• -Sitagliptinum ut Sitaglptini Hydrochloridum Monohydricum, Metformini Hydrochloridum.
• +Sitagliptinum ut Sitagliptini Hydrochloridum Monohydricum, Metformini Hydrochloridum.
• -50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg de sodium.
• -50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg de sodium.
• -50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg de sodium.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/500 mg:
• +Noyau de comprimé: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras.
• +Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg de sodium.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/850 mg:
• +Noyau de comprimé: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras.
• +Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Talcum (E 553b), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp 1.724 mg de sodium.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/1000 mg:
• +Noyau de comprimé: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras.
• +Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp. 2.054 mg de sodium.
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d’employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités par la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patients-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patients-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patients-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une insuffisance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement, en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez les personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou un sepsis. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement par la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter un trouble du foie.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités par la metformine est très faible (environ 0.03 cas sur 1000 patients-années, avec environ 0.015 cas de décès sur 1000 patients-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patients-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une insuffisance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement, en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez les personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou un sepsis. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement par la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter un trouble du foie.
• -Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque de carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque de carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• -Lactose
• -Sitagliptine Metformine Zentiva 50/850 mg contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement associé avec des doses multiples de sitagliptine (50 mg 2x par jour) et de metformine (1000 mg 2x par jour) n'a influencé significativement ni la pharmacocinétique de la sitagliptine ni celle de la metformine.
• +Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement associé avec des doses multiples de sitagliptine (50 mg, 2x par jour) et de metformine (1000 mg, 2x par jour) n'a influencé significativement ni la pharmacocinétique de la sitagliptine ni celle de la metformine.
• -L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• +L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2]/les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• -Aucune étude adéquate et sévèrement contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes sur la combinaison sitagliptine/metformine ou ses composants individuels. C'est pourquoi la sécurité de Sitagliptin Metformin Zentiva chez les femmes enceintes n'est pas connue.
• -La prise de Sitagliptin Metformin Zentiva, ainsi que celle d'autres antidiabétiques oraux, n'est pas recommandée durant la grossesse.
• +Aucune étude adéquate et sévèrement contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes sur la combinaison sitagliptine/metformine ou ses composants individuels.
• +C'est pourquoi la sécurité de Sitagliptin Metformin Zentiva chez les femmes enceintes n'est pas connue. La prise de Sitagliptin Metformin Zentiva, ainsi que celle d'autres antidiabétiques oraux, n'est pas recommandée durant la grossesse.
• -Aucune étude concernant les effets de Sitagliptin Metformin Zentiva sur l'aptitude à la conduit et l’utilisation de machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Metformin Zentiva ait une influence sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.
• +Aucune étude concernant les effets de Sitagliptin Metformin Zentiva sur l'aptitude à la conduit et l'utilisation de machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Metformin Zentiva ait une influence sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N=229) et plus souvent que sous placebo (N=233) (sitagliptine 15,3%; placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhées (4,9%; 2,5%), vomissement (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies aériennes supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculosquelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, la fréquences d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N=229) et plus souvent que sous placebo (N=233) (sitagliptine 15.3%; placebo 8.2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1.4%; placebo et metformine, 1.1%), diarrhées (4.9%; 2.5%), vomissement (3.2%; 1.1%), œdème périphérique (2.1%; 1.4%), fièvre (1.1%; 0.4%), bronchite (1.4%; 1.1%), cellulite (1.4%; 1.1%), pharyngite (1.8%; 1.1%), infection des voies aériennes supérieures (4.2%; 1.4%), diminution de la clairance de la créatinine (1.1%; 0.0%), douleurs musculosquelettiques (1.4%; 1.1%), myalgie (1.1%; 0.7%), néphrolithiase (1.1%; 0.4%) et toux (2.8%; 1.8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, la fréquences d'hypoglycémie était de 24.9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37.8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• -Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent l’ordinaire spontanément par la suite.
• +Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent l'ordinaire spontanément par la suite.
• -Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par la sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par la sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par la sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par la sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucosedependent insulinotropic Peptide), sont libérées toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 par GLP-1 ou par inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'absorption tissulaire de glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon accompagnées de concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose. Lors d'une glycémie basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Grâce au GLP-1 et au GIP, la sécrétion d'insuline est augmentée lorsque la glycémie dépasse les valeurs normales. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est régulée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue de celui des sulfonylurées. Celles-ci provoquent une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse, ce qui peut provoquer une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, ses concentrations thérapeutiques n'inhibent pas les enzymes apparentées DPP-8 et DPP-9, très similaires.
• +La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), sont libérées toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 par GLP-1 ou par inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'absorption tissulaire de glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon accompagnées de concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose. Lors d'une glycémie basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Grâce au GLP-1 et au GIP, la sécrétion d'insuline est augmentée lorsque la glycémie dépasse les valeurs normales. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est régulée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue de celui des sulfonylurées. Celles-ci provoquent une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse, ce qui peut provoquer une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, ses concentrations thérapeutiques n'inhibent pas les enzymes apparentées DPP-8 et DPP-9, très similaires.
• -Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p<0,001; tableau 2, figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• -L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la race ou la valeur initiale du BMI. Les examens de la fonction des cellules bêta, HOMAβ, de même que le rapport pro-insuline/insuline, ont également montré une amélioration sous l'association sitagliptine-metformine en comparaison avec chacune des substances seules. Les paramètres lipidiques n'ont pas été influencés. Les réductions moyennes du taux d'HbA1c observées dans le sous-groupe des patients sans traitement antidiabétique avant l'étude ont été: -1,06% sous sitagliptine 100 mg une fois par jour (n=88); -1,09% sous metformine 500 mg deux fois par jour (n=90); -1,24% sous metformine 1000 mg deux fois par jour (n=87); -1,59% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 500 mg deux fois par jour (n=100); -1,94% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 1000 mg deux fois par jour (n=86); -0,17% sous placebo (n=83).
• +Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p<0.001; tableau 2, figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• +L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la race ou la valeur initiale du BMI. Les examens de la fonction des cellules bêta, HOMAβ, de même que le rapport pro-insuline/insuline, ont également montré une amélioration sous l'association sitagliptine-metformine en comparaison avec chacune des substances seules. Les paramètres lipidiques n'ont pas été influencés. Les réductions moyennes du taux d'HbA1c observées dans le sous-groupe des patients sans traitement antidiabétique avant l'étude ont été: -1.06% sous sitagliptine 100 mg une fois par jour (n=88); -1.09% sous metformine 500 mg deux fois par jour (n=90); -1.24% sous metformine 1000 mg deux fois par jour (n=87); -1.59% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 500 mg deux fois par jour (n=100); -1.94% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 1000 mg deux fois par jour (n=86); -0.17% sous placebo (n=83).
• - Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• + Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• -§ p <0,001 par rapport au placebo.
• +§ p <0.001 par rapport au placebo.
• -# Statistiquement non significatif (p ≥0,05) par rapport au placebo.
• -En outre, cette étude a inclus des patients (N=117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour par la sitagliptine 50 mg et par la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17.47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24.5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2.9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1.3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• +# Statistiquement non significatif (p ≥0.05) par rapport au placebo.
• +En outre, cette étude a inclus des patients (N=117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15.56 mmol/l), traités deux fois par jour par la sitagliptine 50 mg et par la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11.15%, le FPG de 17.47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24.5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2.9% pour le taux d'HbA1c, -7.04 mmol/l pour le FPG et –11.55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1.3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• -Dans une étude, 701 patients ont été traités 24 semaines soit avec 100 mg de sitagliptine une fois par jour, soit avec un placebo. L'ajout de la sitagliptine au traitement en cours par la metformine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,65%), du FPG (-1,41 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 h (-2,81 mmol/l) en comparaison avec l'ajout du placebo au traitement en cours par la metformine (voir Fig. 2 et Tableau 3). L'amélioration du taux d'HbA1C par rapport au placebo n'a pas été influencée par le taux initial d'HbA1C, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique ou les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
• +Dans une étude, 701 patients ont été traités 24 semaines soit avec 100 mg de sitagliptine une fois par jour, soit avec un placebo. L'ajout de la sitagliptine au traitement en cours par la metformine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0.65%), du FPG (-1.41 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2h (-2.81 mmol/l) en comparaison avec l'ajout du placebo au traitement en cours par la metformine (voir Fig. 2 et Tableau 3). L'amélioration du taux d'HbA1C par rapport au placebo n'a pas été influencée par le taux initial d'HbA1C, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique ou les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.67 -0.02
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.67 -0.02
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.94 0.47
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1.41§
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.94 0.47
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1.41§
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3.44 -0.63
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2.81§
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3.44 -0.63
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2.81§
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.7 -0.6
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.7 -0.6
• -§ p <0,001 par rapport au placebo + metformine.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• -¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• -Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1.82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont eu des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1.13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1.56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2.03 mmol/l).
• +§ p <0.001 par rapport au placebo + metformine.
• +**All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶Statistiquement non significatif (p≥0.05) par rapport au placebo + metformine.
• +Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1.82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptinemetformine ont eu des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1.13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1.56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2.03 mmol/l).
• -§ p <0,001 versus placebo.
• +§ p <0.001 versus placebo.
• -†† p = 0,007 versus placebo.
• -Sitagliptine en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment contrôlés avec une association de metformine et d'insuline
• +†† p = 0.007 versus placebo.
• +Sitagliptine en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment contrôlés avec une association de metformine et d'insuline:
• -Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline †
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline†
• -Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,66 -0,13
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0,53**
• -Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• +Valeur initiale (moyenne) 8.73 8.60
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.66 -0.13
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0.53**
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• -Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1,2 -0,2
• +Valeur initiale (moyenne) 9.5 9.7
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1.2 -0.2
• -Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,1 0,1
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• +Valeur initiale (moyenne) 15.4 15.4
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2.1 0.1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2.2**
• -Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• -Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,1 0,0
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• +Valeur initiale (moyenne) 87.9 88.0
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.1 0.0
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0.1#
• -§ Stratification en fonction de l'insuline; l'interaction n'était pas significative (p >0,10).
• -** p <0,001 versus placebo.
• +§ Stratification en fonction de l'insuline; l'interaction n'était pas significative (p >0.10).
• +**p <0.001 versus placebo.
• -# Statistiquement non significatif (p ≥0,05) par rapport au placebo.
• +# Statistiquement non significatif (p ≥0.05) par rapport au placebo.
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction de la FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1.35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0.90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0.45% [IC à 95%: -0.62; -0.29]. La réduction de la FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1.0; -0.3].
• -Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par le glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (N=588), soit du glipizide (N=584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10.3 mg.
• -Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0.67% chez les patients traités par le glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0.56 mmol/l sous sitagliptine et de 0.42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement par la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités par la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités par le glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• +Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par le glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (N=588), soit du glipizide (N=584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10.3 mg.
• +Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0.67% chez les patients traités par le glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0.56 mmol/l sous sitagliptine et de 0.42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1.68%; glipizide -1.76%). Le traitement par la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4.9%) que dans le groupe sous glipizide (32.0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités par la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités par le glipizide (-1.5 kg vs +1.1 kg).
• -·dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patients-années), p=0.0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie par sulfonylurée ou insuline (40,1 événements sur 1000 patients-année), p=0.0034.
• -·une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12.7 décès sur 1000 patients-années, p=0,017.
• -·une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patients-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patients-années (p=0.011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie par sulfonylurée ou insuline 18.9 sur 1000 patients-années (p=0.021).
• +·dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29.8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43.3 événements sur 1000 patients-années), p=0.0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie par sulfonylurée ou insuline (40.1 événements sur 1000 patients-année), p=0.0034.
• +·une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7.5 décès sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12.7 décès sur 1000 patients-années, p=0.017.
• +·une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13.5 décès sur 1000 patients-années par rapport au régime alimentaire seul 20.6 sur 1000 patients-années (p=0.011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie par sulfonylurée ou insuline 18.9 sur 1000 patients-années (p=0.021).
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6.5 à 8.0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2), soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1.73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1.73 m2).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0.68-0.77; p ≤0.001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0.63-0.79; p <0.001).
• -Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• -Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• +Nombre de patients 7332 7339 0.98 (0,89–1.08) <0.001
• +Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4,2
• +Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3,6 0,99 (0.89–1.10) <0.001
• -Décès cardiovasculaires 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• -Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• -Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• -Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• -Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• -Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• +Décès cardiovasculaires 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1,03 (0.89-1.19) 0.711
• +Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0,95 (0.81–1.11) 0.487
• +Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0,97 (0.79–1.19) 0.760
• +Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0,90 (0.70–1.16) 0.419
• +Décès toutes causes 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1,01 (0.90–1,14) 0.875
• +Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1,00 (0.83–1.20) 0.983
• -L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéineP, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• -La clairance rénale est environ 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6.2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17.6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• +La clairance rénale est environ 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 heures par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6.2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17.6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• -Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées par la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau sans effet (noeffect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2.5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• +Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées par la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau sans effet (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2.5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• -Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à près de six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l’activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l’étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était lors de l'étude de 53 semaines (10 mg/kg/jour) 5 fois plus élevée que dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• -D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine ; l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à près de six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l'étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était lors de l'étude de 53 semaines (10 mg/kg/jour) 5 fois plus élevée que dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• +D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine; l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• -La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans la dose maximale tolérée, de 500 mg/kg/jour, par voie orale. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats de sexe masculin et féminin, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation des cas d'adénomes hépatiques et de cancers a été observée chez les rats du sexe masculin et une hausse des cas de cancers du foie a été constatée chez des rats du sexe féminin ayant reçu des doses élevées. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain, de 100 mg/jour, cette dose correspondait à environ 58 fois l'exposition humaine chez des rats. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le Noobserved-Effect-Level pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que, chez le rat, l'induction d'une néoplasie hépatique était en corrélation avec l'hépatotoxicité, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans la dose maximale tolérée, de 500 mg/kg/jour, par voie orale. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats de sexe masculin et féminin, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation des cas d'adénomes hépatiques et de cancers a été observée chez les rats du sexe masculin et une hausse des cas de cancers du foie a été constatée chez des rats du sexe féminin ayant reçu des doses élevées. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain, de 100 mg/jour, cette dose correspondait à environ 58 fois l'exposition humaine chez des rats. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que, chez le rat, l'induction d'une néoplasie hépatique était en corrélation avec l'hépatotoxicité, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• -Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le Noobserved-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.