• -CALQUENCE, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée âgés d'au moins 65 ans ou présentant des comorbidités (voir «Propriétés/Effets»).
• +Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• +CALQUENCE en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de LCM n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression après un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).
• +Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• +CALQUENCE, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC non précédemment traitée âgés d'au moins 65 ans ou présentant des comorbidités (voir «Propriétés/Effets»).
• +LCM
• +La posologie recommandée de CALQUENCE en monothérapie est de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour. Le traitement par CALQUENCE doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +LLC
• +
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A 100 mg une fois par jour
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A Aucun ajustement posologique. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets secondaires lorsqu'ils prennent concomitamment des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• -Chez 13,4% des patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (durée de suivi de 26,4 mois) et chez 13% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab (durée de suivi de 30,2 mois), un second cancer primitif a été décrit. Il s'agissait de cancers cutanés et d'autres cancers. Les cancers cutanés non mélanomateux étaient le second cancer primitif le plus fréquent et étaient survenus chez 6,7% (tous grades confondus) des patients traités par CALQUENCE en monothérapie et chez 7,6% des patients traités par CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab.
• -Les patients doivent être surveillés à la recherche de tumeurs cutanées.
• +Chez 17,6% des patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 478) et chez 20.4% des patients traités par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments, un second cancer primitif a été décrit. Il s'agissait de cancers cutanés et d'autres cancers. Les cancers cutanés non mélanomateux étaient le second cancer primitif le plus fréquent et étaient survenus chez 9,9% (tous grades confondus) des patients traités par CALQUENCE en monothérapie et chez 12.5% des patients traités par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments.
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de tumeurs secondaires et doivent éviter l'exposition au soleil.
• -Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (66,7%) et en association avec l'obinutuzumab (74,0%). Les infections des voies aériennes supérieures (22,0% et 31,4%) et la sinusite (10,7% et 15,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (17,6%) et en association avec l'obinutuzumab (21,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique (n = 1 478) et traités par CALQUENCE en monothérapie (74,3%) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (81,3%). Les infections des voies aériennes supérieures (25,8% et 26,7%), la pneumonie (15,8% et 15,4%) et la sinusite (11,4% et 11,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (25,3%) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (37,1%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Des événements hémorragiques graves, y compris d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints d'un cancer hématologique (n = 1 040) et traités par CALQUENCE en monothérapie. Des hémorragies sévères (événements hémorragiques de grade 3 ou plus, événements graves ou touchant le système nerveux central) ont été observées chez 3,6% des patients et ont eu une issue fatale dans 0,1% des cas. Les hémorragies sévères les plus fréquentes comprenaient les hématomes (0,5%), les épistaxis, les hémorragies gastro-intestinales, les hématuries (0,3% dans chaque cas), les hémorragies rétiniennes, les hémorragies digestives et les hémorragies intracrâniennes (0,2% dans chaque cas). Au total, des événements hémorragiques (tous grades confondus) étaient survenus, notamment des hématomes et des pétéchies, chez 46% des patients atteints d'un cancer hématologique.
• -Le mécanisme responsable de la survenue des événements hémorragiques n'a pas encore été élucidé.
• -La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que CALQUENCE.
• +Des événements hémorragiques graves, y compris d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments. Des hémorragies sévères (événements hémorragiques de grade 3 ou plus, événements graves ou touchant le système nerveux central) ont été observées chez 4,5% et 4,0% des patients et ont eu une issue fatale dans 0,1% et 0,2% des cas. Les hémorragies sévères les plus fréquentes comprenaient les hémorragies gastro-intestinales (0,5 et 0,4%), les hématuries (0,4% et 0,8%), les hématomes (0,5% et 0,2%), les épistaxis (0,3% et 0%), les hémorragies intracrâniennes (0,3% et 0%), les hémorragies rétiniennes (0,3% et 0,2%), et les hémorragies digestives (0,2% et 0,2%). Au total, des événements hémorragiques (tous grades confondus) étaient survenus, notamment des hématomes et des pétéchies, chez 46,1% et 41,3% des patients.
• +Le mécanisme responsable de la survenue des événements hémorragiques n'a pas encore été élucidé. La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que CALQUENCE.
• -Des cytopénies sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. La fréquence totale des cas de neutropénie était de 12,3% et 25,1%, celle des cas d'anémie de 13,3% et 10,8% et celle des cas de thrombopénie de 6,1-% et 10,3-%. Chez les patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab, des cytopénies de grade 3 ou 4 décelées par des examens de laboratoire sont apparues sous traitement, notamment neutropénie (11,2% et 23,8%), anémie (7,8% et 5,4%) et thrombopénie (3,6% et 6,7%).
• +Des cytopénies sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments. La fréquence totale des cas de neutropénie était de 15,5% et 34,6%, celle des cas d'anémie de 16,6% et 18,8% et celle des cas de thrombopénie de 8,7% et 12,3%. Chez les patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 478) et CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (n = 520), des cytopénies de grade ≥3 décelées par des examens de laboratoire sont apparues sous traitement, notamment neutropénie (17,5% et 42,1%), anémie (9,5% et 8,5%) et thrombopénie (6,2% et 9,4%).
• -Des cas de fibrillation/flutter auriculaire de grade 3 sont survenus chez 1,2% des patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 040), tandis que le taux global de fibrillation/flutter auriculaire était de 4,0%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (p.ex. palpitations, sensation d'étourdissement, syncope, douleur thoracique, dyspnée) de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et un ECG doit être réalisé lorsque cela est nécessaire.
• +Des cas de fibrillation/flutter auriculaire de grade 3 ou plus sont survenus chez 2,3% des patients atteints d'un cancer hématologique et ayant reçu CALQUENCE en monothérapie (n = 1 478), tandis que le taux global de fibrillation/flutter auriculaire de tout grade était de 7,4%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (p.ex. palpitations, sensation d'étourdissement, syncope, douleur thoracique, dyspnée) de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et un ECG doit être réalisé lorsque cela est nécessaire.
• +L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/ de la P-gp doit être évitée. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (p.ex. kétoconazole, conivaptan, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ritonavir, télaprévir, posaconazole, voriconazole) doivent être utilisés à court terme, le traitement avec Calquence doit être interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).La co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (400 mg de fluconazole en dose unique ou 200 mg d'isavuconazole en dose répétée pendant 5 jours) chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC de l'acalabrutinib de 1,4 fois à 2 fois tandis que la Cmax et l'ASC du métabolite actif ACP-5862 ont diminué de 0,65 fois à 0,88 fois par rapport à l'acalabrutinib lorsqu'il est administré seul. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Surveiller étroitement les patients pour détecter les effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib
• -Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54% et le tmax a été allongé de 1 à 2 heures.
• +Le profil de sécurité global de l'acalabrutinib se base sur les données groupées de 1 478 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu l'acalabrutinib en monothérapie et sur les données groupées de 520 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec d'autres médicaments (obinutuzumab [n = 223 patients] ou l'acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab [n = 297 patients]). La durée médiane du traitement par CALQUENCE était de 28,2 mois en monothérapie et de 49,7 mois pour le traitement en association.
• -Le profil de sécurité global de CALQUENCE se base sur les données groupées de 1 040 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu CALQUENCE en monothérapie et sur les données groupées de 223 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab.
• -Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (44,1%), céphalées (37,8%), diarrhée (36,7%), ecchymose (34,1%), infection des voies aériennes supérieures (22%), nausées (21,7%), fatigue (21,3%), toux (21,0%), éruption (20,3%), arthralgie (19,1%), neutropénie (15,7%), constipation (14,5%), fièvre (14,3%), anémie (13,8%), sensation d'étourdissement (13,4%), vomissements (13,3%), hémorragie/hématome (12,6%), second cancer primitif (12,2%), douleur abdominale (12,5%), sinusite (10,7%) et dyspnée (10,7%).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: infection (17,6%), neutropénie (14,2%) et anémie (7,8%).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1%) comprenant également des événements létaux étaient les suivants: infections, dont la pneumonie (4,9%) et le sepsis (2,2%), et les seconds cancers primitifs (4,5%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 4,2% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 9,3% des patients. Il s'agissait le plus fréquemment de cas de pneumopathie (0,5%), de thrombopénie (0,5%) et de syndrome myélodysplasique (0,3%).
• +Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution de l'hémoglobine (47,4%), diminution du nombre absolu de neutrophiles (43,9%), diminution des plaquettes (36,9%), diarrhée (36,7%), céphalées (36,5%), douleurs musculo-squelettiques (31,9%), ecchymose (30,9%), infection des voies aériennes supérieures (25,8%), toux (25,2%), arthralgie (24,0%), fatigue (23,6%), nausées (21,8%), leucopénie (20,8%), éruption (20,3%), contusion (20,2%), neutropénie (19,4%), second cancer primitif (17,6%),anémie (17,1%), sensation d'étourdissement /vertiges (16,5%), hémorragie/hématome (16,3%), pneumonie (15,8%), constipation (15,2%), douleur abdominale (14,5%), vomissements (14,0%), thrombopénie (11,5%), sinusite (11,4%) et hypertension artérielle (11,2%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (24%), leucopénie (18,2%), neutropénie (17,5%), diminution de l'hémoglobine (10,8%), diminution des plaquettes (9,5%), anémie (9,5%), pneumonie (8,7%), second cancer primitif (6,7%), thrombopénie (6,2%) et second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (5,5%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1%) comprenant également des événements létaux étaient les suivants: infections, dont la pneumonie (8,3%) et le sepsis (2,8%), et les seconds cancers primitifs (7,1%) ainsi que les hémorragies/hématomes (2,8%), la leucopénie (2,2%), la neutropénie (2,2%) et l'anémie (2,7%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 5,9% des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 15,8% des patients. Il s'agissait le plus fréquemment de cas de pneumonie (0,8%), de COVID-19 (0,6%), de pneumonie due à la COVID-19 (0,5%) et de thrombopénie (0,4%).
• -Chez les 223 patients traités par CALQUENCE en association, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: douleurs musculo-squelettiques (69,4%), diarrhée (43,9%), céphalées (43%), ecchymoses (38,6%), neutropénie (31,8%), infection des voies aériennes supérieures (31,4%), éruption (30,9%), fatigue (30,5%), nausées (26,9%), arthralgie (26,9%), sensation d'étourdissement (23,8%), constipation (20,2%), vomissements (19,3%), hémorragie/hématome (17,5%), sinusite (15,2%), douleur abdominale (14,8%), thrombopénie (13,9%), rhinopharyngite (13,5%), second cancer primitif (13%), infection des voies urinaires (13%), anémie (11,7%) et pneumonie (10,8%). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: neutropénie (30%), thrombopénie (9%), anémie (5,8%) et pneumonie (5,4%).
• -Dans les analyses groupées des patients traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223), une fréquence globale plus élevée des effets indésirables suivants a été observée par rapport aux patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040): infections (74 vs 66,7%), y compris infections de grade ≥3, (21,5 vs 17,6%), infections des voies aériennes supérieures (31,4 vs 22%) et autres infections très fréquentes, affections musculo-squelettiques et systémiques (58,3 vs 51,6%), principalement arthralgie (26,9 vs 19,1%) et douleurs aux extrémités (13,9 vs 8,9%), fatigue (30,5 vs 21,3%), contusion (27,4 vs 21,7%), sensation d'étourdissement (23,8 vs 13,4%) et chutes (14,8 vs 7,9%). La fréquence globale des effets indésirables ≥ grade 3 (70,4 vs 54,1%) était dans le groupe de traitement en association également plus élevée par rapport au groupe en monothérapie et principalement due à une incidence plus élevée de neutropénie de grade ≥3 (23,8 vs 11,2%). De plus, des taux plus élevés avec une différence de PT ≥10% ont été observés pour la neutropénie (25,1 vs 12,3%), les réactions liées à la perfusion (19,3 vs 0,8%) et l'éruption maculo-papuleuse (17 vs 4,9%).
• -Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et l'obinutuzumab sont indiqués dans le Tableau 3.
• -La durée médiane du traitement par CALQUENCE dans la totalité de la population incluse était de 24,6 mois.
• +Chez les 520 patients traités par CALQUENCE en association, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (69,8%), diminution de l'hémoglobine (66,7%), diminution des plaquettes (60,2%), leucopénie (48,7%), neutropénie (46,0%), diarrhée (42,5%), douleurs musculo-squelettiques (42,1%), nausées (37,7%), éruption (36,3%), céphalées (36,0%), fatigue (31,2%), toux (30,8%), arthralgie (27,9%), ecchymose (26,9%), infection des voies aériennes supérieures (26,7%), vomissements (24,8%), constipation (24,4%), sensation d'étourdissement/vertiges (23,7%), contusion (20,6%), second cancer primitif (20,4%), anémie (20,2%), thrombopénie (19,8%), hémorragie/hématome (19,0%), douleur abdominale (16,0%), pneumonie (15,4%), hypertension artérielle (14,4%), infection des voies urinaires (14,0%), cancer cutané non mélanocytaire (12,5%), second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (11,3%), infections à herpèsvirus (11,3%), sinusite (11,2%), rhinopharyngite (10,4%) et asthénie (10,0%). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) de grade ≥3 étaient les suivants: diminution du nombre absolu de neutrophiles (48,5%), leucopénie (44,0%), neutropénie (42,1%), diminution des plaquettes (15,6%), diminution de l'hémoglobine (10,6%), thrombopénie (9,4%), anémie (8,5%), second cancer primitif (8,1%), pneumonie (8,1%), éruption (6,3%), second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire (6,0%) et hypertension artérielle (5,4%).
• +Dans les analyses groupées des patients traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223), une fréquence globale plus élevée des effets indésirables suivants a été observée par rapport aux patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n =1 040): infections (74 vs 66,7%), y compris infections de grade ≥3, (21,5 vs 17,6%), infections des voies aériennes supérieures (31,4 vs 22%) et autres infections très fréquentes, affections musculo-squelettiques et systémiques (58,3 vs 51,6%), principalement arthralgie (26,9 vs 19,1%) et douleurs aux extrémités (13,9 vs 8,9%), fatigue (30,5 vs 21,3%), contusion (27,4 vs 21,7%), sensation d'étourdissement (23,8 vs 13,4%) et chutes (14,8 vs 7,9%). La fréquence globale des effets indésirables ≥ grade 3 (70,4 vs 54,1%) était dans le groupe de traitement en association également plus élevée par rapport au groupe en monothérapie et principalement due à une incidence plus élevée de neutropénie de grade ≥3 (23,8 vs 11,2%). De plus, des taux plus élevés avec une différence de PT ≥10% ont été observés pour la neutropénie (25,1 vs 12,3%), les réactions liées à la perfusion (19,3 vs 0,8%) et l'éruption maculo-papuleuse (17 vs 4,9%).
• +Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et d'autres médicaments (obinutuzumab ou acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab) sont indiqués dans le Tableau 3.
• -Tableau 3. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 040) ou en association avec l'obinutuzumab (n = 223)
• +Tableau 3. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 478) ou en association avec d'autres médicaments (n = 520)
• -Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures Très fréquents (22%) [0,8%] Très fréquents (31,4%) [1,8%]
• -Sinusite Très fréquents (10,7%) [0,3%] Très fréquents (15,2%) [0,4%]
• -Pneumonie Fréquents (8,7%) [5,1%] Très fréquents (10,8%) [5,4%]
• -Infection des voies urinaires Fréquents (8,5%) [1,5%] Très fréquents (13%) [0,9%]
• -Rhinopharyngite Fréquents (7,4%) [0%] Très fréquents (13,5%) [0,4%]
• -Bronchite Fréquents (7,6%) [0,3%] Fréquents (9,9%) [0%]
• -Infections à herpèsvirus1 Fréquents (5,9%) [0,7%] Fréquents (6,7%) [1,3%]
• -Sepsis1 Fréquents (2,6%) [2,5%] Fréquents (4%) [4%]
• -Infections à Aspergillus1 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Très rares (0%) [0%]
• -Réactivation de l'hépatite B Occasionnels (0,1%) [0,1%] Occasionnels (0,9%) [0,1%]
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées7 Second cancer primitif2 Très fréquents (13,4%) [4,9%] Très fréquents (13%) [4,0%]
• -Second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire3 Fréquents (7,7%) [4,5%] Fréquents (6,3%) [3,6%]
• -Cancer cutané non mélanocytaire Fréquents (6,6%) [0,5%] Fréquents (7,6%) [0,4%]
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Très fréquents (15,7%) [14%] Très fréquents (31,8%) [30%]
• -Anémie Très fréquents (13,8%) [8%] Très fréquents (11,7%) [5,8%]
• -Thrombopénie Fréquents (8,9%) [4,8%] Très fréquents (13,9%) [9%]
• -Lymphocytose Occasionnels (0,3%) [0,2%] Occasionnels (0,4%) [0,4%]
• -Diminution du nombre absolu de neutrophiles8 Très fréquents (41,8%) [20,7%] Très fréquents (57,4%) [35%]
• -Diminution de l'hémoglobine8 Très fréquents (42,6%) [10,1%] Très fréquents (43,9%) [9%]
• -Diminution des plaquettes8 Très fréquents (31,1%) [6,9%] Très fréquents (46,2%) [10,8%]
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale4 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Occasionnels (1,8%) [1,3%]
• -Affections du système nerveux Céphalées Très fréquents (37,8%) [1,1%] Très fréquents (43%) [0,9%]
• -Sensation d'étourdissement/vertiges1 Très fréquents (16%) [0,4%] Très fréquents (26%) [0%]
• -Affections cardiaques Fibrillation/flutter auriculaires5 Fréquents (4,4%) [1,3%] Fréquents (3,1%) [0,9%]
• -Affections vasculaires Hématomes1 Contusion Pétéchies Ecchymoses Très fréquents (34,1%) [0%] Très fréquents (21,7%) [0%] Très fréquents (10,7%) [0%] Fréquents (6,3%) [0%] Très fréquents (38,6%) [0%] Très fréquents (27,4%) [0%] Très fréquents (11,2%) [0%] Fréquents (3,1%) [0%]
• -Hémorragie/hématome1 Hémorragie gastro-intestinale Hémorragie intracrânienne Très fréquents (12,6%) [1,8%] Fréquents (2,3%) [0,6%] Fréquents (1%) [0,5%] Très fréquents (17,5%) [1,3%] Fréquents (3,6%) [0,9%] Fréquents (3,1%) [0%]
• -Épistaxis Fréquents (7%) [0,3%] Fréquents (8,5%) [0%]
• -Hypertension artérielle Fréquents (7,6%) [3,5%] Très fréquents (13,5%) [3,6%]
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquents (21,0%) [0,1%] Très fréquents (30,5%) [0,4%]
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquents (36,7%) [2,6%] Très fréquents (43,9%) [4,5%]
• -Nausées Très fréquents (21,7%) [1,2%] Très fréquents (26,9%) [0%]
• -Constipation Très fréquents (14,5%) [0,1%] Très fréquents (20,2%) [0%]
• -Douleur abdominale1 Très fréquents (12,5%) [1%] Très fréquents (14,8%) [1,3%]
• -Vomissements Très fréquents (13,3%) [0,9%] Très fréquents (19,3%) [0,9%]
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption1 Très fréquents (20,3%) [0,6%] Très fréquents (30,9%) [1,8%]
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques6 Très fréquents (44,1%) [1,8%] Très fréquents (69,4%) [2,5%]
• -Arthralgie Très fréquents (19,1%) [0,7%] Très fréquents (26,9%) [1,3%]
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquents (21,3%) [2%] Très fréquents (30,5%) [1,8%]
• -Asthénie Fréquents (5,3%) [0,8%] Fréquents (7,6%) [0,4%]
• +Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures Très fréquents (25,8%) [1,2%] Très fréquents (26,7%) [1,2%]
• +Sinusite Très fréquents (11,4%) [0,4%] Très fréquents (11,2%) [0,4%]
• +Pneumonie Très fréquents (15,8%) [8,7%] Très fréquents (15,4%) [8,1%]
• +Infection des voies urinaires Fréquents (9,9%) [1,8%] Très fréquents (14,0%) [1,5%]
• +Rhinopharyngite Fréquents (8,3%) [0%] Très fréquents (10,4%) [0,2%]
• +Bronchite Fréquents (9,7%) [0,6%] Fréquents (9,8%) [0,6%]
• +Infections à herpèsvirus1 Fréquents (8,9%) [0,9%] Très fréquents (11,3%) [1,3%]
• +Sepsis1 Fréquents (3,2%) [3,0%] Fréquents (4,8%) [4,8%]
• +Infections à Aspergillus1 Occasionnels (0,3%) [0,2%] Très rares (0%) [0%]
• +Réactivation de l'hépatite B Occasionnels (0,4%) [0,3%] Fréquents (1,2%) [0,2%]
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées7 Second cancer primitif2 Très fréquents (17,6%) [6,7%] Très fréquents (20,4%) [8,1%]
• +Second cancer primitif sans cancer cutané non mélanocytaire3 Fréquents (9,7%) [5,5%] Très fréquents (11,3%) [6,0%]
• +Cancer cutané non mélanocytaire Fréquents (9,9%) [1,4%] Très fréquents (12,5%) [2,3%]
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie1 Très fréquents (19,4%) [17,5%] Très fréquents (46,0%) [42,1%]
• +Anémie1 Très fréquents (17,1%) [9,5%] Très fréquents (20,2%) [8,5%]
• +Thrombopénie1 Très fréquents (11,5%) [6,2%] Très fréquents (19,8%) [9,4%]
• +Leucopénie1 Très fréquents (20,8%) [18,2%] Très fréquents (48,7%) [44,0%]
• +Lymphocytose Occasionnels (0,5%) [0,3%] Occasionnels (0,6%) [0,2%]
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles8 Très fréquents (43,9%) [24,0%] Très fréquents (69,8%) [48,5%]
• +Diminution de l'hémoglobine8 Très fréquents (47,4%) [10,8%] Très fréquents (66,7%) [10,6%]
• +Diminution des plaquettes8 Très fréquents (36,9%) [9,5%] Très fréquents (60,2%) [15,6%]
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale4 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Fréquents (1,5%) [1,5%]
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquents (36,5%) [1,2%] Très fréquents (36,0%) [1,3%]
• +Sensation d'étourdissement/vertiges1 Très fréquents (16,5%) [0,3%] Très fréquents (23,7%) [1,0%]
• +Affections cardiaques Fibrillation/flutter auriculaires5 Fréquents (7,4%) [2,3%] Fréquents (7,1%) [3,1%]
• +Affections vasculaires Hématomes1 Très fréquents (30,9%) [0%] Très fréquents (26,9%) [0,2%]
• +Contusion Très fréquents (20,2%) [0%] Très fréquents (20,6%) [0%]
• +Pétéchies Fréquents (8,9%) [0%] Fréquents (6,2%) [0%]
• +Ecchymoses Fréquents (5,7%) [0%] Fréquents (3,1%) [0,2%]
• +Hémorragie/hématome1 Très fréquents (16,3%) [3,2%] Très fréquents (19,0%) [2,5%]
• +Hémorragie gastro-intestinale Occasionnels (0,6%) [0,5%] Occasionnels (0,4%) [0,4%]
• +Hémorragie intracrânienne Occasionnels (0,3%) [0,2%] Très rares (0%) [0%]
• +Épistaxis Fréquents (8,0%) [0,3%] Fréquents (6,3%) [0%]
• +Hypertension artérielle Très fréquents (11,2%) [4,7%] Très fréquents (14,4%) [5,4%]
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Très fréquents (25,2%) [0,4%] Très fréquents (30,8%) [0,4%]
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquents (36,7%) [2,6%] Très fréquents (42,5%) [4,6%]
• +Nausées Très fréquents (21,8%) [0,8%] Très fréquents (37,7%) [0,8%]
• +Constipation Très fréquents (15,2%) [0,1%] Très fréquents (24,4%) [0,6%]
• +Douleur abdominale1 Très fréquents (14,5%) [1,2%] Très fréquents (16,0%) [2,1%]
• +Vomissements Très fréquents (14,0%) [0,7%] Très fréquents (24,8%) [1,0%]
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption1 Très fréquents (20,3%) [0,9%] Très fréquents (36,3%) [6,3%]
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques6 Très fréquents (31,9%) [1,8%] Très fréquents (42,1%) [3,3%]
• +Arthralgie Très fréquents (24,0%) [0,9%] Très fréquents (27,9%) [1,3%]
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquents (23,6%) [2,0%] Très fréquents (31,2%) [2,5%]
• +Asthénie Fréquents (7,0%) [0,9%] Très fréquents (10,0%) [0,8%]
• -Sur les 1 040 participants des études cliniques sur CALQUENCE en monothérapie, 41% avaient ≥65 ans et <75 ans et 22% avaient ≥75 ans. Chez les patients de 75 ans ou plus, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents (65,4%) que chez les patients ≥65 ans et <75 ans (54,2%) ou que les patients âgés de moins de 65 ans (47,4%). Des taux plus élevés ont été observés chez les patients de 75 ans ou plus par comparaison avec les deux autres groupes d'âge pour l'anémie tous grades confondus (18,9%, 11,1% et 12,4%), pour la pneumonie tous grades confondus (12,7%, 8,5% et 6,4%), y compris la pneumonie de grade ≥3 (7,9%, 4,2% et 4,4%), et pour les infections des voies urinaires tous grades confondus (12,3%, 9,4% et 5,2%).
• +Sur les 1 478 participants des études cliniques sur CALQUENCE en monothérapie, 42,2% avaient ≥65 ans et <75 ans et 20,6% avaient ≥75 ans. Chez les patients de 75 ans ou plus, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents (77,4%) que chez les patients ≥65 ans et <75 ans (68,4%) ou que les patients âgés de moins de 65 ans (59,3%). Des taux plus élevés ont été observés chez les patients de 75 ans ou plus par comparaison avec les deux autres groupes d'âge pour la pneumonie tous grades confondus (19,7%, 15,9% et 13,5%), y compris la pneumonie de grade ≥3 (14,4%, 8,2% et 6,0%).
• -Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
• +Patients atteints d'une LLC non précédemment traitée
• -* D'après l'évaluation de l'IRC
• -† D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• +*D'après l'évaluation de l'IRC
• +†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• -* D'après l'évaluation de l'IRC
• -† D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• +*D'après l'évaluation de l'IRC
• +†D'après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
• +Patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LCM ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase II multicentrique, à un seul bras, en ouvert (ACE-LY-004), à laquelle 124 patients n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression suite à un traitement antérieur ont participé. Tous les patients ont reçu CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Aucun patient ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de la BTK, par d'autres inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (inhibiteur de la phosphoinositide 3 kinase [PI3K] ou de la SYK) ou par un inhibiteur de BCL-2 n'a participé à cette étude. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin investigateur d'après les critères de la classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH). La durée de la réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité des analyses primaire (12 mois) et finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 6.
• +Au moment de l'analyse primaire, l'âge médian était de 68 ans (intervalle: 42 à 90), 79,8% étaient de sexe masculin et 74,2% étaient blancs. Au début de l'étude, 92,8% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 46,3 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 5), dont 17,7% avec une greffe de cellules souches antérieure. Les protocoles de traitement antérieurs les plus fréquents étaient le schéma thérapeutique à base de CHOP (51,6%) et d'ARA-C (33,9%). Au début de l'étude, 37,1% des patients présentaient au moins une tumeur dont le diamètre le plus important était ≥5 cm; 72,6% présentaient une atteinte ganglionnaire supplémentaire, dont 50,8% une atteinte de la moelle osseuse. Le score MIPI simplifié (qui prend en compte l'âge, le score ECOG ainsi que le taux initial de lactate deshydrogénase et la numération leucocytaire) était intermédiaire chez 43,5% des patients et élevé chez 16,9%.
• +Tableau 6. Taux de réponse globale et durée de réponse chez les patients atteints de LCM (étude ACE-LY-004) lors de l'analyse à 12 mois et à 54 mois
• + Évaluation du médecin investigateur après 12 mois n = 124 n (%) (IC à 95%*) Évaluation du médecin investigateur après 54 mois n = 124 n (%) (IC à 95%*)
• +Taux de réponse globale (TRG)
• +Taux de réponse globale 100 (80,6%) (72,6; 87,2) 101 (81,5%) (73,5; 87,9)
• +Rémission complète 49 (39,5%) (30,9; 48,7) 59 (47,6%) (38,5; 56,7)
• +Rémission partielle 51 (41,1%) (32,4; 50,3) 42 (33,9%) (25,6; 42,9)
• +Maladie stable 11 (8,9%) (4,5; 15,3) 10 (8,1%) (3,9; 14,3)
• +Progression de la maladie 10 (8,1%) (3,9; 14,3) 10 (8,1%) (3,9; 14,3)
• +Non évaluable† 3 (2,4%) (0,5; 6,9) 3 (2,4%) (0,5; 6,9)
• +Durée de la réponse (DR)
• +médiane (mois) NA (13,5; NA) 28,6 (17,5; 39,1)
• +IC = intervalle de confiance; NA = non atteinte *Intervalle de confiance binomial exact à 95%. †Comprend des sujets sans évaluation suffisante de la maladie après le début de l'étude.
• +
• +
• -La pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'une hémopathie maligne B. La pharmacocinétique de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une pharmacocinétique presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 400 mg. La modélisation pharmacocinétique de population suggère que la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est comparable chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris lymphome à cellules du manteau (LCM) et LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/ml et 438 ng/ml, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/ml et 446 ng/ml, respectivement.
• -Il est établi que les comprimés de CALQUENCE et les gélules de CALQUENCE sont bioéquivalents.
• +La pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'une hémopathie maligne B. La pharmacocinétique de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une pharmacocinétique presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 250 mg. La modélisation pharmacocinétique de population suggère que la pharmacocinétique de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est comparable chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris lymphome à cellules du manteau (LCM) et LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/ml et 438 ng/ml, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/ml et 446 ng/ml, respectivement.
• +Il est établi que les comprimés pelliculés de CALQUENCE et les gélules de CALQUENCE sont bioéquivalents.
• +Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib
• +Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54% et le tmax a été allongé de 1 à 2 heures.
• +
• -Octobre 2024.
• +Janvier 2025.