• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg Natrium.
• -50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg Natrium.
• -50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg Natrium.
• +Excipients
• +50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg sodium.
• +50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg sodium.
• +50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Ãœberzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.
• -Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeines
• -Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden, mit gradueller Dosissteigerung, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern.
• -Dosierungsempfehlung
• -Die Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva sollte auf der bereits bestehenden Therapie basieren. Sitagliptin Metformin Zentiva wird zweimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen. Die folgenden Dosierungen sind erhältlich:
• -50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• -50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• -50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• -Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird
• -Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• -Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird
• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin Metformin Zentiva umgestellt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Sitagliptin Metformin Zentiva wechseln
• -Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin zu Sitagliptin Metformin Zentiva wechseln, kann dieselbe Initialdosis Sitagliptin und Metformin in Form des Kombinationspräparates Sitagliptin Metformin Zentiva verabreicht werden wie vorher.
• -Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder ein Sulfonylharnstoff
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder Insulin:
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin und Metformin bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Sitagliptin Metformin Zentiva umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.
• -Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die Nierenfunktion ist vor Therapiebeginn mit Sitagliptin Metformin Zentiva und danach in regelmässigen Abständen zu beurteilen.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin Metformin Zentiva erhältlich ist.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Sitagliptin Metformin Zentiva soll wegen ungenügender Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht angewendet werden. Die Kombination Sitagliptin/Metformin wurde bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren nicht untersucht. (siehe KLINISCHE WIRKSAMKEIT).
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Da Sitagliptin und Metformin hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, sollte Sitagliptin Metformin Zentiva mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -Kontraindikationen
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• -2.Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung (Diarrhö, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber.
• -3.Bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Sitagliptinhydrochlorid, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Sitagliptin Metformin Zentiva (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und UNERWÃœNSCHTE WIRKUNGEN, Postmarketing Erfahrungen).
• -4.Akuter oder chronischer metabolischer Azidose, einschliesslich diabetischer Ketoazidose mit oder ohne Koma.
• -5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sitagliptin Metformin Zentiva est indiqué en tant que traitement complémentaire, en plus d'un régime alimentaire et d'une activité physique régulière, pour équilibrer la glycémie chez les patients diabétiques de type 2 lorsqu'un contrôle suffisant de la glycémie n'est atteint ni avec la metformine seule, ni avec la sitagliptine seule, ainsi que chez les patients déjà traités par une association de sitagliptine et de metformine.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva est également indiqué en association avec une sulfonylurée (triple association thérapeutique), en plus d'un régime alimentaire et d'une activité physique régulière, chez les patients atteints de diabète de type 2 chez lesquels un contrôle suffisant de la glycémie n'est pas atteint par un traitement associant deux des trois principes actifs suivants: metformine, sitagliptine ou sulfonylurée.
• +Lorsqu'un régime alimentaire, une augmentation de l'activité physique et l'insuline ne permettent pas à eux seuls de diminuer suffisamment la glycémie: en association avec une insulinothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +La dose du traitement anti-hyperglycémiant par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être définie de façon individualisée en fonction du traitement actuel du patient, de l'efficacité et de la tolérance, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine par jour.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva doit être pris deux fois par jour avec les repas, en augmentant progressivement la dose de façon à réduire le risque de troubles gastro-intestinaux dus à la metformine.
• +Recommandations posologiques
• +La dose initiale de Sitagliptin Metformin Zentiva doit se baser sur le traitement déjà suivi. Sitagliptin Metformin Zentiva est pris deux fois par jour avec les repas. Les dosages suivants sont disponibles:
• +50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine
• +50 mg de sitagliptine/850 mg de chlorhydrate de metformine
• +50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine
• +Patients chez lesquels un traitement à la metformine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule, la dose quotidienne initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva sera de 100 mg de sitagliptine en deux doses partielles de 50 mg, plus la dose de metformine utilisée dans le cadre de l'ancien traitement.
• +Patients chez lesquels un traitement à la sitagliptine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +Chez les patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous sitagliptine seule, la dose initiale quotidienne usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva sera de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine. La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à deux fois 50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les patients sous sitagliptine seule dont la dose a été ajustée en raison d'un trouble de la fonction rénale ne doivent pas passer à Sitagliptin Metformin Zentiva (voir la section «Contre-indications»).
• +Patients passant à Sitagliptin Metformin Zentiva après un traitement associé de sitagliptine et metformine
• +Les patients passant à Sitagliptin Metformin Zentiva après avoir été traités avec une association de sitagliptine et de metformine peuvent continuer à prendre la même dose initiale de sitagliptine et de metformine qu'auparavant sous la forme de l'association fixe Sitagliptin Metformin Zentiva.
• +Patients chez lesquels un traitement associant deux des trois antidiabétiques metformine, sitagliptine ou sulfonylurée ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de réduire le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients chez lesquels un traitement associant deux des trois antidiabétiques sitagliptine, metformine ou insuline ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur la sécurité et l'efficacité de sitagliptine et metformine chez les patients traités antérieurement par d'autres antidiabétiques oraux, qui ont passé ensuite à Sitagliptin Metformin Zentiva. Tout changement du traitement du diabète de type 2 doit être réalisé avec prudence et être soigneusement contrôlé, étant donné que des fluctuations de l'équilibre glycémique peuvent se produire.
• +Utilisation chez des patients souffrant d'un trouble de la fonction rénale
• +On évaluera la fonction rénale avant le début du traitement avec Sitagliptin Metformin Zentiva et ensuite à intervalles réguliers.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva n'est pas recommandé chez les patients dont le DFGe est ≥30 ml/min/1.73 m2 et <45 ml/min/1.73 m2 car ces patients nécessitent un dosage de sitagliptine inférieur à celui disponible avec la formulation combinée de Sitagliptin Metformin Zentiva.
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante. La combinaison sitagliptine/metformine n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans (voir «Efficacité clinique»).
• +Utilisation chez les patients âgés
• +La sitagliptine et la metformine étant essentiellement éliminées par voie rénale, Sitagliptin Metformin Zentiva doit être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• +Contre-indications
• +Sitagliptin Metformin Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant les particularités suivantes:
• +1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• +2.Maladies aiguës susceptibles d'entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• +3.Hypersensibilité connue au chlorhydrate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptin Metformin Zentiva. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +4.Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique avec ou sans coma.
• +5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• -Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.
• -Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe UNERWÃœNSCHTE WIRKUNGEN). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -Die Nierenfunktion soll unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva in regelmässigen Abständen erneut bestimmt werden, mindestens:
• -&#xF0B7;einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• -&#xF0B7;alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Sitagliptin Metformin Zentiva eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.
• -Sitagliptin
• -Myopathie/Rhabdomyolyse
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin/Metformin wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• -Die Ärzte sollten Sitagliptin Metformin Zentiva mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• -&#xF0B7;Einschränkung der Nierenfunktion
• -&#xF0B7;Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -&#xF0B7;Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -&#xF0B7;Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -&#xF0B7;Alkoholabhängigkeit
• -&#xF0B7;Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -&#xF0B7;Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• -In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können: In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B. Metformin oder PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Sitagliptin Metformin Zentiva behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva abgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und UNERWÃœNSCHTE WIRKUNGEN, Postmarketing Erfahrungen).
• -Bullöses Pemphigoid
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva ihren Arzt zu kontaktieren. Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Ãœberweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• -Metforminhydrochlorid
• -Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• -Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit schwerer Einschänkung der Nierenfunktion oder chronischem Nierenversagen auf. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im Speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe Verwendung bei älteren Personen, Metforminhydrochlorid). Weiter sollte Metformin bei jeglichen Zuständen, die mit Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis assoziiert sind, nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• -Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigem akuten oder chronischen Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.
• -Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgien, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.
• -Bei Patienten, die Metformin einnehmen, weisen über den Normalwerten liegende Nüchternwerte von Plasmalaktat, die aber tiefer als 5 mmol/l sind, nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin und können mit anderen Mechanismen erklärt werden, wie beispielsweise mit einem schlecht kontrollierten Diabetes oder Ãœbergewicht, mit intensiver körperlicher Betätigung oder technischen Problemen bei der Handhabung der Proben.
• -Laktatazidose sollte bei jedem Diabetespatienten mit metabolischer Azidose in Betracht gezogen werden, wenn Hinweise auf eine Ketoazidose fehlen (Ketonurie und Ketonämie).
• -Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Wenn der Patient einmal auf Metformin stabilisiert ist, kommen gastrointestinale Symptome wegen Metformin, die zu Beginn einer Therapie oft auftreten, kaum mehr vor. Wenn später noch gastrointestinale Symptome auftreten, könnte die Ursache eine Laktatazidose oder eine andere ernsthafte Krankheit sein.
• -Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, z.B. bei unzureichender Kalorienzufuhr oder stark erhöhtem Energieverbrauch (grosser körperlicher Anstrengung) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder anderen glukosesenkenden Substanzen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffen und Insulin).
• -Ältere, schwache oder schlecht ernährte Patienten und solche mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholintoxikation, sind besonders anfällig auf hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie ist bei älteren Personen und bei Menschen, die β-adrenerge Rezeptorenblocker zu sich nehmen, manchmal schwierig zu erkennen.
• -Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe INTERAKTIONEN, Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.
• -Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln: Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• -Hypoxie: Herz-Kreislaufversagen verschiedenen Ursprungs, akute Herzinsuffizienz und akuter Herzinfarkt, sowie andere Zustände bei denen Hypoxie auftritt, wurden mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht. Diese Zustände können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Vorfälle während der Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.
• -Operationen: Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Sitagliptin Metformin Zentiva sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als ahinreichend eingestuft wurde (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG).
• -Alkoholkonsum: Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus verstärkt. Patienten, die Sitagliptin Metformin Zentiva einnehmen, müssen deshalb vor exzessivem Alkoholkonsum, akut oder chronisch, gewarnt werden.
• -Leberinsuffizienz: Da Leberinsuffizienz in einigen Fällen mit Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte Sitagliptin Metformin Zentiva bei Patienten mit klinischem oder labortechnischem Verdacht auf eine Lebererkrankung nicht verwendet werden.
• -Vitamin B12 Blutspiegel: In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen wurde bei ca. 7% der Patienten eine Verminderung des vorher normalen Vitamin B12 Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen. Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Reduktion der B12 Absorption, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird. Für alle Patienten, die Sitagliptin Metformin Zentiva einnehmen, wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen und alle Abweichungen müssen gründlich untersucht und behandelt werden.
• -Personen mit inadäquater Zufuhr oder Absorption von Vitamin B12 oder Calcium scheinen prädisponiert, erniedrigte Vitamin B12 Blutspiegel aufzuweisen. Bei diesen Patienten ist alle 2 bis 3 Jahre eine routinemässige Vitamin B12 Bestimmung im Serum angezeigt.
• -Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit Sitagliptin Metformin Zentiva vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.
• -Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Bei Verdacht auf metabolische Azidose soll – unabhängig von der Genese – Sitagliptin Metformin Zentiva sofort abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden.
• -Verlust der Kontrolle über den Blutzuckerspiegel: Bei mit einem beliebigen Antidiabetikum stabil eingestellten Patienten kann in Stresssituationen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, temporär eine Entgleisung des Blutzuckerspiegels auftreten.
• -In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Sitagliptin Metformin Zentiva abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. Sitagliptin Metformin Zentiva kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.
• -Verwendung bei älteren Personen
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d'un traitement avec Sitagliptin Metformin Zentiva, la fonction rénale doit être examinée car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• +La fonction rénale doit être déterminée à intervalles réguliers à nouveau sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva, soit au minimum:
• +·une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +·tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≤59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés.
• +La prise de Sitagliptin Metformin Zentiva soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en-dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin Metformin Zentiva.
• +Sitagliptine
• +Myopathie/rhabdomyolyse
• +En rapport avec l'utilisation de Sitagliptin Metformin Zentiva des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• +La prescription de Sitagliptin Metformin Zentiva à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale.
• +·Hypothyroïdie non contrôlée.
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• +·Dépendance à l'alcool.
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptin Metformin Zentiva). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-Å“dème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications et effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +Pemphigoïde bulleuse
• +Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva (chlorhydrate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• +Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• +Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• +Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n'évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d'autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
• +La possibilité d'une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l'absence d'indices d'une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
• +L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• +Une fois qu'un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
• +Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d'apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu'en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• +Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d'une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d'une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
• +Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• +Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d'origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d'une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
• +Opérations: La prise de Sitagliptin Metformin Zentiva doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Consommation d'alcool: On sait que l'alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Sitagliptin Metformin Zentiva doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d'alcool.
• +Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Sitagliptin Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Dans des études cliniques contrôlées sur l'administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n'a pas été associée à des manifestations cliniques. Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une réduction de l'absorption de la vitamine B12, n'est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l'administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés. Un examen annuel des paramètres hématologiques est recommandé chez tous les patients sous Sitagliptin Metformin Zentiva et tous les écarts doivent être soigneusement examinés et traités.
• +Les personnes dont l'apport ou l'absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
• +Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Sitagliptin Metformin Zentiva mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• +L'examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas de suspicion d'acidose métabolique – quelle qu'en soit la genèse – la prise de Sitagliptin Metformin Zentiva doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé.
• +Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d'observer un dérèglement transitoire de l'équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
• +Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Sitagliptin Metformin Zentiva et d'administrer transitoirement de l'insuline à la place. Le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva pourra ensuite être poursuivi après la fin de l'épisode aigu.
• +Utilisation chez les personnes âgées
• -Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Sitagliptin Metformin Zentiva sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metforminassoziierten Laktatazidose notwendig (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -Sitagliptin
• -In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).
• -Metforminhydrochlorid
• -An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen andere klinische Erfahrungen keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• +Sitagliptine
• +Dans les études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
• +Chlorhydrate de metformine
• +Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, d'autres expériences cliniques n'ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50/850 mg Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Sitagliptin und Metformin
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.
• -Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin wurden keine durchgeführt. Jedoch wurden solche Studien mit den einzelnen Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, Sitagliptin und Metformin, durchgeführt.
• -Sitagliptin
• -In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.
• -In populations-pharmakokinetischen Analysen mit Typ 2 Diabetikern wurde kein klinisch signifikanter Einfluss der Begleitmedikamentationen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin festgestellt. Untersucht wurden für Typ 2 Diabetiker übliche Arzneimittel.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitaglitpin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitaglitptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• -Metforminhydrochlorid
• -Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.
• -Bei Glibenclamid wurden erniedrigte AUC- und Cmax-Werte beobachtet, aber diese waren stark variabel. Aufgrund der einmaligen Verabreichung der Arzneimittel in dieser Studie und aufgrund der fehlenden Korrelation zwischen Glibenclamid-Blutspiegel und pharmakodynamischer Wirkung ist keine klare Aussage über die klinische Signifikanz dieser Interaktion möglich.
• -Furosemid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Furosemid an gesunde Probanden wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beeinflusst wurden. Furosemid erhöhte die Cmax von Metformin im Plasma und Blut um 22% und die Metformin-AUC im Blut um 15%, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Metformin. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Metformin waren Cmax und AUC von Furosemid im Vergleich zur Monotherapie 31% bzw. 12% erniedrigt und die terminale Halbwertzeit war 32% kürzer, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Furosemid. Ãœber die Interaktion von Metformin und Furosemid bei längerer Anwendungsdauer sind keine Daten vorhanden.
• -Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.
• -Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den tubulären Transportsystemen in der Niere interferieren, welche an der renalen Eliminierung von Metformin beteiligt sind (z.B. organischer Kationentransporter-2 [OCT2] / Multidrug and toxin extrusion [MATE] Inhibitoren, wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition von Metformin und damit das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. Der Nutzen und die Risiken der gemeinsamen Anwendung dieser Substanzen mit Metformin sind daher abzuwägen.
• -Andere: Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie auslösen und so die Blutzuckereinstellung stören. Solche Arzneimittel sind beispielsweise die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenarzneimittel, Östrogene, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calcium-Kanalblocker und Isoniazid. Wenn eines dieser Arzneimittel einem Patienten verabreicht wird, der Sitagliptin Metformin Zentiva einnimmt, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, um eine adäquate Blutzuckereinstellung zu garantieren.
• -In Interaktionsstudien mit einmaliger Verabreichung wurde bei gesunden Probanden die Pharmakokinetik von Metformin und Propranolol sowie von Metformin und Ibuprofen nicht beeinflusst, wenn diese jeweils kombiniert verabreicht wurden.
• -Metformin wird kaum an Plasmaproteine gebunden und interagiert daher kaum mit stark proteingebundenen Arzneimitteln, wie beispielsweise Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid, ganz im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die stark an Serumproteine binden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Verwendung während der Schwangerschaft
• -Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin oder dessen einzelnen Inhaltsstoffen bei schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Deshalb ist die Sicherheit von Sitagliptin Metformin Zentiva für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Sitagliptin Metformin Zentiva wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.
• -Verwendung während der Stillzeit
• -Es wurden keine Studien mit der Kombination Sitagliptin/Metformin an laktierenden Tieren durchgeführt. In Studien mit den einzelnen Wirkstoffen wurden sowohl Sitagliptin als auch Metformin in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Sitagliptin Metformin Zentiva von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Sitagliptin/Metformin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Sitagliptin Metformin Zentiva die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10000, <1/1000; sehr selten <1/10000.
• -Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Häufig: Hypoglykämie.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• -In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
• -Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Nausea.
• -Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden
• -In den placebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie war die Häufigkeit einer Hypoglykämie (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt) im Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Metformin etwa gleich gross wie diejenige mit Metformin in Kombination mit Placebo.
• -Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1:
• -Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt), die bei Patienten mit der Kombinationstherapie beobachtet wurden
• - Anzahl Patienten (%)
• -Studie mit Sitagliptin und Metformin bei unter Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten Studie mit Sitagliptin als Add-on zu Metformin
• -Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Placebo und Metformin ≥1500 mg täglich Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin ≥1500 mg täglich
• -N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N= 237 N= 464
• -Hypoglykämie 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3)
• -Diarrhö 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)
• -Nausea 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)
• -Erbrechen 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• -Bauchschmerzen† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11 (3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)
• +Sitagliptine Metformine Zentiva 50/850 mg contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Sitagliptine et metformine
• +Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement associé avec des doses multiples de sitagliptine (50 mg 2x par jour) et de metformine (1000 mg 2x par jour) n'a influencé significativement ni la pharmacocinétique de la sitagliptine ni celle de la metformine.
• +Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été effectuée sur la combinaison sitagliptine/metformine. Toutefois, de telles études ont été réalisées sur les principes actifs individuels de Sitagliptin Metformin Zentiva, c'est-à-dire sur la sitagliptine et sur la metformine.
• +Sitagliptine
• +Des études d'interaction pharmacologique avec la sitagliptine n'ont montré aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatine, warfarine et contraceptifs oraux. Ces données laissent supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP3A4, 2C8 et 2C9. Des données obtenues in vitro laissent également supposer que la sitagliptine n'inhibe pas les CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'induit pas le CYP3A4.
• +Des analyses pharmacocinétiques de population auprès de patients diabétiques de type 2 n'ont constaté aucune influence significative de la médication concomitante sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Ces analyses se sont penchées sur les médicaments usuels utilisés chez les patients diabétiques de type 2.
• +L'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine a provoqué une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11%) ainsi que de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax, 18%) de la digoxine. Ces modifications ne sont pas cliniquement significatives. Les patients prenant de la digoxine devraient être surveillés en conséquence.
• +L'administration simultanée d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique orale de 600 mg de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine-p, a provoqué une augmentation de l'AUC de la sitagliptine de près de 29% ainsi qu'une hausse de la Cmax de la sitagliptine de 68%. Les modifications observées au niveau de la pharmacocinétique de la sitagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Glibenclamide: Dans une étude d'interaction avec administration unique à des patients diabétiques de type 2, la prise simultanée de metformine et de glibenclamide n'a modifié ni la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la metformine.
• +Des valeurs réduites de l'AUC et de la Cmax du glibenclamide ont été observées mais de façon fortement variable. Vu l'administration unique des médicaments dans cette étude et vu l'absence d'une corrélation entre le taux sanguin de glibenclamide et les effets pharmacodynamiques, il est impossible de se prononcer clairement sur la signification clinique de cette interaction.
• +Furosémide: Une étude d'interaction avec administration unique de metformine et de furosémide chez des volontaires sains a montré que les paramètres pharmacocinétiques des deux principes actifs ont été influencés. Le furosémide a fait augmenter la Cmax de la metformine de 22% dans le plasma et le sang et l'AUC de la metformine de 15% dans le sang, sans exercer une influence significative sur la clairance rénale de la metformine. Lors d'une administration concomitante de metformine, la Cmax et l'AUC du furosémide ont été réduites respectivement de 31% et de 12% par rapport à la monothérapie. La demi-vie terminale a été raccourcie de 32% sans influence significative sur la clairance rénale du furosémide. On ne dispose pas de données sur l'interaction entre metformine et furosémide dans le cadre d'un traitement prolongé.
• +Nifédipine: Une étude d'interaction avec administration unique de metformine et de nifédipine chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de nifédipine faisait augmenter la Cmax et l'AUC de la metformine respectivement de 20% et de 9% dans le plasma et que la metformine était davantage éliminée dans l'urine.
• +Les valeurs de Tmax et de demi-vie n'ont pas été influencées. La nifédipine semble accélérer l'absorption de la metformine. La metformine n'exerce guère d'influence sur la nifédipine.
• +L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• +Autres: Certains médicaments peuvent déclencher une hyperglycémie et perturber ainsi l'équilibre glycémique. Ces médicaments englobent par exemple les diurétiques thiazidiques et autres, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les médicaments pour la glande thyroïde, les Å“strogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, la niacine, les sympathicomimétiques, les bloqueurs des canaux calciques et l'isoniazide. Si l'un de ces médicaments est administré à un patient traité par Sitagliptin Metformin Zentiva, ce patient doit être surveillé de près pour assurer un équilibre glycémique adéquat.
• +Dans des études d'interaction avec administration unique chez des volontaires sains, la pharmacocinétique de la metformine et du propranolol ainsi que la pharmacocinétique de la metformine et de l'ibuprofène n'ont pas été influencées lors d'une administration des associations correspondantes.
• +La metformine ne se lie presque pas aux protéines plasmatiques et n'interagit donc guère – contrairement aux sulfonylurées, qui se lient fortement aux protéines sériques – avec les médicaments fortement liés aux protéines, par exemple les salicylates, les sulfamides, le chloramphénicol et le probénécide.
• +Grossesse, allaitement
• +Emploi pendant la grossesse
• +Aucune étude adéquate et sévèrement contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes sur la combinaison sitagliptine/metformine ou ses composants individuels. C'est pourquoi la sécurité de Sitagliptin Metformin Zentiva chez les femmes enceintes n'est pas connue.
• +La prise de Sitagliptin Metformin Zentiva, ainsi que celle d'autres antidiabétiques oraux, n'est pas recommandée durant la grossesse.
• +Emploi en période d'allaitement
• +Aucune étude n'a été effectuée sur des animaux en lactation avec la combinaison sitagliptine/metformine. Dans les études sur les principes actifs individuels, aussi bien la sitagliptine que la metformine ont été excrétées dans le lait des rates en lactation. On ignore si la sitagliptine passe également dans le lait maternel humain. C'est pourquoi Sitagliptin Metformin Zentiva ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les effets de Sitagliptin Metformin Zentiva sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Metformin Zentiva influence les capacités de conduire et d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé à la sitagliptine et à la metformine a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé à la sitagliptine et à la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
• +Les incidences des effets indésirables sont définies comme suit: fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10 000, <1/1000; très rares <1/10 000.
• +Traitement d'association à la sitagliptine et à la metformine
• +Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Fréquents: hypoglycémie.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: diarrhées, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé à la metformine, 464 patients traités à la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités à la metformine ont reçu un placebo.
• +Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: nausées.
• +Hypoglycémie et troubles gastro-intestinaux
• +Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo.
• +L'incidence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
• +Tableau 1:
• +Hypoglycémie et troubles gastro-intestinaux (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) chez les patients sous traitement associé
• + Nombre de patients (%)
• +Étude sur la sitagliptine et la metformine chez des patients dont l'équilibre glycémique était insuffisant avec un régime alimentaire et un exercice physique régulier comme seuls traitements Étude sur la sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus de la metformine
• +Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Placebo et metformine ≥1500 mg par jour Sitagliptine 100 mg 1x par jour et metformine ≥1500 mg par jour
• +N=176 N=179 N=364 N=372 N=237 N=464
• +Hypoglycémie 1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3)
• +Diarrhées 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4)
• +Nausées 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3)
• +Vomissements 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• +Douleurs abdominales† 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11 (3.0) 9 (3.8) 10 (2.2)
• -† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
• -†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
• -In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
• -Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypoglykämie.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Obstipation.
• -Während der Behandlung mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet.
• -Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• -Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Sitagliptin
• -Bei Patienten, die Sitagliptin einnahmen, wurden keine arzneimittelbedingten, unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥1% beobachtet.
• -Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Metformin
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• -Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Metallgeschmack (3%).
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
• -Funktionsstörungen der Leber und Galle
• -In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -Postmarketing Erfahrungen
• -Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• -Laborwerte
• -Sitagliptin
• -Die Häufigkeit von Veränderungen der Laborparameter war bei den mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten ähnlich wie bei der Kontrollgruppe, die mit Placebo und Metformin behandelt wurde.
• -In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwar aufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Metforminhydrochlorid
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen, wurde bei ca. 7% der Patienten eine Erniedrigung des vorher normalen Vitamin B12 Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen.
• -Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B12 Absorption durch den B12-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Sitagliptin
• -In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• -Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• -Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• -In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Im Fall einer Ãœberdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht absorbierten Wirkstoffen aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Ãœberwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.
• -Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.
• -Metforminhydrochlorid
• -Ãœberdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Ãœberdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Ãœberdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +† Dans l'étude auprès de patients insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et un exercice physique régulier, les symptômes abdominaux ont également été comptés en tant que douleurs abdominales.
• +†† Données groupées pour les patients ayant reçu de plus faibles/de plus fortes doses de metformine.
• +Dans toutes les études, tous les effets indésirables considérés comme des épisodes d'hypoglycémie – avec ou sans confirmation par un contrôle de la glycémie – ont été pris en compte.
• +Sitagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée
• +Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (n = 116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (n = 113):
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypoglycémie.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: constipation.
• +Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement à la sitagliptine associée à la metformine.
• +Sitagliptine en association avec la metformine et l'insuline
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 229) et plus souvent que sous placebo (n = 233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), Å“dème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Effets indésirables connus sous sitagliptine
• +Chez les patients prenant de la sitagliptine, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé à une incidence ≥1%.
• +Effets indésirables connus sous metformine
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• +Très rares: taux sanguin réduit de vitamine B12.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patient-années, cf. la section «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: goût métallique dans la bouche (3%).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Dans des cas isolés: valeurs anormales des tests hépatiques fonctionnels, par exemple taux accrus de transaminases ou hépatite (réversible après l'arrêt d'administration de la metformine).
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très rares: réactions cutanées telles qu'érythème, prurit, urticaire.
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Expériences post-commercialisation
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de sitagliptine/metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptin Metformin Zentiva. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de sitagliptine/metformine Zentiva ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-Å“dème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +Investigations
• +Sitagliptine
• +L'incidence des anomalies de paramètres de laboratoire a été similaire entre le groupe sous sitagliptine et metformine et le groupe témoin sous placebo et metformine.
• +Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules par µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules par µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Dans des études cliniques contrôlées sur l'administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n'a pas été associée à des manifestations cliniques.
• +Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une interférence avec l'absorption de la vitamine B12 par le complexe B12-facteur intrinsèque, n'est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l'administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +sitagliptine
• +Dans les études cliniques contrôlées auprès de volontaires sains, des doses uniques de sitagliptine atteignant jusqu'à 800 mg ont généralement été bien tolérées.
• +Pour une dose de 800 mg de sitagliptine, une étude a observé des sus-décalages minimaux de l'intervalle QT, cependant jugés comme sans signification clinique.
• +Dans les études cliniques il n'existe pas de données sur les doses supérieures à 800 mg.
• +Dans des études de phase I avec administrations multiples de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant ≤10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes couvrant jusqu'à 28 jours, aucun effet indésirable dépendant de la dose n'a été observé cliniquement.
• +Dans le cas d'un surdosage, il convient de prendre les mesures de soutien habituelles, par exemple l'élimination des substances actives encore non absorbées dans le tractus gastro-intestinal, la surveillance clinique (y compris par ECG) et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement de soutien.
• +La sitagliptine n'est que modérément dialysable. Au cours d'études cliniques, près de 13,5% de la dose a été éliminée durant une hémodialyse de trois à quatre heures. Une hémodialyse plus longue peut être envisagée si elle est cliniquement utile. On ignore si la sitagliptine peut être dialysée par dialyse péritonéale.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Des surdosages de metformine se sont déjà produits, même à des doses de plus de 50 grammes. Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% des cas, cependant sans qu'un rapport causal avec la metformine ait pu être démontré. Dans environ 32% des cas de surdosage à la metformine, une acidose lactique a été constatée (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). La metformine étant dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse est recommandée pour éliminer la metformine accumulée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht, wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
• -Metforminhydrochlorid
• -Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioequivalenz von Sitagliptin/Metformin und gleichzeitig verabreichten Sitagliptin und Metforminhydrochlorid wurde gezeigt. Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte die glykämische Kontrolle in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
• -Sitagliptin und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2
• -An einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Sitagliptin und Metformin nahmen während 24 Wochen insgesamt 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, die trotz Diät und körperlicher Betätigung eine inadäquate Blutzuckereinstellung aufwiesen.
• -Bei Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Diät und Bewegung alleine erzielte die Kombination von Sitagliptin und Metformin signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Nüchtern-Plasmaglukose) und 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, zur Metformin-Monotherapie und zur Sitagliptin-Monotherapie (p<0.001; Tabelle 2, Abbildung 1). Eine Verbesserung mit fast maximaler FPG-Reduktion wurde am ersten Endpunkt nach 3 Wochen erreicht (entsprechend dem ersten Endpunkt nach Beginn der Therapie) und konnte während der ganzen 24-wöchigen Studie aufrechterhalten werden. Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• -Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• -Abb. 1: Mittlere Veränderung der HbA1c über 24 Wochen gegenüber den Ausgangswerten mit Sitagliptin und Metformin alleine und in Kombination bei Patienten mit Typ-2 Diabetes†
• +Mécanisme d'action
• +La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), sont libérées toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 au GLP-1 ou aux inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'absorption tissulaire de glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon accompagnées de concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose. Lors d'une glycémie basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Grâce au GLP-1 et au GIP, la sécrétion d'insuline est augmentée lorsque la glycémie dépasse les valeurs normales. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est régulée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue de celui des sulfonylurées. Celles-ci provoquent une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse, ce qui peut provoquer une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, ses concentrations thérapeutiques n'inhibent pas les enzymes apparentées DPP-8 et DPP-9, très similaires.
• +Chlorhydrate de metformine
• +La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement à la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +Des études cliniques avec administration concomitante de sitagliptine et de metformine ont constaté une amélioration significative du contrôle de l'équilibre glycémique chez les patients adultes souffrant d'un diabète de type 2. La bioéquivalence entre sitagliptine/metformine et un traitement composé des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine administrés de façon concomitante a été démontrée. L'association de sitagliptine et de metformine a amélioré le contrôle de l'équilibre glycémique dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
• +Sitagliptine et metformine chez les patients diabétiques de type 2
• +Une étude en double aveugle de 24 semaines, randomisée, avec contrôle par placebo, a examiné la sécurité et l'efficacité de l'association de sitagliptine et de metformine chez 1091 patients diabétiques de type 2 qui présentaient un équilibre glycémique insuffisant malgré un régime alimentaire et un exercice physique régulier.
• +Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p <0,001; Tableau 2, Figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• +L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la race ou la valeur initiale du BMI. Les examens de la fonction des cellules bêta, HOMAβ, de même que le rapport pro-insuline/insuline, ont également montré une amélioration sous l'association sitagliptine-metformine en comparaison avec chacune des substances seules. Les paramètres lipidiques n'ont pas été influencés. Les réductions moyennes du taux d'HbA1c observées dans le sous-groupe des patients sans traitement antidiabétique avant l'étude ont été: -1,06% sous sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88); -1,09% sous metformine 500 mg deux fois par jour (n = 90); -1,24% sous metformine 1000 mg deux fois par jour (n = 87); -1,59% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 500 mg deux fois par jour (n = 100); -1,94% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 1000 mg deux fois par jour (n = 86); -0,17% sous placebo (n= 83).
• +Fig. 1: Variation moyenne du taux d'HbA1c sur 24 semaines par rapport aux valeurs initiales, sous sitagliptine seule, metformine seule et sous association des deux substances chez des patients diabétiques de type 2†
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -Tabelle 2:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen †
• - Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 mg b.i.d. Metformin 1000 mg b.i.d. Sitagliptin 50 mg b.i.d + Metformin 1000 mg b.i.d.
• +† Population de tous les patients traités (analyse en intention de traitement, ITT), moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +Tableau 2:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final à 24 semaines†
• + Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• -Ausgangswert (Mittel) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• +Valeur initiale (moyenne) 8.68 8.87 8.90 8.79 8.68 8.76
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.17 -0.66 -0.82 -1.40 -1.13 -1.90
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -0.83§ -0.99§ -1.57§ -1.30§ -2.07§
• +Patients (%) avec taux d'HbA1c <7% 15 (9.1) 35 (20.0) 41 (23.0) 79 (43.2) 68 (38.4) 118 (66.3)
• -Ausgangswert (Mittel) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Ausgangswert (Mittel) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• -Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -Ausgangswert (Mittel) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• +Valeur initiale (moyenne) 10.91 11.19 11.40 11.33 10.94 10.93
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.32 -0.97 -1.52 -2.62 -1.63 -3.55
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) - -1.29§ -1.84§ -2.94§ -1.95§ -3.87§
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• +Valeur initiale (moyenne) 15.38 15.86 16.26 16.21 15.74 15.94
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0.02 -2.88 -2.97 -5.14 -4.33 -6.48
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2.9§ -2.98§ -5.16§ -4.35§ -6.49§
• +Poids corporel (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• +Valeur initiale (moyenne) 90.1 85.9 88.1 90.0 89.4 88.2
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.9 0.0 -0.9 -0.6 -1.1 -1.3
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0.9¶ 0.1# 0.4# -0.1# -0.3#
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ p=0.005 im Vergleich zu Placebo.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie eine inadäquate Blutzuckereinstellung haben
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• -In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• -Abb. 2: Mittlere Veränderung des HbA1c-Ausgangswertes in 24 Wochen bei einer täglichen 100 mg-Dosis Sitagliptin und Metformin oder Placebo und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2† ‡
• +† All Patients Treated Population (une analyse en intention de traitement, ITT).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p <0,001 par rapport au placebo.
• +** Population de tous les patients tels que traités (all Patients as Treated, APaT) à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ p = 0,005 par rapport au placebo.
• +# Statistiquement non significatif (p ≥0,05) par rapport au placebo.
• +En outre, cette étude a inclus des patients (n = 117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17,47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24,5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2,9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1,3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• +Traitement complémentaire à la sitagliptine chez les patients n'atteignant pas un bon équilibre glycémique sous metformine seule
• +Deux études cliniques effectuées en double aveugle avec contrôle par placebo auprès de patients diabétiques de type 2 ont évalué la sécurité et l'efficacité d'une association sitagliptine-metformine. Dans les deux études, des patients présentant une glycémie mal contrôlée ont poursuivi leurs prises de metformine ≥1500 mg tout en prenant de façon randomisée soit 100 mg de sitagliptine, soit un placebo en plus du traitement en cours à la metformine.
• +Dans une étude, 701 patients ont été traités 24 semaines soit avec 100 mg de sitagliptine, soit avec un placebo. L'ajout de la sitagliptine au traitement en cours à la metformine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,65%), du FPG (-1,41 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 h (-2,81 mmol/l) en comparaison avec l'ajout du placebo au traitement en cours à la metformine (voir la Fig. 2 et Tableau 3). L'amélioration du taux d'HbA1C par rapport au placebo n'a pas été influencée par le taux initial d'HbA1C, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique ou les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
• +Fig. 2: Modification moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale chez des patients diabétiques de type 2 traités avec une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en association avec de la metformine ou avec un placebo en plus de la metformine† ‡
• -† Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
• -‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -Tabelle 3:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie)
• -Sitagliptin als Add-on-Therapie bei Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung unter Metformin†
• - Sitagliptin 100 mg q.d. + Metformin Placebo + Metformin
• +† Patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule.
• +‡ All Patients Treated Population. Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +Tableau 3:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines)
• +Traitement complémentaire à la sitagliptine chez des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine seule†
• + Sitagliptine 100 mg par jour + metformine Placebo + metformine
• -Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.67 -0.02
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.65§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +Valeur initiale (moyenne) 7.96 8.03
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.67 -0.02
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0.65§
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.94 0.47
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -1.41§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -3.44 -0.63
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -2.81§
• -Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• -Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.7 -0.6
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡) -0.1¶
• +Valeur initiale (moyenne) 9.44 9.64
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.94 0.47
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -1.41§
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Valeur initiale (moyenne) 15.25 15.13
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -3.44 -0.63
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -2.81§
• +Poids corporel (kg)** N = 399 N = 169
• +Valeur initiale (moyenne) 86.9 87.6
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0.7 -0.6
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0.1¶
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -¶ Statistisch nicht relevant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• -Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement antidiabétique antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p <0,001 par rapport au placebo + metformine.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• +Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1,82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont atteint des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir la Fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1,13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1,56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2,03 mmol/l).
• +Fig. 3: Profils glycémiques de 24 h chez des patients diabétiques de type 2 au bout de 4 semaines de traitement à la sitagliptine 50 mg 2x par jour associée à la metformine ou au placebo associé à la metformine †
• -† Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung mit einer Metformin-Monotherapie.
• -Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, die mit einer Kombination von Metformin und Glimepirid eine inadäquate Blutzuckereinstellung aufwiesen
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• -Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• -Tabelle 4
• -Glykämische* Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) mit Sitagliptin zusätzlich zur Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin†
• - Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Placebo + Glimepirid + Metformin
• +† Patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant sous metformine seule.
• +Ajout de sitagliptine au traitement de patients n'ayant pas atteint un équilibre glycémique suffisant avec l'association de metformine et de glimépiride
• +Une étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo auprès de 441 patients diabétiques de type 2, a évalué l'efficacité de la sitagliptine à la dose de 100 mg une fois par jour en association avec le glimépiride (en monothérapie ou en association avec la metformine). Dans cette étude, 220 patients suivaient déjà un traitement associant le glimépiride (≥4 mg par jour) et la metformine (≥1500 mg par jour).
• +L'association de sitagliptine, de glimépiride et de metformine a permis en comparaison avec le placebo une réduction significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (-0,89%) et de la glycémie à jeun (FPG -1,15 mmol/l) (voir le Tableau 4). Les patients ayant présenté initialement un taux plus élevé d'HbA1c ont atteint une plus forte réduction moyenne du taux d'HbA1c par rapport au placebo.
• +Tableau 4:
• +Paramètres glycémiques* et poids corporel à l'examen final (étude de 24 semaines) chez les patients traités à la sitagliptine en plus du traitement associant le glimépiride et la metformine†
• + Sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• -Ausgangswert (Mittel) 8.27 8.28
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.59 0.30
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -0.89§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 26 (22.6) 1 (1.0)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,27 8,28
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,59 0,30
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -0,89§
• +Patients (%) avec un taux d'HbA1c <7% 26 (22,6) 1 (1,0)
• -Ausgangswert (Mittel) 9.96 9.94
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.43 0.72
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.15§
• -Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• -Ausgangswert (Mittel) 86.5 84.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ 0.4 -0.7
• -Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 1.1††
• +Valeur initiale (moyenne) 9,96 9,94
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,43 0,72
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -1,15§
• +Poids corporel (kg)** N = 102 N = 74
• +Valeur initiale (moyenne) 86,5 84,6
• +Variation vs valeur initiale (moyenne ajustée‡) 0,4 -0,7
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) 1,1††
• -* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo
• -Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, welche unter einer Kombination von Metformin und Insulin ungenügend kontrolliert sind:
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• -Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• -Tabelle 5:
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einer stabilen Dosis Insulin†
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin + Metformin Placebo + Insulin + Metformin
• +* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glycémie à jeun
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement antérieur et de la valeur initiale.
• +§ p <0,001 versus placebo.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +†† p = 0,007 versus placebo
• +Sitagliptine en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment traités avec une association de metformine et d'insuline
• +641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour en association avec une dose stable d'insuline. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine. Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine ou un placebo en tant que traitement complémentaire. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• +L'association de sitagliptine, de metformine et d'insuline a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la glycémie à jeun et de la PPG au bout de 2 heures (Tableau 5). L'amélioration du taux de HbA1c par rapport au placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, de la durée du diabète depuis le diagnostic, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Une modification significative du poids corporel par rapport à la valeur initiale n'a été observée dans aucun des groupes.
• +Tableau 5:
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline †
• + Sitagliptine 100 mg + insuline + metformine Placebo + insuline + metformine
• -Ausgangswert (Mittel) 8.73 8.60
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.66 -0.13
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§) -0.53**
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 32 (14.3) 12 (5.2)
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Ausgangswert (Mittel) 9.5 9.7
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -1.2 -0.2
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.0**
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Ausgangswert (Mittel) 15.4 15.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.1 0.1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.2**
• -Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Ausgangswert (Mittel) 87.9 88.0
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.1 0.0
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.1#
• +Valeur initiale (moyenne) 8,73 8,60
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,66 -0,13
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0,53**
• +Patients (%) avec HbA1c <7% 32 (14,3) 12 (5,2)
• +FPG (mmol/l) N = 225 N = 229
• +Valeur initiale (moyenne) 9,5 9,7
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -1,2 -0,2
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1,0**
• +PPG à 2 h (mmol/l) N = 182 N = 189
• +Valeur initiale (moyenne) 15,4 15,4
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,1 0,1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• +Poids corporel (kg)¶ N = 201 N = 200
• +Valeur initiale (moyenne) 87,9 88,0
• +Modification par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -0,1 0,0
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• -† «All-Patients-Treated» Population (Intention-to-treat-Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• -§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• -** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• -Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
• -Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin
• -Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -Metforminhydrochlorid
• -Die prospektive, randomisierte Studie (UKPDS) hat den langfristigen Vorteil einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Diabetes Typ 2 bestätigt. Die Analyse der Resultate bei übergewichtigen Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem eine Diät allein nicht geholfen hatte, zeigte:
• -&#xF0B7;in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• -&#xF0B7;eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• -&#xF0B7;eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• -&#xF0B7;eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• -Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.68-0.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0.70; 95% KI, 0.63-0.79; p<0.001).
• -Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
• -Tabelle 6:
• -Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% KI) p-Wert†
• -N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre* N (%) Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre
• -Analyse der Intention-to-Treat Population
• -Anzahl Patienten 7332 7339 0.98 (0.89–1.08) <0.001
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• -Sekundäre Ereignisse
• -Kardiovaskulärer Tod 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.711
• -Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.487
• -Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.760
• -Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.419
• -Tod jeglicher Ursache 547 (7.5) 2.5 537 (7.3) 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.875
• -Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.983
• +† All Patients treated Population (une analyse Intention-to-treat).
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement à l'insuline (prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) lors de la visite 1 et en fonction de la valeur initiale.
• +§ Stratification en fonction de l'insuline; l'interaction n'était pas significative (p >0,10).
• +** p <0,001 versus placebo.
• +¶ All Patients as Treated (APaT) Population, à l'exclusion des données après un traitement glycémique d'urgence.
• +# Statistiquement non significatif (p ≥0,05) par rapport au placebo.
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N=285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N=283). Cette différence était statistiquement significative (p=0,007).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• +Étude contrôlée avec substance active (glipizide) en association avec la metformine
• +Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle avec glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine (n = 588), soit du glipizide (n = 584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10,3 mg.
• +Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0,67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0,56 mmol/l sous sitagliptine et de 0,42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• +Chlorhydrate de metformine
• +L'étude prospective randomisée UKPDS a confirmé les avantages à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats – obtenus chez des patients présentant une surcharge pondérale et traités à la metformine après qu'un régime alimentaire se fut avéré insuffisant à lui seul – a révélé:
• +·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p = 0,0034.
• +·Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patient-années, p = 0,017.
• +·Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18,9 sur 1000 patient-années (p = 0,021).
• +·Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p = 0,01).
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• +Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
• +Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque la sitagliptine était administrée chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 6).
• +Tableau 6:
• +Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• + Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• +N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• +Analyse de la population en intention de traiter
• +Nombre de patients 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
• +Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• +Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• +Événements secondaires
• +Décès cardiovasculaires 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
• +Tous les infarctus du myocarde (fatals et non fatals) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
• +Tous les AVC (fatals et non fatals) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
• +Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• +Décès toutes causes 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
• +Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• -* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• -‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• -Sitagliptin Add-on-Therapie bei pädiatrischen Patienten, die mit Metformin mit oder ohne Insulin inadäquat kontrolliert sind
• -Insgesamt nahmen 220 pädiatrische Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes Typ 2 und inadäquater glykämischer Kontrolle mit Metformin mit oder ohne Insulin an zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, Parallelgruppenstudien über 54 Wochen teil. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin 100 mg (verabreicht als Sitagliptin + Metformin oder Sitagliptin + Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (XR)) wurde mit der zusätzlichen Gabe von Placebo zu Metformin oder Metformin XR verglichen.
• -Obwohl für Sitagliptin + Metformin / Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Ãœberlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher soll Sitagliptin Metformin Zentiva bei pädiatrischen Patienten zwischen 10 und 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden
• -In klinischen Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren war das Profil der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Bei pädiatrischen Patienten, die mit oder ohne Basalinsulin behandelt wurden, war Sitagliptin mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien verbunden.
• -Pharmakokinetik
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• +‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• +Traitement d'appoint par la sitagliptine chez les patients pédiatriques présentant un contrôle insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline
• +Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• +Bien qu'une analyse poolée de ces deux études à la semaine 20 ait montré une supériorité en termes de baisse du taux d'HbA1c pour sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR par rapport à la metformine, les résultats des différentes études étaient incohérents. Par ailleurs, l'efficacité de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine XR n'était pas supérieure à celle de la metformine à la semaine 54. Sitagliptin Metformin Zentiva ne doit donc pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans en raison de son efficacité insuffisante.
• +Dans les études cliniques réalisées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil d'effets indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques traités ou non par de l'insuline basale, la sitagliptine était associée à un risque accru d'hypoglycémies.
• +Pharmacocinétique
• -Die Resultate einer Bioäquivalenzstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass die Kombinationstabletten Sitagliptin/Metformin (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) 50 mg/500 mg und 50 mg/1000 mg bioäquivalent sind mit der gleichzeitigen Einnahme der entsprechenden Dosen Sitagliptin und Metforminhydrochlorid als separate Tabletten.
• +Les résultats d'une étude de bioéquivalence auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés sitagliptine/metformine (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) 50 mg/500 mg et 50 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
• -Sitagliptin
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Metforminhydrochlorid
• -Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette, welche nüchtern verabreicht wurde, beträgt ca. 50-60%. Studien mit oralen Einzeldosierungen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand von 850 mg Einzeldosis-Tabletten Metformin, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen wurden, im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 40% tiefer, die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration versus Zeit (AUC) war 25% geringer und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war 35 Minuten verzögert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Sitagliptine
• +La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à jeun est d'environ 50 à 60%. Des études avec des doses orales uniques de comprimés de chlorhydrate de metformine (500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg) montrent que la biodisponibilité n'augmente pas de façon proportionnelle à la dose. Cela semble être dû plutôt à une moindre absorption qu'à une modification de l'élimination. L'ingestion de nourriture réduit et retarde légèrement l'absorption de la metformine. Ce phénomène a été confirmé sur la base d'une dose unique de 850 mg de metformine prise avec un repas en comparaison avec la même dose prise sans repas: la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) a été plus faible de 40% et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) a été réduite de 25%. Le temps écoulé jusqu'à obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été prolongé de 35 minutes. L'importance clinique de ces modifications est inconnue.
• -Sitagliptin
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
• -Metforminhydrochlorid
• -Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• -Metabolismus
• -Sitagliptin
• -Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• -Metforminhydrochlorid
• -Studien mit intravenösen Einzeldosen an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird, in der Leber nicht metabolisiert (beim Menschen wurden keine Metaboliten gefunden) und biliär nicht ausgeschieden wird.
• -Elimination
• -Sitagliptin
• -Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
• -Metforminhydrochlorid
• -Die renale Clearance ist ca. 3.5 mal grösser als die Kreatinin-Clearance, was darauf schliessen lässt, dass die tubuläre Sekretion den wichtigsten Weg der Metformin-Eliminierung darstellt. Nach oraler Verabreichung wird ca. 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden via Niere ausgeschieden, wobei die Eliminierungshalbwertszeit im Plasma ca. 6.2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die Eliminierungshalbwertszeit ca. 17.6 Stunden, was darauf schliessen lässt, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsraum sein könnte.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Sitagliptin
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Metforminhydrochlorid
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Leberfunktionsstörung
• -Sitagliptin
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• -Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -Metforminhydrochlorid
• -Für Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
• -Anwendung bei älteren Personen
• -Sitagliptin
• -Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -Metforminhydrochlorid
• -Es existieren nur wenige Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien über Metformin bei gesunden älteren Personen. Diese deuten darauf hin, dass bei gesunden älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden die Gesamtplasma-Clearance von Metformin erniedrigt, die Halbwertszeit verlängert und Cmax erhöht ist.
• -Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe GLUCOPHAGE1 Fachinformation).
• -1 GLUCOPHAGE® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• -Verwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosis von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre alt) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma um ca. 18% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bei einer Dosis von 100 mg.
• -Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten < 10 Jahre alt durchgeführt.
• -Geschlecht
• -Sitagliptin
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Metforminhydrochlorid
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin von gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes Typ 2 unterschieden sich nicht wesentlich, wenn sie entsprechend dem Geschlecht analysiert wurden. Desgleichen konnte in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes Typ 2 gezeigt werden, dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen ähnlich war.
• -Rasse
• -Sitagliptin
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Metforminhydrochlorid
• -Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n=249), Schwarzen (n=51) und Lateinamerikanern (n=24) als vergleichbar.
• -Body-Mass-Index (BMI)
• -Sitagliptin
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -Präklinische Daten
• -Sitagliptin und Metformin
• -Mit Sitagliptin/Metformin als Kombinationspräparat wurden präklinische toxikokinetische und orale Toxizitätsstudien bei Hunden durchgeführt.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -Es wurden keine präklinischen Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität oder Effekte auf die Reproduktion mit dem Kombinationsprodukt Sitagliptin/Metformin durchgeführt. Die folgenden Daten sind die Ergebnisse von separaten Studien mit Sitagliptin bzw. Metformin allein.
• -Sitagliptin
• -In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxisch noch als mutagen.
• -In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53-Wochenstudie (10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• -Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• -Es wurden keine Studien mit Sitagliptin, Metformin und Sulfonylharnstoff durchgeführt.
• -Metforminhydrochlorid
• -Präklinische Daten aus konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels sowie Studien der Genotoxizität, des karzinogenen Potenzials und der Reproduktionstoxizität zeigen, dass durch die Einnahme von Metformin keine speziellen Gefahren für Menschen entstehen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Ablaufdatum «EXP» verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Lagerung in der Originalverpackung und nicht über 30 °C.
• -Das Arzneimittel muss ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• -Zulassungsnummer
• -68842 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50mg/500mg; 50mg/850mg und 50mg/1000mg in Packungen zu 56 und 196 Filmtabletten.
• +Sitagliptine
• +Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
• +Chlorhydrate de metformine
• +Le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après la prise de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine a été en moyenne de 654 ± 358 l. Contrairement aux sulfonylurées, qui se lient à plus de 90% aux protéines plasmatiques, la metformine ne présente guère de liaison aux protéines plasmatiques. La metformine se répartit dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux schémas posologiques et dosages cliniques normaux des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état stationnaire – normalement inférieures à 1 µg/ml – sont atteintes en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine, les taux maximaux de metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même aux doses maximales.
• +Métabolisme
• +Sitagliptine
• +La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites ont contribué à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Des études avec des doses intraveineuses uniques chez des volontaires sains montrent que la metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée, sans être métabolisée dans le foie (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'homme) ni éliminée dans la bile.
• +Élimination
• +Sitagliptine
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 de l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• +Trouble de la fonction rénale
• +Sitagliptine
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Sitagliptine
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l' AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Il n'existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
• +Utilisation chez les personnes âgées
• +Sitagliptine
• +Selon les données de phase I et II d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures de près de 19%.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Il n'existe que peu de données d'études pharmacocinétiques contrôlées sur la metformine chez les sujets âgés sains. Elles suggèrent que chez les personnes âgées saines, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, la demi-vie prolongée et la Cmax accrue en comparaison avec les sujets sains encore jeunes.
• +Ces données font supposer que l'influence de l'âge des patients sur la pharmacocinétique de la metformine provient essentiellement d'altérations de la fonction rénale (voir l'information professionnelle de GLUCOPHAGE1).
• +1 GLUCOPHAGE® est une marque déposée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KGaA à Darmstadt, Allemagne.
• +Emploi chez les enfants et les adolescents
• +La pharmacocinétique de la sitagliptine (dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC plasmatique de la sitagliptine, ajustée à la dose, était inférieure d'env. 18% à celle observée chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 recevant une dose de 100 mg.
• +Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
• +Sexe
• +Sitagliptine
• +Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets anti-hyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• +Race
• +Sitagliptine
• +Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n = 249), les Afro-américains (n = 51) et les Latino-américains (n = 24).
• +Indice de masse corporelle (Body-Mass-Index, BMI)
• +Sitagliptine
• +Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Données précliniques
• +Sitagliptine et metformine
• +Le médicament associé sitagliptine/metformine a été soumis à des études précliniques toxicocinétiques et de toxicité orale chez le chien.
• +Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées à la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau d'effet nul (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2,5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• +Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le médicament associé sitagliptine/metformine sur le potentiel cancérigène, la mutagénicité, la perturbation de la fertilité ou les effets sur la reproduction. Les données suivantes proviennent d'études séparées sur la sitagliptine seule et la metformine seule.
• +Sitagliptine
• +Lors d'études non cliniques chez des rats, des effets toxiques de la sitagliptine n'ont été observés qu'à des expositions largement supérieures à la dose humaine, de sorte qu'ils ne doivent pas être pris en compte pour l'utilisation normale chez l'être humain. Au cours d'études précliniques sur la sécurité, la sitagliptine ne s'est avérée ni génotoxique, ni mutagène.
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une salivation, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution des activités et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours des études sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était lors de l'étude à 53 semaines (10 mg/kg/jour) 5 fois plus élevée que dans l'étude à 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• +D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +Dans l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans la dose maximale tolérée, de 500 mg/kg/jour, par voie orale. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats du sexe masculin et féminin, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation des cas d'adénomes hépatiques et de cancers a été observée chez les rats du sexe masculin et une hausse des cas de cancers du foie a été constatée chez des rats du sexe féminin ayant reçu des doses élevées. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain, de 100 mg/jour, cette dose correspondait à 58 fois l'exposition humaine chez des rats. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que, chez le rat, l'induction d'une néoplasie hépatique était en corrélation avec l'hépatotoxicité, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +Aucun effet négatif sur la fertilité de rats du sexe masculin et féminin ayant reçu de la sitagliptine par voie orale avant ou durant l'accouplement, à des doses pouvant aller jusqu'à 1000 mg/kg/jour (correspondant à près de cent fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour pour l'adulte) n'a été observé.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fÅ“tales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.
• +Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.
• +Chlorhydrate de metformine
• +Les données précliniques d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, d'études de toxicité avec administrations répétées du médicament et d'études sur la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction montrent qu'aucun danger spécifique ne découle d'une prise de la metformine chez l'homme.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l’emballage d’origine et à des températures ne dépassant pas 30°C.
• +Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +68842 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg; 50 mg/850 mg et 50 mg/1000 mg en boîtes de 56 et de 196 comprimés pelliculés.
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information