• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Rivastigmin
• -Hilfsstoffe
• -Rivastigmin-Mepha Patch sind runde Pflaster, die aus folgenden Schichten bestehen:
• -Trägerschicht: Beschichteter Polyesterfilm (Beschichtung: Polyethylen/thermoplastisches Harz/Aluminium), orangefarbene Drucktinte;
• -Wirkstoff-Matrix: Poly[(2 ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat];
• -Klebe-Matrix: Dünnflüssiges Paraffin, Hochdisperses Siliciumdioxid, Polyisobutylen (mittleres und hohes Molekulargewicht);
• -Abziehbarer Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Rivastigmine.
• +Excipients
• +Rivastigmin-Mepha Patch se présente sous forme de patches ronds, constitués des couches suivantes:
• +Couche de support: film de polyester enduit (revêtement: polyéthylène/résine thermoplastique/aluminium), encre d'impression orange;
• +Matrice de principe actif: poly[(2-éthylhexyl)acrylate-co-acétate de vinyle];
• +Matrice de colle: paraffine fluide, silice colloïdale anhydre, polyisobutylène (de poids moléculaire moyen et élevé);
• +Film protecteur détachable: film de polyester enduit de fluoropolymère.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Einleitung und Ãœberwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
• -Dosierung
• -Transdermales Pflaster Rivastigmin Menge pro Pflaster Rivastigmin in vivo-Freisetzungsrate/24 h
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.
• +Posologie
• +Patch transdermique Quantité de rivastigmine par patch Taux de libération de rivastigmine/24 h in vivo
• -Therapieeinleitung
• -Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h 1x/d begonnen.
• -Erhaltungstherapie
• -Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h auf Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h erhöht werden.
• -Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Rivastigmin-Mepha Patch behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden.
• -Unterbrechung der Behandlung
• -Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• -Umstellung von Kapseln oder von der oralen Lösung
• -Eine Kapsel-Pflaster- Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die zuvor mit Rivastigmin Kapseln oder Rivastigmin Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Rivastigmin transdermale Pflaster umgestellt werden:
• -·Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
• -·Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
• -·Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h empfohlen.
• -·Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h umgestellt werden.
• -Nach der Umstellung auf Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h erhöht werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Ãœber Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
• -Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Ãœbelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Rivastigmin ist für die pädiatrische Population nicht relevant.
• -Art der Anwendung
• -Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
• -·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• -·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• -·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
• -·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• -·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
• -·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• -·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
• -·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• -Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Kontraindikationen
• -Rivastigmin-Mepha Patch darf bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Rivastigmin-Mepha Patch darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Ãœberdosierung
• -Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei transdermalen Rivastigmin-Pflastern haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h wieder aufgenommen werden.
• -Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gewichtsverlust
• -Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit den Rivastigmin-Mepha Patch kontrolliert werden.
• -Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität
• -Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Rivastigmin-Mepha Patch bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
• -·Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»);
• -·Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);
• -·Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;
• -·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.
• -Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin-Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Rivastigmin-Mepha Patch auftreten.
• -Reaktionen der Applikationsstelle und Hautreaktionen
• -Mit Rivastigmin-Mepha Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin-Mepha Patch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• -Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten, welche an der Applikationsstelle von Rivastigmin-Mepha Patch eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es möglich, dass Rivastigmin-Mepha Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.
• -Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Ãœbelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Ãœber Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Interaktionen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• -Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten Arzneimitteln nicht zu erwarten.
• -Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
• -Metoclopramid
• -In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System
• -In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.
• -Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp
• -Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
• -In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen
• -Betablocker
• -Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
• -Interaktion mit Nikotin
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).
• -Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten
• -In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.
• -Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.
• -Schwangerschaft
• -Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Rivastigmin während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.
• -Fertilität
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Morbus Alzheimer und Parkinson können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe Maschinen bedienen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit einem transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin-Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• -Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art, wie z.B. Nausea und Erbrechen, und traten vor allem während einer Dosissteigerung auf.
• -Häufigkeiten
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter transdermalem Rivastigmin-Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfekte.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
• -Gelegentlich: Dehydration.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.
• -Sehr selten: Extrapyramidale Symptome.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Erbrechen, Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie, Abdominalschmerzen.
• -Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Unwohlsein.
• -Selten: Stürze.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h bei chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.
• -** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h bei japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern erhoben worden sind.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie.
• -Gefaesserkrankungen
• -Häufig: Bluthochdruck.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%).
• -Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern beobachtet:
• -Häufig: Dehydration, Gewichtsabnahme, Aggression, visuelle Halluzinationen.
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin-Kapseln und nicht unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern beobachtet:
• -Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%).
• -Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen.
• -Gelegentlich: Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block.
• -Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.
• -Tabelle 1
• - Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• - transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h Total
• -Total untersuchte Patienten 280 283 563
• -Total (%) Patienten mit unerwünschten Wirkungen die zu Studienabbruch führten 9.6 12.7 11.2
• -Erbrechen 1.4 0.4 0.9
• -Pruritus an der Applikationsstelle 1.1 1.1 1.1
• -Aggression 0.4 1.1 0.7
• +Instauration du traitement
• +Le traitement est instauré avec un patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h 1x/j.
• +Traitement d'entretien
• +Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Le patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch de Rivastigmin-Mepha 13,3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (par ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• +De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec le patch de Rivastigmin-Mepha doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
• +Interruption du traitement
• +Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (par ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• +Passage des capsules ou de la solution buvable aux patches
• +Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de rivastigmine selon le schéma suivant:
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h).
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h).
• +·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable ou n'est pas bien tolérée, le passage au patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h est recommandé.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg de rivastigmine/24 h).
• +Après le passage à un patch de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch de Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
• +Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec la rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• +·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• +·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• +·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• +·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• +·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• +·Le patch ne doit pas être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• +·Après retrait du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Contre-indications
• +Rivastigmin-Mepha Patch est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• +Rivastigmin-Mepha Patch ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de patch transdermique de la rivastigmine ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patches a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Douleurs gastro-intestinales
• +L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches de Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h.
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• +Perte de poids
• +Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement de Rivastigmin-Mepha Patch.
• +Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin-Mepha Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• +·maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (voir «Effets indésirables»);
• +·gastrique active ou ulcère duodénal ou prédisposition à ceux-ci à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex.);
• +·prédisposition aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• +·asthme ou autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.
• +Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par rivastigmine en capsules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec les patches de Rivastigmin-Mepha.
• +Réactions au site d'application et réactions cutanées
• +Les patches de Rivastigmin-Mepha peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches de Rivastigmin-Mepha peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (par ex. érythème élargi, Å“dème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application des patches de Rivastigmin-Mepha et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés aux patches de Rivastigmin-Mepha ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• +Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Populations particulières
• +Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Interactions
• +Aucun essai spécifique sur l'utilisation des patches transdermiques de la rivastigmine n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
• +Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• +Interactions vraisemblables en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• +Métoclopramide
• +Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
• +Médicaments influençant le système cholinergique
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Myorelaxants de type succinylcholine
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• +Interactions observées à prendre en considération
• +Bêtabloquants
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Interaction avec la nicotine
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interactions avec les médicaments fréquemment utilisés en même temps
• +Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, par ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, Å“strogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +On ne dispose d'aucune expérience dans l'administration simultanée de la rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
• +Grossesse
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'emploi de la rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
• +Fertilité
• +Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• +Effets indésirables
• +L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par un patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• +Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.
• +Fréquences
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000 y compris cas isolés).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24–48 semaines, avec le patch transdermique de la rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections urinaires.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie, appétit diminué.
• +Occasionnels: déshydratation.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: anxiété, dépression, insomnie.
• +Occasionnels: agitation, délire, hallucinations, agressivité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
• +Très rares: symptômes extrapyramidaux.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (par ex. duodénite hémorragique).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: hyperhidrose.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: incontinence urinaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: réactions au site d'application, érythème**, prurit** ou Å“dème au site d'application**, fatigue, asthénie.
• +Occasionnels: dermatite de contact, malaise.
• +Rares: chutes.
• +Investigations
• +Fréquents: perte de poids.
• +* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec les patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• +** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec les patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'Å“dème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• +Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique de la rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie, dépression, anxiété, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: tremblements, vertiges, somnolence, hypokinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, dyskinésie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: chutes (11.8 %), érythème (10.8 %).
• +Fréquents: irritations, prurit, éruptions cutanées, fatigue, asthénie, trouble de la marche.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch transdermique de la rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:
• +Fréquents: déshydratation, perte de poids, agressivité, hallucinations visuelles.
• +Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par les patches transdermiques de rivastigmine:
• +Très fréquents: nausées (29–38%), vomissements (13–16%).
• +Fréquents: appétit diminué, agitation, céphalées, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.
• +Occasionnels: dystonie, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents (> 1% pour toutes les doses) qui ont entraîné une sortie de l'étude lors d'un essai en double aveugle sur 48 semaines.
• +Tableau 1
• + Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude
• +Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Total
• +Total de patients examinés 280 283 563
• +Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• +Vomissements 1.4 0.4 0.9
• +Prurit au site d'application 1.1 1.1 1.1
• +Agressivité 0.4 1.1 0.7
• -Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• -Tabelle 2
• - Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• - Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche > 24 bis 48 (DB Phase)
• - Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h
• -Total Patienten 280 283 280 283 241 246
• -Total Patienten mit unerwünschten Wirkungen (%) 75 68 65 55 42 40
• -Nausea 12 5 10 4 4 2
• -Erbrechen 10 5 9 3 3 2
• -Sturz 8 6 4 4 4 3
• -Gewichtsverlust** 7 3 3 1 5 2
• -Erytheme an der Applikationsstelle 6 6 6 5 1 2
• -Verminderter Appetit 6 3 5 2 2 <1
• -Diarrhö 6 5 5 4 2 <1
• -Harnweginfektion 5 4 3 3 3 2
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• +Tableau 2
• + Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)
• +Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• +Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h
• +Total de patients 280 283 280 283 241 246
• +Total de patients avec effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• +Nausée 12 5 10 4 4 2
• +Vomissements 10 5 9 3 3 2
• +Chutes 8 6 4 4 4 3
• +Perte de poids** 7 3 3 1 5 2
• +Érythème au site d'application 6 6 6 5 1 2
• +Appétit diminué 6 3 5 2 2 <1
• +Diarrhée 6 5 5 4 2 <1
• +Infection urinaire 5 4 3 3 3 2
• -Depression 5 5 3 3 3 2
• -Schwindel 4 1 3 <1 2 <1
• -Pruritus an der Applikationsstelle 4 4 4 3 <1 1
• -Kopfschmerzen 4 4 4 4 <1 <1
• -Insomnia 4 3 2 1 3 2
• -Bauchschmerzen 4 1 3 1 1 <1
• -Ängstlichkeit 4 3 2 2 2 1
• -Hypertonie 3 3 3 2 1 1
• -Inkontinenz 3 2 2 1 1 <1
• -Psychomotorische Hyperaktivität 3 3 2 3 2 1
• -Aggression 2 3 1 3 1 1
• +Dépression 5 5 3 3 3 2
• +Vertiges 4 1 3 <1 2 <1
• +Prurit au site d'application 4 4 4 3 <1 1
• +Céphalées 4 4 4 4 <1 <1
• +Insomnie 4 3 2 1 3 2
• +Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 <1
• +Anxiété 4 3 2 2 2 1
• +Hypertension artérielle 3 3 3 2 1 1
• +Incontinence 3 2 2 1 1 <1
• +Hyperactivité psychomotrice 3 3 2 3 2 1
• +Agressivité 2 3 1 3 1 1
• -* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt
• -** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
• -In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 13,3 mg/24 h bzw. mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 13,3 mg/24 h und zu 9,5 mg/24 h, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• -Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppen zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• -Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren Häufigkeit zu machen.
• -Hypertonie, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag, Erythem, Urticaria, Blasenbildung, allergische Dermatitis.
• -Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelt wurden.
• -Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor, Albträume*.
• -* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern ist damit ebenfalls möglich):
• -Sehr selten: arterielle Hypertonie, Pankreatitis und schweres Erbrechen assoziiert mit Ösophagusruptur.
• -Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Duodenalulzera.
• -Häufig: Verwirrung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)
• -In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
• -Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -In den meisten Fällen unbeabsichtigter Ãœberdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Ãœberdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Ãœbelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
• -Es folgten spontane Meldungen von Ãœberdosierungen mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Ãœberdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Ãœberdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Ãœberdosierung in Korrelation setzen.
• -Behandlung
• -Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Ãœberdosierung empfohlen, alle transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Ãœberdosierung mit schwerer Ãœbelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
• -Bei massiver Ãœberdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat 0.03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois
• +** Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de la rivastigmine 13,3 mg/24 h et de la rivastigmine 9,5 mg /24 h, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patch transdermique de rivastigmine 13,3 mg/24 h et 9,5 mg/24 h: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• +Les réactions cutanées étaient restreintes au site d'application et n'ont entraîné un abandon prématuré que chez 1.1% des patients dans chacun des deux groupes pendant la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines. La plupart des réactions cutanées étaient d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2.4% des patients.
• +Une comparaison directe de la fréquence des réactions cutanées entre l'étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et l'étude clinique contrôlée contre substance active sur 48 semaines n'est pas possible en raison des différences dans la collecte des données.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, vésication, dermatite allergique.
• +Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités par les patches transdermiques de rivastigmine.
• +Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements, cauchemars*.
• +* Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de la rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec les patches transdermiques de la rivastigmine):
• +Très rares: hypertension artérielle, pancréatite et vomissements sévères associés à une rupture de l'Å“sophage.
• +Rares: angine de poitrine, infarctus du myocarde, ulcère duodénal.
• +Fréquents: confusion.
• +Description de certains effets secondaires
• +Réactions au site d'application (irritations cutanées)
• +Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2.3% des patients traités avec les patches transdermiques de la rivastigmine, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4.9% des patients chinois et chez 8.4% des patients japonais.
• +Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2.2% des patients traités avec les patches transdermiques de rivastigmine dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3.7% des patients traités avec les patches transdermiques de la rivastigmine dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mise en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de patches transdermiques de la rivastigmine (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• +Traitement
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques de la rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• +En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche vom basalen Vorderhirn zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt. Rivastigmin, ein zentral wirksamer Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, soll die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördern. Das Acetylcholin wird von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Rivastigmin selektiv die Verfügbarkeit von Acetylcholin im Kortex und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die cholinerg vermittelten kognitiven Defizite, die bei Alzheimer-Patienten mit Demenz auftreten, günstig beeinflussen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass durch die Hemmung der Cholinesterase die Bildung von amyloidogenen Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein-Fragmenten (APP-Fragmente) verlangsamt wird. In der Folge verlangsamt sich auch die Bildung der Amyloid-Plaques, die eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz darstellen.
• -Pharmakodynamik
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.
• -24-wöchige kontrollierte Studien
• -Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3
• - Rivastigmin-Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Kapsel 12 mg/d Placebo
• -ITT-LOCF Population n = 251 n = 256 n = 282
• -ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
• -Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• -p-Wert versus Placebo 0.005*1 0.003*1
• -ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
• -Mittlerer Wert ± SD 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• -p-Wert versus Placebo 0.010*2 0.009*2
• -ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
• -Mittlere Baseline ± SD 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• -p-Wert versus Placebo 0.013*1 0.039*1
• +Mécanisme d'action
• +Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• +Pharmacodynamique
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité des patches transdermiques de la rivastigmine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• +Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines
• +Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• +Tableau 3
• + Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsule de rivastigmine 12 mg/j Placebo
• +Population ITT-LOCF n = 251 n = 256 n = 282
• +ADAS-Cog (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• +Ligne de base moyenne ± déviation standard (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• +Valeur de p versus placebo 0.005*1 0.003*1
• +ADCS-CGIC (n = 248) (n = 253) (n = 278)
• +Valeur moyenne ± SD 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• +Valeur de p versus placebo 0.010*2 0.009*2
• +ADCS-ADL (n = 247) (n = 254) (n = 281)
• +Ligne de base moyenne ± SD 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• +Valeur de p versus placebo 0.013*1 0.039*1
• -Mittlere Baseline ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -p-Wert versus Placebo 0.7441 0.5121
• +Ligne de base moyenne ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• +Valeur de p versus placebo 0.7441 0.5121
• -Mittlere Baseline ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*2 0.002*2
• -Ten Point Clock Test (n = 245) (n = 246) (n = 269)
• -Mittlere Baseline ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -p-Wert versus Placebo 0.0792 0.1522
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n =2 40) (n = 258)
• -Mittlere Baseline ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• +Ligne de base moyenne ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• +Valeur de p versus placebo <0.001*2 0.002*2
• +Ten Point Clock Test (n = 245) (n =2 46) (n = 269)
• +Ligne de base moyenne ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• +Valeur de p versus placebo 0.0792 0.1522
• +Trail Making Test - A (n = 241) (n = 240) (n = 258)
• +Ligne de base moyenne ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• +Valeur de p versus placebo <0.001*1 <0.001*1
• -Mittlere Baseline ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -p-Wert versus Placebo 0.9931 0.7561
• +Ligne de base moyenne ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• +Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• +Valeur de p versus placebo 0.9931 0.7561
• -* p≤0.05 versus Placebo
• -ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
• -1 Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.
• -2 Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.
• -Negative Änderung bedeutet Verbesserung für ADAS-Cog, NPI, Trail Making Test. Positive Änderung bedeutet Verbesserung für ADCS-ADL, MMSE, Ten Point Clock Test, ADCS-CGIC-Werte <4 bedeuten Verbesserung.
• -In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17,4% der mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h, 19,0% der mit Rivastigmin-Kapseln (12 mg/d) und 10,5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
• -Tabelle 4
• - Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• - Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Kapseln zu 12 mg/d Placebo
• -Verbesserung um mind. 4 Punkte im ADAS-Cog ohne Verschlechterung im ADCS-CGIC und ADCS-ADL 17,4* 19,0** 10,5
• +* p ≤0.05 versus placebo
• +ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
• +1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.
• +2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
• +Un changement négatif indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC < 4 indiquent une amélioration.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par les patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de la rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Tableau 4
• + Patients avec réponse cliniquement significative au traitement (%) après 24 semaines
• + Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h Capsules de rivastigmine 12 mg/j Placebo
• +Amélioration d'au moins 4 points au ADAS-Cog sans péjoration dans l'ADCS-CGIC et l'ADCS-ADL 17,4* 19,0** 10,5
• -* p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
• -Ähnliche Ergebnisse wurden mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.
• -48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie
• -Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 13,3 mg/24 h mit der Wirksamkeit von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5 Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit.
• -Population Visit Rivastigmin-Pflaster 13,3 mg/24 h N = 265 Rivastigmin-Pflaster 9,5 mg/24 h N = 271
• -N Mittel N Mittel DLSM 95% CI p-Wert
• +* p < 0.05, **p < 0.01 versus placebo
• +Des résultats similaires ont été observés avec les patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.
• +Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches transdermiques de la rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec les patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5 Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps.
• +Population Visite Patch de rivastigmine 13,3 mg/24 h N = 265 Patch de rivastigmine 9,5 mg/24 h N = 271
• +N Moyenne n Moyenne DLSM 95% IC Valeur p
• -LOCF Baseline 264 34.4 268 34.9
• -DB-Woche 12 Wert 264 34.2 268 35.5
• - Änderung 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• -DB-Woche 24 Wert 264 35.4 268 37.1
• - Änderung 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• -DB-Woche 48 Wert 264 38.5 268 39.7
• - Änderung 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +LOCF Valeur initiale 264 34.4 268 34.9
• +DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• + Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• + Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• + Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• -LOCF Baseline 265 27.5 271 25.8
• -Woche 8 Wert 265 27.3 271 25.0
• - Änderung 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• -Woche 12 Wert 265 27.5 271 25.4
• - Änderung 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• -Woche 16 Wert 265 26.7 271 24.0
• - Änderung 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• -Woche 24 Wert 265 26.0 271 22.9
• - Änderung 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• -Woche 32 Wert 265 25.2 271 21.7
• - Änderung 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• -Woche 48 Wert 265 23.1 271 19.6
• - Änderung 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• +LOCF Valeur initiale 265 27.5 271 25.8
• +Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
• + Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• +Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
• + Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• +Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
• + Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• +Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
• + Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• +Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
• + Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) < 0.001*
• +Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
• + Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• -ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe verglichen mit 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe.
• -ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der 13,3 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe verglichen mit 9,5 mg/24 h Rivastigmin-Pflaster-Gruppe.
• -N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).
• -DLSM, 95% CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst an Land und Baseline-ADAS-cog score.
• -* p<0.05
• -Pharmakokinetik
• +Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe utilisant le patch de la rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe utilisant le patch de la rivastigmine 9,5 mg/24 h.
• +Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe utilisant le patch de la rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe utilisant le patch de la rivastigmine 9,5 mg/24 h.
• +N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
• +La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la valeur initiale du score ADAS-cog.
• +* p < 0.05
• +Pharmacocinétique
• -Rivastigmin wird aus den Rivastigmin-Mepha Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich von transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 4,6 mg/24 h bis zu transdermalen Rivastigmin-Pflastern zu 9,5 mg/24 h beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 4,6 mg/24 h war die AUC von Rivastigmin beim transdermalen Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das transdermale Rivastigmin-Pflaster zu 9,5 mg/24 h eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -In einer Einzel-Dosis-Studie, in der das transdermale Rivastigmin-Pflaster direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• -Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Abgabe von Rivastigmin aus dem transdermalen Pflaster während 24-stündiger Applikation erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.
• -Unterschiede in den Plasmakonzentrationen bei Verwendung verschiedener Applikationsstellen
• -Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP226-90) war am grössten, wenn das transdermale Rivastigmin-Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• -Bei der Behandlung mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern wurde Rivastigmin oder sein Metabolit NAP226-90 im Plasma von Alzheimer-Patienten nur unbedeutend akkumuliert, abgesehen von höheren Plasmaspiegeln am zweiten Tag als am ersten Tag.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de Rivastigmin-Mepha est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5–1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses [à l'état d'équilibre (steady state)], les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, des patches transdermiques de la rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu'aux patches transdermiques de la rivastigmine 9,5 mg/24 h. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de la rivastigmine 4,6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de la rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de la rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• +Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• +Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d'application
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20–30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• +L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous patch transdermique de la rivastigmine était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
• -Metabolismus
• -Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
• -Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC∞) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
• -Elimination
• -Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur Spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es ist keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten, die mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelt worden sind.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität
• -In Studien zur oralen und topischen chronischen Toxizität nach wiederholter Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Eine organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Sensitivität der verwendeten Tiermodelle gegenüber cholinergen Substanzen war die orale und topische Dosierung limitiert und es konnten keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.
• -Mutagenität
• -Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
• -Karzinogenität
• -Rivastigmin in der maximal tolerierten Dosis erwies sich in oralen und topischen Studien an Mäusen und in oralen Studien an Ratten als nicht karzinogen. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten war ungefähr äquivalent zur Exposition beim Menschen unter einer Rivastigmin-Therapie mit der höchsten Dosis in Form von Kapseln oder transdermalen Pflastern.
• -Reproduktionstoxizität
• -Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• -Lokale Verträglichkeit
• -Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Damit das transdermale Pflaster gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das transdermale Pflaster erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.
• -Zulassungsnummer
• +La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.
• +Métabolisme
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4–1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). À partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +Élimination
• +La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été faite avec les patches transdermiques de la rivastigmine chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mise en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été faite avec les patches transdermiques de la rivastigmine chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par les patches transdermiques de la rivastigmine.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme
• +Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
• +Génotoxicité
• +Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• +Tolérance locale
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude sur le lapin, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Pour assurer une bonne adhérence du patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ne retirer le patch transdermique du sachet qu'au moment de l'application.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Rivastigmin-Mepha Patch 4,6 mg/24 h transdermale Pflaster: 30. [B]
• -Rivastigmin-Mepha Patch 9,5 mg/24 h transdermale Pflaster: 30, 60 (2x30). [B]
• -Rivastigmin-Mepha Patch 13,3 mg/24 h transdermale Pflaster: 30, 60 (2x30). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Rivastigmin-Mepha 4,6 mg/24 h patch transdermique: 30 [B].
• +Rivastigmin-Mepha 9,5 mg/24 h patch transdermique: 30, 60 (2×30) [B].
• +Rivastigmin-Mepha 13,3 mg/24 h patch transdermique: 30, 60 (2×30) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2020
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2020
• +Numéro de version interne: 1.3