillon à l'inclusion et d'un échantillon post-dose (n = 361 traités par l'association nirmatrelvir/ritonavir, n = 402 traités par placebo), les modifications d'acides aminés de la Mpro ou du site de clivage de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont été détectées pendant le traitement comme des substitutions qui survenaient plus fréquemment chez les patients traités par l'association nirmatrelvir/ritonavir que chez les patients traités par le placebo (n = nombre de sujets traités par l'association nirmatrelvir/ritonavir porteurs de la substitution). Substitutions dans la Mpro: A7S/T/V (n = 3), L30F (n = 3), M82I/R (n = 3), G109E/R/V (n = 3), P132L/S (n = 4), C145F/R/Y (n = 3), D153H/Y (n = 3), E166V (n = 3), T196A/K/M/R (n = 4), W207L/S/del (n = 5), A260D/T/V (n = 8), D263E (n = 3), A266P/V (n = 3) et V297A/F/del (n = 3); substitutions dans le site de clivage ORF1ab de la Mpro: Q5324H/R (n = 3), A5328P/S (n = 6) et T6449I/P (n = 3). Aucune de ces substitutions dans le gène ou les régions de clivage de la Mpro ne sont survenues chez des sujets traités par Paxlovid hospitalisés. La pertinence clinique de ces substitutions est donc inconnue. Au cours d'un test biochimique, les substitutions de la Mpro P132H/L/S, A260V et A266V n'ont pas réduit l'activité du nirmatrelvir (modifications de la Ki respectivement de ≤1, <1 et ~2 fois). L'effet phénotypique potentiel de la réponse au nirmatrelvir sur d'autres substitutions est inconnu.
• -Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de PF-07321332/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux [AcM] anti-COVID-19), la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
• +Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux [AcM] anti-COVID-19), la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
• -La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir a été étudiée chez des volontaires sains.
• -Le ritonavir est administré en même temps que le PF-07321332 pour améliorer la pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées de PF-07321332.
• -En cas d'administration répétée de PF-07321332/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que propositionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages.
• +La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des volontaires sains.
• +Le ritonavir est administré en même temps que le nirmatrelvir pour améliorer la pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées de nirmatrelvir.
• +En cas d'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que propositionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du PF-07321332 était de 2.21 µg/ml et l'ASCinf de 23.01 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.00 h.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du nirmatrelvir était de 2.21 µg/ml et l'ASCinf de 23.01 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.00 h.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
• -L'administration d'une formulation de PF-07321332 en suspension associée à des comprimés de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté modérément l'exposition au PF-07321332 (augmentation d'environ 15% de la Cmax moyenne et de 1.6% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
• +L'administration d'une formulation de nirmatrelvir en suspension associée à des comprimés de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté modérément l'exposition au nirmatrelvir (augmentation d'environ 15% de la Cmax moyenne et de 1.6% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
• -La liaison du PF-07321332 aux protéines dans le plasma humain est d'environ 69%.
• +La liaison du nirmatrelvir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 69%.
• -Des études in vitro évaluant le PF-07321332 sans prise concomitante de ritonavir suggèrent que le PF-07321332 est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration de PF-07321332 en même temps que du ritonavir inhibe le métabolisme du PF-07321332. Dans le plasma, la seule substance liée au médicament observée après la prise concomitante de ritonavir était le PF-07321332 sous forme inchangée.
• +Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans prise concomitante de ritonavir suggèrent que le nirmatrelvir est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration de nirmatrelvir en même temps que du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule substance liée au médicament observée après la prise concomitante de ritonavir était le nirmatrelvir sous forme inchangée.
• -En cas d'administration de ritonavir, la principale voie d'élimination du PF-07321332 était l'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée. Environ 49.6% de la dose de 300 mg de PF-07321332 administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 35.3% dans les selles. Le PF-07321332 était la substance prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse formés dans les excréments.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du PF-07321332 était de 6.1 h.
• +En cas d'administration de ritonavir, la principale voie d'élimination du nirmatrelvir était l'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée. Environ 49.6% de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 35.3% dans les selles. Le nirmatrelvir était la substance prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse formés dans les excréments.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du nirmatrelvir était de 6.1 h.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du ritonavir était de 6.1 h.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du ritonavir était de 6.1 h.
• -La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir en fonction de l'âge et du sexe n'a pas été étudiée.
• +La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l'âge et du sexe n'a pas été étudiée.
• -La PK du PF-07321332 chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains sans troubles de la fonction hépatique. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf et de la Cmax du PF-07321332 comparant des troubles modérés de la fonction hépatique (test) à une fonction hépatique normale (référence) était respectivement de 98.78% (70.65%, 138.12%) et de 101.96% (74.20%, 140.11%).
• -L'association PF-07321332/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +La PK du nirmatrelvir chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains sans troubles de la fonction hépatique. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir comparant des troubles modérés de la fonction hépatique (test) à une fonction hépatique normale (référence) était respectivement de 98.78% (70.65%, 138.12%) et de 101.96% (74.20%, 140.11%).
• +L'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• -La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
• +La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
• -Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le PF-07321332 en association avec le ritonavir.
• +Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir.
• -Des études de toxicité en cas d'administration répétée n'ont montré aucun risque lié au PF-07321332.
• +Des études de toxicité en cas d'administration répétée n'ont montré aucun risque lié au nirmatrelvir.
• -Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque lié au PF-07321332.
• +Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque lié au nirmatrelvir.
• -Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène du PF-07321332.
• +Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène du nirmatrelvir.
• -PF-07321332
• +Nirmatrelvir
• -Chaque plaquette thermoformée contient 4 comprimés pelliculés de PF-07321332 et 2 comprimés pelliculés de ritonavir.
• +Chaque plaquette thermoformée contient 4 comprimés pelliculés de nirmatrelvir et 2 comprimés pelliculés de ritonavir.
• -Mars 2022.
• -LLD V004
• +Mai 2023.
• +LLD V009