• -Si Sitagliptine Spirig HC est pris en association avec une sulfonylurée ou une insulinothérapie, il est recommandé d'utiliser la sulfonylurée ou l'insuline à une dose réduite afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée ou l'insuline (voir «Mises en garde et précautions», «En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie»).
• +Si Sitagliptine Spirig HC est pris en association avec une sulfonylurée ou une insulinothérapie, il est recommandé d'utiliser la sulfonylurée ou l'insuline à une dose réduite afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée ou l'insuline (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, En association avec des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie»).
• +Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• +
• -Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2, la dose de Sitagliptine Spirig HC se monte à 50 mg une fois par jour.
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), la dose de Sitagliptine Spirig HC se monte à 50 mg une fois par jour.
• -Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'utilisation de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique n'a pas été étudiée.
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -L'efficacité antihyperglycémique de la sitagliptine en traitement oral initial n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2 et aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». La sitagliptine n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +Sitagliptine n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données actuellement disponibles figurent aux rubriques «EFFETS INDÉSIRABLES», «PROPRIÉTÉS/EFFETS» et «PHARMACOCINÉTIQUE».
• -Sitagliptine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité», et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation».
• +Sitagliptine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients du médicament (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité» et «EFFETS INDÉSIRABLES, Expériences post-commercialisation»).
• -Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Spirig HC et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «EFFETS INDÉSIRABLES»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptine Spirig HC et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• -Sitagliptine Spirig HC est éliminé par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale», et «Pharmacocinétique», «Trouble de la fonction rénale»).
• +Sitagliptine Spirig HC est éliminé par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale», et «PHARMACOCINÉTIQUE», «Trouble de la fonction rénale»).
• -Il existe des rapports post-commercialisation signalant des réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions englobent: anaphylaxie, angio-œdème et troubles cutanés exfoliatifs, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par sitagliptine, parfois même après la première dose déjà. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il est globalement impossible de fournir des informations fiables sur leur incidence. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Sitagliptine Spirig HC doit être arrêté (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables», «Expériences post-commercialisation»).
• +Il existe des rapports post-commercialisation signalant des réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions englobent: anaphylaxie, angio-œdème et troubles cutanés exfoliatifs, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par sitagliptine, parfois même après la première dose déjà. Étant donné que ces résultats proviennent d'une population de taille inconnue, il est globalement impossible de fournir des informations fiables sur leur incidence. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Sitagliptine Spirig HC doit être arrêté (voir «CONTRE-INDICATIONS» et «EFFETS INDÉSIRABLES», «Expériences post-commercialisation»).
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été examinées.
• -Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• +Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• -Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la sitagliptine
• +Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
• -Des analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez des patients souffrant de diabète de type 2. Elles n'ont révélé aucun indice d'une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la sitagliptine par d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, tels qu'hypocholestérolémiants (p.ex. statines, fibrates, ézétimibe), des antiagrégants plaquettaires (p.ex. clopidogrel), antihypertenseurs (p.ex. IECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, hydrochlorothiazide), analgésiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (p.ex. bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (p.ex. cétirizine), inhibiteurs de la pompe à protons (p.ex. oméprazole, lansoprazole) et médicaments contre la dysfonction érectile (p.ex. sildénafil).
• -L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces modifications ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptine Spirig HC n'est recommandée.
• -L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine-p, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptine Spirig HC lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine-p (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.
• +Influence de la sitagliptine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glyburide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Digoxine
• +L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces élévations ne semblent pas être cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence. Aucune adaptation de la dose de digoxine ou de Sitagliptine Spirig HC n'est recommandée.
• +Inhibiteurs de la glycoprotéine P
• +L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de Sitagliptine Spirig HC et d'une dose orale unique de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Une adaptation de la dose de Sitagliptine Spirig HC lors de l'administration simultanée de ciclosporine ou d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine P (p.ex. le kétoconazole) n'est pas recommandée.
• -La sitagliptine ne s'est avérée tératogène durant l'organogenèse ni chez des rats ayant reçu des doses orales pouvant aller jusqu'à 250 mg/kg, ni chez des lapins ayant reçu des doses pouvant aller jusqu'à 125 mg/kg (jusqu'à respectivement 32 fois ou 22 fois l'exposition chez l'être humain, conformément à la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez les adultes, voir également sous «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +La sitagliptine ne s'est avérée tératogène durant l'organogenèse ni chez des rats ayant reçu des doses orales pouvant aller jusqu'à 250 mg/kg, ni chez des lapins ayant reçu des doses pouvant aller jusqu'à 125 mg/kg (jusqu'à respectivement 32 fois ou 22 fois l'exposition chez l'être humain, conformément à la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez les adultes, voir également sous «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).
• -Emploi en période d'allaitement
• +Allaitement
• -Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• -Pancréatite: dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», «Pancréatite»).
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir également Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS», «Pancréatite»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés lors de l'utilisation de sitagliptine seul et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable): réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruptions cutanées, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», «Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• +Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés avec Sitagliptine Spirig HC en monothérapie ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
• +réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, rash cutané, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «CONTRE-INDICATIONS» et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d'hypersensibilité»); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -Durant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris de l'intervalle QT) n'a été observée (voir «Mises en garde et précautions», «Autres»).
• +Durant le traitement par sitagliptine, aucune modification cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris de l'intervalle QT) n'a été observée (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS», «Autres»).
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Pharmacodynamique
• -Non pertinent.
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0.,60§ -0,79§
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -0,60§ -0,79§
• -Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†
• +Autres paramètres glycémiques et poids corporel issus d'études contrôlées* par placebo, de 18 et 24 semaines, avec sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2†
• -Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «Pharmacocinétique», «Trouble de la fonction rénale»).
• +Une étude multinationale, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, a également été réalisée afin de déterminer la sécurité et l'innocuité de sitagliptine chez 91 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont reçu 50 mg de sitagliptine par jour, tandis que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) traitée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ont reçu 25 mg de sitagliptine par jour. Dans le cadre de cette étude, la sécurité et l'innocuité de sitagliptine se sont avérées comparables à celles du placebo. En outre, les réductions par rapport au placebo au niveau de l'HbA1C et du FPG obtenues grâce à sitagliptine étaient comparables aux valeurs observées lors d'autres études sur la monothérapie (voir sous «PHARMACOCINÉTIQUE», «Trouble de la fonction rénale»).
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population,à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• -† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• -‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• -La pharmacocinétique de la sitagliptine a été examinée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après la prise orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, la sitagliptine a été absorbée rapidement et a atteint des concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) une à quatre heures plus tard. L'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. Après la prise par voie orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, l'AUC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8.52 µM•hr, la Cmax était de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t½) était de 12,4 heures. Par rapport à la première dose, l'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de près de 14% après la prise de 100 mg dans des conditions d'état stationnaire. Les coefficients de variations intra-individuelles et interindividuelles de l'AUC de la sitagliptine étaient faibles (5,8% et 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine a été examinée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après la prise orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, la sitagliptine a été absorbée rapidement et a atteint des concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) une à quatre heures plus tard. L'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. Après la prise par voie orale d'une dose de 100 mg de sitagliptine par des volontaires sains, l'AUC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 µM•h, la Cmax était de 950 nM et la demi-vie terminale apparente (t½) était de 12,4 heures. Par rapport à la première dose, l'AUC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de près de 14% après la prise de 100 mg dans des conditions d'état stationnaire. Les coefficients de variations intra-individuelles et interindividuelles de l'AUC de la sitagliptine étaient faibles (5,8% et 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était similaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.
• -L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la p-glycoprotéine, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• -Trouble de la fonction rénale
• -La pharmacocinétique après administration d'une dose unique de sitagliptine (50 mg) a été examinée dans une étude ouverte menée chez des patients atteints d'un trouble chronique de la fonction rénale de degré variable (léger, modéré, sévère et ESRD sous hémodialyse) et a été comparée avec celle chez des sujets témoins en bonne santé. En outre, les effets du trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (y compris ESRD) ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population.
• -L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 à <90 ml/min/1,73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1,11 [0,78-1,59]IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 à <60 ml/min/1,73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1,19-2,40]IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
• -Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2,04 [1,39-3,00]IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13,5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• +Chez les patients atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes d'AUC et de Cmax de la sitagliptine avaient augmenté respectivement de près de 21% et de 13% par rapport au groupe témoin en bonne santé après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose de sitagliptine chez les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique.
• -Utilisation chez les patients âgés
• +Trouble de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique après administration d'une dose unique de sitagliptine (50 mg) a été examinée dans une étude ouverte menée chez des patients atteints d'un trouble chronique de la fonction rénale de degré variable (léger, modéré, sévère et ESRD sous hémodialyse) et a été comparée avec celle chez des sujets témoins en bonne santé. En outre, les effets du trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (y compris ESRD) ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population.
• +L'exposition à la sitagliptine (AUC) chez des patients atteints de trouble léger de la fonction rénale (DFGe de ≥60 ml/min/1,73 m2 à <90 ml/min/1,73 m2) a été comparable à celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 1,11 [0,78-1,59]IC à 90%). Chez des patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 à <60 ml/min/1,73 m2), une élévation de l'exposition (rapport des moyennes géométriques 1,69 [1,19-2,40]IC à 90%) a été observée. Cette élévation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire.
• +Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2,04 [1,39-3,00]IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13,5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI, Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale»).
• +Patients âgés
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• +Enfants et adolescents
• -Race
• -Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Body-Mass-Index (BMI)
• +Polymorphismes génétiques
• +Une adaptation de la dose en fonction de la race n'est pas nécessaire. Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-Américains, des Afro-Américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques, ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Body Mass Index (BMI)
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Octobre 2023.
• +Avril 2024.