• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Acalabrutinib (als Acalabrutinibmaleat-Monohydrat)
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -Mannitol (E421)
• -Mikrokristalline Cellulose
• -Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
• -Natriumstearylfumarat
• -Filmüberzug:
• +Composition
• +Principes actifs
• +Acalabrutinib (sous forme de maléate d'acalabrutinib monohydraté)
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Mannitol (E 421)
• +Cellulose microcristalline
• +Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
• +Fumarate de stéaryle sodique
• +Pelliculage:
• -Copovidon
• -Titandioxid (E171)
• +Copovidone
• +Dioxyde de titane (E 171)
• -Mittelkettige Triglyceride
• -Gelbes Eisenoxid (E172)
• -Rotes Eisenoxid (E172)
• -1 Filmtablette enthält 0.59 mg Natrium.
• +Triglycérides à chaîne moyenne
• +Oxyde de fer jaune (E 172)
• +Oxyde de fer rouge (E 172)
• +1 comprimé pelliculé contient 0,59 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -CALQUENCE als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die 65 Jahre und älter sind oder Begleiterkrankungen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -CALQUENCE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit CALQUENCE sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von CALQUENCE beträgt bei der Behandlung der CLL zweimal täglich 100 mg (1 Tablette), entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab. Bitte entnehmen Sie die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab der Fachinformation von Obinutuzumab. (Weitere Informationen zur Kombinationstherapie siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Dosen sollten in einem ungefähren Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.
• -Die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -CALQUENCE sollte jeden Tag morgens und abends ungefähr zur gleichen Zeit mit Wasser als Ganzes geschluckt werden. CALQUENCE kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerkaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden.
• -Versäumte Dosis
• -Hat ein Patient eine Dosis von CALQUENCE um mehr als 3 Stunden versäumt, ist die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten als Ausgleich für versäumte Dosen eingenommen werden.
• -Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Empfohlene Dosisanpassungen von CALQUENCE für unerwünschte Wirkungen Grad ≥3 sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen*
• -Unerwünschte Wirkung Auftreten der unerwünschten Wirkung Dosisanpassung (Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)
• -Thrombozytopenie Grad 3 mit Blutung, Thrombozytopenie Grad 4 Oder Länger als 7 Tage anhaltende Neutropenie Grad 4 Jede andere nicht behandelbare Grad 3 Toxizität, oder jede andere Grad 4 Toxizität Erstes und zweites Mal Aussetzen von CALQUENCE Nach Abklingen der Toxizität auf Grad 1 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE 100 mg ca. alle 12 Stunden wiederaufgenommen werden
• -Drittes Mal Aussetzen von CALQUENCE Nach Abklingen der Toxizität auf Grad 1 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE mit reduzierter Verabreichungsfrequenz von 100 mg einmal täglich wiederaufgenommen werden
• -Viertes Mal Absetzen von CALQUENCE
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +CALQUENCE, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée âgés d'au moins 65 ans ou présentant des comorbidités (voir «Propriétés/Effets»).
• +CALQUENCE, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par CALQUENCE doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée de CALQUENCE dans le traitement de la LLC est de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab. Veuillez vous référer à la posologie recommandée d'obinutuzumab indiquée dans l'information professionnelle de l'obinutuzumab. (Pour de plus amples informations concernant le traitement en association, voir «Propriétés/Effets».)
• +Les doses doivent être prises à un intervalle d'environ 12 heures.
• +Le traitement par CALQUENCE doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés CALQUENCE doivent être avalés entiers avec de l'eau, matin et soir, à peu près à la même heure chaque jour. CALQUENCE peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être mâché, écrasé, dissout ou divisé.
• +Oubli d'une dose
• +Si l'oubli de la dose de CALQUENCE remonte à plus de 3 heures, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser les doses oubliées.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les ajustements posologiques recommandés suite à des effets indésirables de grade ≥3 survenus lors de la prise de CALQUENCE sont présentés dans le Tableau 1.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables*
• +Effet indésirable Survenue de l'effet indésirable Ajustement posologique (Dose de départ = 100 mg toutes les 12 heures environ)
• +Thrombopénie de grade 3 associée à une hémorragie, thrombopénie de grade 4 ou neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours Toute autre toxicité de grade 3 ne pouvant être traitée ou toute autre toxicité de grade 4 Première et deuxième fois Suspendre CALQUENCE Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à 100 mg environ toutes les 12 heures
• +Troisième fois Suspendre CALQUENCE Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à une fréquence d'administration réduite de 100 mg une fois par jour
• +Quatrième fois Arrêter CALQUENCE
• -*Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wird gemäss Version 4.03 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• -Tabelle 2 enthält Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
• -Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A4 - Inhibitoren oder - Induktoren
• - Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Empfohlene Anwendung von CALQUENCE
• -CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren Gleichzeitige Anwendung vermeiden. Wenn diese Inhibitoren kurzfristig angewendet werden (z.B. Antiinfektiva bis zu 7 Tage), Aussetzen von CALQUENCE.
• -Mässige CYP3A-Inhibitoren 100 mg einmal täglich
• -CYP3A-Induktoren Starke CYP3A-Induktoren Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.
• +*Gradation de la sévérité des effets indésirables établie d'après la version 4.03 des critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI).
• +Le Tableau 2 contient des recommandations concernant l'utilisation de CALQUENCE avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• +Tableau 2: Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• + Médicament co-administré Utilisation recommandée de CALQUENCE
• +Inhibiteurs du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A Éviter l'utilisation concomitante. Si ces inhibiteurs doivent être utilisés à court terme (p.ex. des anti-infectieux sur une durée maximale de 7 jours), suspendre CALQUENCE.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A 100 mg une fois par jour
• +Inducteurs du CYP3A Inducteurs puissants du CYP3A Éviter l'utilisation concomitante; envisager des principes actifs alternatifs à induction plus faible du CYP3A.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) wird gemäss MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation - Formel zur Anpassung der Ernährung bei Nierenerkrankungen) keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von CALQUENCE bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <29 ml/min/1,73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A, Child-Pugh B oder Gesamt-Bilirubin zwischen der 1,5- und 3-fachen Obergrenze des Normbereichs (Upper Limit of Normal, ULN) und jeglicher AST (Aspartat-Aminotransferase)) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C oder Gesamtbilirubin in Höhe des >3-fachen der ULN und beliebige AST) sollten CALQUENCE nicht einnehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Es sind keine altersbedingten Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zweite primäre maligne Erkrankungen
• -Bei 13,4% der Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (Nachbeobachtungsdauer 26.4 Monate) und bei 13% der mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten (Nachbeobachtungsdauer 30.2 Monate) wurde ein zweiter Primärtumor beschrieben. Es handelte sich dabei um Hautneoplasmen und andere Neoplasmen. Dabei waren nicht-melanomatöse Hautneoplasmen der häufigste zweite Primärtumor und traten bei 6,7% (alle Grade) der Patienten, welche mit CALQUENCE Monotherapie und bei 7,6% der Patienten, welche mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auf.
• -Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen.
• -Infektionen
• -Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom unter CALQUENCE als Monotherapie (66,7%) und in Kombination mit Obinutuzumab (74,0%) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (22,0% bzw. 31,4%) und Sinusitis (10,7% bzw. 15,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (17,6%) und in Kombination mit Obinutuzumab (21,5%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mit CALQUENCE behandelten Patienten wurde über die Reaktivierung einer Hepatitis B berichtet. Vor Einleitung einer Behandlung mit CALQUENCE ist der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status zu erheben. Wenn Patienten eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird empfohlen, vor Therapiebeginn einen Experten für Lebererkrankungen zu konsultieren. Die Patienten sind bezüglich der Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung zu überwachen und zu behandeln.
• -Nach Anwendung von CALQUENCE bei früherer oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über das Auftreten progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet. Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen sollte der Arzt eine PML bei der Differentialdiagnose in Erwägung ziehen. Bei Verdacht auf PML sind angemessene diagnostische Beurteilungen durchzuführen und die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind die Ãœberweisung an einen Neurologen und angemessene Diagnoseverfahren für PML einschliesslich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäss Therapiestandard zu erwägen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln.
• -Blutungen
• -Bei Patienten mit hämatologischem Malignom (n=1040), die CALQUENCE als Monotherapie erhielten, wurden schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse berichtet. Darunter waren auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Schwere Blutungen (Blutungsereignisse Grad 3 oder höher, schwerwiegende oder das Zentralnervensystem betreffende Ereignisse) wurden bei 3,6% der Patienten beobachtet und verliefen in 0,1% der Fälle tödlich. Die häufigsten schweren Blutungen waren Hämatom (0,5%), Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Hämaturie (jeweils 0,3%), Netzhautblutung, Magenblutung und intrakranielle Blutung (jeweils 0,2%). Insgesamt traten bei 46% der Patienten mit hämatologischem Malignom Blutungsereignisse (alle Grade) auf, darunter Hämatome und Petechien.
• -Der diesen Blutungsereignissen zugrunde liegende Mechanismus ist noch unklar.
• -Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit CALQUENCE verabreicht werden.
• -Patienten, die eine antithrombotische Therapie erhalten, können von einem erhöhten Blutungsrisiko betroffen sein. Bei Anwendung zusammen mit antithrombotischen Substanzen ist Vorsicht geboten. Wenn die gemeinsame Anwendung medizinisch erforderlich ist, ist eine zusätzliche Ãœberwachung der Patienten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen erforderlich.
• -Aufgrund einer Nutzen-Risiko-Abschätzung sollte CALQUENCE im Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor und 3 Tagen nach einer Operation nicht angewendet werden.
• -Zytopenien
• -Zytopenien traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die mit CALQUENCE als Monotherapie und in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit für Neutropenie betrug 12,3% bzw. 25,1%, für Anämie 13,3% bzw. 10,8% und für Thrombozytopenie 6,1% bzw. 10,3%. Bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie und als Kombination mit Obinutuzumab erhielten, traten unter der Behandlung labormedizinisch nachweisbare Zytopenien Grad 3 oder 4, einschliesslich Neutropenie (11,2% bzw. 23,8%), Anämie (7,8% bzw. 5,4%) und Thrombozytopenie (3,6% bzw. 6,7%) auf.
• -Eine Ãœberwachung des grossen Blutbildes wird daher empfohlen sofern medizinisch angemessen.
• -Vorhofflimmern
• -Bei 1,2% der Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (n=1040), wurde Vorhofflimmern/-flattern Grad 3 beschrieben, während insgesamt bei 4.0% Vorhofflimmern/-flattern auftrat. Die Patienten sind auf Symptome (z.B. Palpitationen, Schwindelgefühl, Synkope, Thoraxschmerz, Dyspnoe) von Vorhofflimmern oder -flattern zu überwachen, wenn nötig sollte ein EKG aufgezeichnet werden.
• -Tumorlysesyndrom (TLS)
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Acalabrutinib wurde über Tumorlysesyndrom berichtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast vor der Behandlung besteht die Gefahr eines Tumorlysesyndroms. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Potentielle Risikopopulationen, die nicht untersucht wurden
• -Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnestisch bekanntem bzw. aktuell vermutetem Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, anamnestisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnestisch bekannter Blutungsdiathese, Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten; Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren oder Bedarf an Steroiden mit einer täglichen systemischen Exposition von >20 mg eines Prednison-Äquivalents waren in den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib erhöhen können
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A-Inhibitors (200 mg Itraconazol einmal täglich für 5 Tage) hatte bei gesunden Probanden (n=17) einen Anstieg der Cmax von Acalabrutinib auf das 3,9-fache und einen Anstieg der AUC auf das 5,1-fache zur Folge.
• -Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib senken können
• -CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A-Induktors (600 mg Rifampicin einmal täglich für 9 Tage) hatte bei gesunden Probanden (n=24) eine Abnahme der Cmax von Acalabrutinib um 68% und eine Abnahme der AUC um 77% zur Folge.
• -Magensäurereduzierende Medikamente
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acalabrutinib festgestellt, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit dem Protonenpumpenhemmer Rabeprazol angewendet wurde. Acalabrutinib Tabletten können gleichzeitig mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) verabreicht werden.
• -Wirkung von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 auf den Metabolismus anderer Substanzen
• -In vitro ist Acalabrutinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2C9, hat jedoch keine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 und UGT2B7.
• -ACP-5862 ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, während es CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 und UGT2B7 nicht hemmt.
• -Acalabrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-mRNA; ACP-5862 bewirkt eine schwache Induktion von CYP3A4.
• -CYP3A-Substrate
• -Basierend auf invitro-Daten, klinischen Daten und PBPK-Modellierung wird in den klinisch relevanten Konzentrationen keine Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten erwartet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wirkung von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, auf Wirkstofftransportsysteme
• -Durch Hemmung von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) im Darm kann Acalabrutinib die Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Substraten von BCRP (z.B. Methotrexat) erhöhen.
• -Durch Hemmung von MATE1 kann ACP-5862 die Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Substraten von MATE1 (z.B. Metformin) erhöhen.
• -Wechselwirkung mit Transportproteinen
• -In vitro sind Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit, ACP-5862, Substrate von P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Acalabrutinib ist in vitro kein Substrat der renalen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 und OCT2 oder der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. ACP-5862 ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3.
• -Acalabrutinib und ACP-5862 haben in klinisch relevanten Konzentrationen keinen hemmenden Einfluss auf P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und MATE2-K.
• -Wirkung von Nahrung auf Acalabrutinib
• -Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (etwa 918 Kalorien, 59 Gramm Kohlenhydrate, 59 Gramm Fett und 39 Gramm Protein) im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinen Einfluss auf die mittlere AUC. Der resultierende Cmax-Wert sank um 54% und tmax war um 1-2 Stunden verzögert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten zur Anwendung von CALQUENCE bei Schwangeren vor. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann bei Exposition gegenüber Acalabrutinib während der Schwangerschaft ein Risiko für den Fetus und einen gestörten Geburtsverlauf (Dystokie) bestehen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft darf das CALQUENCE nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit CALQUENCE und für mindestens 1 Woche nach Erhalt der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
• -Wenn die Patientin während der Einnahme von CALQUENCE schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Acalabrutinib bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daten zu den Auswirkungen von Acalabrutinib auf einen gestillten Säugling oder die Milchproduktion liegen nicht vor. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden über die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillenden Müttern wird empfohlen, während der Behandlung mit CALQUENCE und für mindestens 2 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von CALQUENCE auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer präklinischen Studie zu Acalabrutinib wurden bei männlichen und weiblichen Ratten keine unerwünschten Effekte auf Fertilitätsparameter beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Wirkung von CALQUENCE auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht untersucht worden. Da während der Behandlung mit CALQUENCE jedoch von Kopfschmerzen, Fatigue, Schwindel, Stürzen und Synkopen berichtet wurde, sollten Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, angewiesen werden, bis zum Abklingen dieser Symptome nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Patienten sollten auf das mögliche Auftreten dieser Wirkungen hingewiesen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -CALQUENCE als Monotherapie
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von CALQUENCE basiert auf den gepoolten Daten von 1040 Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 223 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,1%), Kopfschmerzen (37,8%), Diarrhoe (36,7%), Bluterguss (34,1%), Infektion der oberen Atemwege (22%), Ãœbelkeit (21,7%), Ermüdung (21,3%), Husten (21,0%), Ausschlag (20,3%), Arthralgie (19,1%), Neutropenie (15,7%), Obstipation (14,5%), Fieber (14,3%), Anämie (13,8%), Schwindelgefühl (13,4%), Erbrechen (13,3%), Blutung / Hämatom (12,6%), zweiter Primärtumor (12,2%), Abdominalschmerz (12,5%), Sinusitis (10,7%) und Dyspnoe (10,7%).
• -Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Infektion (17,6%), Neutropenie (14,2%) und Anämie (7,8%).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (4,9%) und Sepsis (2,2%) sowie zweite Primärtumoren (4,5%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei 4,2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 9,3% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,5%), Thrombozytopenie (0,5%) und myelodysplastisches Syndrom (0,3%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.
• -CALQUENCE als Kombinationstherapie
• -Bei den 223 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (69,4%), Diarrhoe (43,9%), Kopfschmerzen (43%), blaue Flecken (38,6%), Neutropenie (31,8%), Infektion der oberen Atemwege (31,4%), Ausschlag (30,9%), Ermüdung (30,5%), Ãœbelkeit (26,9%), Arthralgie (26,9%), Schwindelgefühl (23,8%), Obstipation (20,2%), Erbrechen (19,3%), Blutung / Hämatom (17,5%), Sinusitis (15,2%), Abdominalschmerz (14,8%), Thrombozytopenie (13,9%), Nasopharyngitis (13,5%), zweiter Primärtumor (13%), Harnwegsinfektion (13%), Anämie (11,7%) und Pneumonie (10,8%). Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (5,8%) und Pneumonie (5,4%).
• -In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE über den gepoolten Datensatz betrug 24,6 Monate.
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit dargestellt, wobei die häufigste Wirkung zuerst genannt wird. Zusätzlich basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Wirkung auf der CIOMS-III-Konvention und sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1040) oder als Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (n=223)
• -MedDRA-SOC MedDRA-Term CIOMS-Deskriptor/Gesamthäufigkeit aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE-Grad ≥3]†
• -Monotherapie Kombinationstherapie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (22%) [0,8%] Sehr häufig (31,4%) [1,8%]
• -Sinusitis Sehr häufig (10,7%) [0,3%] Sehr häufig (15,2%) [0,4%]
• -Pneumonie Häufig (8,7%) [5,1%] Sehr häufig (10,8%) [5,4%]
• -Harnwegsinfektion Häufig (8,5%) [1,5%] Sehr häufig (13%) [0,9%]
• -Nasopharyngitis Häufig (7,4%) [0%] Sehr häufig (13,5%) [0,4%]
• -Bronchitis Häufig (7,6%) [0,3%] Häufig (9,9%) [0%]
• -Herpes-Virusinfektionen1 Häufig (5,9%) [0,7%] Häufig (6,7%) [1,3%]
• -Sepsis1 Häufig (2,6%) [2,5%] Häufig (4%) [4%]
• -Aspergillus-Infektionen1 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Sehr selten (0%) [0%]
• -Reaktivierung einer Hepatitis B Gelegentlich (0,1%) [0,1%] Gelegentlich (0,9%) [0,1%]
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen7 Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (13,4%) [4,9%] Sehr häufig (13%) [4,0%]
• -Zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs3 Häufig (7,7%) [4,5%] Häufig (6,3%) [3,6%]
• -Nicht-Melanom-Hautkrebs Häufig (6,6%) [0,5%] Häufig (7,6%) [0,4%]
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie Sehr häufig (15,7%) [14%] Sehr häufig (31,8%) [30%]
• -Anämie Sehr häufig (13,8%) [8%] Sehr häufig (11,7%) [5,8%]
• -Thrombozytopenie Häufig (8,9%) [4,8%] Sehr häufig (13,9%) [9%]
• -Lymphozytose Gelegentlich (0,3%) [0,2%] Gelegentlich (0,4%) [0,4%]
• -Absolute Neutrophilenzahl erniedrigt8 Sehr häufig (41,8%) [20,7%] Sehr häufig (57,4%) [35%]
• -Hämoglobin erniedrigt8 Sehr häufig (42,6%) [10,1%] Sehr häufig (43,9%) [9%]
• -Thrombozyten erniedrigt8 Sehr häufig (31,1%) [6,9%] Sehr häufig (46,2%) [10,8%]
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom4 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Gelegentlich (1,8%) [1,3%]
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (37,8%) [1,1%] Sehr häufig (43%) [0,9%]
• -Schwindelgefühl / Schwindel1 Sehr häufig (16%) [0,4%] Sehr häufig (26%) [0%]
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern5 Häufig (4,4%) [1,3%] Häufig (3,1%) [0,9%]
• -Gefässerkrankungen Bluterguss1 Kontusion Petechien Ekchymosen Sehr häufig (34,1%) [0%] Sehr häufig (21,7%) [0%] Sehr häufig (10,7%) [0%] Häufig (6,3%) [0%] Sehr häufig (38,6%) [0%] Sehr häufig (27,4%) [0%] Sehr häufig (11,2%) [0%] Häufig (3,1%) [0%]
• -Blutung / Hämatom1 Gastrointestinale Blutung Intrakranielle Blutung Sehr häufig (12,6%) [1,8%] Häufig (2,3%) [0,6%] Häufig (1%) [0,5%] Sehr häufig (17,5%) [1,3%] Häufig (3,6%) [0,9%] Häufig (3,1%) [0%]
• -Epistaxis Häufig (7%) [0,3%] Häufig (8,5%) [0%]
• -Bluthochdruck Häufig (7,6%) [3,5%] Sehr häufig (13,5%) [3,6%]
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (21,0%) [0,1%] Sehr häufig (30,5%) [0,4%]
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (36,7%) [2,6%] Sehr häufig (43,9%) [4,5%]
• -Ãœbelkeit Sehr häufig (21,7%) [1,2%] Sehr häufig (26,9%) [0%]
• -Obstipation Sehr häufig (14,5%) [0,1%] Sehr häufig (20,2%) [0%]
• -Abdominalschmerz1 Sehr häufig (12,5%) [1%] Sehr häufig (14,8%) [1,3%]
• -Erbrechen Sehr häufig (13,3%) [0,9%] Sehr häufig (19,3%) [0.9%]
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag1 Sehr häufig (20,3%) [0,6%] Sehr häufig (30,9%) [1,8%]
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems6 Sehr häufig (44,1%) [1,8%] Sehr häufig (69,4%) [2,5%]
• -Arthralgie Sehr häufig (19,1%) [0,7%] Sehr häufig (26,9%) [1,3%]
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Sehr häufig (21,3%) [2%] Sehr häufig (30,5%) [1,8%]
• -Asthenie Häufig (5,3%) [0,8%] Häufig (7,6%) [0,4%]
• -*Gemäss Version 4.03 der NCI-CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute). 1 Umfasst mehrere UAW-Begriffe. 2 Zweite Primärtumoren waren definiert als SMQ Malignome (einschliesslich hämatologischer Malignome SMQ und nicht-hämatologischer Malignome SMQ), SMQ Maligne Lymphome [narrow] und SMQ Myelodysplastisches Syndrom [narrow]. 3 Zweite Primärtumoren (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs) waren durch die Kriterien für zweite Primärtumoren ausgenommen Preferred Terms (PT) unter dem High Level Term «Neubildungen der Haut bösartig und nicht spezifiziert (ausschl. Melanome)» definiert. 4 In der ASCEND-Studie wurde im Acalabrutinib-Behandlungsarm ein Fall von arzneimittelinduziertem Tumorlysesyndrom beobachtet. 5 Umfasst alle PT mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern. 6 Umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems am Brustkorb, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Beschwerden, myofasziales Schmerz-Syndrom, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Wirbelsäulenschmerz. 7 Umfasst Ereignisse nach Ende der Meldephase im Rahmen der Studien 8 Behandlungsbedingte hämatologische Laborwertabweichungen
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +D'après l'équation MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Equation - équation utilisée pour modifier le régime alimentaire en cas de maladie rénale), aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique et la sécurité de CALQUENCE n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <29 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une diminution légère ou modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh A, Child-Pugh B ou bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec ou sans élévation d'ASAT (aspartate aminotransférase)). Les patients présentant une diminution sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C ou bilirubine totale >3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) ne doivent pas prendre CALQUENCE (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n'est requis du fait de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Seconds cancers primitifs
• +Chez 13,4% des patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (durée de suivi de 26,4 mois) et chez 13% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab (durée de suivi de 30,2 mois), un second cancer primitif a été décrit. Il s'agissait de cancers cutanés et d'autres cancers. Les cancers cutanés non mélanomateux étaient le second cancer primitif le plus fréquent et étaient survenus chez 6,7% (tous grades confondus) des patients traités par CALQUENCE en monothérapie et chez 7,6% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab.
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de tumeurs cutanées.
• +Infections
• +Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (66,7%) et en association avec l'obinutuzumab (74,0%). Les infections des voies aériennes supérieures (22,0% et 31,4%) et la sinusite (10,7% et 15,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (17,6%) et en association avec l'obinutuzumab (21,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par CALQUENCE. Le statut vis-à-vis du virus de l'hépatite B (VHB) doit être établi avant d'instaurer le traitement par CALQUENCE. En cas de sérologie positive pour l'hépatite B, il est recommandé de consulter un hépatologue avant le début du traitement et les patients doivent être surveillés et pris en charge afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de CALQUENCE dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Le médecin doit envisager la LEMP comme diagnostic différentiel en cas d'apparition ou de détérioration de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. Si une LEMP est suspectée, les évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement par CALQUENCE doit être suspendu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de doute, il convient d'envisager d'adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées, à savoir notamment une IRM de préférence avec administration d'un produit de contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien à la recherche d'ADN du virus JC et de nouvelles évaluations neurologiques.
• +Une prophylaxie conformément à la pratique habituelle doit être envisagée chez les patients qui présentent un risque accru d'infections opportunistes. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes d'infections et être traités, le cas échéant, de manière appropriée.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques graves, y compris d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints d'un cancer hématologique (n = 1 040) et traités par CALQUENCE en monothérapie. Des hémorragies sévères (événements hémorragiques de grade 3 ou plus, événements graves ou touchant le système nerveux central) ont été observées chez 3,6% des patients et ont eu une issue fatale dans 0,1% des cas. Les hémorragies sévères les plus fréquentes comprenaient les hématomes (0,5%), les épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, les hématuries (0,3% dans chaque cas), les hémorragies rétiniennes, les hémorragies digestives et les hémorragies intracrâniennes (0,2% dans chaque cas). Au total, des événements hémorragiques (tous grades confondus) étaient survenus, notamment des hématomes et des pétéchies, chez 46% des patients atteints d'un cancer hématologique.
• +Le mécanisme responsable de la survenue des événements hémorragiques n'a pas encore été élucidé.
• +La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que CALQUENCE.
• +Les patients recevant un traitement antithrombotique peuvent présenter un risque accru d'hémorragie. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante avec des antithrombotiques. Une surveillance supplémentaire des patients à la recherche de signes et symptômes d'hémorragie doit être mise en place si une utilisation concomitante est médicalement nécessaire.
• +Il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque d'une suspension de CALQUENCE pendant au moins 3 jours avant et 3 jours après une intervention chirurgicale.
• +Cytopénies
• +Des cytopénies sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. La fréquence totale des cas de neutropénie était de 12,3% et 25,1%, celle des cas d'anémie de 13,3% et 10,8% et celle des cas de thrombopénie de 6,1-% et 10,3-%. Chez les patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab, des cytopénies de grade 3 ou 4 décelées par des examens de laboratoire sont apparues sous traitement, notamment neutropénie (11,2% et 23,8%), anémie (7,8% et 5,4%) et thrombopénie (3,6% et 6,7%).
• +Il est recommandé de surveiller la numération de la formule sanguine lorsque cela est médicalement indiqué.
• +Fibrillation auriculaire
• +Des cas de fibrillation/flutter auriculaire de grade 3 sont survenus chez 1,2% des patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 040), tandis que le taux global de fibrillation/flutter auriculaire était de 4,0%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (p.ex. palpitations, sensation d'étourdissement, syncope, douleur thoracique, dyspnée) de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et un ECG doit être réalisé lorsque cela est nécessaire.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté en lien avec l'utilisation d'acalabrutinib. Il y a un risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients ayant une charge tumorale élevée. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution appropriées doivent être prises.
• +Populations potentielles à risque non évaluées
• +Patients atteints d'un lymphome du système nerveux central (SNC) ou de leucémie, patients atteints d'une leucémie prolymphocytaire avérée ou présentant une suspicion actuelle ou des antécédents connus de transformation de Richter, patients atteints d'une maladie cardiovasculaire pertinente, patients présentant une infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée ou toute autre infection, y compris hépatite B ou C active, patients présentant des antécédents connus d'infection au VIH, patients souffrant de pneumopathie induite par le médicament, patients ayant des antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne lors des 6 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'essai, patients présentant des antécédents connus de diathèse hémorragique, anticoagulation par la warfarine ou par antivitamines K équivalents; un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons ou la nécessité d'administration de stéroïdes avec une exposition systémique quotidienne de >20 mg d'un équivalent de la prednisone constituaient un critère d'exclusion des études cliniques.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Principes actifs pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A (200 mg d'itraconazole une fois par jour pendant 5 jours) a multiplié la Cmax de l'acalabrutinib par 3,9 et l'ASC par 5,1 chez des sujets sains (n = 17).
• +Principes actifs pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib
• +Inducteurs du CYP3A
• +La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 9 jours) a diminué la Cmax de l'acalabrutinib de 68% et l'ASC de 77% chez des sujets sains (n = 24).
• +Médicaments diminuant l'acidité gastrique
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'acalabrutinib n'a été constatée lorsque le médicament est utilisé concomitamment avec l'inhibiteur de la pompe à protons rabéprazole. Les comprimés d'acalabrutinib peuvent être administrés concomitamment avec des principes actifs diminuant l'acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides).
• +Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur le métabolisme d'autres substances
• +In vitro, l'acalabrutinib est un inhibiteur faible du CYP3A4/5, du CYP2C8 et du CYP2C9, mais n'a toutefois pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C19, le CYP2D6, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
• +In vitro, l'ACP-5862 est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, tandis qu'il n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
• +L'acalabrutinib est un inducteur faible des ARNm du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4; l'ACP-5862 induit faiblement le CYP3A4.
• +Substrats du CYP3A
• +D'après les données in vitro, les données cliniques et la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), aucune interaction avec les substrats du CYP3A4 n'est à prévoir aux concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriétés/Effets»).
• +Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur les systèmes de transport des principes actifs
• +L'acalabrutinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP co-administrés (p.ex. méthotrexate) par inhibition de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) intestinale.
• +L'ACP-5862 peut augmenter l'exposition aux substrats de la MATE1 co-administrés (p.ex. metformine) par inhibition de la MATE1.
• +Interactions avec les protéines de transport
• +In vitro, l'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). In vitro, l'acalabrutinib n'est pas un substrat des transporteurs d'influx rénaux OAT1, OAT3 et OCT2 ou des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. L'ACP-5862 n'est pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3.
• +L'acalabrutinib et l'ACP-5862 n'ont pas d'effet inhibiteur sur la P-gp, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib
• +Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54% et le tmax a été allongé de 1 à 2 heures.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas suffisamment de données cliniques sur l'utilisation de CALQUENCE chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fÅ“tus et des difficultés lors de l'accouchement (dystocie) en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).
• +CALQUENCE ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les femmes en âge de procréer et les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant le traitement par CALQUENCE et pendant au moins 1 semaine après l'administration de la dernière dose. Si la méthode de contraception utilisée est de type hormonal, une méthode barrière doit être utilisée en complément.
• +Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par CALQUENCE, elle doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si l'acalabrutinib et ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient excrétés dans le lait de rates (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par CALQUENCE et pendant au moins 2 semaines après l'administration de la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l'effet de CALQUENCE sur la fertilité humaine. Dans une étude préclinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet de CALQUENCE sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études. Cependant, pendant le traitement par CALQUENCE, des céphalées, de la fatigue, des vertiges, des chutes et des syncopes ayant été rapportés, il doit être conseillé aux patients qui présentent ces symptômes de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes. Les patients doivent être informés de la survenue potentielle de ces effets (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +CALQUENCE en monothérapie
• +Le profil de sécurité global de CALQUENCE se base sur les données groupées de 1 040 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et sur les données groupées de 223 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab.
• +Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (44,1%), céphalées (37,8%), diarrhée (36,7%), ecchymose (34,1%), infection des voies aériennes supérieures (22%), nausées (21,7%), fatigue (21,3%), toux (21,0%), éruption (20,3%), arthralgie (19,1%), neutropénie (15,7%), constipation (14,5%), fièvre (14,3%), anémie (13,8%), sensation d'étourdissement (13,4%), vomissements (13,3%), hémorragie/hématome (12,6%), second cancer primitif (12,2%), douleur abdominale (12,5%), sinusite (10,7%) et dyspnée (10,7%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: infection (17,6%), neutropénie (14,2%) et anémie (7,8%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1%) comprenant également des événements létaux étaient les suivants: infections, dont la pneumonie (4,9%) et le sepsis (2,2%), et les seconds cancers primitifs (4,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 4,2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 9,3% des patients. Il s'agissait le plus fréquemment de cas de pneumopathie (0,5%), de thrombopénie (0,5%) et de syndrome myélodysplasique (0,3%).
• +CALQUENCE en association
• +Chez les 223 patients traités par CALQUENCE en association, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (69,4%), diarrhée (43,9%), céphalées (43%), ecchymoses (38,6%), neutropénie (31,8%), infection des voies aériennes supérieures (31,4%), éruption (30,9%), fatigue (30,5%), nausées (26,9%), arthralgie (26,9%), sensation d'étourdissement (23,8%), constipation (20,2%), vomissements (19,3%), hémorragie/hématome (17,5%), sinusite (15,2%), douleur abdominale (14,8%), thrombopénie (13,9%), rhinopharyngite (13,5%), second cancer primitif (13%), infection des voies urinaires (13%), anémie (11,7%) et pneumonie (10,8%). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: neutropénie (30%), thrombopénie (9%), anémie (5,8%) et pneumonie (5,4%).
• +Dans les analyses groupées des patients traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223), une fréquence globale plus élevée des effets indésirables suivants a été observée par rapport aux patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040): infections (74 vs 66,7%), y compris infections de grade ≥3, (21,5 vs 17,6%), infections des voies aériennes supérieures (31,4 vs 22%) et autres infections très fréquentes, affections musculo-squelettiques et systémiques (58,3 vs 51,6%), principalement arthralgie (26,9 vs 19,1%) et douleurs aux extrémités (13,9 vs 8,9%), fatigue (30,5 vs 21,3%), contusion (27,4 vs 21,7%), sensation d'étourdissement (23,8 vs 13,4%) et chutes (14,8 vs 7,9%). La fréquence globale des effets indésirables ≥ grade 3 (70,4 vs 54,1%) était dans le groupe de traitement en association également plus élevée par rapport au groupe en monothérapie et principalement due à une incidence plus élevée de neutropénie de grade ≥3 (23,8 vs 11,2%). De plus, des taux plus élevés avec une différence de PT ≥10% ont été observés pour la neutropénie (25,1 vs 12,3%), les réactions liées à la perfusion (19,3 vs 0,8%) et l'éruption maculo-papuleuse (17 vs 4,9%).
• +Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et l'obinutuzumab sont indiqués dans le Tableau 3.
• +La durée médiane du traitement par CALQUENCE dans la totalité de la population incluse était de 24,6 mois.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable selon la convention CIOMS III est définie de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040) ou en association avec l'obinutuzumab (n = 223)
• +SOC MedDRA Terme MedDRA Descripteur CIOMS/Fréquence globale tous grades CTCAE [fréquence des événements de grade CTCAE ≥3]†
• +Monothérapie Traitement en association
• +Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures Très fréquents (22%) [0,8%] Très fréquents (31,4%) [1,8%]
• +Sinusite Très fréquents (10,7%) [0,3%] Très fréquents (15,2%) [0,4%]
• +Pneumonie Fréquents (8,7%) [5,1%] Très fréquents (10,8%) [5,4%]
• +Infection des voies urinaires Fréquents (8,5%) [1,5%] Très fréquents (13%) [0,9%]
• +Rhinopharyngite Fréquents (7,4%) [0%] Très fréquents (13,5%) [0,4%]
• +Bronchite Fréquents (7,6%) [0,3%] Fréquents (9,9%) [0%]
• +Infections à herpèsvirus1 Fréquents (5,9%) [0,7%] Fréquents (6,7%) [1,3%]
• +Sepsis1 Fréquents (2,6%) [2,5%] Fréquents (4%) [4%]
• +Infections à Aspergillus1 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Très rares (0%) [0%]
• +Réactivation de l'hépatite B Occasionnels (0,1%) [0,1%] Occasionnels (0,9%) [0,1%]
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées7 Second cancer primitif2 Très fréquents (13,4%) [4,9%] Très fréquents (13%) [4,0%]
• +Second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire3 Fréquents (7,7%) [4,5%] Fréquents (6,3%) [3,6%]
• +Cancer cutané non mélanocytaire Fréquents (6,6%) [0,5%] Fréquents (7,6%) [0,4%]
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Très fréquents (15,7%) [14%] Très fréquents (31,8%) [30%]
• +Anémie Très fréquents (13,8%) [8%] Très fréquents (11,7%) [5,8%]
• +Thrombopénie Fréquents (8,9%) [4,8%] Très fréquents (13,9%) [9%]
• +Lymphocytose Occasionnels (0,3%) [0,2%] Occasionnels (0,4%) [0,4%]
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles8 Très fréquents (41,8%) [20,7%] Très fréquents (57,4%) [35%]
• +Diminution de l'hémoglobine8 Très fréquents (42,6%) [10,1%] Très fréquents (43,9%) [9%]
• +Diminution des plaquettes8 Très fréquents (31,1%) [6,9%] Très fréquents (46,2%) [10,8%]
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale4 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Occasionnels (1,8%) [1,3%]
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquents (37,8%) [1,1%] Très fréquents (43%) [0,9%]
• +Sensation d'étourdissement/vertiges1 Très fréquents (16%) [0,4%] Très fréquents (26%) [0%]
• +Affections cardiaques Fibrillation/flutter auriculaires5 Fréquents (4,4%) [1,3%] Fréquents (3,1%) [0,9%]
• +Affections vasculaires Hématomes1 Contusion Pétéchies Ecchymoses Très fréquents (34,1%) [0%] Très fréquents (21,7%) [0%] Très fréquents (10,7%) [0%] Fréquents (6,3%) [0%] Très fréquents (38,6%) [0%] Très fréquents (27,4%) [0%] Très fréquents (11,2%) [0%] Fréquents (3,1%) [0%]
• +Hémorragie/hématome1 Hémorragie gastro-intestinale Hémorragie intracrânienne Très fréquents (12,6%) [1,8%] Fréquents (2,3%) [0,6%] Fréquents (1%) [0,5%] Très fréquents (17,5%) [1,3%] Fréquents (3,6%) [0,9%] Fréquents (3,1%) [0%]
• +Épistaxis Fréquents (7%) [0,3%] Fréquents (8,5%) [0%]
• +Hypertension artérielle Fréquents (7,6%) [3,5%] Très fréquents (13,5%) [3,6%]
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquents (21,0%) [0,1%] Très fréquents (30,5%) [0,4%]
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquents (36,7%) [2,6%] Très fréquents (43,9%) [4,5%]
• +Nausées Très fréquents (21,7%) [1,2%] Très fréquents (26,9%) [0%]
• +Constipation Très fréquents (14,5%) [0,1%] Très fréquents (20,2%) [0%]
• +Douleur abdominale1 Très fréquents (12,5%) [1%] Très fréquents (14,8%) [1,3%]
• +Vomissements Très fréquents (13,3%) [0,9%] Très fréquents (19,3%) [0,9%]
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption1 Très fréquents (20,3%) [0,6%] Très fréquents (30,9%) [1,8%]
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques6 Très fréquents (44,1%) [1,8%] Très fréquents (69,4%) [2,5%]
• +Arthralgie Très fréquents (19,1%) [0,7%] Très fréquents (26,9%) [1,3%]
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquents (21,3%) [2%] Très fréquents (30,5%) [1,8%]
• +Asthénie Fréquents (5,3%) [0,8%] Fréquents (7,6%) [0,4%]
• +*D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute). 1 Inclut de multiples termes d'effets indésirables. 2 Les seconds cancers primitifs étaient définis par la SMQ Tumeurs malignes (y compris la SMQ Tumeurs hématologiques et la SMQ Tumeurs non hématologiques), par la SMQ Lymphomes malins [terme étroit] et par la SMQ Syndrome myélodysplastique [terme étroit]. 3 Les seconds cancers primitifs (excepté le cancer cutané non mélanocytaire) étaient définis par les critères pour les seconds cancers primitifs, excepté les termes préférentiels (PT) sous le terme de haut niveau «Tumeurs cutanées malignes et non précisées (excepté les mélanomes)». 4 Un cas de syndrome de lyse tumorale induit par le médicament a été observé dans le bras acalabrutinib dans l'étude ASCEND. 5 Inclut tous les PT avec les fibrillations auriculaires ou le flutter auriculaire. 6 Inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, syndrome myofascial douloureux, douleurs cervicales, douleurs aux extrémités, myalgie, douleurs du rachis. 7 Inclut des événements survenus au terme de la phase d'annonce dans le cadre des études. 8 Variations des paramètres biologiques dues au traitement.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hepatotoxizität
• -Ãœber Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer Erhöhung der Transaminasen, wurde bei Patienten, die Calquence erhielten, berichtet. Es wurden auch schwere Fälle von Hepatotoxizität beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Calquence und Hepatotoxizität/Transaminasenerhöhungen ist nicht nachgewiesen worden.
• -Synkopen und Stürze
• -In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurden Synkopen und Stürze bei mit Calquence behandelten Patienten beobachtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Ältere Patienten
• -Von den 1040 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 41% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 22% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (65,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (54,2%) oder Patienten unter 65 Jahren (47,4%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Anämie jeden Grades (18,9%, 11,1% bzw. 12,4%), Pneumonie jeden Grades (12,7%, 8,5% bzw. 6,4%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (7,9%, 4,2% bzw. 4,4%), sowie Harnwegsinfektionen jeden Grades (12,3%, 9,4% bzw. 5,2%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine CALQUENCE-Ãœberdosierung und die Symptome einer Ãœberdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Befunde und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und es muss eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hépatotoxicité
• +Une hépatotoxicité a été rapportée, principalement sous forme d'élévation des transaminases, chez des patients qui recevaient Calquence. Des cas d'hépatotoxicité sévères ont également été observés. Un lien de causalité entre Calquence et l'hépatotoxicité/les élévations des transaminases n'a pas été établi.
• +Syncopes et chutes
• +Des syncopes et des chutes ont été observées chez des patients traités par Calquence au cours des études cliniques et après la mise sur le marché (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés
• +Sur les 1 040 participants des études cliniques sur CALQUENCE en monothérapie, 41% avaient ≥65 ans et <75 ans et 22% avaient ≥75 ans. Chez les patients de 75 ans ou plus, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents (65,4%) que chez les patients ≥65 ans et <75 ans (54,2%) ou que les patients âgés de moins de 65 ans (47,4%). Des taux plus élevés ont été observés chez les patients de 75 ans ou plus par comparaison avec les deux autres groupes d'âge pour l'anémie tous grades confondus (18,9%, 11,1% et 12,4%), pour la pneumonie tous grades confondus (12,7%, 8,5% et 6,4%), y compris la pneumonie de grade ≥3 (7,9%, 4,2% et 4,4%), et pour les infections des voies urinaires tous grades confondus (12,3%, 9,4% et 5,2%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par CALQUENCE et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes ou de symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Acalabrutinib ist ein selektiver niedermolekularer Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. BTK ist ein Signalmolekül der B-Zell-Antigen-Rezeptor- (BCR) und Zytokin-Rezeptor-Signalwege. Die Signalgebung über BTK führt in B-Zellen zum Ãœberleben und zur Proliferation der Zellen und ist für zelluläre Adhäsion, Trafficking und Chemotaxis erforderlich.
• -Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit (ACP-5862) bilden eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum von BTK, was zur irreversiblen und selektiven Inaktivierung von BTK (IC50 ≤5nM) mit minimalen off-target Interaktionen führt. In einem Screening von 380 Säugetier-Wildtyp-Kinasen waren die einzigen zusätzlichen Kinasen, die durch klinisch relevante Konzentrationen von Acalabrutinib und ACP-5862 beeinflusst wurden, BMX und ERBB4, und diese Beeinflussung war von 3- bis 4-fach geringerer Potenz als bei BTK.
• -In nicht-klinischen Studien inhibierte Acalabrutinib die BTK-vermittelte Aktivierung der nachgeschalteten Signalproteine CD86 und CD69, hemmte die Proliferation und das Ãœberleben maligner B-Zellen und wies eine minimale Aktivität auf andere Immunzellen (T-Zellen und NK-Zellen) auf.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patienten mit malignen B-Zell-Erkrankungen, die zweimal täglich 100 mg Acalabrutinib einnahmen, betrug die mediane BTK-Belegung im peripheren Blut im Steady-State ≥95% und blieb über 12 Stunden aufrechterhalten. Dies führte zur Inaktivierung von BTK über das gesamte empfohlene Verabreichungsintervall.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In einer spezifischen QT-Studie wurde durch Acalabrutinib nach Gabe von 100 mg und 400 mg Einzeldosen, keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls beobachtet (z.B. nicht länger als oder gleich 10 ms).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Patienten mit nicht vorbehandelter CLL
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (ELEVATE-TN) untersucht, an der 535 Patienten teilnahmen. Es musste sich um eine CD20+, gemäss IWCLL 2008 Kriterien diagnostizierte und aktive/behandlungsbedürftige CLL handeln. Darüber hinaus mussten absolute Neutrophilenzahl und Thrombozyten unabhängig von Wachstumsfaktor- respektive Transfusions-Unterstützung sein und über 750 respektive 50.000 Zellen/μl liegen (im Falle von Knochenmarksbeteiligung über 500 respektive 30.000 Zellen/μl). Patienten mit ZNS-Beteiligung, prolymphozytischer Leukämie oder Richter-Transformation waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Patienten erhielten CALQUENCE plus Obinutuzumab, CALQUENCE als Monotherapie oder Obinutuzumab plus Chlorambucil. Die ELEVATE-TN-Studie schloss Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber und solche zwischen 18 und 65 Jahren mit Begleiterkrankungen (Kreatinin-Clearance 30-69 ml/min und/oder CIRS-G-Score >6) ein. Die Patienten durften begleitend antithrombotische Wirkstoffe erhalten, mit Ausnahme von Warfarin und äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der folgenden 3 Behandlungsarme zugeteilt:
• -·CALQUENCE plus Obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE wurde, beginnend an Tag 1 von Zyklus 1, bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Obinutuzumab wurde, beginnend an Tag 1 von Zyklus 2, für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht. Obinutuzumab wurde in einer Dosis von 1'000 mg an den Tagen 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 von Zyklus 2 verabreicht, gefolgt von 1'000 mg an Tag 1 der Zyklen 3 bis 7. Ein Behandlungszyklus dauerte 28 Tage.
• -·CALQUENCE-Monotherapie: CALQUENCE wurde bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich verabreicht.
• -·Obinutuzumab plus Chlorambucil (GClb): Obinutuzumab und Chlorambucil wurden für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht. Obinutuzumab wurde in einer Dosis von 1.000 mg an den Tagen 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2), 8 und 15 von Zyklus 1 verabreicht, gefolgt von 1.000 mg an Tag 1 der Zyklen 2 bis 6. Chlorambucil wurde in einer Dosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht. Ein Behandlungszyklus dauerte 28 Tage.
• -Die Patienten wurden gemäss 17p-Deletions-Mutationsstatus (Ja/Nein), ECOG-Performance-Status (Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group, 0 oder 1 versus 2) und geographische Region (Nordamerika und Westeuropa versus Andere) stratifiziert. Nach bestätigtem Fortschreiten der Krankheit erhielten 45 in den GClb-Arm randomisierte Patienten im Rahmen eines Crossovers die CALQUENCE-Monotherapie.
• -Die Ausgangsmerkmale waren in den drei Armen (Calquence plus Obinutuzumab [n=179], Calquence-Monotherapie [n=179] und Obinutuzumab plus Chlorambucil [n=177]) generell ausgewogen: medianes Alter 70, 70 bzw. 71 Jahre; 62%, 62% bzw. 59,9% waren männlich; 94,4%, 92,2% bzw. 94,4% hatten einen ECOG-PS von 0-1; die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 30,5, 24,4 bzw. 30,7 Monate; die zytogenetischen Faktoren (del17p, del11q, TP53-Mutation, nicht-mutiertes IGHV, komplexer Karyotyp) sowie das Rai-Stadium waren generell ausgewogen.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium (IRC) auf Grundlage der IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 28,3 Monaten zeigte das durch das IRC ermittelte PFS bei den Patienten mit nicht vorbehandelter CLL im CALQUENCE+G-Behandlungsarm im Vergleich zum GClb-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Fortschreiten der Krankheit oder Tod von 90%. Zum Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 37 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 9 (5%) im CALQUENCE+G-Behandlungsarm, 11 (6,1%) im CALQUENCE-Monotherapie-Behandlungsarm und 17 (9,6%) im GClb-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ELEVATE-TN)
• -Merkmal CALQUENCE plus Obinutuzumab N=179 CALQUENCE-Monotherapie n=179 Obinutuzumab plus Chlorambucil n=177
• -Progressionsfreies Ãœberleben*
• -Anzahl der Ereignisse (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)
• -Median (95%-KI), Monate n.e. n.e. (34,2; n.e.) 22.6 (20,2; 27,6)
• -HR† (95%-KI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) -
• -Gesamtansprechrate*
• -ORR, n (%) (95%-KI) 168 (93,9) (89,3; 96,5) 153 (85.5) (79,6; 89,9) 139 (78.5) (71,9; 83,9)
• -CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)
• +Mécanisme d'action
• +L'acalabrutinib est un inhibiteur de faible poids moléculaire sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des lymphocytes B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l'adhésion, au transport et au chimiotactisme cellulaire.
• +L'acalabrutinib et son métabolite actif (l'ACP-5862) forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l'inactivation irréversible et sélective de la BTK (CI50 ≤5nM) avec des interactions hors cible minimes. Lors d'un criblage de plus de 380 kinases mammaliennes de type sauvage, les seules autres kinases à interagir avec l'acalabrutinib et l'ACP-5862 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique ont été les tyrosines kinases BMX et ERBB4, leur interaction étant de 3 à 4 fois moins forte que celle de la BTK.
• +Des études non cliniques ont montré que l'acalabrutinib inhibait en aval l'activation des protéines de signalisation CD86 et CD69 médiée par la BTK et qu'il exerçait une activité minime sur d'autres cellules immunitaires (lymphocytes T et cellules NK).
• +Pharmacodynamique
• +Chez des patients atteints d'hémopathies malignes B et prenant de l'acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, l'occupation médiane à l'état d'équilibre de la BTK de ≥95% dans le sang périphérique s'est maintenue sur 12 heures, entraînant l'inactivation de la BTK pendant l'intégralité de l'intervalle posologique recommandé.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Dans le cadre d'une étude spécifique de l'intervalle QT, l'administration de doses uniques d'acalabrutinib de 100 mg et de 400 mg n'a pas induit d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QT/QTc (soit pas de façon ≥10 ms).
• +Efficacité clinique
• +Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
• +La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN), à laquelle 535 patients ont participé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu l'association CALQUENCE plus obinutuzumab, CALQUENCE en monothérapie ou l'association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes (clairance de la créatinine 30-69 ml/min et/ou score CIRS-G >6) ont été inclus dans l'étude ELEVATE-TN. Les patients pouvaient recevoir en complément des antithrombotiques, à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.
• +Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement suivants:
• +·Association CALQUENCE plus obinutuzumab (CALQUENCE+G): CALQUENCE a été administré à une posologie de 100 mg deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. L'obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
• +·CALQUENCE en monothérapie: CALQUENCE a été administré à une posologie 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +·Association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): l'obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. L'obinutuzumab a été administré à la posologie de 1 000 mg les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis à raison de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à la posologie de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
• +Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), l'indice de performance ECOG (indice selon l'Eastern Cooperative Oncology Group, 0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb ont reçu CALQUENCE en monothérapie dans le cadre d'une phase de traitement croisé.
• +Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées dans les trois bras (association Calquence plus obinutuzumab [n=179], Calquence en monothérapie [n = 179] et association obinutuzumab plus chlorambucil [n = 177]): âge médian 70, 70 et 71 ans; 62%, 62% et 59,9% des participants étaient de sexe masculin; 94,4%, 92,2% et 94,4% avaient un indice de performance ECOG-PS de 0-1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 30,5, 24,4 et 30,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Après un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par l'IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90% du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée dans le bras de traitement CALQUENCE+G versus le bras de traitement GClb. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 37 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 9 (5%) dans le bras de traitement CALQUENCE+G, 11 (6,1%) dans le bras de traitement CALQUENCE en monothérapie et 17 (9,6%) dans le bras GClb. Les données d'efficacité sont présentées dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ELEVATE-TN)
• +Caractéristique Association CALQUENCE plus obinutuzumab n = 179 CALQUENCE en monothérapie n = 179 Association obinutuzumab plus chlorambucil n = 177
• +Survie sans progression*
• +Nombre d'événements (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)
• +Médiane (IC à 95%), mois NA NA (34,2; NA) 22,6 (20,2; 27,6)
• +HR† (IC à 95%) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) -
• +Taux de réponse globale*
• +TRG, n (%) (IC à 95%) 168 (93,9) (89,3; 96,5) 153 (85,5) (79,6; 89,9) 139 (78,5) (71,9; 83,9)
• +RC, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)
• -KI=Konfidenzintervall; HR=Hazard Ratio; n.e.=nicht erreicht; CR=Vollremission (Complete Response); CRi=Vollremission mit unvollständiger Erholung der Blutzellzahlen; nPR=noduläre Teilremission; PR=Teilremission (Partial Response);
• -* Gemäss IRC-Beurteilung
• -† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• -Die PFS-Ergebnisse für die Behandlung mit CALQUENCE mit oder ohne Obinutuzumab fielen in den verschiedenen Untergruppen, darunter solche mit Hochrisiko-Merkmalen (17p-Deletion, 11q-Deletion, TP53-Mutation und nicht-mutiertes IGHV), vergleichbar aus.
• -Eine Richter-Transformation trat bei 6 Patienten (3,4%) im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm (und bei keinem Patienten im Kombinationstherapie-Arm) während der randomisierten Phase und bei einem Patienten (2,2%) im Chlorambucil/Obinutuzumab-Arm während der Crossover-Phase auf.
• -Patienten mit CLL, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL wurden in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (ASCEND) untersucht, an der 310 Patienten teilnahmen, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten hatten. Eine vorgängige Behandlung mit einem B-Zell Lymphom (BCL)-2-Inhibitor (z.B. Venetoclax), einem B-Zell Rezeptor (BCR) Inhibitor (z.B. BTK- oder PI3K-Inhibitoren) oder eine Radio- oder Toxin-konjugierte Antikörper-Therapie war nicht gestattet. Es musste sich um eine CD20+, gemäss IWCLL 2008 Kriterien diagnostizierte und aktive/behandlungsbedürftige CLL handeln. Darüber hinaus mussten absolute Neutrophilenzahl und Thrombozyten unabhängig von Wachstumsfaktor- respektive Transfusions-Unterstützung sein und über 750 respektive 50.000 Zellen/μl liegen (im Falle von Knochenmarksbeteiligung über 500 respektive 30.000 Zellen/μl). Patienten mit ZNS-Beteiligung, prolymphozytischer Leukämie oder Richter-Transformation waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Patienten erhielten eine CALQUENCE-Monotherapie oder eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes, die entweder in Idelalisib plus Rituximab oder in Bendamustin plus Rituximab bestehen konnte. Die Anwendung antithrombotischer Wirkstoffe war erlaubt, mit Ausnahme von Warfarin und äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt:
• -·CALQUENCE 100 mg zweimal täglich bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität, oder
• -·nach Wahl des Prüfarztes:
• -·Idelalisib 150 mg zweimal täglich bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität, in Kombination mit ≤8 Infusionen Rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen
• -·Bendamustin 70 mg/m2 (Tag 1 und 2 jedes 28-tägigen Zyklus) in Kombination mit Rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen
• -Die Patienten wurden gemäss Faktoren 17p-Deletions-Mutationsstatus (Ja/Nein), ECOG-Performance-Status (0 oder 1 versus 2) und Anzahl der Vorbehandlungen (1 bis 3 versus ≥4) stratifiziert. Nach bestätigtem Fortschreiten der Krankheit erhielten 35 Patienten, die zunächst nach Wahl des Prüfarztes entweder mit Idelalisib plus Rituximab oder mit Bendamustin plus Rituximab behandelt worden waren, im Rahmen eines Crossovers CALQUENCE.
• -Die Ausgangsmerkmale waren in den zwei Armen (CALQUENCE-Monotherapie [n=155] bzw. vom Prüfarzt gewählte Behandlung mit Idelalisib + Rituximab oder Bendamustin + Rituximab [n=155]) generell ausgewogen: medianes Alter 68 bzw. 67 Jahre; 69,7% bzw. 64,5% waren männlich; 87,7% bzw. 86,5% hatten einen ECOG-PS von 0-1; die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 85,3 bzw. 79 Monate; die mediane Zeit zwischen der letzten vorherigen CLL-Therapie und der ersten Dosis betrug 26,4 bzw. 22,7 Monate; die zytogenetischen Faktoren (del17p, del11q, TP53-Mutation, nicht-mutiertes IGHV, komplexer Karyotyp) sowie das Rai-Stadium waren generell ausgewogen.
• -Primärer Endpunkt war das durch ein IRC beurteilte PFS auf Grundlage der IWCLL-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Zum Zeitpunkt der ersten präspezifizierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 16,1 Monaten zeigte CALQUENCE eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des IRC-beurteilten PFS im Vergleich zum IR/BR-Arm (Hazard Ratio 0,31 [95%-KI 0,20 bis 0,49] p<0,0001). Zum Zeitpunkt dieser Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 33 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 15 (9,7%) im CALQUENCE-Monotherapie-Arm und 18 (11,6%) im Behandlungsarm mit der vom Prüfarzt gewählten Behandlung (Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab).In einer weiteren nicht präspezifizierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 22 Monaten wurde das mediane PFS, welches im Gegensatz zum primären Endpunkt vom Prüfarzt beurteilt wurde, im CALQUENCE-Arm nicht erreicht und betrug im IR/BR-Arm 16,8 Monate (Hazard Ratio 0,27 [95%-KI 0,18 bis 0,40]. Die Daten zum Gesamtüberleben waren weiterhin unreif mit 21 (13,5%) und 26 (16,8%) Ereignissen im CALQUENCE- respektive Vergleichsarm. Die Wirksamkeitsergebnisse der präspezifizierten Analyse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ASCEND)
• - CALQUENCE Monotherapie n=155 Vom Prüfarzt gewählte Behandlung mit Idelalisib + Rituximab (n=119) oder Bendamustin + Rituximab (n=36) n=155
• -Progressionsfreies Ãœberleben*
• -Anzahl der Ereignisse (%) 27 (17,4) 68 (43,9)
• -Median (95%-KI), Monate n.e. 16.5 (14,0; 17,1)
• -HR† (95%-KI) 0.31 (0,20; 0,49)
• -Gesamtansprechrate*
• -ORR, n (%) (95%-KI) 126 (81,3) (74,4; 86,6) 117 (75,5) (68,1; 81,6)
• -CR, n (%) 0 2 (1,3)
• -Dauer des Ansprechens* (DoR)
• -Median (95%-KI), Monate n.e. 13,6 (11,9; n.e.)
• +IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); Rci = rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine; Rpn = rémission partielle nodulaire; RP = rémission partielle (Partial response);
• +* D'après l'évaluation de l'IRC
• +† D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• +Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE avec ou sans obinutuzumab étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).
• +Une transformation de Richter est survenue chez 6 patients (3,4%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie (et chez aucun patient dans le bras de traitement en association) pendant la phase de randomisation et chez un patient (2,2%) dans le bras chlorambucil/obinutuzumab pendant la phase croisée.
• +Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND), à laquelle 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ont participé. Un traitement antérieur par un inhibiteur de BCL-2 (p.ex. vénétoclax), un inhibiteur du récepteur des cellules B (BCR) (p.ex. inhibiteurs de la BTK ou de la PI3K) ou une radiothérapie ou un traitement anticorps conjugué à une toxine n'était pas autorisé. Il devait s'agir d'une LLC CD20+ active/nécessitant un traitement et diagnostiquée selon les critères IWCLL de 2008. En outre, le nombre absolu de neutrophiles et de plaquettes, indépendamment du facteur de croissance ou d'une aide transfusionnelle, devait être de 750 et 50 000 cellules/μl (en cas d'atteinte de la moelle osseuse de 500 et 30 000 cellules/μl). Les patients présentant une atteinte du SNC, une leucémie prolymphocytique ou une transformation de Richter étaient exclus de l'étude. Les patients ont reçu soit CALQUENCE en monothérapie, soit, au choix du médecin investigateur, l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab. L'utilisation d'antithrombotiques était autorisée à l'exception de la warfarine et des antivitamines K équivalents.
• +Les patients ont été répartis selon un rapport 1:1 dans l'un des groupes de traitement suivants:
• +·CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable ou
• +·au choix du médecin investigateur:
• +·idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec ≤8 perfusions de rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable
• +·bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles
• +Les patients ont été stratifiés selon les facteurs suivants: statut mutationnel pour la délétion 17p (oui/non), indice de performance ECOG (indice 0 ou 1 versus 2) et nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥4). Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients, qui avaient été dans un premier temps traités au choix du médecin investigateur par l'association idélalisib plus rituximab ou l'association bendamustine plus rituximab, ont reçu CALQUENCE dans le cadre d'une phase de traitement croisé.
• +Les caractéristiques à l'inclusion dans les deux bras (CALQUENCE en monothérapie [n = 155] ou le traitement choisi par le médecin investigateur par l'association idélalisib + rituximab ou l'association bendamustine + rituximab [n = 155]) étaient généralement équilibrées: âge médian 68 et 67 ans; 69,7% et 64,5% des participants étaient de sexe masculin; 87,7% et 86,5% avaient un indice de performance ECOG de 0-1; le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 85,3 et 79 mois; le temps médian écoulé entre le dernier traitement précédent de la LLC et la première dose était de 26,4 et 22,7 mois; les facteurs cytogénétiques (del17p, del11q, mutation de TP53, IGHV non muté, caryotype complexe) et le stade Rai étaient généralement équilibrés.
• +Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Au moment de la première analyse pré-spécifiée avec un suivi médian de 16,1 mois, CALQUENCE indiquait une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'IRC par rapport au bras IR/BR (hazard ratio 0,31 [IC à 95% 0,20 à 0,49] p < 0,0001). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 33 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 15 (9,7%) dans le bras CALQUENCE en monothérapie et 18 (11,6%) dans le bras de traitement comportant l'administration du traitement choisi par le médecin investigateur (association idélalisib plus rituximab ou association bendamustine plus rituximab). Dans une analyse ultérieure non pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de 22 mois, la SSP médiane, qui contrairement au critère d'évaluation principal a été évaluée par le médecin investigateur, n'a pas été atteinte dans le bras Calquence et était de 16,8 mois dans le bras IR/BR (hazard ratio 0,27 [IC à 95% 0,18 à 0,40]. Les données de survie globale étaient toujours immatures avec respectivement 21 (13,5%) et 26 (16,8%) événements dans le bras Calquence et le bras comparateur. Les résultats d'efficacité de l'analyse pré-spécifiée sont présentés dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
• + CALQUENCE Monothérapie n = 155 Traitement choisi par le médecin investigateur par l'association idélalisib + rituximab (n = 119) ou l'association bendamustine + rituximab (n = 36) n = 155
• +Survie sans progression*
• +Nombre d'événements (%) 27 (17,4) 68 (43,9)
• +Médiane (IC à 95%), mois NA 16,5 (14,0; 17,1)
• +HR† (IC à 95%) 0,31 (0,20; 0,49)
• +Taux de réponse globale*
• +TRG, n (%) (IC à 95%) 126 (81,3) (74,4; 86,6) 117 (75,5) (68,1; 81,6)
• +RC, n (%) 0 2 (1,3)
• +Durée de la réponse* (DR)
• +Médiane (IC à 95%), mois NA 13,6 (11,9; NA)
• -KI=Konfidenzintervall; HR=Hazard Ratio; n.e.=nicht erreicht; CR=Vollremission (Complete Response); PR=Teilremission (Partial Response)
• -* Gemäss IRC-Beurteilung
• -† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• -Die PFS-Ergebnisse für die Behandlung mit CALQUENCE fielen in den verschiedenen Untergruppen, darunter solche mit Hochrisiko-Merkmalen (17p-Deletion, 11q-Deletion, TP53-Mutation und nichtmutiertes IGHV), vergleichbar aus.
• -Eine Richter-Transformation trat bei 4 Patienten (2,6%) im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm und 3 Patienten (2,0%) im Idelalisib plus Rituximab- / Bendamustin plus Rituximab-Arm während der randomisierten Phase und bei 2 Patienten (5,7%) im Idelalisib plus Rituximab- / Bendamustin plus Rituximab-Arm während der Crossover-Phase auf.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit B-Zell-Malignom untersucht. Acalabrutinib zeigt Dosisproportionalität und sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 zeigen über eine Dosisspanne von 75 bis 400 mg eine fast lineare Pharmakokinetik. Eine populationspharmakokinetische Modellierung weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen vergleichbar ausfällt. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrugen der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24h) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Acalabrutinib bei Patienten mit B-Zell-Malignom (einschliesslich Mantelzell-Lymphom (MCL) und CLL) 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml. Die entsprechenden Werte für ACP-5862 betrugen 4166 ng•h/ml und 446 ng/ml.
• -CALQUENCE Tabletten und CALQUENCE Kapseln sind nachweislich bioäquivalent.
• +IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; NA = non atteinte; RC = rémission complète (Complete Response); RP = rémission partielle (Partial Response)
• +* D'après l'évaluation de l'IRC
• +† D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• +Les résultats de SSP pour le traitement par CALQUENCE étaient comparables dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté).
• +Une transformation de Richter est survenue chez 4 patients (2,6%) dans le bras acalabrutinib en monothérapie et chez 3 patients (2,0%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab lors de la phase de randomisation et chez 2 patients (5,7%) dans le bras idélalisib plus rituximab/bendamustine plus rituximab pendant la phase croisée.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'une hémopathie maligne B. La pharmacocinétique de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une pharmacocinétique presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 400 mg. La modélisation pharmacocinétique de population suggère que la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est comparable chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris lymphome à cellules du manteau (LCM) et LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/ml et 438 ng/ml, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/ml et 446 ng/ml, respectivement.
• +Il est établi que les comprimés de CALQUENCE et les gélules de CALQUENCE sont bioéquivalents.
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) betrug 0,5 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 3,0) Stunden für CALQUENCE bzw. 0,75 (0,5 bis 4,0) Stunden für ACP-5862. Die absolute Bioverfügbarkeit von CALQUENCE betrug 25%.
• +Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (tmax) était de 0,5 heure (fourchette: 0,2 à 3,0) pour CALQUENCE et 0,75 heure (0,5 à 4,0) pour l'ACP-5862. La biodisponibilité absolue de CALQUENCE était de 25%.
• -Acalabrutinib bindet zu 97,5% und ACP-5862 zu 98,6% reversibel an Plasmaproteine des Menschen. Das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis betrug in vitro für Acalabrutinib 0,8. Für ACP-5862 betrug es 0,7. Das mittlere Distributionsvolumen im Steady-State (Vss) betrug für Acalabrutinib etwa 34 Liter.
• -Metabolismus
• -In vitro wird Acalabrutinib hauptsächlich durch CYP3A-Enzyme und zu einem geringen Teil durch Glutathionkonjugation und Amidhydrolyse metabolisiert. ACP-5862 wurde als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wobei die mittlere geometrische Exposition (AUC) das etwa 2- bis 3-fache der Exposition gegenüber Acalabrutinib beträgt. ACP-5862 erzielt eine um etwa 50% schwächere BTK-Inhibition als Acalabrutinib.
• -Elimination
• -Nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Acalabrutinib betrug der arithmetische Mittelwert der terminalen Halbwertszeit (t1/2) von Acalabrutinib 1,6 Stunden (Spannweite: 0,8 bis 9,0 h). Der arithmetische Mittelwert der t1/2 des aktiven Metaboliten, ACP-5862, betrug 6.9 Stunden (Spannweite: 2,5 bis 10,1 h).
• -Die mittlere orale Clearance (CL/F) betrug für Acalabrutinib 134 l/h. Für ACP-5862 betrug sie 22 l/h.
• -Nach Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten [14C]-Acalabrutinib-Dosis von 100 mg an gesunde Probanden wurden 84% der Dosis im Stuhl und 12% der Dosis im Urin wiedergefunden, wobei weniger als 2% der Dosis als unverändertes Acalabrutinib im Stuhl oder Urin ausgeschieden wurden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten weder Alter, Geschlecht, Ethnie (Kaukasier, Afroamerikaner) noch das Körpergewicht klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Acalabrutinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Eine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unterschied sich die Pharmakokinetik bei 408 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand der MDRD-Formel) und 109 Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2) nicht in klinisch relevanter Weise von der bei 192 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m2). Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <29 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit einem Kreatininspiegel von mehr als dem 2,5-fachen der ULN wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Acalabrutinib wird in der Leber metabolisiert. In speziellen Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen war die Acalabrutinib-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter (n=6) (Child-Pugh A), mässiger (n=6) (Child-Pugh B) und schwerer (n=8) (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n=6) 1,9-fach, 1,5-fach bzw. 5,3-fach erhöht. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen Probanden mit leichter (n=79) oder mässiger (n=6) Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin in Höhe des 1,5- bis 3-fachen der ULN und beliebige AST) im Vergleich zu Probanden mit normaler (n=613) Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST im Normbereich).
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In Toxizitätsstudien wurden Ratten bis zu 6 Monate und Hunden bis zu 9 Monate orale Tagesdosen von Acalabrutinib verabreicht. Es wurden dabei Expositionsmengen toleriert, welche die therapeutische Exposition im Menschen in der empfohlenen Dosis überstiegen (1,1 fach bei Ratten, 8,2-fach bei Hunden, basierend auf der AUC).
• -Bei Ratten wurden bei einer AUC, die dem ≥7-fachen der empfohlenen Humandosis entsprach, renale Effekte einschliesslich tubulärer Degeneration beobachtet. Bei Ratten, die dem 4,2-fachen der empfohlenen Humandosis ausgesetzt waren, waren die renalen Effekte reversibel mit vollständiger Erholung. Bei Ratten, die höheren Expositionen (6,8-fach oder höher) ausgesetzt waren, waren die Effekte nur teilweise reversibel.
• -Bei Ratten wurden dosisabhängige, reversible Leberbefunde einschliesslich Hepatozytennekrose nach Expositionen in Höhe des ≥4,2-fachen der empfohlenen Humandosis beobachtet.
• -Bei Ratten, die Dosen exponiert waren, welche dem ≥6,8-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurde eine kardiale Toxizität (myokardiale Blutung, Entzündung, Nekrose) beobachtet. Diese Ratten starben während der Studie. Die Reversibilität der Herzbefunde konnte nicht untersucht werden, da diese nur bei Dosen oberhalb der maximalen verträglichen Dosis (MTD) beobachtet wurden. Bei Expositionen, die dem 4,2-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurden keine kardialen Toxizitäten beobachtet.
• -Genotoxizität/Mutagenität
• -Acalabrutinib zeigte weder im Rückmutationstest an Bakterien noch in vitro im Chromosomen-Aberrationstest oder in vivo im Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Mutagenität.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Acalabrutinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Expositionen in Höhe des 10- bzw. 9-Fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erzielten Exposition (AUC) konnten keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt werden.
• -In einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib ab 14 Tagen vor der Paarung bis zum Gestationstag (GD) 17 in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg an weibliche Ratten verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung und das Ãœberleben beobachtet. Die AUC bei oralen Tagesdosen von 200 mg/kg betrug etwa das 9-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden im Plasma von Ratten-Feten nachgewiesen.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib trächtigen Kaninchen während der Organogenese (GD 6 – GD 18) in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg verabreicht. Unter Expositionen, die beim Muttertier eine Toxizität verursachten (Tagesdosen von ≥100 mg/kg) und etwa dem 2,4-fachen der beim Menschen durch die empfohlene Dosis erzielten Exposition entsprachen, wurden verringertes fetales Körpergewicht und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. In einer Reproduktionsstudie wurde bei Ratten unter Expositionen in Höhe des >2,3-fachen der durch 100 mg zweimal täglich erzielten klinischen Exposition Dystokie (verlängerte/schwierige Geburt) beobachtet.
• -Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Acalabrutinib trächtigen Tieren während der Organogenese, Geburt und Laktation in Dosen von 50, 100 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag wurden Dystokie (verlängerte oder starke Wehen) und Mortalität der Jungen beobachtet. Die AUC bei 100 mg/kg/Tag betrug bei trächtigen Ratten etwa das 2-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten. In der F1-Generation wurden bei 150 mg/kg/Tag auch unterentwickelte Nierenpapillen beobachtet, die AUC betrug etwa das 5-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 97,5% pour l'acalabrutinib et de 98,6% pour l'ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l'acalabrutinib et de 0,7 pour l'ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vee) était d'environ 34 litres.
• +Métabolisme
• +In vitro, l'acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L'ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) est de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l'acalabrutinib. L'ACP-5862 est environ 50% moins puissant que l'acalabrutinib en termes d'inhibition de la BTK.
• +Élimination
• +Après une dose unique orale de 100 mg d'acalabrutinib, la moyenne arithmétique de la demi-vie terminale (t1/2) de l'acalabrutinib était de 1,6 heure (fourchette: 0,8 à 9,0 h). La moyenne arithmétique de la t1/2 du métabolite actif, l'ACP-5862, était de 6,9 heures (fourchette: 2,5 à 10,1 h).
• +La clairance orale (CL/F) moyenne était de 134 l/h pour l'acalabrutinib et de 22 l/h pour l'ACP-5862.
• +Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib radiomarqué au [14C] chez des sujets sains, 84% de la dose ont été retrouvés dans les selles et 12% dans les urines, moins de 2% de la dose ayant été excrété sous forme inchangée dans les selles ou l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +D'après des analyses pharmacocinétiques de population, ni l'âge, le sexe, l'origine ethnique (Caucasiens, Afro-Américains) ni le poids corporel n'ont eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale.
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique entre 408 sujets présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2, évalué d'après l'équation MDRD), 109 sujets présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2) et 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l'acalabrutinib n'a pas été caractérisée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <29 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN n'ont pas été inclus dans les études cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques des troubles de la fonction hépatique, l'exposition (ASC) à l'acalabrutinib a été multipliée par respectivement 1,9, 1,5 et 5,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 6) (Child-Pugh A), modérés (n = 6) (Child-Pugh B) et sévères (n = 8) (Child-Pugh C) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 6). Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente entre les sujets présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 79) ou modérés (n = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 613) (taux de bilirubine totale et d'ASAT normaux).
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans le cadre d'études de toxicité, l'administration journalière d'acalabrutinib par voie orale pendant une période pouvant aller jusqu'à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le chien a été tolérée à des degrés d'exposition qui dépassaient l'exposition thérapeutique humaine à la dose recommandée (1,1 fois l'exposition chez les rats et 8,2 fois l'exposition chez les chiens, selon l'ASC).
• +Chez le rat, des effets ont été observés au niveau des reins, y compris une dégénérescence tubulaire, sur une ASC correspondant à ≥7 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain. Chez le rat, à une exposition correspondant à 4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, les effets au niveau du rein étaient réversibles et la récupération était complète. Chez le rat, à des degrés d'exposition plus élevés (correspondant à ≥6,8 fois l'exposition clinique), les effets n'étaient que partiellement réversibles.
• +Chez le rat, des anomalies hépatiques, y compris une nécrose hépatocytaire, dose-dépendantes et réversibles ont été observées après des expositions correspondant à ≥4,2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain.
• +Chez des rats exposés à des doses correspondant à ≥6,8 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain, une toxicité cardiaque (hémorragie, inflammation et nécrose myocardique) a été observée. Ces rats sont morts pendant l'étude. La réversibilité des anomalies cardiaques n'a pas pu être évaluée, car ces anomalies ont uniquement été observées à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (MTD). À des expositions correspondant à 4,2 fois la dose recommandée chez l'être humain, aucune toxicité cardiaque n'a été observée.
• +Génotoxicité/Mutagénicité
• +L'acalabrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d'aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'acalabrutinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles à des expositions correspondant respectivement à 10 ou 9 fois l'exposition chez l'être humain (ASC) à la dose recommandée.
• +Dans le cadre d'une étude portant à la fois sur la fertilité et le développement embryo-fÅ“tal réalisée chez des rates, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au jour de gestation (JG) 17. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fÅ“tal et la survie. À des doses orales quotidiennes de 200 mg/kg chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 9 fois l'ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La présence de l'acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le plasma fÅ“tal des rats.
• +Dans le cadre d'une étude sur le développement embryo-fÅ“tal, réalisée chez des lapines gravides, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg durant l'organogenèse (JG 6 à JG 8). Une diminution du poids des fÅ“tus et un retard d'ossification ont été observés aux niveaux d'exposition ayant produit une toxicité maternelle (doses journalières ≥100 mg/kg) et correspondant à environ 2,4 fois l'exposition atteinte chez l'être humain à la dose recommandée. Dans le cadre d'une étude de reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à >2,3 fois l'exposition clinique atteinte avec 100 mg deux fois par jour.
• +L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.
• +Dans le cadre d'une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, l'acalabrutinib a été administré par voie orale à des animaux gravides pendant l'organogenèse, la parturition et la lactation à des doses de 50, 100 et 150 mg/kg/jour. À des doses ≥100 mg/kg/jour, une dystocie (contractions prolongées ou fortes contractions) et une mortalité des jeunes rats ont été observées. À la dose de 100 mg/kg/jour chez les rates gravides, l'ASC correspondait à environ 2 fois l'ASC observée chez les patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures. Dans la génération F1, à des doses de 150 mg/kg/jour, des papilles rénales sous-développées ont été également observées, l'ASC correspondait à environ 5 fois l'ASC des patients ayant reçu environ 100 mg toutes les 12 heures.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -CALQUENCE 100 mg Filmtabletten:
• -Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen. Schachteln mit 6 x 10 Filmtabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +CALQUENCE 100 mg comprimés pelliculés:
• +Plaquettes en aluminium/aluminium. Boîtes de 6 x 10 comprimés pelliculés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information