• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -1 Filmtablette enthält 36,3 mg Lactose-Monohydrat und 0,27 mg Natrium.
• +1 comprimé pelliculé contient 36,3 mg de lactose monohydraté et 0,27 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rivaroxaban Sandoz vascular in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert zur Prävention schwerwiegender atherothrombotischer Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder manifester peripherer arterieller Gefässerkrankung und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Eine Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg Filmtablette soll zweimal täglich in Kombination mit einmal täglich 100 mg ASS eingenommen werden. Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg zweimal täglich kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit ASS bei Patienten, die gleichzeitig andere orale oder parenterale Antikoagulanzien erhalten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Rivaroxaban Sandoz vascular Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden.
• -Zerkleinerte Rivaroxaban Sandoz vascular Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden. Die zerkleinerte Rivaroxaban Sandoz vascular Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschliesslich zirrhotischer Patienten im Stadium Child Pugh B oder C, verbunden sind (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Für Patienten mit anderen Lebererkrankungen ohne Koagulopathie ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen aber nur begrenzte klinische Daten vor. Die Anwendung sollte deswegen generell mit Vorsicht und unter Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signfikant erhöht sind. Deshalb sollte Rivaroxaban Sandoz vascular bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es liegen keine Daten vor für die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance <15 ml/min (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich. Das Blutungsrisiko kann sich mit zunehmendem Alter erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Körpergewicht, Geschlecht
• -Keine Dosisanpassung ist erforderlich.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg vergessen wurde, sollte der Patient beim nächsten Einnahmezeitpunkt mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
• -Kontraindikationen
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ist kontraindiziert bei:
• -·kürzlichem ischämischem Schlaganfall (<1 Monat) oder hämorrhagischem/lakunärem Insult in der Anamnese;
• -·schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV, LVEF ≤30%);
• -·Kreatinin Clearance <15 ml/min oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässigradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie;
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·akuter bakterieller Endokarditis;
• -·Schwangerschaft und während der Stillzeit
• -·Kombination mit anderen oral oder parenteral verabreichten Antikoagulanzien, ausser in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie, oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsrisiko
• -Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Rivaroxaban Sandoz vascular einnehmen, sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen hin überwacht werden. Bei allen Patienten, für die eine Erhöhung des Blutungsrisikos anzunehmen ist, muss eine sorgfältige Abwägung von Nutzen versus Risiko erfolgen. Die Behandlung mit Rivaroxaban Sandoz vascular muss stets mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für solche Patientengruppen sind (Aufzählung nicht abschliessend):
• -Patienten mit:
• -·Unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie
• -·Erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle/gastrointestinale Blutungen)
• -·Vaskulärer Retinopathie
• -·Intraspinalen/intrazerebralen Gefässanomalien
• -·Kürzlich erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen
• -·Bronchiektasen/pulmonalen Blutungen in der Anamnese
• -Mit einem erhöhten Blutungsrisiko ist ebenfalls zu rechnen:
• -·Bei älteren Patienten
• -·In Kombination mit anderen Medikamenten (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• -Blutungen während der antithrombotischen Behandlung können ein Hinweis sein auf eine zugrunde liegende, unbekannte Krebserkrankung, insbesondere im Magen-Darm- oder Urogenitaltrakt. Patienten mit aktivem Krebs können gleichzeitig ein höheres Risiko für Blutungen und Thrombosen haben. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mit aktivem Krebs gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, abhängig von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium.
• -Generell muss die Möglichkeit einer Blutung bei Patienten, welche mit Rivaroxaban Sandoz vascular behandelt werden, stets in Betracht gezogen werden und bei jedem unerklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollten mögliche Blutungsquellen abgeklärt werden.
• -Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Zur Kontrolle der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban können Anti-Faktor Xa-Aktivität und PT bestimmt werden.
• -Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Rivaroxaban, werden für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, nicht empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin- Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu einer Vitamin- K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
• -Duale Thrombozytenaggreationshemmung (DAPT)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban wurde nur in Kombination mit ASS, nicht aber in Kombination mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern oder in Kombination mit einer dualen Thrombozyntenaggregationshemmung (DAPT) untersucht.
• -Patienten mit künstlichen Herzklappen
• -Rivaroxaban Sandoz vascular sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen- Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Rivaroxaban 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Rivaroxaban Sandoz vascular bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die Blutgerinnung beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer [NSAR], Thrombozytenaggregationshemmer, selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)). Patienten, die Rivaroxaban Sandoz vascular in Kombination mit ASS einnehmen, sollten nur dann gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, wenn der Nutzen gegenüber dem erhöhten Blutungsrisiko überwiegt.
• -Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken P-gp-Inhibitoren behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Rivaroxaban Sandoz vascular und ASS behandelt werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• -Ältere Patienten
• -Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen. Insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren sollte eine regelmässige Nutzen-Risiko-Abwägung der Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular erfolgen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min wurde nicht untersucht und ist kontraindiziert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1.6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15-29 ml/min ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min), die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Rivaroxaban Sandoz vascular mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Agranulozytose
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von Agranulozytose berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (Geschwüre der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut, hohes Fieber und starke Schluckbeschwerden (Angina)) dieser schwerwiegenden unerwünschten Wirkung auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen (u.a. Blutbildkontrolle) durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Rivaroxaban Sandoz vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten, Ãœberwachung des Patienten) eingeleitet werden.
• -Dermatologische Reaktionen
• -Nach Marktzulassung wurden unter Behandlung mit Rivaroxaban Einzelfälle von schweren Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und DRESS-Syndrom berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, Ihren Arzt / Ihre Ärztin zu informieren, wenn mögliche Symptome (z.B. zunehmender schwerer Hautausschlag mit Hautbläschen und Geschwüren der Schleimhaut, z.B. Mundschleimhaut) dieser schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Bei begründetem Verdacht sollten weitergehende Untersuchungen durchgeführt und entsprechende Massnahmen (u.a. Absetzen von Rivaroxaban Sandoz vascular und von weiteren potentiell auslösenden Medikamenten) eingeleitet werden.
• -Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischer Intervention
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Rivaroxaban Sandoz vascular mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. Thrombozytenaggregationshemmer sollten entsprechend den Anweisungen in der zugehörigen Fachinformation abgesetzt werden, falls dies aus ärztlicher Sicht notwendig und möglich ist. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Rivaroxaban Sandoz vascular sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Spinal-/Epiduralanästhesie
• -Bei neuroaxialen Anästhesien (Spinal-/Epiduralanästhesie) und Spinal-/Epiduralpunktionen unter Einnahme von Antikoagulantien ist das Risiko für epidurale/spinale Hämatome erhöht. Solche Hämatome können zu langdauernden oder permanenten Lähmungen führen. Das Risiko für solche Ereignisse wird bei Verwenden eines postoperativen epiduralen Dauerkatheters, bei gleichzeitiger Anwendung zusätzlicher Arzneimittel, welche die Hämostase beeinflussen und nach traumatischen/wiederholten Punktionen zusätzlich erhöht. Gegebenenfalls müssen Patienten genauestens auf Zeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung untersucht werden (z.B. Gefühllosigkeit oder Schwäche der Beine, Darm- oder Blasendysfunktion). Wird eine neurologische Störung festgestellt, ist eine notfallmässige Abklärung und Behandlung indiziert. Bei bereits antikoagulierten Patienten oder solchen, bei denen eine Antikoagulation möglicherweise bevorsteht, sollte der Arzt/die Ärztin vor einer neuroaxialen Intervention den potentiellen Nutzen gegenüber dem Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular zweimal täglich kombiniert mit ASS oder einem anderen Thrombozytenaggregationshemmer in diesen Situationen. Die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern bzw. deren Absetzung sollte situativ in Erwägung gezogen werden.
• -Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuroaxialer (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Setzen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird.
• -Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• -Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Rivaroxaban Sandoz vascular für 24 Stunden aufgeschoben werden.
• -Hilfsstoffe
• -Rivaroxaban Sandoz vascular enthält Lactose (siehe Zusammensetzung). Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose/Galaktose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose Malabsorption, einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz oder einem völligen Lactase-Mangel, sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102) und Gelborange S (E110), welche allergische Reaktionen hervorrufen können.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die Elimination von Rivaroxaban erfolgt einerseits durch Cytochrom-P450-abhängige Metabolisierung (CYP3A4, CYP2J2) in der Leber. Andererseits wird Rivaroxaban unverändert als Substrat der Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) über die Nieren ausgeschieden.
• -Rivaroxaban hemmt oder induziert keine relevanten CYP-Isoformen wie CYP3A4
• -Enzyminhibitoren
• -In-vivo-Daten
• -CYP3A4 und/oder P-gp Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren, kann aber zu einer verringerten Leber- und auch Nierenausscheidung führen und so die Plasmakonzentration von Rivaroxaban erhöhen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV- Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Clarithromycin (500 mg 2x täglich), ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor, führt zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1.5-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• -Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3x täglich) führte zu einer 1.3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3x täglich) zu einer 1.8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1.6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1.6- fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3-fach bzw. 1.4-fach erhöht. Aufgrund dieser geringen Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition kann Fluconazol gleichzeitig angewendet werden.
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg- Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Enzyminduktoren
• -CYP3A4-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Rivaroxaban führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Rifampicin führte zu einer ungefähr 50%-igen Verminderung des AUC-Mittelwertes von Rivaroxaban, mit einer proportional verlaufenden Verminderung seiner pharmakodynamischen Wirkungen.
• -Starke CYP3A4-Induktoren sollten bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Andere Interaktionen
• -CYP3A4-Substrate:
• -Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen wurden beobachtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und Midazolam (CYP3A4-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp), Ranitidin (H2-Rezeptor- Antagonist), dem Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder den Säurehemmern Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -NSARs/Thrombozytgenaggregationshemmer:
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden, da diese Arzneimittel das Blutungsrisiko erhöhen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
• -Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Rivaroxaban (15 mg), eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Wie mit anderen Antikoagulanzien sind Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt, wenn sie gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, dies aufgrund des bekannten Effekts dieser Medikamente auf Thrombozyten. Im klinischen Studienprogramm wurde in allen Behandlungsgruppen eine numerisch erhöhte Rate von Blutungen (major and non-major) beobachtet, wenn die Patienten gleichzeitig SSRIs oder SNRIs zusammen mit Rivaroxaban eingenommen haben.
• -Andere Interaktionen
• -Laborparameter:
• -Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Rivaroxaban Sandoz vascular ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb ist eine Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2,5/10/15/20mg) wurde in 20 Phase-III-Studien bei etwa 70'000 Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Frequenzgruppierung und Organsystemklasse dargestellt.
• -Die folgenden Angaben der Häufigkeit werden verwendet:
• -Sehr häufig: ≥1/10.
• -Häufig: ≥1/100, <1/10.
• -Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100.
• -Selten: ≥1/10'000, <1/1000.
• -Sehr selten: <1/10'000.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Diese unerwünschten Wirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den oben genannten beobachtet, oder sie stammen aus der Postmarketing-Ãœberwachung.
• -Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien mit Rivaroxaban in unterschiedlichen Dosierungen (2,5/10/15/20 mg) beobachtet:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Thrombozytose.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Thrombozytopenie, Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Hypersensitivität.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Allergisches Ödem, Angioödem.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Augenblutungen (einschl. Bindehautblutungen).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Gingivablutung, postinterventionelle Blutung (inkl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Hypotonie, Hämatome, Blutung des Gastrointestinaltrakts (inkl. Rektalblutung, Hämatemesis), Blutung im Urogenitaltrakt (inkl. Hämaturie und Menorrhagie).
• -Selten: Bildung von Pseudoaneurysmen nach perkutanen Interventionen.
• -Sehr selten: Tödliche gastrointestinale Ulkusblutung.
• -Einzelfälle von Blutungen der Nebenniere wurden berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis, Hämoptysis.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Nausea, Obstipation, Durchfall, abdominale und gastrointestinale Schmerzen (inkl. Schmerzen im oberen Abdomen, Magenbeschwerden), Dyspepsie (inkl. epigastrischer Beschwerden), Erbrechen.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhung der Transaminasen.
• -Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, erhöhtes Blutbilirubin, erhöhte LDH, erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der GGT.
• -Selten: Ikterus, erhöhtes konjugiertes Bilirubin (mit oder ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg).
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Cholestase, Hepatitis (incl. hepatozellulärer Schädigung).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus (inkl. Fälle von generalisiertem Juckreiz), Rash, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• -Gelegentlich: Hämarthrose.
• -Selten: Muskelblutung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kompartment-Syndrom als Sekundäreffekt einer Blutung.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Urogenitalblutung (einschliesslich Hämaturie und Menorrhagie), eingeschränkte Nierenfunktion
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen/akutes Nierenversagen als Sekundäreffekt einer Blutung kann Hypoperfusion auslösen.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Fieber, peripheres Ödem, Asthenie (inkl. Müdigkeit).
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Wundsekretion.
• -Selten: Lokalisiertes Ödem.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Seit der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen, die im Rahmen der Erfahrungen seit der Marktzulassung gemeldet wurden, ist nicht abschätzbar.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie, Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems: Allergisches Ödem, Angioödem.
• -Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis (incl. Hepatozellulär Schädigung), Cholestase.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS-Syndrom.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad (einschliesslich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung und/oder Anämie.
• -Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer Anämie wurden in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion wurden unter Rivaroxaban berichtet.
• -Bei Patienten mit vorhergehender koronarer Bypass-Operation, peripherer arterieller Bypass-Operation oder peripherer Angioplastie ist unter Behandlung mit Rivaroxaban Sandoz vascular in Kombination mit ASS mit einem Anstieg des Blutungsrisikos zu rechnen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Eine Ãœberdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. In seltenen Fällen wurde von Ãœberdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Ãœberdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -Behandlung
• -Die Anwendung von Aktivkohle zur Verminderung der Absorption kann erwogen werden. Eine Einnahme von Aktivkohle bis zu 8 Stunden nach der Ãœberdosierung kann die Absorption von Rivaroxaban noch senken. Die Massnahmen sollten individuell an den Schweregrad und die Lage der Blutung angepasst werden. Eine adäquate symptomatische Behandlung, z.B. mechanische Kompression, chirurgische Intervention, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte oder Transfusion von Blutkomponenten, sollte in Betracht gezogen werden.
• -Wenn die Blutung mit den obengenannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Verabreichung von einem der folgenden Prokoagulantien in Betracht gezogen werden:
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• -·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• -Es wird nicht erwartet, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban beeinflussen. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe noch Erfahrungen für einen möglichen Nutzen systemischer Hämostatika (z.B. Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt werden. Zum Einsatz von Tranexamsäure liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Zum Einsatz von Aprotinin oder Aminocapronsäure liegen keine Erfahrungen vor.
• -Wegen der hohen Proteinbindung wird nicht erwartet, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Rivaroxaban Sandoz vascular, administré en association avec de l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques graves (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) chez les patients présentant une maladie coronarienne ou une artériopathie périphérique manifeste et à haut risque d'événements ischémiques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Dosage usuel
• +Un comprimé pelliculé de Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg doit être pris deux fois par jour en association avec 100 mg d'AAS une fois par jour.
• +Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg deux fois par jour peut être pris avec ou en dehors des repas.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec une bithérapie antiplaquettaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Rivaroxaban en association avec l'AAS chez les patients qui reçoivent simultanément des anticoagulants par voie orale ou parentérale (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Les patients qui ne sont pas aptes à avaler des comprimés entiers peuvent broyer les comprimés de Rivaroxaban Sandoz vascular immédiatement avant la prise et les prendre par voie orale avec de l'eau ou un mets visqueux (p.ex. compote de pommes).
• +Les comprimés broyés de Rivaroxaban Sandoz vascular peuvent également être administrés par des sondes gastriques. Le comprimé broyé de Rivaroxaban Sandoz vascular devra être pris avec un peu d'eau par la sonde, puis il faut procéder à un rinçage avec de l'eau.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué chez les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques au stade Child Pugh B ou C (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie. Cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées. De manière générale, la prudence est donc requise lors de l'utilisation chez ces patients chez lesquels il faut procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/min), les données cliniques limitées montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Chez ces patients, rivaroxaban doit donc être utilisé uniquement avec prudence.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Aucun ajustement posologique nécessaire. Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de rivaroxaban n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Poids corporel, sexe
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Rivaroxaban Sandoz vascular 2,5 mg, le patient doit poursuivre son traitement normalement selon les recommandations et prendre la dose suivante à l'heure de prise habituelle.
• +Contre-indications
• +Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué en cas de:
• +·accident vasculaire cérébral ischémique récent (<1 mois) ou antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique/lacunaire;
• +·insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV selon la NYHA; FEVG ≤30%);
• +·clairance de la créatinine <15 ml/min ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• +·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +·saignement évolutif cliniquement significatif;
• +·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• +·endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +·grossesse et pendant la période d'allaitement.
• +·Association avec d'autres anticoagulants administrés par voie orale ou parentérale, sauf dans le cas particulier de la substitution du traitement anticoagulant ou en cas d'administration d'héparine non fractionnée aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel.
• +Mises en garde et précautions
• +Risque hémorragique
• +Comme avec d'autres anticoagulants, les patients qui prennent Rivaroxaban Sandoz vascular doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Chez tous les patients chez lesquels une augmentation du risque hémorragique est probable, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. La prudence est toujours de rigueur lors du traitement par Rivaroxaban Sandoz vascular. Des exemples de ces catégories de patients sont (énumération non exhaustive):
• +Patients:
• +·souffrant d'hypertension artérielle grave non contrôlée
• +·présentant une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales)
• +·atteints de rétinopathie vasculaire
• +·présentant des anomalies vasculaires intrarachidiennes/intracérébrales
• +·ayant subi des interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes
• +·ayant des antécédents de bronchectasie/d'hémorragie pulmonaire
• +Il faut s'attendre également à une augmentation du risque hémorragique:
• +·chez les patients âgés
• +·en association avec d'autres médicaments (voir rubrique «Interactions»)
• +Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
• +De manière générale, la possibilité d'une hémorragie doit toujours être envisagée chez les patients traités par Rivaroxaban Sandoz vascular et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
• +Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Bithérapie antiplaquettaire (DAPT)
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de rivaroxaban ont été étudiées seulement en association avec l'AAS, mais pas en association avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou en association avec une bithérapie antiplaquettaire (DAPT).
• +Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
• +Rivaroxaban Sandoz vascular ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.
• +Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités en complément avec d'autres médicaments influençant la coagulation sanguine (p.ex. antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)). Les patients qui prennent Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS doivent être traités simultanément par ces médicaments uniquement si le bénéfice est supérieur au risque hémorragique majoré.
• +Les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp ne doivent pas être traités simultanément avec Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS (voir également rubrique «Interactions»).
• +Patients âgés
• +Le risque hémorragique peut augmenter avec l'âge. Il faut procéder régulièrement à une évaluation du rapport bénéfice/risque de l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular chez les patients à partir de 75 ans.
• +Insuffisance rénale
• +L'utilisation de rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 ml/min n'a pas été étudiée et est contre-indiquée. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la concentration plasmatique de rivaroxaban peut être augmentée de manière significative (en moyenne de 1,6 fois), ce qui peut entraîner un risque hémorragique majoré. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Rivaroxaban Sandoz vascular doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).
• +Agranulocytose
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Sandoz vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Réactions dermatologiques
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban Sandoz vascular et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban Sandoz vascular doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. Si ceci est nécessaire et possible du point de vue médical, l'administration d'antiagrégants plaquettaires doit être interrompue comme indiqué dans l'Information professionnelle des médicaments concernés. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Rivaroxaban Sandoz vascular devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Anesthésie péridurale/rachidienne
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants. Il n'existe aucune expérience clinique avec l'administration de Rivaroxaban Sandoz vascular deux fois par jour en association avec l'AAS ou un autre antiagrégant plaquettaire dans ces situations. L'utilisation concomitante et l'arrêt des antiagrégants plaquettaires doivent être envisagés en fonction de la situation.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +Sur la base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivaroxaban Sandoz vascular doit être retardée de 24 heures.
• +Excipients
• +Rivaroxaban Sandoz vascular contient du lactose (voir composition). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose/galactose, de malabsorption du glucose/galactose, d'insufficsance en sucrase-isomaltase ou de déficit total en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et du jaune orangé S (E110), qui peuvent provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le rivaroxaban est éliminé en partie par métabolisation hépatique par les enzymes dépendant du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2J2). D'autre part, le rivaroxaban est éliminé par voie rénale sous forme de substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, telles que le CYP3A4.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Données in vivo
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp:
• +L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peut toutefois entraîner une diminution de l'élimination hépatique, mais aussi rénale et donc augmenter la concentration plasmatique du rivaroxaban.
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La clarithromycine (500 mg 2x par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,5 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3x par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• +Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3x par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. En raison de cet effet faible sur l'exposition de rivaroxaban, le fluconazole peut être administré en même temps.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car des concentrations plasmatiques élevées de rivaroxaban sont possibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inducteurs enzymatiques
• +Inducteurs du CYP3A4:
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'utilisation concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• +L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par le rivaroxaban requiert une prudence particulière.
• +Autres Interactions
• +Substrats du CYP3A4:
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +AINS/antiagrégants plaquettaires:
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique.
• +L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban (15 mg), un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Comme avec les autres anticoagulants, les patients sont exposés à un risque accru de saignement en cas d'utilisation simultanée d'ISRS ou d'IRSN en raison de l'effet connu de ces médicaments sur les plaquettes. Au cours du programme clinique, des taux numériquement supérieurs d'événements hémorragiques (majeurs et non majeurs) ont été observés dans tous les groupes de traitement lorsque les patients avaient pris des ISRS ou des IRSN en concomitance avec rivaroxaban.
• +Autres Interactions
• +Analyses de laboratoire:
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban Sandoz vascular est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Des syncopes et des vertiges pouvant avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg) a été analysée dans 20 études de phase III menées avec environ 70'000 patients. Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies de manière suivante:
• +très fréquent: ≥1/10.
• +fréquent: ≥1/100 à <1/10.
• +occasionnel: ≥1/1'000 à <1/100.
• +rare: 1/10'000 à <1/1'000.
• +très rare: <1/10'000.
• +Fréquence indéterminée: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg):
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: anémie.
• +Occasionnel: thrombocytose.
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: dermatite allergique, hypersensibilité.
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): Å“dème allergique, angioÅ“dème.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
• +Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
• +Très rare: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• +Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: épistaxis, hémoptysie.
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
• +Occasionnel: sécheresse buccale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation des transaminases.
• +Occasionnel: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
• +Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
• +Occasionnel: urticaire
• +Fréquence indéterminée (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquent: douleurs dans les extrémités.
• +Occasionnel: hémarthrose.
• +Rare: saignement musculaire.
• +Fréquence indéterminée: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Fréquent: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• +Fréquence indéterminée: une défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire d'une hémorragie peut provoquer une hypoperfusion.
• +Troubles généraux
• +Fréquent: fièvre, Å“dème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
• +Occasionnel: sensation de malaise, suppuration.
• +Rare: Å“dème localisé.
• +Effets indésirables après la commercialisation
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban à différentes posologies (2,5/10/15/20 mg). La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire: Å“dème allergique, angioÅ“dème.
• +Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
• +Description d'un choix d'effets secondaires
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, le rivaroxaban peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de n'importe quel tissu ou organe; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un Å“dème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• +Chez les patients présentant des antécédents d'interventions, tels qu'un pontage coronarien, un pontage artériel périphérique ou une angioplastie périphérique, il faut s'attendre à une augmentation du risque d'hémorragie sous traitement par Rivaroxaban Sandoz vascular en association avec l'AAS.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit, à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Traitement
• +L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
• +·concentré du complexe de prothrombine (PCC)
• +·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
• +·andexanet alpha (antidote spécifique des inhibiteurs du facteur Xa)
• +L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les patients qui prennent du rivaroxaban n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée au sujet de l'emploi d'acide tranexamique. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• +Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Ãœber den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• -Pharmakodynamik
• -Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0.98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte.
• -Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• -Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer grossen, 3-armigen (Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
• -Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
• -Die Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1).
• -Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7- fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
• -Studienpopulation Patienten mit KHK und/oder PAVKa)
• -Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• -Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod
• -Alle Patienten 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86) p = 0,00004*
• -Nur KHK 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• -Nur PAVK 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• -KHK und PAVK 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• -Alter
• -<65 Jahre 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• -65 – 74 Jahre 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• -≥75 Jahre 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• -Schlaganfall
• -Alle Patienten 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0.58 (0,44;0,76) p = 0,00006
• -Alter
• -<65 Jahre 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• -65 – 74 Jahre 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• -≥75 Jahre 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• -Myokardinfarkt
• -Alle Patienten 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05) p = 0,14458
• -Alter
• -<65 Jahre 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• -65 – 74 Jahre 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• -≥75 Jahre 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• -Kardiovaskulär bedingter Tod
• -Alle Patienten 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96) p = 0,02053
• -Alter
• -<65 Jahre 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• -65 – 74 Jahre 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,551,04)
• -≥75 Jahre 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• -Gesamtmortalität 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96) p = 0,01062
• -a) Intention-To-Treat-Analysedatensatz, primäre Analyse b) Kum. Risiko: Kumulative Inzidenz (Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Schätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS 100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests * Die Reduktion des primären Wirksamkeitsendpunktes erwies sich als statistisch überlegen. Nominaler p-Wert signifikant bei p <0.05. bid: zweimal täglich, od: einmal täglich, KI: Konfidenzintervall,
• +Mécanisme d'action
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Pharmacodynamique
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
• +Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
• +Efficacité clinique
• +Dans le cadre d'une vaste étude de phase III (étude COMPASS), randomisée (1:1:1) effectuée en double aveugle, comportant 3 bras (rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec l'AAS 100 mg une fois par jour, rivaroxaban 5 mg deux fois par jour ou AAS 100 mg une fois par jour), l'efficacité et la sécurité d'emploi de rivaroxaban utilisé dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde ou du décès d'origine cardiovasculaire ont été évaluées chez 27'395 patients présentant une MC (maladie coronarienne) ou une maladie artérielle périphérique (MAP, sténose de l'artère carotide). Les patients atteints de MC âgés de moins de 65 ans devaient en complément présenter une athérosclérose documentée impliquant au moins deux lits vasculaires ou au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients prenant les traitements antithrombotiques suivants: bithérapie antiplaquettaire, autre traitement antiplaquettaire (n'étant pas à base d'AAS) ou traitement précédent par anticoagulant oral, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique, non lacunaire, survenu au cours du mois précédent, les patients présentant un accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire et les patients dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) étaient exclus de l'étude COMPASS.
• +Les patients étaient suivis pendant une durée moyenne de 23 mois et une durée maximale de 3,9 ans. L'âge moyen des patients était de 68 ans; 21% des patients avaient ≥75 ans. Parmi les patients qui avaient été admis dans l'étude, 91% avaient une MC, 27% une maladie artérielle périphérique et 18% présentaient les deux. Chez les patients présentant une maladie artérielle périphérique, 49% souffraient d'une claudication intermittente, 27% avaient subi un pontage périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% présentaient une sténose de l'artère carotide asymptomatique >50% et 5% avaient été amputés d'une jambe ou d'un pied en raison d'une maladie vasculaire artérielle.
• +Le traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour était supérieur à une monothérapie d'AAS 100 mg concernant le critère composite principal (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire) (voir Tableau 1). Parallèlement, une augmentation significative d'un facteur 1,7 des hémorragies majeures selon les critères modifiés de l'ISTH a été observée sous traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS 100 mg une fois par jour (en comparaison avec une monothérapie d'AAS 100 mg) (voir Tableau 2). Une augmentation significative des taux d'incidence des événements hémorragiques à l'issue mortelle, des hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles et des hémorragies intracrâniennes n'a pas été notée. Une amélioration du critère composite prédéfini pour le bénéfice clinique net (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragies à issue mortelle ou hémorragies symptomatiques dans un organe critique) a été observée (RR 0,80; IC à 95% 0,70 – 0,91). Le taux d'événements d'ischémie aiguë des extrémités était réduit (RR 0,55; IC à 95% 0,32 – 0,92). Le nombre d'amputations pour des raisons cardiovasculaires était réduit (RR 0,48; IC à 95% 0,26–0,89). La mortalité globale avait également diminué chez les patients qui avaient été traités par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à l'AAS 100 mg une fois par jour (RR 0,82; IC à 95% 0,71-0,96).
• +Tableau 1: Données d'efficacité de l'étude de phase III COMPASS
• +Population de l'étude Patients présentant une MC et/ou une MAPa)
• +Posologie du traitement Rivaroxabanr 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (risque cum. % sur 30 mois)b) AAS 100 mg une fois par jour N=9126 n (risque cum. % sur 30 mois)b) Hazard Ratio (IC à 95%) valeur pc)
• +Accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d'origine cardiovasculaire
• +Tous les patients 379 (5,2%) 496 (7,2%) 0,76 (0,66;0,86)p = 0,00004*
• +Uniquement les MC 253 (4,7%) 322 (6,1%) 0,74 (0,65;0,86)
• +Uniquement les MAP 32 (5,2%) 36 (6,1%) 0,89 (0,55;1,44)
• +MC et MAP 94 (7,2%) 138 (12,0%) 0,67 (0,52;0,87)
• +Âge
• +<65 ans 79 (5,3%) 126 (8,1%) 0,63 (0,48;0,84)
• +65 – 74 ans 179 (4,3%) 238 (6,0%) 0,74 (0,61;0,90)
• +≥75 ans 121 (7,5%) 132 (9,2%) 0,89 (0,69;1,14)
• +Accident vasculaire cérébral
• +Tous les patients 83 (1,2%) 142 (2,2%) 0,58 (0,44;0,76)p = 0,00006
• +Âge
• +<65 ans 25 (1,8%) 32 (2,3%) 0,80 (0,47;1,35)
• +65 – 74 ans 35 (0,8%) 64 (1,8%) 0,54 (0,36;0,82)
• +≥75 ans 23 (1,5%) 46 (3,4%) 0,48 (0,29;0,79)
• +Infarctus du myocarde
• +Tous les patients 178 (2,5%) 205 (2,9%) 0,86 (0,70;1,05)p = 0,14458
• +Âge
• +<65 ans 34 (2,4%) 51 (3,3%) 0,67 (0,43;1,03)
• +65 – 74 ans 97 (2,3%) 111 (2,8%) 0,87 (0,66;1,14)
• +≥75 ans 47 (2,9%) 43 (2,9%) 1,07 (0,71;1,63)
• +Décès d'origine cardiovasculaire
• +Tous les patients 160 (2,2%) 203 (2,9%) 0,78 (0,64;0,96)p = 0,02053
• +Âge
• +<65 ans 29 (1,5%) 53 (3,6%) 0,56 (0,35;0,87)
• +65 – 74 ans 68 (1,7%) 89 (2,1%) 0,76 (0,55;1,04)
• +≥75 ans 63 (3,9%) 61 (4,2%) 1,00 (0,70;1,43)
• +Mortalité globale 313 (4,5%) 378 (5,6%) 0,82 (0,71;0,96)p = 0,01062
• +a)Données pour l'analyse en intention de traiter, analyse primaire b) Risque cum.: Incidence cumulée (risque d'incidence) (estimation de Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs AAS 100 mg; valeur de p selon le test du Log-Rank * La réduction pour le critère principal d'efficacité était statistiquement supérieure. Valeur p nominale significative pour p <0,05. 2x/j: 2 fois par jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC: intervalle de confiance
• -Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
• -Studienpopulation Patienten mit KHK und/oder PAVK a)
• -Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2,5 mg bid in Kombination mit ASS 100 mg od, N=9152 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) ASS 100 mg od N=9126 n (Kum. Risiko % über 30 Monate)b) Hazard Ratio (95% KI) p-Wert c)
• -Schwere Blutungen, gemäss modifizierten ISTH- Kiterien 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) p <0,00001
• -Blutungsereignis mit tödlichem Ausgang 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
• -nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
• -Blutungen, die zu einer Hospitalisation führten (nicht-tödlich, nicht in ein kritisches Organ, keine Reoperation notwendig) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p<0,00001
• -Schwere gastrointestinale Blutungen 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) p <0,00001
• -Schwere intrakranielle Blutungsereignisse 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858
• -a) Intention-To-Treat-Analysedatensatz, primäre Analyse b) Kum. Risiko: Kumulative Inzidenz (Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Schätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS 100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests bid: zweimal täglich, od: einmal täglich, KI: Konfidenzintervall
• +Tableau 2: Données de sécurité d'emploi de l'étude de phase III COMPASS
• +Population de l'étude Patients présentant une MC et/ou une MAPa)
• +Posologie du traitement Rivaroxaban 2,5 mg 2x/j en association avec de l'AAS 100 mg 1x/j, N=9152 n (risque cum. % sur 30 mois)b) AAS 100 mg une fois par jour N=9126 n (risque cum. % sur 30 mois)b) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur pc)
• +Hémorragies majeures selon les critères modifiés ISTH 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) p <0,00001
• +Événement hémorragique à issue mortelle 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
• +Hémorragies symptomatiques dans un organe critique non mortelles 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
• +Hémorragies conduisant à une hospitalisation (non mortelles, pas dans un organe critique, ne nécessitant pas de réopération) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p <0,00001
• +Hémorragies gastro-intestinales majeures 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) p <0,00001
• +Événements hémorragiques intracrâniens majeurs 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858
• +a)Données pour l'analyse en intention de traiter, analyse primaire b) Risque cum.: Incidence cumulée (risque d'incidence) (estimation de Kaplan-Meier) après 30 mois c) vs AAS 100 mg; valeur de p selon le test du Log-Rank 2x/j: 2 fois par jour, 1x/j: 1 fois par jour, IC: intervalle de confiance
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• -Rivaroxaban 2,5 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%).
• -Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2-4 heures après l'administration orale.
• +Le rivaroxaban 2,5 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 2,5 mg est élevée (80–100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas.
• +La variabilité interindividuelle (CV%) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29% et une Cmax réduite de 56% par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• -Metabolismus
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Elimination
• -Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P- gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• -Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• -Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine klinischen Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Für Rivaroxaban wurde mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1,4, 1,5 respektive 1,6-fach erhöht.
• -Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1,5, 1,9 respektive 2,0 erhöht die PT war um den Faktor von 1,3, 2,2 respektive 2,4 verlängert.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC-Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Geschlecht
• -Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.
• -Körpergewicht
• -Extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Ethnische Unterschiede
• -Bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sicherheitspharmakologie
• -In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg). Kardiovaskuläre In-vitround In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Genotoxizität
• -Genotoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg und im Kaninchen ab einer Dosis von 2,5 mg/kg embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -Weitere Daten
• -Ein Invitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Métabolisme
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Élimination
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.
• +Chez les patients (données limitées) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
• +Poids corporel
• +Les poids extrêmes (<50 kg ou >120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25%). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Différences interethniques
• +Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Mutagénicité
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• +Carcinogénicité
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Autres données
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 10, 30, 56 und 196 Filmtabletten (in Blistern);
• -Packungen zu 100 Filmtabletten (in Flaschen). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Juni 2023
• +Présentation
• +Emballages de 10, 30, 56 et 196 comprimés pelliculés (sous blister);
• +Emballages de 100 comprimés pelliculés (en flacon). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2023