• -Sitagliptinum ut Sitaglptini Hydrochloridum Monohydricum, Metformini Hydrochloridum
• +Sitagliptinum ut Sitaglptini Hydrochloridum Monohydricum, Metformini Hydrochloridum.
• -50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg sodium.
• -50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg sodium.
• -50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg sodium.
• +50/500 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg de sodium.
• +50/850 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Lactosum monohydricum (13.7 mg), Hypromellosum, Triacetinum pro compresso obducto corresp 1.724 mg de sodium.
• +50/1000 mg: Cellulosum microcristallinum, Povidonum K29-32, Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras, Pelliculage: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus), Talcum, Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp. 2.054 mg de sodium.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva est également indiqué en association avec une sulfonylurée (triple association thérapeutique), en plus d'un régime alimentaire et d'une activité physique régulière, chez les patients atteints de diabète de type 2 chez lesquels un contrôle suffisant de la glycémie n'est pas atteint par un traitement associant deux des trois principes actifs suivants: metformine, sitagliptine ou sulfonylurée.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva est également indiqué en association avec une sulfonylurée (triple association thérapeutique), en plus d'un régime alimentaire et d'une activité physique régulière, chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 chez lesquels un contrôle suffisant de la glycémie n'est pas atteint par un traitement associant deux des trois principes actifs suivants: metformine, sitagliptine ou sulfonylurée.
• -La dose du traitement anti-hyperglycémiant par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être définie de façon individualisée en fonction du traitement actuel du patient, de l'efficacité et de la tolérance, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine par jour.
• +La dose du traitement antihyperglycémiant par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être définie de façon individualisée en fonction du traitement actuel du patient, de l'efficacité et de la tolérance, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine par jour.
• -Patients chez lesquels un traitement à la metformine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +Patients chez lesquels un traitement par la metformine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• -Patients chez lesquels un traitement à la sitagliptine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• +Patients chez lesquels un traitement par la sitagliptine seule ne permet pas d'atteindre un équilibre glycémique suffisant
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de réduire le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter des symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui prennent déjà ou doivent commencer à prendre une sulfonylurée, il est recommandé d'utiliser une dose réduite de la sulfonylurée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie induite par la sulfonylurée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur la sécurité et l'efficacité de sitagliptine et metformine chez les patients traités antérieurement par d'autres antidiabétiques oraux, qui ont passé ensuite à Sitagliptin Metformin Zentiva. Tout changement du traitement du diabète de type 2 doit être réalisé avec prudence et être soigneusement contrôlé, étant donné que des fluctuations de l'équilibre glycémique peuvent se produire.
• +La dose initiale usuelle de Sitagliptin Metformin Zentiva doit contenir 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (c'est-à-dire 100 mg par jour au total). Pour la définition de la dose initiale de la composante de metformine, il faut tenir compte de la glycémie actuelle et de la dose de metformine utilisée jusque-là le cas échéant. La dose de metformine doit être augmentée de façon progressive pour éviter d'éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine. Chez les patients qui utilisent déjà ou doivent commencer à utiliser de l'insuline, il est recommandé d’employer une dose réduite d'insuline afin de diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur la sécurité et l'efficacité de sitagliptine et metformine chez les patients traités antérieurement par d'autres antidiabétiques oraux, qui sont passés ensuite à Sitagliptin Metformin Zentiva. Tout changement du traitement du diabète sucré de type 2 doit être réalisé avec prudence et être soigneusement contrôlé, étant donné que des fluctuations de l'équilibre glycémique peuvent se produire.
• -2.Maladies aiguës susceptibles d'entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• -3.Hypersensibilité connue au chlorhydrate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptin Metformin Zentiva. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +2.Maladies aiguës susceptibles d'entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardiovasculaires (y compris infarctus du myocarde), sepsis, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• +3.Hypersensibilité connue au chlorhydrate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Sitagliptin Metformin Zentiva. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», sitagliptine, Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La fonction rénale doit être déterminée à intervalles réguliers à nouveau sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva, soit au minimum:
• +La fonction rénale doit être déterminée à nouveau à intervalles réguliers à nouveau sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva, soit au minimum:
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin Metformin Zentiva.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou des insulines peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Sitagliptin Metformin Zentiva.
• -Myopathie/rhabdomyolyse
• -En rapport avec l'utilisation de Sitagliptin Metformin Zentiva des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +En rapport avec l'utilisation de Sitagliptin Metformin Zentiva des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des douleurs, une faiblesse ou une sensibilité musculaires, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une insuffisance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• -·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Chez les personnes de sexe féminin: la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ [thiazolidinediones]), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• -Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptin Metformin Zentiva). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications et effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités par la sitagliptine (l'un des principes actifs de Sitagliptin Metformin Zentiva). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement par la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva doit être arrêté (Voir les sections «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• +Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de bulles ou d'érosions cutanées sous traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Sitagliptin Metformin Zentiva devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• -L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (enviro 0.03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0.015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• -Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• -Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités par la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patients-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patients-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patients-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une insuffisance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement, en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez les personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou un sepsis. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement par la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter un trouble du foie.
• +Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement par la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• +Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, dyspnée, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une bradyarythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement par la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• -Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d'apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu'en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• +Hypoglycémie: Chez les patients traités par la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d'apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu'en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• -Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• -Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• +Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une insuffisance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit être suspendu à temps (environ 2 jours avant) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• -Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Sitagliptin Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• -Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d’une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
• -Les personnes dont l'apport ou l'absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
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• +Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Sitagliptin Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner un trouble du foie.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque de carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée de traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Sitagliptin Metformin Zentiva doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• -Glibenclamide: Dans une étude d'interaction avec administration unique à des patients diabétiques de type 2, la prise simultanée de metformine et de glibenclamide n'a modifié ni la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la metformine.
• +Glibenclamide: Dans une étude d'interaction avec administration unique à des patients diabétiques de type 2, la prise simultanée de metformine et de glibenclamide n'a modifié ni la pharmacocinétique ni la pharmacodynamique de la metformine.
• -L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• +L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• -Aucune étude concernant les effets de Sitagliptin Metformin Zentiva sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Metformin Zentiva influence les capacités de conduire et d'utiliser des machines.
• +Aucune étude concernant les effets de Sitagliptin Metformin Zentiva sur l'aptitude à la conduit et l’utilisation de machines n'a été menée. On ne s'attend toutefois pas à ce que Sitagliptin Metformin Zentiva ait une influence sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.
• -Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé à la sitagliptine et à la metformine a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé à la sitagliptine et à la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
• -Les incidences des effets indésirables sont définies comme suit: fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10 000, <1/1000; très rares <1/10 000.
• -Traitement d'association à la sitagliptine et à la metformine
• +Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé par la sitagliptine et par la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• +Traitement d'association par la sitagliptine et par la metformine
• -Fréquents: hypoglycémie.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: céphalées.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: diarrhées, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements.
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé à la metformine, 464 patients traités à la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités à la metformine ont reçu un placebo.
• +Fréquents: Hypoglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Céphalée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Diarrhées, nausées, dyspepsie, flatulence, vomissement.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé par la metformine, 464 patients traités par la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités par la metformine ont reçu un placebo.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: nausées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Nausées.
• -Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo.
• -L'incidence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
• +Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, la fréquence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo.
• +La fréquence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
• -Vomissements 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• +Vomissement 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.1) 2 (0.8) 5 (1.1)
• -Fréquents: hypoglycémie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: constipation.
• -Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement à la sitagliptine associée à la metformine.
• +Fréquents: Hypoglycémie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Constipation.
• +Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement par la sitagliptine associée à la metformine.
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N=229) et plus souvent que sous placebo (N=233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (N=229) et plus souvent que sous placebo (N=233) (sitagliptine 15,3%; placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N=285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N=283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhées (4,9%; 2,5%), vomissement (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies aériennes supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculosquelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, la fréquences d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• -Chez les patients prenant de la sitagliptine, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé à une incidence ≥1%.
• +Chez les patients prenant de la sitagliptine, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé à une fréquence ≥1%.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d’anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• +Affections hématologiques de du système lymphatique
• +Fréquents: Carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d'anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cas isolés de leucopénie, de thrombocytopénie et d'anémie hémolytique.
• -Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patient-années, cf. la section «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: goût métallique dans la bouche (3%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• -Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Dans des cas isolés: valeurs anormales des tests hépatiques fonctionnels, par exemple taux accrus de transaminases ou hépatite (réversible après l'arrêt d'administration de la metformine).
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très rares: Acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patients-années, cf. section «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Goût métallique dans la bouche (3%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissement, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent l’ordinaire spontanément par la suite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Dans des cas isolés: Valeurs anormales aux tests hépatiques fonctionnels, par exemple taux accrus de transaminases ou hépatite (réversible après l'arrêt d'administration de la metformine).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2.5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1.0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0.3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4.0% chez ceux traités par placebo.
• -Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (N=5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (N=4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2.5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n'utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1.0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0.3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0.2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3.7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4.0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (N=5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (N=4817), l'incidence des pancréatites aiguës a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• -Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de sitagliptine/metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptin Metformin Zentiva. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de sitagliptine/metformine Zentiva ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit, lithiase biliaire et cholécystite.
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de sitagliptine/metformine ou de la sitagliptine, l'un des composants de Sitagliptin Metformin Zentiva. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de sitagliptine/metformine Zentiva ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances antihyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer la fréquence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissement; céphalée; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules par µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules par µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
• +Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules/µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules/µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
• -Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d’une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
• +Au cours d'un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d'une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d'anémie ou de neuropathie périphérique.
• -Mécanisme d'action
• -La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), sont libérées toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 au GLP-1 ou aux inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'absorption tissulaire de glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon accompagnées de concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose. Lors d'une glycémie basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Grâce au GLP-1 et au GIP, la sécrétion d'insuline est augmentée lorsque la glycémie dépasse les valeurs normales. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est régulée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue de celui des sulfonylurées. Celles-ci provoquent une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse, ce qui peut provoquer une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, ses concentrations thérapeutiques n'inhibent pas les enzymes apparentées DPP-8 et DPP-9, très similaires.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucosedependent insulinotropic Peptide), sont libérées toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 par GLP-1 ou par inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'absorption tissulaire de glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon accompagnées de concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose. Lors d'une glycémie basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Grâce au GLP-1 et au GIP, la sécrétion d'insuline est augmentée lorsque la glycémie dépasse les valeurs normales. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est régulée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue de celui des sulfonylurées. Celles-ci provoquent une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse, ce qui peut provoquer une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, ses concentrations thérapeutiques n'inhibent pas les enzymes apparentées DPP-8 et DPP-9, très similaires.
• -La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement à la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• -Pharmacodynamique
• -Non pertinent.
• -
• +La metformine est un antidiabétique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients souffrant de diabète de type 2 et réduit aussi bien la glycémie basale que la glycémie postprandiale. Les mécanismes d'action pharmacologiques de la metformine se distinguent de ceux des autres classes d'antidiabétiques oraux. La metformine réduit aussi bien la synthèse hépatique de glucose que l'absorption intestinale de glucose; elle améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'assimilation périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux sulfonylurées, la metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 ou chez les sujets sains, sauf dans des cas très particuliers (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine). Elle ne provoque pas non plus d'hyperinsulinémie. Pendant un traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse insulinique dans le plasma au cours de la journée peuvent même baisser.
• -Des études cliniques avec administration concomitante de sitagliptine et de metformine ont constaté une amélioration significative du contrôle de l'équilibre glycémique chez les patients adultes souffrant d'un diabète de type 2. La bioéquivalence entre sitagliptine/metformine et un traitement composé des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine administrés de façon concomitante a été démontrée. L'association de sitagliptine et de metformine a amélioré le contrôle de l'équilibre glycémique dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
• +Des études cliniques avec administration concomitante de sitagliptine et de metformine ont constaté une amélioration significative du contrôle de l'équilibre glycémique chez les patients adultes souffrant d'un diabète de type 2. La bioéquivalence entre sitagliptine/metformine et un traitement composé de sitagliptine et de chlorhydrate de metformine administrés de façon concomitante a été démontrée. L'association de sitagliptine et de metformine a amélioré le contrôle de l'équilibre glycémique dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
• -Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p<0,001; Tableau 2, Figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• +Chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous régime alimentaire plus exercice physique, l'association sitagliptine-metformine a permis des améliorations significatives en ce qui concerne le taux d'HbA1c, le taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et la valeur postprandiale à 2 h du taux plasmatique de glucose (PPG) par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule (p<0,001; tableau 2, figure 1). Une amélioration avec réduction presque maximale du FPG a été atteinte au premier bilan à 3 semaines (correspondant au premier bilan après le début du traitement) et a pu être maintenue pendant toute la durée de cette étude de 24 semaines. En comparaison avec le groupe sous placebo, les patients qui avaient eu des valeurs initiales plus élevées d'HbA1c ont bénéficié d'une réduction moyenne plus importante du taux d'HbA1c.
• -En outre, cette étude a inclus des patients (N=117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17.47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24.5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2.9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1.3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• -Traitement complémentaire à la sitagliptine chez les patients n'atteignant pas un bon équilibre glycémique sous metformine seule
• -Deux études cliniques effectuées en double aveugle avec contrôle par placebo auprès de patients diabétiques de type 2 ont évalué la sécurité et l'efficacité d'une association sitagliptine-metformine. Dans les deux études, des patients présentant une glycémie mal contrôlée ont poursuivi leurs prises de metformine ≥1500 mg tout en prenant de façon randomisée soit 100 mg de sitagliptine, soit un placebo en plus du traitement en cours à la metformine.
• -Dans une étude, 701 patients ont été traités 24 semaines soit avec 100 mg de sitagliptine, soit avec un placebo. L'ajout de la sitagliptine au traitement en cours à la metformine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,65%), du FPG (-1,41 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 h (-2,81 mmol/l) en comparaison avec l'ajout du placebo au traitement en cours à la metformine (voir la Fig. 2 et Tableau 3). L'amélioration du taux d'HbA1C par rapport au placebo n'a pas été influencée par le taux initial d'HbA1C, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique ou les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
• +En outre, cette étude a inclus des patients (N=117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour par la sitagliptine 50 mg et par la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17.47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24.5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2.9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1.3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• +Traitement complémentaire par la sitagliptine chez les patients n'atteignant pas un bon équilibre glycémique sous metformine seule
• +Deux études cliniques effectuées en double aveugle avec contrôle par placebo auprès de patients diabétiques de type 2 ont évalué la sécurité et l'efficacité d'une association sitagliptine-metformine. Dans les deux études, des patients présentant une glycémie mal contrôlée ont poursuivi leurs prises de metformine ≥1500 mg tout en prenant de façon randomisée soit 100 mg de sitagliptine une fois par jour, soit un placebo en plus du traitement en cours par la metformine.
• +Dans une étude, 701 patients ont été traités 24 semaines soit avec 100 mg de sitagliptine une fois par jour, soit avec un placebo. L'ajout de la sitagliptine au traitement en cours par la metformine a permis une amélioration significative du taux d'HbA1c (-0,65%), du FPG (-1,41 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 h (-2,81 mmol/l) en comparaison avec l'ajout du placebo au traitement en cours par la metformine (voir Fig. 2 et Tableau 3). L'amélioration du taux d'HbA1C par rapport au placebo n'a pas été influencée par le taux initial d'HbA1C, les traitements antidiabétiques antérieurs, le sexe, l'âge, le BMI initial, le temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, la présence d'un syndrome métabolique ou les indices standard de l'insulinorésistance (HOMA-IR) ou de la sécrétion d'insuline (HOMAβ).
• -Traitement complémentaire à la sitagliptine chez des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine seule†
• +Traitement complémentaire par la sitagliptine chez des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine seule†
• -Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours à la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1.82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont atteint des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir la Fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1.13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1.56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2.03 mmol/l).
• -Fig. 3: Profils glycémiques de 24 h chez des patients diabétiques de type 2 au bout de 4 semaines de traitement à la sitagliptine 50 mg 2x par jour associée à la metformine ou au placebo associé à la metformine †
• +Une autre étude a déterminé les valeurs de glycémie de 24 heures. 28 patients ont reçu deux fois par jour pendant 4 semaines soit 50 mg de sitagliptine, soit un placebo, en plus d'un traitement déjà en cours par la metformine deux fois par jour. Au bout de 4 semaines de traitement, la différence entre les effets hypoglycémiants a été déterminée sous forme de moyenne pondérée des valeurs glycémiques de 24 h mesurées dans le plasma (WMG) sur la base de plusieurs prises de sang par jour, y compris des prises de sang avant et après les repas ainsi que pendant la nuit. Le traitement avec deux fois 50 mg de sitagliptine par jour en association avec la metformine deux fois par jour a significativement réduit la valeur de WMG de 24 h en comparaison avec le placebo associé à la metformine (-1.82 mmol/l). En comparaison avec les patients sous placebo-metformine, les patients sous sitagliptine-metformine ont eu des taux plasmatiques de glucose à jeun significativement plus bas ainsi que des excursions glycémiques moindres après chacun des trois repas (voir fig. 3). La sitagliptine en association avec la metformine a permis, en comparaison avec le placebo associé à la metformine, une réduction significative de la glycémie moyenne à jeun (-1.13 mmol/l), de la moyenne glycémique de 7 points (-1.56 mmol/l) et de la glycémie postprandiale à 2 heures (-2.03 mmol/l).
• +Fig. 3: Profils glycémiques de 24 h chez des patients diabétiques de type 2 au bout de 4 semaines de traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour associée à la metformine ou au placebo associé à la metformine †
• -L'association de sitagliptine, de glimépiride et de metformine a permis en comparaison avec le placebo une réduction significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (-0.89%) et de la glycémie à jeun (FPG -1.15 mmol/l) (voir le Tableau 4). Les patients ayant présenté initialement un taux plus élevé d'HbA1c ont atteint une plus forte réduction moyenne du taux d'HbA1c par rapport au placebo.
• +L'association de sitagliptine, de glimépiride et de metformine a permis en comparaison avec le placebo une réduction significative du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (-0.89%) et de la glycémie à jeun (FPG -1.15 mmol/l) (voir tableau 4). Les patients ayant présenté initialement un taux plus élevé d'HbA1c ont atteint une plus forte réduction moyenne du taux d'HbA1c par rapport au placebo.
• -Paramètres glycémiques* et poids corporel à l'examen final (étude de 24 semaines) chez les patients traités à la sitagliptine en plus du traitement associant le glimépiride et la metformine†
• +Paramètres glycémiques* et poids corporel à l'examen final (étude de 24 semaines) chez les patients traités par la sitagliptine en plus du traitement associant le glimépiride et la metformine†
• -Sitagliptine en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment traités avec une association de metformine et d'insuline
• -641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour en association avec une dose stable d'insuline. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine. Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine ou un placebo en tant que traitement complémentaire. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• -L'association de sitagliptine, de metformine et d'insuline a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la glycémie à jeun et de la PPG au bout de 2 heures (Tableau 5). L'amélioration du taux de HbA1c par rapport au placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, de la durée du diabète depuis le diagnostic, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Une modification significative du poids corporel par rapport à la valeur initiale n'a été observée dans aucun des groupes.
• +Sitagliptine en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment contrôlés avec une association de metformine et d'insuline
• +Au total, 641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour en association avec une dose stable d'insuline. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine. Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine ou un placebo en tant que traitement complémentaire. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• +L'association de sitagliptine, de metformine et d'insuline a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la glycémie à jeun et de la PPG au bout de 2 heures (tableau 5). L'amélioration du taux de HbA1c par rapport au placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoule depuis le diagnostic du diaète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Une modification significative du poids corporel par rapport à la valeur initiale n'a été observée dans aucun des groupes.
• -‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement à l'insuline (prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) lors de la visite 1 et en fonction de la valeur initiale.
• +‡ Moyennes des moindres carrés, ajustées en fonction du traitement par insuline (prête à l'emploi ou non [de durée d'action intermédiaire ou longue]) lors de la visite 1 et en fonction de la valeur initiale.
• -Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N=330) ou placebo (N=330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• -Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction de la FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• -Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle avec glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine (N=588), soit du glipizide (N=584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10.3 mg.
• -Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0.67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0.56 mmol/l sous sitagliptine et de 0.42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• +Les effets à long terme ont été examinés dans une étude randomisée de 52 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle par le glipizide auprès de patients diabétiques de type 2. Des patients n'ayant pas atteint un bon équilibre glycémique sous metformine (≥1500 mg par jour) ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (N=588), soit du glipizide (N=584) pendant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg par jour, puis la dose a été augmentée progressivement de façon sélective au cours des 18 semaines suivantes sans provoquer d'hypoglycémie significative, jusqu'à l'obtention d'un glucose plasmatique à jeun de <110 mg/dl. Une dose maximale de 20 mg par jour était autorisée pour un équilibre glycémique optimal. Par la suite, la dose de glipizide a été maintenue constante. La dose moyenne de glipizide après l'adaptation initiale a été de 10.3 mg.
• +Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0.67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0.67% chez les patients traités par le glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0.56 mmol/l sous sitagliptine et de 0.42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement par la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités par la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités par le glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• -·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p=0.0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p=0.0034.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 12.7 décès sur 1000 patient-années, p=0,017.
• -·Une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patient-années (p=0.011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline 18.9 sur 1000 patient-années (p=0.021).
• -·Une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patient-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patient-années (p=0.01).
• +·dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patients-années), p=0.0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie par sulfonylurée ou insuline (40,1 événements sur 1000 patients-année), p=0.0034.
• +·une réduction significative du risque absolu de mortalité en rapport avec le diabète: metformine 7,5 décès sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 12.7 décès sur 1000 patients-années, p=0,017.
• +·une réduction significative du risque absolu de mortalité totale: metformine 13,5 décès sur 1000 patients-années par rapport au régime alimentaire seul 20,6 sur 1000 patients-années (p=0.011) et par rapport aux groupes combinés de monothérapie par sulfonylurée ou insuline 18.9 sur 1000 patients-années (p=0.021).
• +·une réduction significative du risque absolu de subir un infarctus du myocarde: metformine 11 événements sur 1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 décès sur 1000 patients-années (p=0.01).
• -L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée (XR)) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• +Au total, 220 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine avec ou sans insuline ont participé à deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles pendant 54 semaines. L'administration supplémentaire de 100 mg de sitagliptine (administrée sous forme de sitagliptine + metformine ou de sitagliptine + metformine à libération prolongée [XR]) a été comparée avec l'administration de placebo en supplément de la metformine ou de la metformine XR.
• -Dans les études cliniques réalisées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil d'effets indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques traités ou non par de l'insuline basale, la sitagliptine était associée à un risque accru d'hypoglycémies.
• +Dans les études cliniques réalisées avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète sucré de type 2, le profil d'effets indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques traités ou non par de l'insuline basale, la sitagliptine était associée à un risque accru d'hypoglycémies.
• -Les résultats d'une étude de bioéquivalence auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés sitagliptine/metformine (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) 50 mg/500 mg et 50 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes des deux principes sitagliptine et chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
• +Les résultats d'une étude de bioéquivalence auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés sitagliptine/metformine (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) 50 mg/500 mg et 50 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes de sitagliptine et de chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
• -La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites ont contribué à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites contribuent à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• -L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 de l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 chez l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéineP, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l' AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l' AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de près de 21% et 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets anti-hyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets antihyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• -Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-Américains, des Afro-Américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n=249), les Afro-américains (n=51) et les Latino-américains (n=24).
• +Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets antihyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n=249), les Afro-Américains (n=51) et les Latino-Américains (n=24).
• -Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées à la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau d'effet nul (no-effect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2.5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• +Dans une étude de toxicité orale de 16 semaines, des chiennes ont été traitées par la metformine 20 mg/kg/jour seule ou associée à 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Une ataxie transitoire et/ou un tremblement ont été observés dans le groupe sous forte dose. Ces signes ont été jugés imputables à la sitagliptine, étant donné qu'ils avaient été observés dans d'autres études sur des chiens sous sitagliptine seule dosée à 50 mg/kg/jour. Dans cette étude, le niveau sans effet (noeffect level) pour les effets imputables au traitement a été de 10 mg/kg/jour de sitagliptine et de 20 mg/kg/jour de metformine, ce qui correspond chez l'homme à 6 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 100 mg de sitagliptine et à 2.5 fois l'exposition systémique à une dose journalière de 2000 mg de metformine.
• -Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une salivation, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution des activités et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours des études sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était lors de l'étude à 53 semaines (10 mg/kg/jour) 5 fois plus élevée que dans l'étude à 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• -D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine, l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• -Dans l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• -La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans la dose maximale tolérée, de 500 mg/kg/jour, par voie orale. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats du sexe masculin et féminin, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation des cas d'adénomes hépatiques et de cancers a été observée chez les rats du sexe masculin et une hausse des cas de cancers du foie a été constatée chez des rats du sexe féminin ayant reçu des doses élevées. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain, de 100 mg/jour, cette dose correspondait à 58 fois l'exposition humaine chez des rats. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que, chez le rat, l'induction d'une néoplasie hépatique était en corrélation avec l'hépatotoxicité, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +Dans une série d'études sur la toxicité avec des administrations répétées du médicament à des chiens, des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour ont été examinées pendant une période pouvant aller jusqu'à 53 semaines. Après 53 semaines de traitement avec une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond à près de six fois la dose recommandée pour l'adulte, de 100 mg/jour, aucun effet n'a été constaté. Chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg/jour de sitagliptine (environ 26 fois l'exposition humaine), des symptômes physiques associés au traitement sont apparus passagèrement, par exemple une respiration avec la bouche ouverte, une sialorrhée, des vomissements blanchâtres et mousseux, une ataxie, des tremblements, une diminution de l’activité et/ou une position du corps courbée. Lors des études sur la toxicité, de 14 et 27 semaines, avec une dose de 50 mg/kg/jour, une dégénérescence très légère à légère de la musculature squelettique a pu en outre être observée au niveau histologique. Au cours de l’étude sur la toxicité de 53 semaines toutefois, aucune dégénérescence de la musculature squelettique n'a pu être constatée, ce qui laisse supposer qu'il s'agit d'un effet non reproductible ou que la modification n'apparaît plus avec un traitement prolongé. L'exposition systémique dans le domaine NOEL était lors de l'étude de 53 semaines (10 mg/kg/jour) 5 fois plus élevée que dans l'étude de 27 semaines (2 mg/kg/jour).
• +D'autres études de toxicité orale sur 3 mois ont été effectuées chez des singes rhésus et cynomolgus. L'étude de 3 mois chez le singe rhésus a examiné le potentiel de lésions cutanées ou de toxicité rénale de la sitagliptine ; l'évaluation s'est limitée à la peau et aux reins. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (28 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +Dans l'étude de toxicité orale de 3 mois menée chez le singe cynomolgus, les évaluations de routine complètes ont été effectuées. Les animaux ont reçu jusqu'à 100 mg de sitagliptine/kg/jour (27 fois l'exposition systémique d'une dose quotidienne de 100 mg). Il n'y a pas eu d'observations ante mortem ou post mortem dues au traitement.
• +La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans la dose maximale tolérée, de 500 mg/kg/jour, par voie orale. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats de sexe masculin et féminin, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une augmentation des cas d'adénomes hépatiques et de cancers a été observée chez les rats du sexe masculin et une hausse des cas de cancers du foie a été constatée chez des rats du sexe féminin ayant reçu des doses élevées. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain, de 100 mg/jour, cette dose correspondait à environ 58 fois l'exposition humaine chez des rats. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le Noobserved-Effect-Level pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Étant donné qu'il a pu être montré que, chez le rat, l'induction d'une néoplasie hépatique était en corrélation avec l'hépatotoxicité, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• -Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le Noobserved-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg; 50 mg/850 mg et 50 mg/1000 mg en boîtes de 56 et de 196 comprimés pelliculés.
• -Liste B
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg; 50 mg/850 mg et 50 mg/1000 mg en boîtes de 56 et de 196 comprimés pelliculés. (B)
• -Octobre 2023
• +Novembre 2023