• -50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg sodium.
• +50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg sodium.
• -L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (enviro 0.03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0.015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• -Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (n = 116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (n = 113):
• +Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (N=116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (N=113):
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (n = 229) et plus souvent que sous placebo (n = 233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N=229) et plus souvent que sous placebo (N=233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• -Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• -Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1.73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18.4% des patients traités par la sitagliptine et 17.7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1.4% des patients traités par la sitagliptine et 1.5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2.5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1.0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0.3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4.0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (N=5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (N=4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• -Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de sitagliptine/metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptin Metformin Zentiva. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de sitagliptine/metformine Zentiva ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de sitagliptine/metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptin Metformin Zentiva. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de sitagliptine/metformine Zentiva ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit, lithiase biliaire et cholécystite.
• -La sitagliptine n'est que modérément dialysable. Au cours d'études cliniques, près de 13,5% de la dose a été éliminée durant une hémodialyse de trois à quatre heures. Une hémodialyse plus longue peut être envisagée si elle est cliniquement utile. On ignore si la sitagliptine peut être dialysée par dialyse péritonéale.
• +La sitagliptine n'est que modérément dialysable. Au cours d'études cliniques, près de 13.5% de la dose a été éliminée durant une hémodialyse de trois à quatre heures. Une hémodialyse plus longue peut être envisagée si elle est cliniquement utile. On ignore si la sitagliptine peut être dialysée par dialyse péritonéale.
• -Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p <0,001; Tableau 2, Figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• -L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la race ou la valeur initiale du BMI. Les examens de la fonction des cellules bêta, HOMAβ, de même que le rapport pro-insuline/insuline, ont également montré une amélioration sous l'association sitagliptine-metformine en comparaison avec chacune des substances seules. Les paramètres lipidiques n'ont pas été influencés. Les réductions moyennes du taux d'HbA1c observées dans le sous-groupe des patients sans traitement antidiabétique avant l'étude ont été: -1,06% sous sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88); -1,09% sous metformine 500 mg deux fois par jour (n = 90); -1,24% sous metformine 1000 mg deux fois par jour (n = 87); -1,59% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 500 mg deux fois par jour (n = 100); -1,94% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 1000 mg deux fois par jour (n = 86); -0,17% sous placebo (n= 83).
• +Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p<0,001; Tableau 2, Figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• +L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la race ou la valeur initiale du BMI. Les examens de la fonction des cellules bêta, HOMAβ, de même que le rapport pro-insuline/insuline, ont également montré une amélioration sous l'association sitagliptine-metformine en comparaison avec chacune des substances seules. Les paramètres lipidiques n'ont pas été influencés. Les réductions moyennes du taux d'HbA1c observées dans le sous-groupe des patients sans traitement antidiabétique avant l'étude ont été: -1,06% sous sitagliptine 100 mg une fois par jour (n=88); -1,09% sous metformine 500 mg deux fois par jour (n=90); -1,24% sous metformine 1000 mg deux fois par jour (n=87); -1,59% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 500 mg deux fois par jour (n=100); -1,94% sous sitagliptine 50 mg deux fois par jour et metformine 1000 mg deux fois par jour (n=86); -0,17% sous placebo (n=83).
• -En outre, cette étude a inclus des patients (n = 117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17,47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24,5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2,9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1,3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• +En outre, cette étude a inclus des patients (N=117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17.47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24.5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2.9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1.3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• -Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1,82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont atteint des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir la Fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1,13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1,56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2,03 mmol/l).
• +Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1.82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont atteint des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir la Fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1.13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1.56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2.03 mmol/l).
• -L'association de sitagliptine, de glimépiride et de metformine a permis en comparaison avec le placebo une réduction significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (-0,89%) et de la glycémie à jeun (FPG -1,15 mmol/l) (voir le Tableau 4). Les patients ayant présenté initialement un taux plus élevé d'HbA1c ont atteint une plus forte réduction moyenne du taux d'HbA1c par rapport au placebo.
• +L'association de sitagliptine, de glimépiride et de metformine a permis en comparaison avec le placebo une réduction significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (-0.89%) et de la glycémie à jeun (FPG -1.15 mmol/l) (voir le Tableau 4). Les patients ayant présenté initialement un taux plus élevé d'HbA1c ont atteint une plus forte réduction moyenne du taux d'HbA1c par rapport au placebo.
• -* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glycémie à jeun
• +* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glycémie à jeun.
• -†† p = 0,007 versus placebo
• +†† p = 0,007 versus placebo.
• -Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N=285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N=283). Cette différence était statistiquement significative (p=0,007).
• +Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N=285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N=283). Cette différence était statistiquement significative (p=0.007).
• -Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle avec glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine (n = 588), soit du glipizide (n = 584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10,3 mg.
• -Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0,67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0,56 mmol/l sous sitagliptine et de 0,42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• +Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle avec glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine (N=588), soit du glipizide (N=584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10.3 mg.
• +Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0.67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0.56 mmol/l sous sitagliptine et de 0.42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• -·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p = 0,0034.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12,7 décès sur 1000 patient-années, p = 0,017.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18,9 sur 1000 patient-années (p = 0,021).
• -·Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p = 0,01).
• +·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p=0.0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p=0.0034.
• +·Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12.7 décès sur 1000 patient-années, p=0,017.
• +·Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p=0.011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18.9 sur 1000 patient-années (p=0.021).
• +·Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p=0.01).
• -Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12.4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• -La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• +La clairance rénale est environ 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6.2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17.6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• -Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n = 249), les Afro-américains (n = 51) et les Latino-américains (n = 24).
• +Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n=249), les Afro-américains (n=51) et les Latino-américains (n=24).
• -Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées à la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau d'effet nul (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2,5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• +Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées à la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau d'effet nul (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2.5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• -68842 (Swissmedic).
• +68842 (Swissmedic)
• -Mai 2023
• +Octobre 2023