• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Alitretinoin.
• -Hilfsstoffe
• -Inhalt der Weichgelatinekapsel (Alitretinoin Leman 10 mg):
• -Raffiniertes Sojaöl und partiell hydriertes Sojaöl (entsprechend 92.944 mg Sojaöl), gehärtetes Pflanzenöl, Glycerinmonostearat 40-55, mittelkettige Triglyceride, DL-α-Tocopherol.
• -Kapselhülle (Alitretinoin Leman 10 mg):
• -Gelatine, Glycerol (E422), Sorbitol flüssig (nicht kristallisierend, E 420) entsprechend 9.295 mg Sorbitol, gereinigtes Wasser, Titandioxyd (E171), Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid schwarz (E 172).
• -Inhalt der Weichgelatinekapsel (Alitretinoin Leman 30 mg):
• -Raffiniertes Sojaöl und partiell hydriertes Sojaöl (entsprechend 278.832 mg Sojaöl), Pflanzenöl, Glycerinmonostearat 40-55, mittelkettige Triglyceride, DL-α-Tocopherol.
• -Kapselhülle (Alitretinoin Leman 30 mg):
• -Gelatine, Glycerol, Sorbitol flüssig (nicht kristallisierend, E 420) entsprechend 17.884 mg Sorbitol, gereinigtes Wasser, Titandioxyd (E171), Eisenoxid gelb (E 172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Alitrétinoïne.
• +Excipients
• +Contenu de la capsule de gélatine molle (Alitretinoin Leman 10 mg) :
• +Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (correspondant à 92.944 mg d'huile de soja), huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycérol 40-55, triglycérides à chaîne moyenne, tout-racalpha-tocophérol.
• +Enveloppe de la capsule (Alitretinoin Leman 10 mg) :
• +Gélatine, glycérol (E 422), sorbitol liquide (non cristallisable, E420) correspondant à 9.295 mg de sorbitol, eau purifiée, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E 172).
• +Contenu de la capsule de gélatine molle (Alitretinoin Leman 30 mg) :
• +Huile de soja raffinée et huile de soja partiellement hydrogénée (correspondant à 278.832 mg d'huile de soja), huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycérol 40-55, triglycérides à chaîne moyenne, tout-racalpha-tocophérol.
• +Enveloppe de la capsule (Alitretinoin Leman 30 mg) :
• +Gélatine, glycérol (E 422), sorbitol liquide (non cristallisable, E420) correspondant à 17.884 mg de sorbitol, eau purifiée, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E 172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Alitretinoin Leman ist indiziert bei Erwachsenen mit therapierefraktärem, schwerem chronischem Handekzem, die eine intensive lokale Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten und nicht darauf angesprochen haben. Die Vorbehandlung schliesst die Vermeidung von Kontakten mit der auslösenden Noxe, Hautschutz und potente topische Kortikosteroide ein.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Alitretinoin Leman darf nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und über umfassende Kenntnisse über die einhergehenden Risiken und notwendigen Kontrollen besitzen. Die Verschreibung von Alitretinoin Leman muss auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist alle 30 Tage eine erneute Verschreibung erforderlich. Die Abgabe von Alitretinoin Leman muss innerhalb von 7 Tagen nach dem Rezeptdatum erfolgen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10 mg – 30 mg.
• -Die Kapseln sollten einmal täglich mit einer Hauptmahlzeit, vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg untersucht wurden, erzielten beide Dosierungen eine Besserung der Erkrankung. Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Therapiedauer
• -Alitretinoin Leman kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Therapiewiederholung
• -Im Falle eines Rezidivs können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Alitretinoin Leman wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik – Ältere Patienten»). Es sollte jedoch die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion berücksichtigt werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Alitretinoin wird für Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen; bei schwerer Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation.
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Alitretinoin ist bei Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• -Kontraindikationen
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Stillzeit
• -·Hypervitaminose A
• -·Leberinsuffizienz
• -·schwere Niereninsuffizienz
• -·unkontrollierte Hypothyreose
• -·unkontrollierte Hypercholesterinämie
• -·unkontrollierte Hypertriglyceridämie
• -·Komedikation mit Tetrazyklinen oder Methotrexat (siehe «Interaktionen»)
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja oder bei einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwangerschaftsverhütungs-Programm für Frauen im gebärfähigen Alter
• -Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.
• -Alitretinoin Leman ist bei einer Frau im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, sie versteht das teratogene Risiko und verpflichtet sich, alle Bedingungen des folgenden Schwangerschaftsverhütungs-Programms einzuhalten:
• -Vor Behandlungsbeginn muss die Patientin:
• -·die Patienteninformationsbroschüre lesen
• -·das Bestätigungsformular lesen und unterzeichnen
• -1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Behandlung muss die Patientin:
• -·zwei effektive und sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden und professionelle Beratung in Bezug auf effektive Empfängnisverhütung erhalten (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden.
• -·monatlich medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchführen lassen (siehe Schwangerschaftstests).
• -Vor dem Verschreiben von Alitretinoin Leman muss der verschreibende Arzt:
• -·sicherstellen, dass die Patientin seit mindestens 1 Monat zwei effektive Methoden zur Empfängnisverhütung anwendet (siehe Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
• -·zwei separate Schwangerschaftstests im Abstand von mindestens 3 Wochen durchführen, den zweiten am Tag der Verschreibung oder maximal 3 Tage davor (siehe Schwangerschaftstests).
• -·das unterzeichnete Bestätigungsformular aufbewahren.
• -Während der Behandlung mit Alitretinoin muss der Arzt:
• -·die Patientin monatlich sehen, um die Einhaltung der Empfängnisverhütung sicherzustellen und vor dem erneuten Verschreiben von Alitretinoin Leman einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -·sicherstellen, dass alle Schwangerschaften und deren Ausgänge an «pharmacovigilance@leman-skl.com» oder an Swissmedic (www.swissmedic.ch) gemeldet werden.
• -Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Patientin muss eine primäre und eine sekundäre Methode zur Empfängnisverhütung auswählen und 1 Monat vor, während und 1 Monat über die Behandlung mit Alitretinoin hinaus anwenden. Zudem muss sie durch ihren Arzt oder durch einen Gynäkologen umfassend über Schwangerschaftsverhütung beraten werden. Ein Ratgeber zur Empfängnisverhütung ist Bestandteil der Materialien des Schwangerschaftsverhütungs-Programmes.
• -Effektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung:
• -Primäre Methoden* Sekundäre Methoden*
• -·Sterilisation (Tubenligatur) ·Vasektomie des Partners ·Kupferhaltige oder hormonhaltige Intrauterinpessare (IUP) ·Hormonale Kontrazeptiva (Kombinationspille, Verhütungspflaster, Dreimonatsspritze, Implantat oder Verhütungsring). ·Kondome für den Mann, mit oder ohne Spermizidbeschichtung ·Diaphragma, zusammen mit Spermiziden ·Portiokappe, zusammen mit Spermiziden ·Verhütungsschwamm (enthält Spermizide)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Alitretinoin Leman est indiqué chez les adultes présentant un eczéma chronique sévère des mains, réfractaire au traitement, qui ont reçu un traitement local poussé pendant au moins 4 semaines et qui n'y ont pas répondu. Le prétraitement implique d'éviter tout contact avec les substances nocives incriminées, d'appliquer une protection cutanée et d'utiliser de puissants corticostéroïdes topiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Alitretinoin Leman ne peut être prescrit que par un médecin ayant l'habitude des rétinoïdes systémiques et qui possède des connaissances approfondies sur les risques encourus et les contrôles nécessaires. La prescription de Alitretinoin Leman doit se limiter à une durée de traitement de 30 jours. En cas de poursuite du traitement, la prescription doit impérativement être renouvelée tous les 30 jours. La délivrance de Alitretinoin Leman doit se faire en l'espace de 7 jours après la date de l'ordonnance.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est comprise entre 10 mg et 30 mg.
• +Les capsules molles doivent être prises une fois par jour au cours d'un repas principal, de préférence toujours à la même heure de la journée (voir «Pharmacocinétique»). Des études cliniques au cours desquelles des posologies de 10 mg ou 30 mg ont été évaluées ont montré que ces deux régimes posologiques ont permis d'obtenir une amélioration de la maladie. La dose de 30 mg a induit une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg a été associée à moins d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Durée du traitement
• +Alitretinoin Leman peut être prescrit pendant une durée de 12 semaines; si le patient répond bien au traitement, le cycle thérapeutique peut être prolongé jusqu'à 24 semaines. Il est recommandé de mettre un terme du traitement des patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• +Répétition du traitement
• +En cas de récidive, les patients peuvent bénéficier d'un cycle thérapeutique supplémentaire (voir «Propriétés/Effets», section «Efficacité clinique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Alitretinoin Leman n'est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est requis (voir «Pharmacocinétique – Patients âgés»). Toutefois, la diminution de la fonction rénale avec l'âge doit être prise en considération.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'alitrétinoïne est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et contre-indiquée lors d'une insuffisance rénale sévère.
• +Aucun ajustement de la dose ou de la fréquence d'administration n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'alitrétinoïne est contre-indiquée lors d'insuffisance hépatique.
• +Contre-indications
• +·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• +·Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Allaitement
• +Insuffisance hépatique
• +Insuffisance rénale sévère
• +Hypercholestérolémie non contrôlée
• +Hypertriglycéridémie non contrôlée
• +Hypothyroïdie non contrôlée
• +Hypervitaminose A
• +Hypersensibilité à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients, notamment en cas d'allergie aux arachides ou au soja ou de trouble héréditaire rare d'intolérance au fructose.
• +·Comédication avec des tétracyclines ou du méthotrexate (voir «Interactions»)
• +Mises en garde et précautions
• +Programme de prévention de la grossesse chez les femmes en âge de procréer
• +Ce médicament est TÉRATOGÈNE.
• +Alitretinoin Leman est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, à moins que la patiente comprenne le risque tératogène et s'engage à respecter toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse présentées cidessous:
• +Avant de commencer le traitement, la patiente doit
• +lire la brochure d'information destinée aux patients
• +lire et signer le formulaire de confirmation
• +Dans la période commençant 1 mois avant le début du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se terminant 1 mois après la fin du traitement, la patiente doit
• +appliquer deux méthodes de contraception fiables et complémentaires, dont une méthode mécanique de type barrière, et recevoir des conseils professionnels pour une contraception efficace (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• +immédiatement contacter le médecin si une grossesse est suspectée.
• +faire chaque mois un test de grossesse sous surveillance médicale (voir «Tests de grossesse»).
• +Avant de prescrire Alitretinoin Leman, le médecin prescripteur doit
• +s'assurer que la patiente utilise deux méthodes de contraception efficaces depuis au moins 1 mois (voir «Contraception chez la femme en âge de procréer»).
• +soumettre la patiente à deux tests de grossesse séparés, espacés d'au moins 3 semaines, en faisant le deuxième test le jour de la prescription ou au maximum 3 jours auparavant (voir «Tests de grossesse»).
• +conserver le formulaire de confirmation signé.
• +Au cours du traitement par l'alitrétinoïne, le médecin doit
• +voir la patiente en consultation chaque mois pour s'assurer que les exigences de contraception sont respectées et soumettre la patiente à un test de grossesse avant de renouveler la prescription de Alitretinoin Leman.
• +assurer que toutes les grossesses et leurs issues soient rapportées à «pharmacovigilance@leman-skl.com» ou à Swissmedic (www.swissmedic.ch).
• +Contraception chez la femme en âge de procréer
• +La patiente doit choisir une méthode de contraception primaire et une méthode de contraception complémentaire et appliquer les deux méthodes pendant 1 mois avant le traitement, pendant le traitement et encore 1 mois après la fin du traitement par l'alitrétinoïne. Elle doit également être conseillée de façon approfondie en matière de contraception par son médecin ou par un gynécologue. Un guide de contraception fait partie des matériels d'information inclus dans le programme de prévention de la grossesse.
• +Méthodes efficaces de contraception:
• +Méthodes primaires* Méthodes complémentaires*
• +Stérilisation (ligature des trompes) Vasectomie du partenaire Dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre ou hormonaux Contraceptifs hormonaux (pilule Å“stro-progestative, patch contraceptif, injection trimestrielle, implant ou anneau vaginal). Préservatifs chez l'homme (avec ou sans enduit spermicide) Diaphragme + spermicide Cape cervicale + spermicide Éponge contraceptive (contenant un spermicide)
• -* Minipillen, welche nur Gestagene enthalten und Kondome für die Frau (Femidom) sind für die Anwendung zusammen mit Alitretinoin Leman unzureichende Verhütungsmethoden
• -Die Empfängnisverhütung muss mindestens 1 Monat nach dem Ende der Alitretinoin Leman-Behandlung fortgesetzt werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhoe
• -Die Empfängnisverhütung muss angewandt werden, es sei denn permanente Unfruchtbarkeit wurde medizinisch diagnostiziert oder die Patientin verzichtet komplett auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr.
• -Schwangerschaftstests
• -Es wird empfohlen, in Ãœbereinstimmung mit den örtlichen Verfahrensweisen innerhalb der ersten 3 Tage des Menstruationszyklus ärztlich überwachte Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) mit einer Mindestsensitivität von 25 mIU/ml wie folgt durchzuführen:
• -Vor Behandlungsbeginn
• -Vor der Behandlung sollten 2 Schwangerschaftstests mit einem Abstand von mind. 3 Wochen durchgeführt werden. Der zweite Schwangerschaftstest sollte dabei solange hinausgeschoben werden, bis die Patientin eine effektive Methode der Schwangerschaftsverhütung für 1 Monat angewandt hat. Die Daten und Befunde der Schwangerschaftstests sind zu dokumentieren.
• -Nach Behandlungsbeginn
• -Kontrolluntersuchungen müssen in monatlichen Intervallen angesetzt werden, um Schwangerschaftstests durchzuführen. Ein negatives Ergebnis muss jeden Monat dokumentiert werden, bevor Alitretinoin Leman verschrieben wird.
• -Am Behandlungsende
• -Ein Monat nach dem Ende der Behandlung muss sich die Patientin einem abschliessenden, medizinisch überwachten Schwangerschaftstest unterziehen.
• -Männliche Patienten
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbaren Einfluss auf die endogenen Plasmakonzentrationen der Partnerin.
• -Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin eventuell beeinträchtigt wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
• -Die Patienten müssen angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben, insbesondere nicht an Frauen, und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.
• -Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Alitretinoin Leman kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Feten besteht.
• -Aufklärungsmaterial
• -Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterialien zur Verfügung, welche die Warnungen zur Teratogenität von Alitretinoin Leman noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungs-Programm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
• -Psychische Störungen
• -Bei mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und in seltenen Fällen Suizidgedanken/-versuche und Suizide berichtet. Daher sollten die Patienten vor Einleitung der Behandlung sowie bei jeder Visite während der Behandlung mit Alitretinoin Leman zu allfälligen psychiatrischen Symptomen, Depressionen oder Gemütsstörungen befragt werden. Patienten mit Depression oder Suizidalität in der Anamnese sollen vor und während der Behandlung psychologisch/psychiatrisch beraten/betreut werden. Die Behandlung mit Alitretinoin sollte beim Auftreten von Gemütsstörungen, Psychosen oder Aggressionen abgebrochen werden. Die Patienten sind bis zum Verschwinden neu aufgetretener Symptome zu überwachen. Das Absetzen von Alitretinoin reicht jedoch möglicherweise nicht aus, um eine Besserung der Symptome zu bewirken, so dass eine weitere psychiatrische Abklärung notwendig sein kann.
• -Die Sensibilisierung von Familienangehörigen oder Freunden kann dazu beitragen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu erkennen.
• -In klinischen Studien mit Alitretinoin, bei denen Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese oder aktiven psychiatrischen Störungen ausgeschlossen waren, wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf eine Depression hin überwacht. Die Behandlung mit Alitretinoin wurde nicht mit Veränderungen im CES-D-Score in Verbindung gebracht.
• -UV-Strahlung
• -Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden. Der Gebrauch von Sonnenlampen sollte vermieden werden, ausser unter ärztlicher Ãœberwachung im Falle einer medizinischen Indikation.
• -Hautveränderungen
• -Patienten, die an trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollten angewiesen werden, eine feuchtigkeitsspendende Salbe oder Creme bzw. einen Lippenbalsam zu verwenden.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenmineralisierung, Hyperostosen, vorzeitigem Epiphysenschluss und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor Behandlungsbeginn häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis auf einen dosisabhängigen Einfluss auf die Knochenmineralisierung.
• -Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.
• -Augenerkrankungen
• -Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können mit einer feuchtigkeitsspendenden Augensalbe oder einem Tränenersatzmittel behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde ausserdem eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.
• -Patienten mit Sehstörungen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Alitretinoin Leman notwendig sein.
• -Benigne intrakranielle Hypertonie
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen intrakraniellen Hypertonie sind unter anderem Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Im Falle einer benignen intrakraniellen Hypertonie muss die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abgebrochen werden.
• -Fettstoffwechsel
• -Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride sollten überwacht werden.
• -Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, muss die Behandlung mit Alitretinoin abgebrochen werden.
• -Pankreatitis
• -Alitretinoin ist abzusetzen, falls Symptome einer Pankreatitis auftreten. Triglyceridwerte über 800 mg/dL (9 mmol/L) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die letal verlaufen kann.
• -Schilddrüsenfunktion
• -Unter Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen beobachtet, zumeist in Form einer reversiblen Abnahme von TSH und freiem T4.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Unter Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Transaminasenerhöhung auftritt, muss eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhoe oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• -Allergische Reaktionen
• -Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden, einschliesslich Alitretinoin, wurde selten über anaphylaktische Reaktionen berichtet, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.
• -Es wurde über schwere Fälle einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.
• -Patienten mit Risikofaktoren
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Ãœbergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Alitretinoin Leman häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels notwendig sein.
• -Dieses Arzneimittel enthält 9,295 mg Sorbitol pro 10 mg Weichkapsel resp. 17,884 mg pro 30 mg Weichkapsel, eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und wird isomerisiert.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels. Bei Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte eine Reduktion der Alitretinoin-Dosis auf 10 mg erwogen werden. Die Effekte anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht.
• -Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Valproinsäure) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,.
• -CYP3A4-Substrate wie Ciclosporin oder Simvastatin hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• -Einfluss von Alitretinoin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Alitretinoin kann die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten erhöhen, daher wird die gleichzeitige Verabreichung mit Amiodaron (ein CYP2C8-Substrat mit langer Halbwertszeit und engem therapeutischem Index) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Alitretinoin gleichzeitig mit anderen CYP2C8-Substraten (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid) angewendet wird.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Alitretinoin wurde eine <25%ige Reduktion der Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatin-Säure beobachtet. Mögliche Auswirkungen auf andere, ähnliche Arzneimittel wurden nicht untersucht.
• -Alitretinoin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ketoconazol oder Ciclosporin.
• -Interaktionen im Zusammenhang mit der hormonalen Kontrazeption
• -Da eine wirksame Kontrazeption für mit Alitretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter zwingend notwendig ist, sollte bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva verwenden, keine Komedikation mit Arzneimitteln erfolgen, die als wirksame Stoffwechselinduktoren bekannt sind (z.B. Johanniskraut, bestimmte Antiepileptika und Proteaseinhibitoren), da die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung herabgesetzt sein kann. Dem verschreibenden Arzt wird geraten, die Fachinformation aller Arzneimittel zu konsultieren, die gleichzeitig mit hormonalen Kontrazeptiva verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und einem oralen Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A darf Alitretinoin nicht gemeinsam mit Vitamin A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurde über Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertonie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hepatotoxizität beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Alitretinoin Leman darf bei schwangeren Frauen unter keinen Umständen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Alitretinoin Leman eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• -Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Microcephalie), Gesichtsdysmorphie, Gaumenspalten, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äusserer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumdefekte), Fehlbildungen des Thymus und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.
• -Sollte bei einer mit Alitretinoin Leman behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten bzw. erfahrenen Arzt überwiesen werden.
• -Stillzeit
• -Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist ein Ãœbergang von Alitretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• -Männliche Patienten
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass diese geringen Mengen zu einer Gefährdung des Feten führen könnten, falls die Partnerin schwanger ist.
• -Fertilität
• -Gemäss präklinischer Daten könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Alitretinoin beeinträchtigt werden. (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Unter der Behandlung mit Alitretinoin und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. Patienten sollten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und zur Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen angehalten werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem chronischem Handekzem, das refraktär gegenüber einer Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden war, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren erhöhte Triglyceridwerte (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), erhöhtes Serum-Cholesterin (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), Kopfschmerzen (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) und erniedrigte Schilddrüsenwerte (30 mg: 11%; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und konnten durch eine Dosisreduktion gemindert werden.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit sortiert aufgeführt. Den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität, Monozytopenie; Thrombozytose
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen und andere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig TSH erniedrigt, freies T4 erniedrigt
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig erhöhte Triglyceride im Blut (35%), erhöhtes Serumcholesterin (28%), erniedrigtes HDL (12%)
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Depression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Nicht bekannt Stimmungsschwankungen, Suizidgedanken
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• -Häufig Schwindel
• -Selten Benigne intrakranielle Hypertonie
• -Augenerkrankungen
• -Häufig Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation
• -Gelegentlich Verschwommensehen, Katarakt
• -Nicht bekannt vermindertes Nachtsehvermögen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Häufig Tinnitus
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig Flush, Hypertonie
• -Selten Vaskulitis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich Epistaxis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Ãœbelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen
• -Gelegentlich Dyspepsie
• -Nicht bekannt entzündliche Darmerkrankung
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig erhöhte Transaminasen1)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig trockene Haut, trockene Lippen, Cheileitis, Ekzem1), Dermatitis1) , Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
• -Nicht bekannt Nagelveränderungen, abnormale Haarstruktur, Photosensitivitätsreaktionen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Arthralgien1), Myalgien1), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• -Gelegentlich Exostosen, Hyperostosen, Spondylitis ankylosans (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig Müdigkeit
• -Nicht bekannt periphere Ödeme
• -1)Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe
• +* Les pilules contraceptives uniquement progestatives (micropilules) et les préservatifs féminins (Femidom) sont des méthodes de contraception insuffisantes pour une utilisation avec Alitretinoin Leman.
• +La contraception doit être poursuivie encore au moins 1 mois après la fin du traitement par Alitretinoin Leman, même chez les patientes aménorrhéiques.
• +La contraception doit être appliquée en tout cas, sauf si une infertilité permanente a été médicalement diagnostiquée ou si la patiente renonce entièrement à tout rapport hétérosexuel.
• +Tests de grossesse
• +Pour les tests de grossesse sous surveillance médicale, il est recommandé d'utiliser, en accord avec les procédés localement approuvés, des tests (sériques ou urinaires) avec une sensibilité minimale de 25 mUI/mL et d'y soumettre la patiente comme suit en l'espace de 3 jours après le début du cycle menstruel:
• +Avant le début du traitement
• +2 tests de grossesse espacés d'au moins 3 semaines doivent être faits avant le début du traitement. Le deuxième de ces tests de grossesse ne doit pas être fait avant que la patiente ait appliqué une méthode de contraception efficace pendant 1 mois. Les données et résultats des tests de grossesse doivent être documentés.
• +Après le début du traitement
• +Des examens de contrôle doivent être prévus à intervalles mensuels pour faire les tests de grossesse. Un résultat négatif du test doit être documenté chaque mois avant la prescription de Alitretinoin Leman.
• +À la fin du traitement
• +La patiente doit se soumettre à un test de grossesse final sous surveillance médicale un mois après la fin du traitement.
• +Patients masculins
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Même une absorption vaginale complète de ces quantités n'aurait qu'un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la partenaire.
• +Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine pourrait éventuellement être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• +Mesures supplémentaires de précaution
• +Les patients doivent s'engager à ne jamais transmettre le médicament à une tierce personne, surtout pas à des femmes, et à restituer les capsules molles non utilisées à la pharmacie à la fin du traitement.
• +Les patients n'ont pas le droit de donner leur sang pendant le traitement par Alitretinoin Leman et pendant le mois qui suit car il existe un risque potentiel pour le fÅ“tus, si des femmes enceintes bénéficient de cette transfusion sanguine.
• +Supports pédagogiques
• +Afin d'aider les médecins prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter toute exposition fÅ“tale à l'alitrétinoïne, la titulaire de l'autorisation met à leur disposition des supports pédagogiques qui insistent sur les mises en garde de Alitretinoin Leman en matière de tératogénicité, fournissent des précisions sur la contraception avant le début du traitement et expliquent la nécessité des tests de grossesse. Tous les patients, hommes et femmes, doivent être informés en détails sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception prévues dans ce programme de prévention de grossesse.
• +Troubles psychiques
• +Parmi les patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, des cas de dépression, d'aggravation d'une dépression existante, d'angoisse, d'agressivité, de fluctuations d'humeur, de symptômes psychotiques et, dans de rares cas, de pensées suicidaires, de tentatives de suicide ou de suicide ont été rapportés. C'est pourquoi les patients doivent être questionnés systématiquement – avant l'instauration du traitement par Alitretinoin Leman et à chaque visite au cours de ce traitement – au sujet d'éventuels symptômes psychiatriques, d'états dépressifs ou de troubles de l'humeur. Les patients ayant des antécédents de dépression ou de tendances suicidaires doivent bénéficier d'un suivi ou encadrement psychologique/psychiatrique avant et pendant le traitement. L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des troubles de l'humeur, une psychose ou des agressions apparaissent. Les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes nouvellement apparus. L'arrêt d'administration de l'alitrétinoïne peut éventuellement ne pas suffire pour atteindre une régression des symptômes. Des investigations psychiatriques plus approfondies peuvent alors s'avérer nécessaires.
• +La sensibilisation de la famille ou des amis à cette thématique peut contribuer à déceler une détérioration de la santé mentale.
• +Dans des études cliniques menées avec l'alitrétinoïne avec exclusion de patients atteints d'affections psychiatriques actives ou ayant des antécédents d'affections psychiatriques, la survenue d'une dépression a été surveillée chez les patients à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Aucune relation n'a été trouvée entre le traitement par l'alitrétinoïne et des variations du score CES-D.
• +Exposition aux UV
• +Dans la mesure où l'effet des UV est renforcé par un traitement aux rétinoïdes, les patients ne doivent pas s'exposer trop longtemps au soleil. Si cela est nécessaire, une crème de protection solaire d'indice 15 au minimum doit être appliquée. Les patients doivent éviter toute utilisation de lampes à UV, hormis sous surveillance médicale en cas d'indication médicale.
• +Modifications de la peau
• +Les patients souffrant d'une déshydratation de la peau et des lèvres doivent être encouragés à utiliser une pommade/crème hydratante ou un baume à lèvres.
• +Pathologies musculaires, des tissus conjonctifs et osseuses
• +Le traitement par des rétinoïdes systémiques est associé à des altérations de la minéralisation osseuse, des hyperostoses, une fermeture épiphysaire prématurée et des calcifications extraosseuses. Dans les études cliniques avec l'alitrétinoïne, des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant le début du traitement ont souvent enregistré des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires, une petite partie d'entre eux présentant une faible progression durant le traitement. Ces observations ont coïncidé avec des dégénérescences liées à l'âge. Les mesures de densité osseuse n'ont indiqué aucune influence dose-dépendante sur la minéralisation osseuse.
• +On a observé des myalgies, arthralgies et augmentations des taux de créatine phosphokinase sériques chez les patients traités par l'alitrétinoïne.
• +Pathologies oculaires
• +Le traitement par l'alitrétinoïne s'accompagne d'une sécheresse oculaire. Ces symptômes disparaissent en principe d'eux-mêmes à la fin du traitement. Cette sécheresse peut être traitée par application d'une pommade ophtalmique qui assure une certaine humidité de l'Å“il ou bien des larmes artificielles. Des intolérances aux lentilles de contact peuvent survenir, imposant le port de lunettes pendant le traitement.
• +Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques et une opacité de la cornée, voire une inflammation de la cornée. On a en outre observé une diminution de la vision nocturne chez les patients traités par l'alitrétinoïne. Tous ces effets disparaissent généralement une fois le traitement terminé.
• +Les patients constatant un trouble de la vision doivent être adressés à un ophtalmologue. Une suspension de Alitretinoin Leman peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• +Hypertension intracrânienne bénigne
• +Un lien a été établi entre le traitement par des rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, et une hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale), mais certains de ces cas sont survenus avec une administration concomitante de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes d'une hypertension intracrânienne bénigne sont entre autres des maux de tête, des nausées et des vomissements, des troubles de la vision et un Å“dème papillaire. En cas d'hypertension intracrânienne bénigne, interrompre immédiatement le traitement par l'alitrétinoïne.
• +Métabolisme lipidique
• +Des cas d'augmentation du taux plasmatique de cholestérol et de triglycérides ont été observés sous traitement par l'alitrétinoïne. Le cholestérol et les triglycérides doivent être surveillés.
• +Lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable, l'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée.
• +Pancréatite
• +L'administration d'alitrétinoïne doit être arrêtée si des symptômes de pancréatite apparaissent. Les taux de triglycérides dépassant 800 mg/dL (9 mmol/L) sont occasionnellement associés à une pancréatite aiguë éventuellement létale.
• +Fonction thyroïdienne
• +Des altérations de la fonction thyroïdienne ont été observées lors de tests, sous traitement par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous la forme d'une diminution réversible de la TSH et de la T4 libre.
• +Pathologies hépatiques et vésiculaires
• +Sous traitement par d'autres rétinoïdes systémiques, des cas d'augmentation passagère et réversible des transaminases hépatiques ont été observés. Lorsqu'une augmentation durable et cliniquement significative des transaminases survient, une réduction de la dose ou bien une interruption du traitement doivent être envisagées.
• +Pathologies digestives
• +Les rétinoïdes systémiques, dont l'alitrétinoïne, ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (dont l'iléite régionale) chez des patients sans pathologie intestinale, lors de l'anamnèse. L'apparition d'une diarrhée sévère ou d'hémorragies rectales doit faire envisager le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique intestinale et conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
• +Réactions allergiques
• +De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés en relation avec des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne, dans certains cas après l'application topique antérieure de rétinoïdes. Des réactions allergiques cutanées ont également été rares.
• +Des cas graves d'angéite allergique ont été rapportés, souvent associés à un purpura (hématomes et taches rouges) aux extrémités, avec une implication extracutanée. Toute réaction allergique grave nécessite une interruption du traitement et une surveillance étroite.
• +Patients présentant des facteurs de risque
• +Chez les patients atteints de diabète sucré, de surpoids important, de facteurs de risque cardiovasculaire ou de troubles du métabolisme, des contrôles plus fréquents des taux de lipides sériques et/ou de la glycémie peuvent s'avérer nécessaires pendant le traitement par Alitretinoin Leman.
• +Ce médicament contient 9,295 mg de sorbitol par capsule molle à 10 mg et 17,884 mg de sorbitol par capsule molle à 30 mg, le sorbitol étant une source de fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et subit une isomérisation.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne
• +L'utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur de la PgP (par exemple le kétoconazole) entraîne une augmentation des taux d'alitrétinoïne. Si des effets indésirables apparaissent, on envisagera une réduction de la dose d'alitrétinoïne à 10 mg. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.
• +Lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec un inhibiteur puissant du CYP2C9 (p.ex. diosmine, fluconazole, miconazole ou oxandrolone) ou un inhibiteur puissant du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil), une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée.
• +Les substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine ou la simvastatine n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne.
• +Influence de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +L'alitrétinoïne peut accroître l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, son administration en même temps que l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque l'alitrétinoïne est utilisée en association avec d'autres substrats du CYP2C8 (p.ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).
• +Une réduction de <25 % des taux plasmatiques de simvastatine et d'acide simvastatine a été observée lors d'une administration concomitante d'alitrétinoïne et de simvastatine. Les éventuels effets sur d'autres médicaments du même type n'ont pas été étudiés.
• +L'alitrétinoïne n'a pas influencé la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.
• +Interactions en rapport avec la contraception hormonale
• +Étant donné qu'une contraception fiable est indispensable lors d'un traitement par l'alitrétinoïne chez les femmes en âge de procréer, il faut que les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux renoncent à toute co-administration de médicaments connus pour être des inducteurs efficaces du métabolisme (p.ex. millepertuis, certains antiépileptiques et inhibiteurs de protéase), car leur utilisation pourrait compromettre l'efficacité de la contraception. Il est conseillé au médecin prescripteur de consulter les informations professionnelles de tous les médicaments utilisés en même temps qu'un contraceptif hormonal. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée en cas d'administration concomitante d'alitrétinoïne et d'un contraceptif oral contenant de l'éthinyloestradiol et du norgestimate.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +En raison du risque d'une hypervitaminose A, l'alitrétinoïne ne doit pas être prise en même temps que de la vitamine A ou que d'autres rétinoïdes.
• +Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés lors de l'administration simultanée de rétinoïdes et de tétracyclines. Il faut donc éviter l'utilisation concomitante de tétracyclines.
• +En cas d'utilisation simultanée de méthotrexate, une augmentation de l'incidence d'une hépatotoxicité a été signalée (cf. «Contre-indications» et «Mises en gardes et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Alitretinoin Leman ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes (cf. «Contre-indications»). Si malgré les mesures de contraception prises pendant le traitement et au cours du mois qui suit la fin du traitement par Alitretinoin Leman, une grossesse survient, il existe un risque élevé de malformations sérieuses et importantes du fÅ“tus.
• +L'alitrétinoïne est un rétinoïde et exerce de ce fait un puissant effet tératogène. Parmi les malformations fÅ“tales provoquées par une exposition aux rétinoïdes, citons les anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations/anomalies du cervelet, microcéphalie), des dysmorphies du visage, des fentes palatines, des malformations du conduit auditif externe (absence du pavillon, conduit auditif externe réduit ou manquant), des malformations oculaires (microphtalmie), des malformations cardiovasculaires (des malformations conotronculaires telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des défauts au niveau du septum), des malformations du thymus et de la glande parathyroïde. L'incidence des avortements spontanés est également plus élevée.
• +Si une femme traitée par Alitretinoin Leman tombe enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie afin de recevoir des explications et des conseils.
• +Allaitement
• +Dans la mesure où l'alitrétinoïne est fortement lipophile, une transmission de l'alitrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison des risques éventuels encourus par l'enfant allaité, l'utilisation d'alitrétinoïne par les femmes qui allaitent est contre-indiquée.
• +Patients masculins
• +De faibles quantités d'alitrétinoïne (supérieures aux concentrations endogènes) ont été mises en évidence dans le liquide séminal de certains volontaires sains traités par 40 mg d'alitrétinoïne. Une accumulation du médicament dans le liquide séminal est improbable. Il ne semble donc pas que ces faibles quantités puisse poser un risque pour le fÅ“tus si la partenaire est enceinte.
• +Fertilité
• +Selon les données précliniques, la fertilité masculine pourrait être réduite par l'administration d'alitrétinoïne (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +On a observé une diminution de la vision nocturne lors du traitement par l'alitrétinoïne et d'autres rétinoïdes. Les patients doivent être informés de ce problème potentiel et être invités à la plus grande prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo, ont examiné la sécurité de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'un eczéma chronique sévère des mains qui s'était montré réfractaire à un traitement par des corticostéroïdes topiques puissants (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous alitrétinoïne étaient une augmentation du taux de triglycérides (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), une augmentation du taux sérique de cholestérol (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), des céphalées (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) et une diminution des paramètres thyroïdiens (30 mg: 11%; voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ces effets indésirables sont dose-dépendants et pouvaient être minimisés grâce à une réduction de la posologie.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont indiquées selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée avec précision sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, monocytopénie, thrombocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents diminution de la TSH, baisse de la T4 libre.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents augmentation du taux sanguin de triglycérides (35%), augmentation du taux sérique de cholestérol (28%), diminution du taux de HDL (12%).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents dépression (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue fluctuations d'humeur, pensées suicidaires.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents maux de tête (24%).
• +Fréquents vertiges.
• +Rares hypertension intracrânienne bénigne
• +Affections oculaires
• +Fréquents conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire
• +Occasionnels vue floue, cataracte
• +Fréquence inconnue diminution de la vision nocturne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents acouphène.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents bouffées vasomotrices, hypertension.
• +Rares angéite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents nausées, sécheresse buccale, vomissements.
• +Occasionnels dyspepsie.
• +Fréquence inconnue affection inflammatoire de l'intestin.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents augmentation des transaminases1).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents sécheresse cutanée, sécheresse des lèvres, chéilite, eczéma1), dermatite1), érythème, alopécie.
• +Occasionnels prurit, éruption cutanée, exfoliation cutanée, eczéma astéatotique.
• +Fréquence inconnue modifications des ongles, anomalies de la structure des cheveux, réactions de photosensibilité.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents arthralgies1), myalgies1), augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• +Occasionnels exostoses, hyperostoses, spondylite ankylosante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux
• +Fréquents fatigue.
• +Fréquence inconnue Å“dèmes périphériques.
• +1) L'incidence totale des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle des effets indésirables dans le groupe placebo correspondant.
• -Unter anderen Retinoiden wurde darüber hinaus auch über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen), Unverträglichkeit von Kontaktlinsen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In klinischen Studien in onkologischen Indikationen wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der therapeutischen Dosis bei chronischem Handekzem betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der für Retinoide bekannten Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Flush und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.
• -Behandlung
• -Es existiert keine spezifische Behandlung einer Ãœberdosierung von Alitretinoin. Im Fall einer Ãœberdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.
• -Das weitere Vorgehen erfolgt wie klinisch angezeigt oder gemäss den Empfehlungen des Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrums.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitement par d'autres rétinoïdes: diabète sucré, achromasie (vision limitée des couleurs), intolérance aux lentilles de contact.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L'alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Dans des études cliniques portant sur des indications oncologiques, l'alitrétinoïne a été administrée à des doses de plus de 10 fois supérieures à la dose thérapeutique pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés correspondaient à la toxicité connue des rétinoïdes et consistaient en de forts maux de tête, diarrhée, bouffées vasomotrices et hypertriglycéridémie. Ces symptômes étaient réversibles.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'alitrétinoïne. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.
• +La marche à suivre par la suite dépendra de la situation clinique ou des recommandations de Tox Info Suisse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht genau bekannt.
• -Pharmakodynamik
• -Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.
• -Alitretinoin zeigte beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem (rsCHE) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase 3-Studien untersucht. Eingeschlossen waren Patienten, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf starke topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber starken topischen Kortikosteroiden aufwiesen.
• -Primärer Endpunkt dieser Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
• -Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• -Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem ein. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• -Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte
• +Mécanisme d’action
• +L'effet pharmacologique des rétinoïdes s'explique par leur action sur la multiplication cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et la modulation immunitaire. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques soit des récepteurs RAR soit des récepteurs RXR, l'alitrétinoïne se fixe aux récepteurs des deux familles. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne dans l'eczéma chronique des mains n'est pas entièrement connu.
• +Pharmacodynamique
• +L'alitrétinoïne exerce un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire qui est important pour les inflammations cutanées. Les ligands CXCR3 et les chémokines CCL20 exprimés dans les lésions eczémateuses de la peau sont régulés à la baisse par l'alitrétinoïne dans des kératinocytes stimulés par des cytokines et dans des cellules endothéliales de la peau. L'alitrétinoïne inhibe par ailleurs l'expansion de sous-populations de leucocytes activées par des cytokines et de cellules présentatrices d'antigène.
• +L'alitrétinoïne n'a exercé qu'une influence minime chez l'homme sur la sécrétion de sébum.
• +Efficacité clinique
• +L'innocuité et l'efficacité de l’alitrétinoïne chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les patients qui n'avaient présenté aucune réponse ou une réponse seulement passagère aux corticostéroïdes topiques puissants (début d'amélioration, suivi d'une aggravation de l'affection malgré la poursuite du traitement), ou bien qui présentaient une intolérance vis-à-vis des corticostéroïdes topiques puissants ont été inclus dans ces études.
• +Le critère principal de ces études a été le pourcentage de patients dont les mains étaient asymptomatiques ou presque asymptomatiques à la fin du traitement selon le score du Physician's Global Assessment (PGA) (voir le Tableau 1). La durée du traitement allait de 12 à 24 semaines.
• +L'étude BAP00089 (BACH) a été menée auprès de 1032 patients souffrant d'eczéma chronique sévère et réfractaire des mains en Europe et au Canada. Tous les types d'eczéma chronique des mains étaient inclus: ~30% des patients avaient un eczéma chronique des mains de type purement hyperkératosique, tandis que la majorité des patients présentaient un eczéma de phénotype mixte, p.ex. avec eczéma des bouts des doigts, pompholyx et autres. Quasiment tous les patients présentaient une inflammation cutanée, sous la forme d'un érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a permis d'obtenir un pourcentage significativement plus élevé de patients, comparé au placebo, dont les mains étaient asymptomatiques/presque asymptomatiques. La réponse a été dose-dépendante (voir tableau 1).
• +La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL), a été réalisée aux États-Unis auprès de 596 patients atteints d'un eczéma chronique sévère et réfractaire des mains. Les patients étaient considérés comme réfractaires au traitement s'ils présentaient encore un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un corticostéroïde topique puissant dans le cadre d'une phase de run-in de 16 semaines. Tous les phénotypes d'eczéma chronique des mains ont été inclus.
• +Tableau 1: Résultats: critères primaires
• -Primärer Endpunkt 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• -ITT-Population N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• -PGA bei Therapieende n (%)
• -Gesamtansprechrate 115 (27.5%) 195 (47.7%) 34 (16.6%) 118 (39.6%) 44 (14.8%)
• -Symptomfrei 39 (9.3%) 90 (22.0%) 6 (2.9%) 58 (19.5%) 14 (4.7%)
• -Nahezu symptomfrei 76 (18.2%) 105 (25.7%) 28 (13.7%) 60 (20.1%) 30 (10.1%)
• -Vergleich zu Placebo P = 0.004 P <0.001 NA P <0.001 NA
• +Critère primaire 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo
• +Population ITT N = 418 N = 409 N = 205 N = 298 N = 298
• +PGA à la fin du traitement, n (%)
• +Taux de réponse total 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%)
• +Sans symptômes 39 (9,3%) 90 (22,0%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%)
• +Presque sans symptômes 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%)
• +Versus placebo P = 0,004 P <0,001 NA P <0,001 NA
• -Behandlungswiederholung
• -In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
• -Dauer der Behandlung
• -Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346 sowie der Kohorte A aus der Followup Studie BAP00091 (siehe oben) zeigte, dass nach Erreichen symptomfreier oder annähernd symptomfreier Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird empfohlen, bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, die Behandlung zu beenden.
• -Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In einem longitudinalen Dosis-Wirkungs-Modell an den Daten der klinischen Wirksamkeitsstudien sprachen ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung an und wiesen eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit auf. Gleichzeitig war in dieser Altersgruppe jedoch die Wahrscheinlichkeit erhöht, nach 12-16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• -Pharmakokinetik
• +Répétition du traitement
• +Une autre étude de phase III (BAP00091 – cohorte A) a évalué l'efficacité et la sécurité d'un deuxième cycle de traitement chez les patients qui avaient tout d'abord répondu au traitement lors de de l'étude BAP00089, mais avaient subi une récidive par la suite en l'espace de 24 semaines. Ces patients ont été randomisés en proportions de 2:1 pour recevoir soit la même dose que lors du cycle initial (10 mg ou 30 mg), soit un placebo (n = 70 sous alitrétinoïne, n = 47 sous placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant répondu à l'alitrétinoïne auparavant peuvent éventuellement profiter d'un deuxième cycle de traitement.
• +Durée du traitement
• +Une analyse longitudinale dose-effet des études de phase III BAP00089 et BAP001346 ainsi que la cohorte A de l'étude de suivi BAP00091 (voir ci-dessous) a montré qu'il n'existe aucun rapport entre la durée de traitement et la probabilité de subir une récidive après la disparition complète ou presque complète des symptômes. Par conséquent, il est recommandé de mettre un terme du traitement chez les patients dont les mains ne présentent plus ou presque plus de symptômes avant que 24 semaines se soient écoulées.
• +Efficacité chez les patients âgés
• +Un modèle longitudinal du rapport dose-effet, reposant sur les données des études d'efficacité clinique, a montré que les patients âgés (n = 126) répondaient au traitement de façon plus rapide et prononcée et présentaient une plus faible probabilité de récidive. Dans le même temps, la probabilité d'avoir des taux accrus de triglycérides dans les semaines 12 à 16 du traitement était plus élevée chez ce groupe de patients.
• +Pharmacocinétique
• -Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
• -Alitretinoin sollte daher einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
• -Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0Ï„)) bei 405 ng*hr/mL.
• -Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
• +L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité, faible perméabilité et faible biodisponibilité variable. L'absorption gastro-intestinale de l'alitrétinoïne administrée à jeun n'est pas fiable. L'exposition systémique est plus que doublée si le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
• +Pour atteindre une exposition maximale, l'alitrétinoïne doit par conséquent être administrée une fois par jour avec un repas principal, de préférence toujours à la même heure.
• +Après l'administration de 30 mg d'alitrétinoïne 1x par jour avec un repas ayant une teneur en graisses de 40%, le Tmax médian était de 4 heures, la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne était de 177 ng/mL et l'exposition (AUC(0Ï„)) moyenne était de 405 ng*h/mL.
• +Pour les doses uniques allant de 5 à 150 mg, on observe une augmentation dose-dépendante de la Cmax et de l'AUC de l'alitrétinoïne. Pour les doses journalières de 10 mg à 30 mg (administrées une fois par jour), l'AUC de l'alitrétinoïne augmente de façon proportionnelle à la dose. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose.
• -Alitretinoin wird zu 99,1% an Plasmaproteine gebunden. Es wird geschätzt, dass das Distributionsvolumen von Alitretinoin grösser als das extrazelluläre Volumen (>14L), aber geringer als das Gesamtkörperwasser ist.
• -Metabolismus
• -Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einer AUC im Bereich von >70% der AUC der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert.
• -Es wurden keine konsistenten zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) bei der Pharmakokinetik von Alitretinoin oder dessen gemessenen Metaboliten beobachtet.
• -Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
• -Elimination
• -Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden. Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
• -Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin zu bestehen.
• -Geschlecht
• -AUC und Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin wiesen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4-oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%). Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Körpergewicht bzw. BMI
• -Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität
• -Akute Toxizität
• -Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.
• -Chronische Toxizität
• -Alitretinoin wurde an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg wurden an beide Spezies verabreicht. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig, für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.
• -Reproduktionstoxizität
• -Teratogenität
• -Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.
• -Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Fertilität
• -Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
• -Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• -Genotoxizität
• -Alitretinoin hat sich weder in In-vitronoch in In-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.
• -Karzinogenität
• -Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, Retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potential festgestellt wurde.
• -Weitere Daten - Phototoxizität
• -Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Alitretinoin Leman darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um die Kapseln vor Feuchtigkeit zu schützen..
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'alitrétinoïne se lie aux protéines plasmatiques à 99,1%. On estime que le volume de distribution de l'alitrétinoïne est supérieur au volume extracellulaire (>14 litres), mais inférieur au volume d'eau corporelle totale.
• +Métabolisme
• +L'alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes 2C9, 2C8 et 3A4 du CYP450 et transformée en 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés sont soumis à une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs dérivés 4-oxo. Après l'administration d'alitrétinoïne par voie orale, le métabolite actif le plus présent dans la circulation est la 4-oxo-alitrétinoïne, dont l'AUC atteint >70% de l'AUC de la substance mère. Les isomères de l'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) jouent un rôle secondaire, avec une exposition correspondant à ≤12% de l'exposition à la substance mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est ensuite glucuronidée.
• +Aucune modification (induction ou accumulation) régulière n'a été observée en fonction du temps pour la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.
• +L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent aux concentrations endogènes en l'espace de 2 à 3 jours après la fin du traitement.
• +Élimination
• +Une dose radiomarquée d'alitrétinoïne a été entièrement éliminée. 94% environ de la dose ont été retrouvés en l'espace de 14 jours. Ces matières à marquage radioactif ont été principalement éliminées dans les urines (63%, <1% sous forme de substance mère inchangée) et pour une petite part (~30%, 1% sous forme de substance mère inchangée) dans les selles. Le composé le plus représenté dans les urines et les selles est le glucuronide de la 4-oxo-alitrétinoïne, qui représente environ à 6,5% de la dose dans les urines.
• +La demi-vie d'élimination était en moyenne de 9 heures pour l'alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique chez les patients âgés (n = 6 patients âgés de plus de 60 ans et n = 3 âgés de plus de 65 ans); il ne semble toutefois pas exister de rapport entre un âge élevé et les valeurs d'AUC ou de Cmax d'alitrétinoïne ou de 4-oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.
• +Sexe
• +L'AUC et la Cmax de l'alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne n'ont pas présenté de différences spécifiques au sexe. .
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale légère n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. L'AUC moyenne chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée de 60 à 90 mL/min (n = 8) et de ≥90 mL/min (n = 23) était de 342 (allant de 237 à 450) et de 312 (allant de 195 à 576) ng*h/mL respectivement (toutes les valeurs étant normalisées pour une dose d'alitrétinoïne de 30 mg). La Cmax et l'AUC(0-tau) de la 4-oxo-alitrétinoïne pourraient être légèrement accrues (faible effet, <20 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
• +On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, sévère (ClCr <30 mL/min) ou terminale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il n'existe pas de données d'études suffisantes à ce sujet.
• +Poids corporel et IMC
• +Un poids ou un indice de masse corporel (IMC) accru n'entraîne aucune modification cliniquement significative de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.
• +Données précliniques
• +Toxicité
• +Toxicité aiguë
• +La toxicité aiguë de l'alitrétinoïne a été déterminée sur des souris et des rats. La DL50 après administration intrapéritonéale était >4000 mg/kg après 24 heures et de 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale était de 3000 mg/kg chez le rat.
• +Toxicité chronique
• +L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme allant jusqu'à 9 mois chez le chien et 6 mois chez le rat. Des doses quotidiennes de 0,7 mg/kg, 2 mg/kg et 6 mg/kg ont été administrées aux deux espèces. Les signes de toxicité ont été dose-dépendants, caractéristiques des rétinoïdes (concordant avec les symptômes d'une hypervitaminose A) et dans l'ensemble spontanément réversibles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Tératogénicité
• +Comme d'autres rétinoïdes, l'alitrétinoïne s'est avérée tératogène in vitro et in vivo.
• +Du fait du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures strictes de contraception 1 mois avant, pendant le traitement par l'alitrétinoïne et 1 mois après celui-ci (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse / allaitement»).
• +Fertilité
• +L'alitrétinoïne a été testée dans une étude pour évaluer ses effets sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat. Même avec la plus forte dose testée, de 10 mg/kg/jour, aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été observé chez les mâles ou les femelles. Les concentrations plasmatiques atteintes étaient similaires à celles obtenues chez l'homme.
• +Chez le chien et la souris, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles (perturbation de la spermatogenèse et lésions associées des testicules) ont été observés après l'administration de doses élevées et/ou après une longue durée d'administration. Chez le chien, le facteur de sécurité (basé sur l'AUC) pour la dose sans effet toxique observable sur les organes reproducteurs mâles (NOAEL, no observable adverse effect level) était de 1,6 pour une dose correspondante de 30 mg chez l'homme.
• +Génotoxicité
• +L'alitrétinoïne ne s'est avérée mutagène ni dans les études in vitro ni dans celles in vivo.
• +Carcinogénicité
• +L'alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité de 2 ans menées sur le rat et la souris. A des doses élevées, une toxicité dose-dépendante et spécifique aux rétinoïdes a été observée, mais aucun potentiel carcinogène n'a été constaté.
• +Autres données - Phototoxicité
• +L'alitrétinoïne s'est avérée phototoxique in vitro et in vivo.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Alitretinoin Leman ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine (blister) pour protéger les capsules molles de l'humidité.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Alitretinoin Leman 10 mg: 30 Weichkapseln (A)
• -Alitretinoin Leman 30 mg: 30 Weichkapseln (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Alitretinoin Leman 10 mg: 30 capsules molles (A)
• +Alitretinoin Leman 30 mg: 30 capsules molles (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2023