• +Indication autorisée pour une durée limitée
• +Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• +CALQUENCE en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un LCM non précédemment traité et qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches autologue (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +En raison de la documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
• +Indications autorisées sans limitation de durée
• -La posologie recommandée de CALQUENCE en monothérapie est de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour. Le traitement par CALQUENCE doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +La posologie recommandée de CALQUENCE en monothérapie est de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour. Pour le traitement en association, veuillez vous référer à la posologie recommandée de l'information professionnelle du médicament respectif. Pour de plus amples informations concernant le traitement en association, voir «Propriétés/Effets». Le traitement par CALQUENCE doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Les ajustements posologiques recommandés suite à des effets indésirables de grade ≥3 survenus lors de la prise de CALQUENCE sont présentés dans le Tableau 1.
• -Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables*
• +Les ajustements posologiques de CALQUENCE recommandés suite à des effets indésirables de grade ≥3 chez les patients qui reçoivent CALQUENCE en monothérapie et CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab sont présentés dans le Tableau 1.
• +Les ajustements posologiques recommandés suite à des effets indésirables de grade ≥3 chez les patients qui reçoivent CALQUENCE en association avec la bendamustine et le rituximab sont indiqués dans le Tableau 2.
• +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables chez les patients qui reçoivent CALQUENCE en monothérapie et CALQUENCE en association avec l'obinutuzumab*
• -Le Tableau 2 contient des recommandations concernant l'utilisation de CALQUENCE avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• -Tableau 2: Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• +Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables* de grade ≥3 chez les patients qui reçoivent CALQUENCE en association avec la bendamustine et le rituximab
• +Effet indésirable Ajustement posologique de la bendamustine† Ajustement posologique de CALQUENCE
• +Neutropénie En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4: Suspendre la bendamustine. Une fois la toxicité revenue au grade ≤2 ou au niveau initial, la bendamustine peut être reprise à 70 mg/m2. Arrêter la bendamustine si une réduction de dose supplémentaire s'avère nécessaire. Suspendre CALQUENCE si la neutropénie de grade 4 dure plus de 7 jours. Une fois la toxicité revenue au grade ≤2 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à la dose initiale (1re survenue de l'effet indésirable) ou à une fréquence d'administration réduite de 100 mg une fois par jour (2e et 3e survenue de l'effet indésirable). Arrêter CALQUENCE si l'effet indésirable survient une 4e fois.
• +Thrombopénie En cas de thrombopénie de grade 3 ou de grade 4: Suspendre la bendamustine. Une fois la toxicité revenue au grade 2 ou au niveau initial, la bendamustine peut être reprise à 70 mg/m2. Arrêter la bendamustine si une réduction de dose supplémentaire s'avère nécessaire. Suspendre CALQUENCE en cas de thrombopénie de grade 3 associée à une hémorragie pertinente ou de thrombopénie de grade 4. Une fois la toxicité revenue au grade ≤2 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à la dose initiale (1re survenue de l'effet indésirable) ou à une fréquence d'administration réduite de 100 mg une fois par jour (2e et 3e survenue de l'effet indésirable). Arrêter CALQUENCE lorsque la thrombopénie associée à une hémorragie pertinente survient comme effet indésirable pour la 3e fois. Arrêter CALQUENCE si l'effet indésirable survient une 4e fois.
• +Toute autre toxicité hématologique de grade 4‡ ou toute autre toxicité de grade 3 ne pouvant être traitée Suspendre la bendamustine. Une fois la toxicité revenue au grade ≤2 ou au niveau initial, la bendamustine peut être reprise à 70 mg/m2. Arrêter la bendamustine si une réduction de dose supplémentaire s'avère nécessaire. Suspendre CALQUENCE. Une fois la toxicité revenue au grade ≤2 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à la dose initiale (1re survenue de l'effet indésirable) ou à une fréquence d'administration réduite de 100 mg une fois par jour (2e et 3e survenue de l'effet indésirable). Arrêter CALQUENCE si l'effet indésirable survient une 4e fois.
• +Toxicité non hématologique de grade 3 ou plus Suspendre la bendamustine. Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau initial, la bendamustine peut être reprise à 70 mg/m2. Arrêter la bendamustine si une réduction de dose supplémentaire s'avère nécessaire. Suspendre CALQUENCE. Une fois la toxicité revenue au grade 2 ou au niveau initial, CALQUENCE peut être repris à la dose initiale (1re survenue de l'effet indésirable) ou à une fréquence d'administration réduite de 100 mg une fois par jour (2e survenue de l'effet indésirable). Arrêter CALQUENCE si l'effet indésirable survient une 3e fois.
• +
• +*Ordre de gravité des effets indésirables établi d'après la version 4.03 des critères communs de terminologie des Effets Indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE).
• +†Les informations concernant les toxicités n'étant pas indiquées dans ce tableau sont disponibles dans l'information professionnelle locale de la bendamustine.
• +‡La lymphopénie de grade 4 est un résultat attendu du traitement par bendamustine et rituximab. Un ajustement posologique en raison d'une lymphopénie n'est attendu que si le médecin-investigateur estime que cela est cliniquement important, par exemple en cas d'infections récurrentes.
• +Des informations complémentaires sur le traitement des toxicités sont disponibles dans l'information professionnelle du médicament utilisé en association avec CALQUENCE.
• +Le Tableau 3 contient des recommandations concernant l'utilisation de CALQUENCE avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• +Tableau 3: Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
• -Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique (n = 1 478) et traités par CALQUENCE en monothérapie (74,3%) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (81,3%). Les infections des voies aériennes supérieures (25,8% et 26,7%), la pneumonie (15,8% et 15,4%) et la sinusite (11,4% et 11,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (25,3%) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (37,1%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des infections sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (74,3%, n = 1 478) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (81,3%, n = 520). Les infections des voies aériennes supérieures (25,8% et 26,7%), la pneumonie (15,8% et 15,4%) et la sinusite (11,4% et 11,2%) étaient les infections les plus fréquentes. Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) sévères, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par CALQUENCE en monothérapie (25,3%) et par CALQUENCE en association avec d'autres médicaments (37,1%). Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Le profil de sécurité global de l'acalabrutinib se base sur les données groupées de 1 478 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu l'acalabrutinib en monothérapie et sur les données groupées de 520 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec d'autres médicaments (obinutuzumab [n = 223 patients] ou l'acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab [n = 297 patients]). La durée médiane du traitement par CALQUENCE était de 28,2 mois en monothérapie et de 49,7 mois pour le traitement en association.
• +Le profil de sécurité global de l'acalabrutinib se base sur les données groupées de 1 478 patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu l'acalabrutinib en monothérapie et sur les données groupées de 520 patients qui ont été traités par l'acalabrutinib en association avec l'obinutuzumab (n = 223 patients) ou en association avec la bendamustine plus rituximab (n = 297 patients). La durée médiane du traitement par CALQUENCE était de 28,2 mois en monothérapie et de 49,7 mois pour le traitement en association.
• -Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution de l'hémoglobine (47,4%), diminution du nombre absolu de neutrophiles (43,9%), diminution des plaquettes (36,9%), diarrhée (36,7%), céphalées (36,5%), douleurs musculo-squelettiques (31,9%), ecchymose (30,9%), infection des voies aériennes supérieures (25,8%), toux (25,2%), arthralgie (24,0%), fatigue (23,6%), nausées (21,8%), leucopénie (20,8%), éruption (20,3%), contusion (20,2%), neutropénie (19,4%), second cancer primitif (17,6%),anémie (17,1%), sensation d'étourdissement /vertiges (16,5%), hémorragie/hématome (16,3%), pneumonie (15,8%), constipation (15,2%), douleur abdominale (14,5%), vomissements (14,0%), thrombopénie (11,5%), sinusite (11,4%) et hypertension artérielle (11,2%).
• +Chez les patients traités par CALQUENCE en monothérapie, les effets indésirables (≥10%) les plus fréquemment signalés, tous grades confondus, étaient les suivants: diminution de l'hémoglobine (47,4%), diminution du nombre absolu de neutrophiles (43,9%), diminution des plaquettes (36,9%), diarrhée (36,7%), céphalées (36,5%), douleurs musculo-squelettiques (31,9%), ecchymose (30,9%), infection des voies aériennes supérieures (25,8%), toux (25,2%), arthralgie (24,0%), fatigue (23,6%), nausées (21,8%), leucopénie (20,8%),, éruption (20,3%), contusion (20,2%), neutropénie (19,4%), second cancer primitif (17,6%),anémie (17,1%), sensation d'étourdissement /vertiges (16,5%), hémorragie/hématome (16,3%), pneumonie (15,8%), constipation (15,2%), douleur abdominale (14,5%), vomissements (14,0%), thrombopénie (11,5%), sinusite (11,4%) et hypertension artérielle (11,2%).
• -Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et d'autres médicaments (obinutuzumab ou acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab) sont indiqués dans le Tableau 3.
• +Les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par l'acalabrutinib en monothérapie vs traitement associant l'acalabrutinib et d'autres médicaments (obinutuzumab ou acalabrutinib avec l'association bendamustine plus rituximab) sont indiqués dans le Tableau 4.
• -Tableau 3. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 478) ou en association avec d'autres médicaments (n = 520)
• +Tableau 4. Effets indésirables* des patients atteints d'un cancer hématologique et traités par l'acalabrutinib en monothérapie (n = 1 478) ou en association avec d'autres médicaments (n = 520)
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées7 Second cancer primitif2 Très fréquents (17,6%) [6,7%] Très fréquents (20,4%) [8,1%]
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées6 Second cancer primitif2 Très fréquents (17,6%) [6,7%] Très fréquents (20,4%) [8,1%]
• -Diminution du nombre absolu de neutrophiles8 Très fréquents (43,9%) [24,0%] Très fréquents (69,8%) [48,5%]
• -Diminution de l'hémoglobine8 Très fréquents (47,4%) [10,8%] Très fréquents (66,7%) [10,6%]
• -Diminution des plaquettes8 Très fréquents (36,9%) [9,5%] Très fréquents (60,2%) [15,6%]
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale4 Occasionnels (0,5%) [0,4%] Fréquents (1,5%) [1,5%]
• +Diminution du nombre absolu de neutrophiles7 Très fréquents (43,9%) [24,0%] Très fréquents (69,8%) [48,5%]
• +Diminution de l'hémoglobine7 Très fréquents (47,4%) [10,8%] Très fréquents (66,7%) [10,6%]
• +Diminution des plaquettes7 Très fréquents (36,9%) [9,5%] Très fréquents (60,2%) [15,6%]
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Syndrome de lyse tumorale Occasionnels (0,5%) [0,4%] Fréquents (1,5%) [1,5%]
• -Affections cardiaques Fibrillation/flutter auriculaires5 Fréquents (7,4%) [2,3%] Fréquents (7,1%) [3,1%]
• +Affections cardiaques Fibrillation/flutter auriculaires4 Fréquents (7,4%) [2,3%] Fréquents (7,1%) [3,1%]
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques6 Très fréquents (31,9%) [1,8%] Très fréquents (42,1%) [3,3%]
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiques5 Très fréquents (31,9%) [1,8%] Très fréquents (42,1%) [3,3%]
• -*D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute). 1 Inclut de multiples termes d'effets indésirables. 2 Les seconds cancers primitifs étaient définis par la SMQ Tumeurs malignes (y compris la SMQ Tumeurs hématologiques et la SMQ Tumeurs non hématologiques), par la SMQ Lymphomes malins [terme étroit] et par la SMQ Syndrome myélodysplastique [terme étroit]. 3 Les seconds cancers primitifs (excepté le cancer cutané non mélanocytaire) étaient définis par les critères pour les seconds cancers primitifs, excepté les termes préférentiels (PT) sous le terme de haut niveau «Tumeurs cutanées malignes et non précisées (excepté les mélanomes)». 4 Un cas de syndrome de lyse tumorale induit par le médicament a été observé dans le bras acalabrutinib dans l'étude ASCEND. 5 Inclut tous les PT avec les fibrillations auriculaires ou le flutter auriculaire. 6 Inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, syndrome myofascial douloureux, douleurs cervicales, douleurs aux extrémités, myalgie, douleurs du rachis. 7 Inclut des événements survenus au terme de la phase d'annonce dans le cadre des études. 8 Variations des paramètres biologiques dues au traitement.
• +*D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute). 1 Inclut de multiples termes d'effets indésirables. 2 Les seconds cancers primitifs étaient définis par la SMQ Tumeurs malignes (y compris la SMQ Tumeurs hématologiques et la SMQ Tumeurs non hématologiques), par la SMQ Lymphomes malins [terme étroit] et par la SMQ Syndrome myélodysplastique [terme étroit]. 3 Les seconds cancers primitifs (excepté le cancer cutané non mélanocytaire) étaient définis par les critères pour les seconds cancers primitifs, excepté les termes préférentiels (PT) sous le terme de haut niveau «Tumeurs cutanées malignes et non précisées (excepté les mélanomes)». 4 Inclut tous les PT avec les fibrillations auriculaires ou le flutter auriculaire. 5 Inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, troubles musculo-squelettiques, syndrome myofascial douloureux, douleurs cervicales, douleurs aux extrémités, myalgie, douleurs du rachis. 6 Inclut des événements survenus au terme de la phase d'annonce dans le cadre des études. 7 Variations des paramètres biologiques dues au traitement.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Après un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par l'IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90% du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée dans le bras de traitement CALQUENCE+G versus le bras de traitement GClb. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 37 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 9 (5%) dans le bras de traitement CALQUENCE+G, 11 (6,1%) dans le bras de traitement CALQUENCE en monothérapie et 17 (9,6%) dans le bras GClb. Les données d'efficacité sont présentées dans le Tableau 4.
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ELEVATE-TN)
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Après un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par l'IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90% du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d'une LLC non précédemment traitée dans le bras de traitement CALQUENCE+G versus le bras de traitement GClb. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 37 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 9 (5%) dans le bras de traitement CALQUENCE+G, 11 (6,1%) dans le bras de traitement CALQUENCE en monothérapie et 17 (9,6%) dans le bras GClb. Les données d'efficacité sont présentées dans le Tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ELEVATE-TN)
• -Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Au moment de la première analyse pré-spécifiée avec un suivi médian de 16,1 mois, CALQUENCE indiquait une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'IRC par rapport au bras IR/BR (hazard ratio 0,31 [IC à 95% 0,20 à 0,49] p < 0,0001). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 33 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 15 (9,7%) dans le bras CALQUENCE en monothérapie et 18 (11,6%) dans le bras de traitement comportant l'administration du traitement choisi par le médecin investigateur (association idélalisib plus rituximab ou association bendamustine plus rituximab). Dans une analyse ultérieure non pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de 22 mois, la SSP médiane, qui contrairement au critère d'évaluation principal a été évaluée par le médecin investigateur, n'a pas été atteinte dans le bras Calquence et était de 16,8 mois dans le bras IR/BR (hazard ratio 0,27 [IC à 95% 0,18 à 0,40]. Les données de survie globale étaient toujours immatures avec respectivement 21 (13,5%) et 26 (16,8%) événements dans le bras Calquence et le bras comparateur. Les résultats d'efficacité de l'analyse pré-spécifiée sont présentés dans le Tableau 5.
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
• +Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un IRC d'après les critères IWCLL de 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Au moment de la première analyse pré-spécifiée avec un suivi médian de 16,1 mois, CALQUENCE indiquait une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'IRC par rapport au bras IR/BR (hazard ratio 0,31 [IC à 95% 0,20 à 0,49] p < 0,0001). Au moment de l'analyse, la survie globale médiane avec au total 33 décès n'avait été encore atteinte dans aucun des bras de traitement: 15 (9,7%) dans le bras CALQUENCE en monothérapie et 18 (11,6%) dans le bras de traitement comportant l'administration du traitement choisi par le médecin investigateur (association idélalisib plus rituximab ou association bendamustine plus rituximab). Dans une analyse ultérieure non pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de 22 mois, la SSP médiane, qui contrairement au critère d'évaluation principal a été évaluée par le médecin investigateur, n'a pas été atteinte dans le bras Calquence et était de 16,8 mois dans le bras IR/BR (hazard ratio 0,27 [IC à 95% 0,18 à 0,40]. Les données de survie globale étaient toujours immatures avec respectivement 21 (13,5%) et 26 (16,8%) événements dans le bras Calquence et le bras comparateur. Les résultats d'efficacité de l'analyse pré-spécifiée sont présentés dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une LLC (étude ASCEND)
• +Patients atteints de LCM non précédemment traité
• +L'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints d'un LCM non précédemment traité a été évaluée dans le cadre de l'étude ECHO, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. 598 patients atteints d'un LCM confirmé non précédemment traité et âgés d'au moins 65 ans ont participé à l'étude ECHO. Les patients dont l'objectif de traitement était une réduction tumorale avant une greffe de cellules souches autologue étaient exclus de l'étude. La randomisation des patients a été stratifiée en fonction de la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus Autres) et du score MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) simplifié (0-3 versus 4-5 versus 6-11). Des patients ont été inclus dans l'étude lors de la pandémie de COVID-19.
• +Les patients ont été randomisés dans 2 bras selon un rapport 1:1 et ont reçu:
• +·Bras CALQUENCE plus bendamustine et rituximab (CALQUENCE + BR) – CALQUENCE 100 mg a été administré deux fois par jour en continu à partir du jour 1 du cycle 1. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse pendant 30 minutes et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse. L'association CALQUENCE + BR a été administrée lors de 6 cycles de traitement au maximum (traitement d'induction).
• +·Bras placebo plus bendamustine et rituximab (Placebo + BR) – le placebo a été administré deux fois par jour en continu à partir du jour 1 du cycle 1. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse pendant 30 minutes et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours par voie intraveineuse. L'association placebo + BR a été administrée lors de 6 cycles de traitement au maximum (traitement d'induction).
• +CALQUENCE ou le placebo ont été administrés en continu jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Après le traitement d'induction, les patients du bras placebo + BR ayant obtenu une réponse (rémission partielle ou rémission complète) ont reçu une dose d'entretien de rituximab de 375 mg/m2 le jour 1 d'un cycle sur deux, soit 12 doses supplémentaires au maximum jusqu'au cycle 30. Les patients randomisés dans le bras placebo + BR dont la progression de la maladie a été confirmée ont pu recevoir CALQUENCE en monothérapie à une dose de 100 mg deux fois par jour dans le cadre d'une phase de traitement croisé jusqu'à une nouvelle progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable pour la seconde fois.
• +L'âge médian était de 71 ans (65-86); 70,7% étaient de sexe masculin; 78,3% étaient blancs; 93,1% avaient un indice de performance ECOG entre 0 et 1. Le score MIPI simplifié était bas (0-3) chez 33,1% des patients, intermédiaire (4-5) chez 42,8% et élevé (6-11) chez 24,1%. Au total, 37,7% des patients avaient un volume tumoral ≥5 cm et 86% présentaient le stade IV de la classification de Ann Arbor. Des variantes agressives du LCM comme les formes blastoïdes et pléomorphes sont apparues chez 7,7% et 5,5% des patients, respectivement. Au total, 47,8% des patients avaient un indice Ki-67 ≥30%. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les deux bras de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d'après les critères de la classification de Lugano pour le LNH chez les patients atteints de LCM non précédemment traité. Les autres critèresd'évaluation de l'efficacité contrôlés en fonction de la multiplicité étaient le taux de réponse globale (TRG) évalué par l'IRC et la survie globale (SG). Le plan de l'étude sans 2e randomisation pour la phase post-traitement d'induction ne permet pas de se prononcer sur le bénéfice d'un traitement continu avec Calquence jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Pour une durée de suivi médiane de 46,1 mois dans le bras CALQUENCE + BR et de 44,4 mois dans le bras Placebo + BR, l'évaluation de la SSP par l'IRC a révélé une réduction statistiquement significative du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par CALQUENCE + BR de 27% par rapport au bras Placebo + BR.
• +Des écarts ont cependant été remarqués dans certains sous-groupes, aussi bien pour la SSP que pour la SG. L'écart concernant le sexe est particulièrement notable. Le HR pour la SSP chez les 423 hommes de l'étude était de 0,91 (0,68, 1,21) par rapport à 0,34 (0,19, 0,58) chez les 175 femmes, le HR correspondant pour la SG était de 1,01 (0,74, 1,38) pour les hommes et de 0,52 (0,28, 0,94) pour les femmes.
• +Le TRG évalué par l'IRC n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les associations Calquence + BR et placebo + BR.
• +Au moment de l'analyse de la SSP, la SG médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras, avec un total de 203 décès: 97 (32,4%) dans le bras CALQUENCE + BR, 106 (35,5%) dans le bras Placebo + BR. Aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence entre les deux bras pour la SG: HR (IC à 95%) (stratifié) 0,86 (0,65, 1,13). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 7. Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP sont représentées dans la Figure 1.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LCM non précédemment traité dans l'étude ECHO
• + CALQUENCE + BR N = 299 Placebo + BR N = 299
• +SSP évaluée par l'IRC
• +Médiane (IC à 95%) 66,4 (55,1; n.e.) 49,6 (36,0; 64,1)
• +HR (IC à 95%) (stratifié)* 0,73 (0,57; 0,94)
• +Valeur p‡ 0,0160
• +TRG évalué par l'IRC
• +n RC + RP (%) 272 (91,0) 263 (88,0)
• +IC à 95% 87,3; 93,8 83,9; 91,3
• +n RC (%) 199 (66,6) 160 (53,5)
• +n RP (%) 73 (24,4) 103 (34,4)
• +Différence du TRG (vs. bras PBR) 3,0% -
• +Valeur p 0,2196 -
• +
• +HR = hazard ratio, RC = rémission complète (Complete Response), RP = rémission partielle (Partial Response), n.e. – non évaluable
• +* Stratifié en fonction des facteurs de stratification de la randomisation: régions géographiques (Amérique du Nord, Europe de l'Ouest, Autres) et du score MIPI simplifié (risque bas [0 à 3], risque intermédiaire [4 à 5], risque élevé [6 à 11]), telles que recueillis via IXRS. Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié utilisé pour estimer le hazard ratio (IC à 95%).
• +‡ Test du log-rank stratifié utilisé pour estimer la valeur p.
• +Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP selon l'évaluation par l'IRC chez les patients atteints de LCM non précédemment traité (ECHO)
• +(image)
• -La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LCM ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase II multicentrique, à un seul bras, en ouvert (ACE-LY-004), à laquelle 124 patients n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression suite à un traitement antérieur ont participé. Tous les patients ont reçu CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Aucun patient ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de la BTK, par d'autres inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (inhibiteur de la phosphoinositide 3 kinase [PI3K] ou de la SYK) ou par un inhibiteur de BCL-2 n'a participé à cette étude. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin investigateur d'après les critères de la classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH). La durée de la réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité des analyses primaire (12 mois) et finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 6.
• +La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE chez des patients atteints de LCM ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase II multicentrique, à un seul bras, en ouvert (ACE-LY-004), à laquelle 124 patients n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression suite à un traitement antérieur ont participé. Tous les patients ont reçu CALQUENCE à raison de 100 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Aucun patient ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de la BTK, par d'autres inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (inhibiteur de la phosphoinositide 3 kinase [PI3K] ou de la SYK) ou par un inhibiteur de BCL-2 n'a participé à cette étude. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin investigateur d'après les critères de la classification de Lugano pour le lymphome non hodgkinien (LNH). La durée de la réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité des analyses primaire (12 mois) et finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 8.
• -Tableau 6. Taux de réponse globale et durée de réponse chez les patients atteints de LCM (étude ACE-LY-004) lors de l'analyse à 12 mois et à 54 mois
• +Tableau 8. Taux de réponse globale et durée de réponse chez les patients atteints de LCM (étude ACE-LY-004) lors de l'analyse à 12 mois et à 54 mois