• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -*hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary Cells, CHO-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• +*produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary Cells, cellules CHO).
• +Excipients
• -Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung)
• +Acidum hydrochloridum / Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH)
• -Das Arzneimittel enthält maximal 0.832 mg/mL Natrium.
• +Ce médicament contient au maximum 0,832 mg/ml de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Concizumab ist indiziert für die Behandlung jugendlicher und erwachsener Patienten (ab 12 Jahren) mit Hämophilie B (kongenitalem Faktor-IX-Mangel), die FIX-Inhibitoren aufweisen und eine routinemässige Prophylaxe zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungsepisoden benötigen.
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Concizumab bei Patienten mit bekannter leichter oder mittelschwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität > 2 %).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Therapie muss im nicht blutenden Stadium eingeleitet werden.
• -Eine Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden und eine Behandlung mit aPCC mindestens 48 Stunden vor Beginn der Therapie mit Concizumab abgesetzt werden.
• -·Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.
• -·Die Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab und die Behandlung mit aPCC sollte mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab abgesetzt werden.
• -·Hämophilie-A-Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren sollten Emicizumab 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Concizumab absetzen.
• -·Concizumab ist für die Selbstverabreichung durch den Patienten oder durch eine Betreuungsperson (z.B. Eltern) nach entsprechender Schulung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
• -·Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapieeinleitung
• -Das empfohlene Dosierungsschema ist eine Initialdosis von 1 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von einer anfänglichen Tagesdosis von 0.2 mg/kg, auf die eine individuelle tägliche Erhaltungsdosis nach dem folgenden Schema folgt:
• -·Tag 1: eine einmalige Initialdosis von 1 mg/kg
• -·Tag 2 und bis zur individuellen Einstellung der Erhaltungsdosis (siehe unten): einmalig täglich eine Dosis von 0,20 mg/kg
• -·4 Wochen nach Therapieeinleitung: Messung der Concizumab-Konzentration im Plasma vor der Dosis mittels einem validierten Concizumab-ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay).
• -·Sobald das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma für Woche 4 vorliegt, wird die individuelle Erhaltungsdosis wie unten in Tabelle 1 angegeben festgelegt.
• -Erhaltungstherapie
• -Tabelle 1: Individuelle Erhaltungsdosis auf Basis der Concizumab-Konzentration im Plasma
• -Concizumab-Konzentration im Plasma Einmal tägliche Dosis Alhemo
• -<200 ng/ml 0,25 mg/kg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Le concizumab est indiqué dans le traitement des adolescents et des adultes (dès 12 ans) atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) qui présentent des inhibiteurs du FIX et ont besoin d'une prophylaxie systématique pour la prévention ou la diminution de fréquence des épisodes hémorragiques.
• +L'expérience clinique relative à l'administration de concizumab chez les patients présentant une hémophilie B légère ou modérée connue (activité du FIX > 2%) est limitée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Il doit être instauré au stade non hémorragique.
• +Un traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et un traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.
• +·Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.
• +·Le traitement par rFVIIa doit être arrêté au moins 12 heures et le traitement par CCPa au moins 48 heures avant le début du traitement par concizumab.
• +·Les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs du facteur VIII doivent arrêter l'émicizumab 6 mois avant l'instauration du traitement par concizumab.
• +·Le concizumab est destiné à être auto-administré par le patient ou par un aidant (par ex., les parents) après avoir reçu une formation appropriée par des professionnels de santé.
• +·Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instauration du traitement
• +Le schéma posologique recommandé est une dose initiale de 1 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose quotidienne initiale de 0,2 mg/kg, puis d'une dose quotidienne d'entretien individuelle définie selon le schéma suivant:
• +·Jour 1: une dose initiale de 1 mg/kg en injection unique
• +·Jour 2 et jusqu'à ajustement individuel de la dose d'entretien (voir ci-dessous): une dose de 0,20 mg/kg en injection unique quotidienne
• +·4 semaines après l'instauration du traitement: mesure des concentrations plasmatiques de concizumab avant l'administration de la dose par un dosage d'immunoabsorption enzymatique (ELISA) validé du concizumab.
• +·Dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible pour la semaine 4, la dose d'entretien individuelle est déterminée comme indiqué au tableau 1 ci-dessous.
• +Traitement d'entretien
• +Tableau 1: Dose d'entretien individuelle basée sur la concentration plasmatique de concizumab
• +Concentration plasmatique de concizumab Dose d'Alhemo en injection unique quotidienne
• +< 200 ng/ml 0,25 mg/kg
• ->4000 ng/ml 0,15 mg/kg
• +> 4000 ng/ml 0,15 mg/kg
• -Concizumab kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Tages verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, den Patienten zu raten, die Injektion jeden Tag zur gleichen Zeit vorzunehmen, um zu verhindern, dass die Dosen zu dicht beieinander liegen.
• -Die individuelle Erhaltungsdosis sollte so früh wie möglich (nachdem das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma 4 Wochen nach Therapieeinleitung vorliegt) und nicht später als 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn festgelegt werden. Die individuelle Erhaltungsdosis sollte nur bei Patienten bestimmt werden, die ihre anfängliche tägliche Dosis zuverlässig anwenden. Patienten, die während dieser Dosisfindungsphase aufeinanderfolgende Tagesdosen auslassen, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentrationen ein neuer vierwöchiger ununterbrochener Tagesdosiszeitraum festgelegt wird.
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74,2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0,20 mg/kg beibehalten, bei 24,7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0,25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1,0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0,15 mg/kg verringert.
• -Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0,15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
• -Zusätzliche Messungen der Concizumab-Plasmakonzentration können auch nach 8 Wochen mit der gleichen Erhaltungsdosis je nach dem Gesundheitszustand des Patienten vorgenommen werden. Dies sollte z.B. in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten eine erhöhte Blutungshäufigkeit auftritt oder eine Begleiterkrankung hinzukommt, die sich auf das Gerinnungssystem oder den Arzneimittelstoffwechsel / die Arzneinmittelexkretion des Patienten auswirken könnte.
• -In einigen Fällen kann eine häufigere therapeutische Ãœberwachung der Concizumab-Plasmakonzentration als angemessen erachtet werden (halbjährlich oder jährlich); dies sollte in Konsultation mit dem Patienten besprochen werden.
• -Berechnung der Dosis
• -Die Dosis (in mg) wird wie folgt berechnet:
• -Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1, 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) an Alhemo.
• -Die Dosis wird in den folgenden Schritten eingestellt:
• -·0,1 mg beim Pen mit 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml; blau),
• -·0,4 mg beim Pen mit 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml; braun)
• -·1,0 mg bei den Pens mit 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml; goldfarben) und 300 mg/3 ml (100 mg/ml; goldfarben).
• -Das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten bei der Rundung und Identifizierung der angemessenen Injektionsdosis auf dem Pen unterstützen. Im Idealfall sollten die Patienten einen Pen verwenden, der die erforderliche tägliche Erhaltungsdosis mit einer Injektion verabreichen kann.
• -Therapiedauer
• -Alhemo ist für die Langzeitprophylaxe gedacht.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
• -Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1,5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
• -Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alhemo bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nicht untersucht worden.
• -Umgang mit Spontanblutungen
• -Bei Spontanblutungen sollte keine Anpassung der Dosis von Alhemo vorgenommen werden.
• -Die Ärzte sollten mit dem Patienten und/oder der Pflegefachperson gegebenenfalls über die Dosis und das Dosierschema von Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) während der Prophylaxe mit Alhemo sprechen einschliesslich der Verwendung der kleinstmöglichen wirksamen Dosis zur Minimierung des Risikos thromboembolischer Ereignisse bei leichten und mittelschweren Blutungen, was eine maximale aPCC-Dosis von 100 U/kg innerhalb von 24 Stunden umfasst
• -Die Behandlung mit Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) kann bei Spontanblutungen eingesetzt werden, wobei Dosis und Behandlungsdauer vom Ort und Schweregrad der Blutung abhängen.
• -Bei leichten und mässigen Blutungen, die eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing Agents erfordern (z.B. rFVIIa oder aPCC), wird die niedrigste zugelassene Dosis und das zulassungsgemässe Dosierintervall empfohlen um das Risiko von thromboembolischen Ereignissen zu minimieren. Für aPCC wird ausserdem eine Maximaldosis von 100 U/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
• -Bei schweren Blutungen wird empfohlen, sich basierend auf der klinischen Beurteilung an das zugelassene Dosierschema für das jeweilige Arzneimittel zu halten, unter Berücksichtigung des Potentials für lebensbedrohliche thromboembolische Ereignisse.
• -Vorgehensweise im perioperativen Kontext
• -Bei kleinen operativen Eingriffen ist keine Anpassung der Dosis von Alhemo erforderlich.
• -Bei grösseren operativen Eingriffen ist ein in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrener Arzt hinzuzuziehen. Da keine klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Concizumab während grösseren Operationen vorliegen, weil dies in klinischen Studienprotokollen wegen des potenziell erhöhten Risikos thromboembolischer Ereignisse bei diesen Patienten nicht erlaubt war, wird im Allgemeinen empfohlen, die Behandlung mit Concizumab 4 Tage vor einer grösseren Operation zu unterbrechen und 10-14 Tage nach der Operation mit der normalen täglichen Erhaltungsdosis (entweder 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) wieder aufzunehmen, wobei das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen ist.
• -Nach einem grösseren chirurgischen Eingriff kann es sein, dass ein Patient unter Alhemo frühestens zwei Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie eine wirksame Kontrolle der Blutungen erreicht, da es so lange dauern kann, bis die Concizumab-Plasmakonzentration die entsprechenden therapeutischen Werte erreichen. Beachten Sie die Fachinformation der Bypassing-Arzneimittel bezüglich ihrer Anwendung bei Hämophilie-Patienten nach grösseren Operationen.
• -Immuntoleranz-Induktion (ITI)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Concizumab wurde bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz-Induktion durchgeführt wird, bisher nicht nachgewiesen.
• -Art der Anwendung
• -Alhemo ist nur zur subkutanen Verabreichung bestimmt.
• -Alhemo ist durch subkutane Injektion in den Bauch oder Oberschenkel bei täglichem Wechsel der Injektionsstelle zu verabreichen. Subkutane Injektionen sollten nicht in Bereichen verabreicht werden, an denen die Haut empfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist oder Leberflecken oder Narben aufweist.
• -Alhemo wird in einem vorgefüllten Fertigpen geliefert. Nadeln sind nicht enthalten.
• -Alhemo sollte täglich zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht werden, die nicht immer gleich sein muss.
• -Alhemo kann nach einer angemessenen Schulung durch eine medizinische Fachperson und nach dem Durchlesen der Gebrauchsanweisung vom Patienten selbst oder von einer Pflegefachperson verabreicht werden.
• -Verwenden Sie bei jeder Injektion eine neue Nadel.
• -Jeder Pen mit Alhemo ist für die Verwendung durch einen einzigen Patienten bestimmt. Ein Pen mit Alhemo darf nicht von mehreren Patienten verwendet werden, auch dann nicht, wenn die Nadel gewechselt wird.
• -Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.
• -Umfassende Anweisungen zur Verabreichung von Alhemo siehe Packungsbeilage.
• -Versäumte Dosis
• -Es ist wichtig, dass sich jeder Patient an seine tägliche Dosierung hält.
• -Versäumte Dosen vor der Bestimmung der Erhaltungsdosis
• -Bei Patienten, die vor der Messung ihrer Concizumab-Plasmakonzentration in Woche 4 eine Dosis auslassen, besteht das Risiko, dass die Erhaltungsdosis nicht richtig bestimmt wird. Die Patienten sollten die Behandlung so bald wie möglich wieder aufnehmen und ihr medizinisches Fachpersonal informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentration ein neuer ununterbrochener 4-wöchiger Dosierungszeitraum begonnen wird.
• -Versäumte Dosen nach der Bestimmung der Erhaltungsdosis
• -Die folgenden Dosierungsrichtlinien gelten nur, wenn ein Patient vergessen hat, seine einmal tägliche Erhaltungsdosis einzunehmen, oder dies versäumt hat. Dies gilt nicht für Patienten, die die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt haben.
• -·1 ausgelassene Tagesdosis: Der Patient soll die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen.
• -·2 bis 6 ausgelassene aufeinanderfolgende Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Der Patient kann entweder die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen oder der Patienten kann nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes die Tagesdosis zweimal verabreichen (als zwei separate Injektionen, die jeweils einer Tagesdosis entsprechen) und dann am nächsten Tag mit der täglichen Erhaltungsdosis fortfahren. Die zweimalige Tagesdosis kann unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin verabreicht werden.
• -·7 oder mehr vergessene Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes, muss der Patient möglicherweise eine neue Initialdosis erhalten, bevor er am nächsten Tag seine tägliche Erhaltungsdosis fortsetzt.
• -Wenn die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt wurde, sollte der Patient die Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» befolgen oder die tägliche Erhaltungsdosis gemäss den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin wieder aufnehmen.
• -Im Zweifelsfall sollte sich der Patient an seinen Arzt bzw. seine Ärztin wenden.
• -Kontraindikationen
• -Die Behandlung mit Alhemo ist bei Patienten mit einer bekannten Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Der Arzt bzw. die Ärztin sollte mit den Patienten zu Beginn der Behandlung mit Alhemo besprechen, dass eine oder mehrere ausgelassene Dosen von Alhemo die Wirksamkeit des Arzneimittels erheblich beeinträchtigen können und dass es wichtig ist, das Dosierungsschema einzuhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Arzt bzw. die Ärztin sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten für Patienten diskutieren, die sich nicht an dieses Schema halten können oder wollen.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Bei Patienten, die mit Concizumab behandelt wurden, sind über thromboembolische Ereignisse berichtet worden. Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.
• -Mit Concizumab behandelte Patienten müssen über Anzeichen und Symptome thromboembolischer Ereignisse informiert werden und auf das Auftreten dieser Anzeichen und Symptome hin überwacht werden. Patienten, bei denen in klinischen Studien thromboembolische Ereignisse (TEs) auftraten, wiesen eine Kombination verschiedener thromboembolischer Risikofaktoren auf, darunter auch die Anwendung hoher oder häufiger Dosen zur Behandlung von Spontanblutungen.
• -Die Halbwertszeit von Bypassing-Arzneimitteln und Emicizumab sollte bei der Umstellung auf Concizumab berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten, die bei leichten oder mittelschweren Spontanblutungen eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing-Mitteln benötigen, sollten mit der kleinstmöglichen wirksamen Dosis dieser hämostatischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, wenn sie ein hohes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Ereignisse aufwiesen, und es sollte sorgfältig abgewogen werden, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung mit Alhemo das potenzielle Risiko thromboembolischer Komplikationen bei diesen Patienten überwiegt. Zu den Risikofaktoren gehören TEs in der Vorgeschichte oder in der Familie, Fettleibigkeit, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Diabetes, Hypercholesterinämie, Rauchen, kürzlich durchgeführte grössere Operationen und hohes Alter, wobei die Gesamtheit der Risikofaktoren des einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Unter Bedingungen, in denen der Gewebefaktor überexprimiert ist (z.B. fortgeschrittene Arteriosklerose, Quetschung, Krebs und Septikämie) kann bei der Behandlung mit Alhemo das Risiko von thromboembolischen Ereignissen oder einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) bestehen.
• -In klinischen Studien gab es eine positive Korrelation zwischen den Concizumab-Konzentrationen im Plasma und den D-Dimer- und Prothrombinfragment-1+2-Plasmaspiegeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Verdacht auf thromboembolische Ereignisse muss Concizumab abgesetzt und weitere Untersuchungen sowie eine angemessene medizinische Behandlung durchgeführt werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Unter Alhemo sind Ãœberempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art aufgetreten, einschliesslich Krankenhausaufenthalten und dauerhaftem Abbruch der Therapie. Patienten müssen über die Anzeichen akuter Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, während der Behandlung mit Alhemo, informiert werden.
• -Immunogenität
• -Anti-Concizumab-Antikörper und neutralisierende Anti-Concizumab-Antikörper wurden bei 25 % bzw. 6,5 % der mit Alhemo behandelten Patienten in klinischen Studien festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Weitere Informationen»). Bei den meisten Patienten, bei denen Anti-Concizumab-Antikörper festgestellt wurden, kam es weder zu einer Veränderung der Concizumab-Plasmakonzentration noch zu einer Zunahme von Blutungsereignissen oder zu zusätzlichen Sicherheitsbedenken. Es gab jedoch zwei Fälle (einer in einer klinischen Studie und einer in einem Compassionate-Use-Programm), in denen über eine Verringerung der Wirksamkeit von Alhemo berichtet wurde. Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Ãœberempfindlichkeit die Anwendung von Alhemo umgehend abzubrechen und den Arzt zu kontaktieren, der eine angemessene Behandlung sicherstellen sollte.
• -Bei klinischen Anzeichen eines Verlustes der Wirksamkeit (z.B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden, um die Ursache zu ermitteln und eine mögliche Änderung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionsstudien in vitro und ex vivo zeigten, dass die Wirkungen von Concizumab bei gleichzeitiger Verabreichung mit rekombinantem FVIIa (rFVIIa), aPCC, rFVIII oder rFIX hauptsächlich additiv waren, wobei ein zusätzlicher synergistischer Effekt bis zu 40 % der gesamten beobachteten Wirkung ausmachte.
• -Wirkung von Concizumab auf andere Arzneimittel
• -Labortestinterferenz
• -In-vitro-Studien zeigten keine relevante Interferenz von Concizumab in Standard-Assays zur Prothrombinzeit und zur aktivierten partiellen Thromboplastinzeit oder Messungen der FVIII- bzw. FIX-Aktivität anhand von Gerinnungsassays und chromogenen Tests. Zudem wurde in Tests zur Bestimmung von FVIII- oder FIX-inhibierenden Antikörpern (Bethesda-Assay) kein relevanter Einfluss beobachtet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Concizumab erhalten, sollten während der Therapie mit Concizumab und bis sieben Wochen nach Therapieende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Nutzen und die Risiken der verwendeten Verhütungsmittel sollten vom behandelnden Arzt beurteilt werden.
• -Schwangerschaft
• -Es sind keine Daten zur Anwendung von Concizumab bei schwangeren Frauen verfügbar. Es wurden mit Concizumab keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Die Anwendung von Concizumab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Concizumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Concizumab auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterlassen oder ob die Behandlung mit Concizumab abgebrochen/ausgesetzt werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, siehe Rubrik «Präklinische Daten». Es liegen keine Fertilitätsdaten zum Menschen vor. Die Auswirkungen von Concizumab auf die männliche und weibliche Fertilität sind daher nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Concizumab hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in diesem Abschnitt aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind bei Alhemo zu erwarten.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das gesamte Sicherheitsprofil von Concizumab basiert auf Daten aus der Studie NN7415-4311 (Phase 3). Die Sicherheitsanalyse umfasst Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die Concizumab vor einer Behandlungspause der klinischen Studie mit einer 1,0 mg/kg-Ladedosis an Tag 1, gefolgt von einer täglichen 0,25 mg/kg-Dosis, erhielten, sowie Ereignisse, die bei Patienten berichtet wurden, die nach einer Behandlungspause der klinischen Studie mit dem empfohlenen Concizumab-Dosierungsschema behandelt wurden.
• -Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei ≥10% der mit mindestens einer Dosis Concizumab behandelten Patienten gemeldet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (22.8%).
• -Zwei Patienten (Hämophilie B mit Inhibitoren), die in der klinischen Studien eine Prophylaxe mit Concizumab erhielten, brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, nämlich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, ab.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf Daten aus der klinischen Studie NN7415-4311 (Phase 3a), in denen insgesamt 114 männliche Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren (71 Patienten) und Hämophilie B mit Inhibitoren (43 Patienten) mindestens eine Dosis Concizumab als Routineprophylaxe erhielten. 78 der Studienteilnehmer waren Erwachsene und 36 waren Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre). Die Expositionsdauer der Patienten betrug insgesamt 102.5 Expositionsjahre.
• -Bei 14 Patienten, die mit Alhemo behandelt wurden, traten 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion (0,9 %) und ein thromboembolisches Ereignis (0,9 %), die beide zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Alhemo führten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Studie NN7415-4311 mit Alhemo
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit Häufig
• -Untersuchungen Fibrin-D-Dimer erhöht Häufig
• -Prothrombin-Fragmente 1.2 erhöht Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle* Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Gelegentlich
• -Gefässerkrankung Thromboembolische Ereignisse Gelegentlich
• -* Reaktionen an der Injektionsstelle: Umfassen die bevorzugten Bezeichnungen Ausschlag an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Hypästhesie an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Le concizumab peut être administré à tout moment de la journée, mais il est recommandé aux patients de réaliser l'injection à la même heure chaque jour afin d'éviter que les doses ne soient trop rapprochées.
• +La dose d'entretien individuelle doit être déterminée le plus tôt possible (dès que le résultat de la concentration plasmatique de concizumab est disponible, soit 4 semaines après l'instauration du traitement), au plus tard 6 à 8 semaines après le début du traitement. La dose d'entretien individuelle ne doit être déterminée que chez les patients qui administrent de manière fiable leur dose quotidienne initiale. Les patients qui omettent des doses quotidiennes consécutives pendant cette phase de détermination de la dose doivent informer leur médecin de la nécessité de déterminer une nouvelle période d'administration quotidienne ininterrompue de quatre semaines avant de mesurer les concentrations plasmatiques de concizumab.
• +Dans l'étude NN7415-4311 (Explorer7), parmi les 97 patients qui présentaient une concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, la dose quotidienne de 0,20 mg/kg a été maintenue chez 74,2% (n = 72) des patients, elle a été augmentée à 0,25 mg/kg par jour chez 24,7% (n = 24) des patients et elle a été réduite à 0,15 mg/kg chez 1,0% (n = 1) des patients.
• +Une deuxième concentration de concizumab doit être envisagée chez les patients dont les concentrations plasmatiques de concizumab sont > 4000 ng/ml et qui nécessitent une réduction de la dose à 0,15 mg/kg. Idéalement, la deuxième concentration de concizumab doit être mesurée 8 semaines après le début de la dose plus faible afin de s'assurer que les patients ont atteint l'état d'équilibre. Si la concentration plasmatique reste supérieure à 4000 ng/ml, le bénéfice du concizumab doit être évalué par rapport au risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques.
• +Des mesures supplémentaires de la concentration plasmatique de concizumab peuvent également être effectuées après 8 semaines à la même dose d'entretien, en fonction de l'état de santé du patient. Cela devrait être envisagé, par exemple, si un patient présente une fréquence accrue d'hémorragies ou une maladie concomitante qui pourrait affecter le système de coagulation du patient ou le métabolisme/l'excrétion du médicament.
• +Dans certains cas, une surveillance thérapeutique plus fréquente de la concentration plasmatique de concizumab peut être jugée appropriée (semestrielle ou annuelle); il convient d'en discuter en consultation avec le patient.
• +Calcul de la dose
• +La dose (en mg) est calculée comme suit:
• +Poids corporel du patient (kg) x dose (1; 0,15; 0,20 ou 0,25 mg/kg) = quantité totale (mg) d'Alhemo à administrer.
• +La dose peut être ajustée selon les incréments suivants:
• +·0,1 mg pour le stylo à 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml; bleu),
• +·0,4 mg pour le stylo à 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml; brun),
• +·1,0 mg pour les stylos à 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml; doré) et 300 mg/3 ml (100 mg/ml; doré).
• +Les professionnels de santé doivent aider le patient à arrondir et identifier la dose injectable appropriée sur le stylo. Idéalement, les patients doivent utiliser un stylo pouvant délivrer la dose quotidienne d'entretien requise en une injection.
• +Durée du traitement
• +Alhemo a été conçu pour la prophylaxie à long terme.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (AST ou ALT > 3 x LSN [limite supérieure de la normale] en association avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».
• +Les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ≤30 ml/min/1,73 m2) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
• +Patients âgés
• +Chez les patientsde 65 ans et plus, aucun ajustement posologique n'est recommandé (outre la détermination de la dose d'entretien individuelle), voir rubrique «Pharmacocinétique».
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Alhemo n'ont pas encore été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Prise en charge des hémorragies spontanées
• +En cas d'hémorragies spontanées, aucun ajustement de la dose d'Alhemo ne doit être effectué.
• +Il convient, le cas échéant, que les médecins discutent avec le patient et/ou le soignant de la dose et du schéma posologique des agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa) pendant la prophylaxie par Alhemo, y compris de l'utilisation de la dose efficace la plus faible afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques en cas d'hémorragies légères à modérées, ce qui comprend une dose maximale de CCPa de 100 U/kg sur 24 heures
• +Le traitement par agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa) peut être utilisé en cas d'hémorragies spontanées, la dose et la durée du traitement étant fonction de la localisation et de la sévérité de l'hémorragie.
• +Pour les hémorragies légères et modérées nécessitant un traitement supplémentaire par agents bypassants (par ex. rFVIIa ou CCPa), il est recommandé, afin de limiter le risque d'événements thromboemboliques, d'utiliser la dose autorisée la plus faible et l'intervalle posologique approuvé. Pour le CCPa, une dose maximale de 100 U/kg de poids corporel sur 24 heures est également recommandée.
• +En cas d'hémorragies sévères, il est recommandé de suivre le schéma posologique approuvé pour le médicament concerné sur la base de l'évaluation clinique, en tenant compte du risque d'événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital.
• +Procédure en contexte périopératoire
• +Pour les interventions chirurgicales mineures, aucun ajustement de la dose d'Alhemo n'est nécessaire.
• +Pour les interventions chirurgicales majeures, un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles hémorragiques doit être consulté. En l'absence d'expérience clinique concernant l'utilisation du concizumab au cours d'interventions chirurgicales majeures, celui-ci n'étant pas autorisé dans les protocoles d'études cliniques en raison du risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques chez ces patients, il est généralement recommandé d'interrompre le traitement par concizumab 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure et de le reprendre à la dose quotidienne d'entretien normale (0,15; 0,20 ou 0,25 mg/kg) 10 à 14 jours après l'intervention, en tenant compte du tableau clinique général du patient.
• +Après une intervention chirurgicale majeure, il est possible qu'un patient sous Alhemo ne parvienne pas à contrôler efficacement les hémorragies pendant au moins deux semaines après la reprise du traitement, ce qui correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de concizumab atteigne les niveaux thérapeutiques appropriés. Tenez compte de l'information professionnelle des médicaments bypassants en ce qui concerne leur administration à des patients hémophiles après des interventions majeures.
• +Induction de tolérance immunitaire (ITI)
• +La sécurité et l'efficacité du concizumab n'ont pas encore été démontrées chez les patients sous induction de tolérance immunitaire.
• +Mode d'administration
• +Alhemo est exclusivement destiné à une administration sous-cutanée.
• +Alhemo doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, le site d'injection étant changé quotidiennement. Il convient de ne pas administrer les injections sous-cutanées dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou indurée, ou présente des lentigos séniles ou des cicatrices.
• +Alhemo est fourni dans un stylo prérempli. Les aiguilles ne sont pas incluses.
• +Alhemo doit être administré quotidiennement à n'importe quel moment de la journée, pas nécessairement à la même heure.
• +Alhemo peut être administré par un professionnel de santé après une formation appropriée et par le patient lui-même ou un soignant après lecture attentive du mode d'emploi.
• +Utilisez une nouvelle aiguille à chaque injection.
• +Chaque stylo d'Alhemo est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo d'Alhemo ne peut pas être utilisé par plusieurs patients, même si l'aiguille est changée.
• +Les injections intramusculaires doivent être évitées, car elles peuvent être accidentelles, en particulier chez les patients minces et plus jeunes, chez lesquels il est recommandé de réaliser l'injection dans un pli cutané maintenu souplement.
• +Voir la notice pour les instructions complètes sur l'administration d'Alhemo.
• +Dose manquée
• +Il est important que chaque patient observe sa posologie quotidienne.
• +Doses manquées avant la détermination de la dose d'entretien
• +Chez les patients qui omettent une dose avant la mesure de leur concentration plasmatique de concizumab à la semaine 4, le risque est que la dose d'entretien ne soit pas correctement déterminée. Les patients doivent reprendre le traitement dès que possible et en informer leur professionnel de santé, car ils devront entamer une nouvelle période d'administration ininterrompue de 4 semaines avant que la concentration plasmatique de concizumab soit mesurée.
• +Doses manquées après la détermination de la dose d'entretien
• +Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent uniquement lorsque le patient a oublié ou manqué sa dose d'entretien en injection unique quotidienne. Elles ne concernent pas les patients qui ont interrompu la prise pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale).
• +·1 dose quotidienne omise: le patient doit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire.
• +·2 à 6 doses quotidiennes consécutives manquées: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Il peut soit administrer la dose d'entretien quotidienne sans dose supplémentaire, soit, après évaluation attentive du tableau clinique, administrer la dose quotidienne deux fois (en deux injections distinctes, chacune correspondant à une dose quotidienne) et continuer ensuite avec la dose d'entretien quotidienne le lendemain. Lorsque la dose quotidienne est injectée deux fois, l'administration peut être effectuée sous la surveillance d'un médecin.
• +·7 doses quotidiennes oubliées ou plus: le patient doit immédiatement prendre contact avec son médecin. Après évaluation attentive du tableau clinique, le patient peut avoir besoin d'une nouvelle dose initiale avant de poursuivre sa dose quotidienne d'entretien le lendemain.
• +Si la prise a été interrompue pour d'autres raisons (par ex. en raison d'une intervention chirurgicale), le patient devra suivre les instructions de la section «Posologie/Mode d'emploi» ou reprendre la dose d'entretien quotidienne comme indiqué par le médecin.
• +En cas de doute, le patient doit prendre contact avec son médecin.
• +Contre-indications
• +Le traitement par Alhemo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Générales
• +Le médecin doit informer le patient au début du traitement par Alhemo que l'omission d'une ou plusieurs doses d'Alhemo peut affecter considérablement l'efficacité du médicament et qu'il est important de respecter le schéma posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le médecin doit discuter d'autres options de traitement avec les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas observer ce schéma.
• +Événements thromboemboliques
• +Des événements thromboemboliques ont été rapportés chez des patients traités par concizumab. Les patients doivent arrêter le traitement prophylactique par agents bypassants avant de commencer le traitement par concizumab.
• +Les patients traités par concizumab doivent être informés des signes et symptômes d'événements thromboemboliques et surveillés en vue de détecter leur apparition. Les patients ayant souffert d'événements thromboemboliques (ET) au cours des études cliniques présentaient une combinaison de différents facteurs de risque thromboemboliques, notamment l'utilisation de doses élevées ou fréquentes dans le traitement d'hémorragies spontanées.
• +Il convient de prendre en compte la demi-vie des médicaments bypassants et de l'émicizumab lors du passage au concizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients qui nécessitent un traitement supplémentaire par agents bypassants pour des hémorragies spontanées légères ou modérées doivent recevoir la plus petite dose efficace de ces médicaments hémostatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients ont été exclus des études cliniques s'ils présentaient un risque élevé de développer des événements thromboemboliques et il convient d'examiner attentivement si le bénéfice potentiel du traitement par Alhemo l'emporte sur le risque potentiel de complications thromboemboliques chez ces patients. Les facteurs de risque englobent les antécédents médicaux ou familiaux d'ET, l'obésité, les troubles du rythme cardiaque, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hypercholestérolémie, le tabagisme, les interventions chirurgicales majeures récentes et un âge avancé, l'ensemble des facteurs de risque de chaque patient devant être pris en compte. Dans des conditions où le facteur tissulaire est surexprimé (par ex. artériosclérose avancée, lésion par écrasement, cancer et septicémie), le traitement par Alhemo peut présenter un risque d'événements thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée (CID).
• +Dans les études cliniques, une corrélation positive a été observée entre les concentrations plasmatiques de concizumab et les taux plasmatiques de D-dimères et de fragment 1+2 de la prothrombine (voir «Effets indésirables»).
• +En cas de suspicion d'événements thromboemboliques, il convient d'arrêter le concizumab, d'effectuer des examens complémentaires et d'instaurer un traitement médical approprié.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de nature allergique sont survenues sous Alhemo, entraînant notamment des hospitalisations et l'arrêt définitif du traitement. Les patients doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité aiguë pendant le traitement par Alhemo.
• +Immunogénicité
• +Des anticorps anti-concizumab et des anticorps neutralisants anti-concizumab ont été détectés chez respectivement 25% et 6,5% des patients traités par Alhemo lors des études cliniques (voir «Propriétés/Effets, Informations complémentaires»). Chez la plupart des patients qui présentaient des anticorps anti-concizumab, aucune modification des concentrations plasmatiques de concizumab, ni augmentation des événements hémorragiques ou autres problèmes de sécurité n'ont été constatés. Cependant, dans deux cas (un dans une étude clinique et un dans un programme d'usage compassionnel), une diminution de l'efficacité d'Alhemo ® a été signalée. Les patients doivent être informés d'arrêter immédiatement de prendre Alhemo dès l'apparition de symptômes d'hypersensibilité et de contacter le médecin, qui doit assurer un traitement approprié.
• +En cas de signes cliniques de perte d'efficacité (par ex. augmentation des métrorragies), consulter immédiatement un médecin pour en déterminer la cause et envisager un éventuel changement de traitement.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique n'a été effectuée sur les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les études d'interaction pharmacodynamique in vitro et ex vivo ont montré que les effets du concizumab en concomitance avec le FVIIa recombinant (rFVIIa), le CCPa, le rFVIII ou le rFIX étaient principalement additifs, avec un effet synergique supplémentaire représentant jusqu'à 40% de l'effet total observé.
• +Effet du concizumab sur d'autres médicaments
• +Interférence avec les tests biologiques
• +Les études in vitro n'ont révélé aucune interférence pertinente avec le concizumab lors de dosages standard du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée ou lors des mesures de l'activité du FVIII et du FIX à l'aide de dosages de la coagulation et de tests chromogènes. De plus, aucune influence significative n'a été observée lors de tests de détermination des anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX (test de Bethesda).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer traitées par concizumab doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par concizumab et jusqu'à sept semaines après la fin du traitement. Les bénéfices et les risques des contraceptifs utilisés doivent être évalués par le médecin traitant.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation du concizumab chez la femme enceinte. Aucune étude d'expérimentation chez l'animal n'a été effectuée pour évaluer la toxicité du concizumab sur la reproduction.
• +L'utilisation de concizumab n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le concizumab passe dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets du concizumab sur la lactation ou sa présence dans le lait maternel. On sait que l'IgG humaine est présente dans le lait maternel. Une décision doit être prise sur l'opportunité de s'abstenir d'allaiter ou d'interrompre/arrêter le traitement par concizumab. Les avantages de l'allaitement maternel pour l'enfant, ainsi que les avantages du traitement pour la femme doivent être pris en compte.
• +Fertilité
• +Les études d'expérimentation chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité, voir rubrique «Données précliniques». Il n'existe pas de données de fertilité chez l'être humain. Les effets du concizumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont donc pas connus.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le concizumab n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables médicamenteux mentionnés dans cette rubrique peuvent survenir avec Alhemo.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du concizumab est basé sur les données de l'étude NN7415-4311 (phase 3). L'analyse de sécurité inclut les événements rapportés chez les patients ayant reçu du concizumab avant une interruption du traitement de l'étude clinique, avec une dose de charge de 1,0 mg/kg le jour 1, suivie d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg, ainsi que les événements rapportés chez les patients traités avec le schéma posologique recommandé de concizumab après une interruption du traitement de l'étude clinique.
• +L'effet indésirable médicamenteux le plus fréquent, rapporté chez ≥10% des patients traités par au moins une dose de concizumab, était les réactions au site d'injection (22,8%).
• +Deux patients (hémophilie B avec inhibiteurs) ayant reçu une prophylaxie par concizumab lors des études cliniques ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, à savoir des réactions d'hypersensibilité.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants sont basés sur les données de l'étude clinique NN7415-4311 (phase 3a), au cours de laquelle un total de 114 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs (71 patients) et d'hémophilie B avec inhibiteurs (43 patients) ont reçu au moins une dose de concizumab en prophylaxie systématique. Parmi les participants à l'étude, 78 étaient des adultes et 36 des adolescents (≥12 à < 18 ans). La durée totale d'exposition des patients était de 102,5 années d'exposition.
• +Chez 14 patients traités par Alhemo, 18 événements indésirables graves sont apparus, dont une réaction d'hypersensibilité (0,9%) et un événement thromboembolique (0,9%), qui ont tous deux entraîné l'arrêt définitif du traitement par Alhemo.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100, < 1/10)
• +«occasionnel» (≥1/1000, < 1/100)
• +«rare» (≥1/10 000, < 1/1000)
• +«très rare» (< 1/10 000).
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux issus de l'étude clinique NN7415-4311 avec Alhemo
• +Classe de système d'organes Terme préférentiel Fréquence
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Fréquent
• +Investigations Taux de D-dimères augmenté Fréquent
• +Fragments 1.2 de la prothrombine augmentés Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injection* Très fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Occasionnel
• +Affections vasculaires Événements thromboemboliques Occasionnel
• +* Réactions au site d'injection: comprennent les termes préférentiels suivants: rash au site d'injection, érythème au site d'injection, urticaire au site d'injection, réaction au site d'injection, contusion au site d'injection, hématome au site d'injection, gonflement au site d'injection, prurit au site d'injection, hémorragie au site d'injection, hypoesthésie au site d'injection, induration au site d'injection et douleurs au site d'injection.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Erhöhte Laborwerte von Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2
• -Erhöhte Fibrin-D-Dimer-Spiegel wurden bei 6 (5.3%) Patienten und erhöhte Fragment-1.2-Spiegel wurden bei 7 (6.1%) Patienten beobachtet. Die Konzentration von Concizumab im Plasma korreliert positiv mit Fibrin-D-Dimer und Prothrombin-Fragment 1.2, was auf eine hämostatische Wirkung von Concizumab hindeutet.
• -Bei Fibrinogen, Antithrombin und den Thrombozyten wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in den klinischen Mehrfachdosis-Studien bei 26 (22.8%) der Patienten gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem an der Injektionsstelle (7.9%), blauer Fleck an der Injektionsstelle (3.5%). Die Mehrheit der Symptome wurde als mild berichtet, wobei ein Ereignis eines moderaten Ausschlags an der Injektionsstelle zu einem Unterbruch der concizumab-Therapie führte.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Nicht zutreffend.
• -Pädiatrische Population
• -Das Sicherheitsprofil war bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich und entsprach den Erwartungen für die Altersgruppe.
• -Für Kinder unter 12 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Concizumab vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Augmentation des valeurs biologiques des D-dimères et du fragment 1.2 de la prothrombine
• +Il a été constaté une augmentation du taux de D-dimères chez 6 (5,3%) patients et du taux de fragment 1.2 chez 7 (6,1%) patients. La concentration plasmatique de concizumab présente une corrélation positive avec les D-dimères et le fragment 1.2 de la prothrombine, ce qui indique un effet hémostatique du concizumab.
• +Concernant le fibrinogène, l'antithrombine et les thrombocytes, aucune modification cliniquement significative n'a été observée.
• +Réactions au site d'injection
• +Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 26 (22,8%) patients dans les études cliniques à doses multiples. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient l'érythème au site d'injection (7,9%) et la contusion au site d'injection (3,5%). La majorité des symptômes rapportés ont été légers, un cas de rash modéré au site d'injection ayant entraîné une interruption du traitement par concizumab.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Non pertinent.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité était similaire chez les adolescents et les adultes et correspondait aux attentes pour le groupe d'âge.
• +On ne dispose que de données limitées pour les enfants de moins de 12 ans.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose que d'expériences limitées en matière de surdosage du concizumab.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Concizumab ist ein Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Antikörper. TFPI ist ein Faktor-Xa-(FXa)-Inhibitor. Concizumab bindet an TFPI und verhindert so die Hemmung von FXa durch TFPI. Die erhöhte FXa-Aktivität verlängert die Aktivierungsphase der Koagulationskaskade und ermöglicht eine ausreichende Thrombinbildung für eine wirksame Hämostase. Concizumab wirkt unabhängig von FVIII und FIX, und die Wirkung von Concizumab wird durch die Präsenz von FVIII oder FIX inhibierenden Antikörpern nicht beeinflusst.
• -Concizumab weist keine strukturelle Beziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII oder FIX auf und induziert bzw. fördert daher die Entwicklung von direkten Inhibitoren gegen FVIII oder FIX nicht.
• -Pharmakodynamik
• -In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88,3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10,7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A- und Hämophilie-B-Patienten mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Table 3: Mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zur On-Demand-Behandlung bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren
• - On-Demand (Arm 1) Alhemo Prophylaxe (Arm 2)
• -N in FAS 19 33
• -behandelten spontane und traumatische Blutungsepisoden
• -Geschätzte ABR 95% KI 11.8 [7.03; 19.86] 1.7 [1.01; 2.87]
• +Mécanisme d'action
• +Le concizumab est un anticorps anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Le TFPI est un inhibiteur du facteur Xa (FXa). Le concizumab se lie au TFPI, ce qui empêche ce dernier d'inhiber le FXa. L'augmentation de l'activité du FXa prolonge la phase d'activation de la cascade de coagulation et permet une formation suffisante de thrombine pour assurer une hémostase efficace. Le concizumab agit indépendamment du FVIII et du FIX, et l'effet du concizumab n'est pas affecté par la présence d'anticorps inhibiteurs du FVIII ou du FIX.
• +Le concizumab n'a pas de relation structurelle ou d'homologie de séquence avec le FVIII ou le FIX et n'induit donc pas ou ne favorise pas le développement d'inhibiteurs directs du FVIII ou du FIX.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l'étude NN7415-4311 (Explorer7), la moyenne géométrique (coefficient de variation en %) du TFPI libre (TFPI plasmatique non lié au concizumab) chez les patients sous prophylaxie par concizumab est revenue de 88,3 (20%) ng/ml au début de l'étude à 10,7 (105%) ng/ml à la semaine 24, le pic de thrombine moyen ayant augmenté pour atteindre la plage de concentration plasmatique normale.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité a été évaluée chez des patients atteints d'hémophilie A et d'hémophilie B avec inhibiteurs après avoir traité tous les patients du bras de traitement à la demande et du bras de traitement prophylactique par concizumab pendant au moins 24 semaines et au moins 32 semaines, respectivement, en comparant le nombre d'épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités entre les bras de traitement. Le critère d'évaluation principal était la comparaison du taux annualisé d'hémorragies (ABR) entre les deux groupes de traitement. Les résultats sont présentés au tableau 3.
• +Tableau 3: Taux annualisé d'hémorragies (ABR) moyen sous prophylaxie par Alhemo vs traitement à la demande chez des patients ≥12 ans atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs et d'hémophilie B avec inhibiteurs
• + À la demande (Bras 1) Prophylaxie par Alhemo (Bras 2)
• +N dans FAS 19 33
• +épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités
• +ABR estimé IC à 95% 11,8 [7,03; 19,86] 1,7 [1,01; 2,87]
• -Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; ABR, annualised bleeding rate;
• -Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Table 4: Mediane ABR mit Alhemo Prophylaxe versus On-demand Behandlung in Patienten mit Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren
• - HBwI Alhemo Prophylaxe N=15 HBwI Keine Prophylaxee N=10
• -Medianer Behandlungszeitraum (Wochen) (min; max) 32.3 (3.1;55.9) 34.3 (4.1;54.1)
• -Behandelte spontane und traumatische Blutungsepisoden
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 8.5 (3.2;14.3)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 Wocken der Behandlung (%a) 12 (80.0%) 2 (20.0%)
• -Behandelte spontane Blutungen
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 6.8 (3.2;8.6)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 Wocken der Behandlung (%a) 12 (80.0%) 2 (20.0%)
• -Behandelte Gelenkblutungen
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 6.4 (2.9;9.8)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 Wocken der Behandlung (%a) 12 (80.0%) 3 (30.0%)
• -Behandelte Zielgelenkblutungen
• -Mediane ABR (IQR) 0.0 (0.0;0.0) 0.7 (0.0;2.6)
• -# Patienten mit 0 Blutungen während der ersten 24 Wocken der Behandlung (%a) 13 (86.7%) 5 (50.0%)
• +Abréviations: IC, intervalle de confiance; ABR, annualised bleeding rate (taux annualisé d'hémorragies).
• +Les ABR médians et le nombre de patients ne présentant aucune hémorragie sont présentés au tableau 4.
• +Tableau 4: ABR médian sous prophylaxie par Alhemo vs traitement à la demande chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs âgés de ≥12 ans
• + HBwI Prophylaxie par Alhemo N = 15 HBwI Pas de prophylaxie N = 10
• +Période de traitement médiane (semaines) (min; max) 32,3 [3,1; 55,9] 34,3 [4,1; 54,1]
• +Épisodes hémorragiques spontanés et traumatiques traités
• +ABR médian (IQR) 0,0 [0,0; 0,0] 8,5 [3,2; 14,3]
• +Nbre de patients sans hémorragie pendant les 24 premières semaines du traitement (%a) 12 [80,0%] 2 [20,0%]
• +Hémorragies spontanées traitées
• +ABR médian (IQR) 0,0 [0,0; 0,0] 6,8 [3,2; 8,6]
• +Nbre de patients sans hémorragie pendant les 24 premières semaines du traitement (%a) 12 [80,0%] 2 [20,0%]
• +Hémorragies articulaires traitées
• +ABR médian (IQR) 0,0 [0,0; 0,0] 6,4 [2,9; 9,8]
• +Nbre de patients sans hémorragie pendant les 24 premières semaines du traitement (%a) 12 [80,0%] 3 [30,0%]
• +Hémorragies articulaires cibles traitées
• +ABR médian (IQR) 0,0 [0,0; 0,0] 0,7 [0,0; 2,6]
• +Nbre de patients sans hémorragie pendant les 24 premières semaines du traitement (%a) 13 [86,7%] 5 [50,0%]
• -Abkürzungen: HBwI, Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR, annualised bleeding rate; IQR, Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile;
• -a Einschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.
• -Die Blutungsdefinitionen entsprachen den Kriterien der World Federation of Hemophilia.
• -Weitere Informationen
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6,5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.
• -Behandlung von Spontanblutungen in klinischen Studien
• -Unter Anwendung des Dosierschemas von Alhemo und der Leitlinie zum Umgang mit Spontanblutungen gemäss Rubrik «Dosierung/Anwendung» wurden Blutungen wirksam und sicher behandelt und es wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Abréviations: HBwI, hémophilie B avec inhibiteurs; ABR, annualised bleeding rate (taux annualisé d'hémorragies); IQR, écart interquartile, percentiles de 25% à 75%.
• +a Y compris avec/sans arrêt définitif du traitement dans les 24 premières semaines du traitement.
• +Les définitions de l'hémorragie répondaient aux critères de la World Federation of Hemophilia.
• +Informations complémentaires
• +Immunogénicité
• +Lors des études cliniques, 47 (25%) des 185 patients traités qui ont été testés ont développé des anticorps anti-concizumab. Des anticorps neutralisants anti-concizumab ont été détectés chez 12 (6,5%) des 185 patients. Chez un patient ayant définitivement arrêté le traitement, le taux de TFPI libre est revenu à la valeur initiale, suggérant que l'efficacité du concizumab chez ce patient a probablement été altérée par les anticorps neutralisants.
• +Traitement des hémorragies spontanées dans les études cliniques
• +En utilisant le schéma posologique d'Alhemo et la recommandation concernant la prise en charge des hémorragies spontanées figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», les hémorragies ont été traitées efficacement et en toute sécurité et aucun événement thromboembolique n'a été observé.
• +Pharmacocinétique
• -Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 0,05–3 mg/kg Concizumab bei gesunden Studienteilnehmern und Hämophilie-Patienten lag die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration von Concizumab (tmax) in einer Spanne von 8 bis 99 Stunden (4,1 Tage).
• -Die Bioverfügbarkeit von Concizumab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetischen Modellierung auf 77,7 % geschätzt.
• +Après administration d'une dose unique sous-cutanée de 0,05–3 mg/kg de concizumab chez des sujets en bonne santé et des patients hémophiles, le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale de concizumab (tmax) était comprise entre 8 et 99 heures (4,1 jours).
• +La biodisponibilité du concizumab après administration sous-cutanée a été estimée à 77,7% par modélisation de la pharmacocinétique de population.
• -Die modellbasierte Schätzung des Verteilungsvolumens im Steady-State für einen typischen Probanden beträgt 5,92 L.
• -Metabolismus
• -Concizumab ist ein Antikörper, der wie andere grosse Proteine hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse zu Aminosäuren abgebaut werden, die anschliessend ausgeschieden oder vom Körper wiederverwendet werden
• -Elimination
• -Die Elimination von Concizumab wird sowohl über lineare als auch über nichtlineare Wege vermittelt. Bei gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Hämophilie, die subkutan eine Einzeldosis von 0,25–3 mg/kg erhielten, wurde eine terminale Halbwertszeit in einer Spanne von 39 Stunden (1,6 Tage) bis 195 Stunden (8,1 Tage) gemessen. Aufgrund der nichtlinearen Elimination ist die Halbwertszeit von der Concizumab-Konzentration abhängig.
• -Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse, betrug die lineare Clearance etwa 0,192 l/Tag (0,008 l/h) und die geschätzte Halbwertszeit bei Steady-State-Ctrough (665 ng/ml) etwa 38 Stunden.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Pharmakokinetik von Concizumab ist nichtlinear. Die systemische Exposition gegenüber Concizumab (AUC und Cmax) steigt mit zunehmender Dosis mehr als dosisproportional an. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine TMDD (target-mediated drug disposition), die sich manifestiert, wenn Concizumab an den zellassoziierten endothelialen TFPI bindet und der Wirkstoff-Zielstruktur-Komplex anschliessend eliminiert wird.
• -Die Exposition gegenüber Concizumab war bei Hämophilie A und B Patienten vergleichbar. Die Steady-State-Konzentration wurde nach einmal täglicher Verabreichung von 0,20 mg/kg mit einer Ladedosis von 1 mg/kg an Tag 1, ungefähr in Woche 4 erreicht, wie durch das pharmakokinetische Modell geschätzt.
• -Die geometrischen Mittelwerte der Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei jugendlichen und erwachsenen Hämophiliepatienten (≥12 Jahre) mit Inhibitoren, die das empfohlene Dosierungsschema erhielten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Steady-State-Konzentrationen von Concizumab bei einem 24-stündigen Dosisintervall in Woche 24 (Explorer7).
• -Parameter Alle Erhaltungsdosen (N = 99)*
• -Cmax, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 1167,1 (128%)
• -Ctrough, ss (ng/ml), geometrisches Mittel (Variationskoeffizient %) 665,4 (221%)
• -Verhältnis Cmax / Ctrough, Mittel (Standardabweichung) 2,2 (5,2)
• +L'estimation basée sur un modèle du volume de distribution à l'état d'équilibre pour un sujet typique est de 5,92 l.
• +Métabolisme
• +Le concizumab est un anticorps qui, comme d'autres grandes protéines, se décompose principalement par protéolyse lysosomale en acides aminés, qui sont ensuite excrétés ou réutilisés par l'organisme.
• +Élimination
• +L'élimination du concizumab est assurée aussi bien par des voies linéaires que non linéaires. Chez les sujets en bonne santé et les patients hémophiles ayant reçu une dose unique sous-cutanée de 0,25–3 mg/kg, une demi-vie terminale comprise entre 39 heures (1,6 jour) et 195 heures (8,1 jours) a été mesurée. En raison de l'élimination non linéaire, la demi-vie dépend de la concentration de concizumab.
• +Après plusieurs injections sous-cutanées et sur la base d'une analyse PK de population, la clairance linéaire était d'environ 0,192 l/jour (0,008 l/h) et la demi-vie estimée à l'état d'équilibre Cmin (665 ng/ml) était d'environ 38 heures.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +La pharmacocinétique du concizumab est non linéaire. L'exposition systémique au concizumab (ASC et Cmax) augmente plus que proportionnellement à la dose lors de l'augmentation de la dose. Cette pharmacocinétique non linéaire est associée à un processus TMDD (target-mediated drug disposition) qui se manifeste lorsque le concizumab se lie au TFPI endothélial associé aux cellules et que le complexe de structures cibles du principe actif est ensuite éliminé.
• +L'exposition au concizumab était comparable chez les patients atteints d'hémophilie A et chez ceux atteints d'hémophilie B. Selon les estimations du modèle pharmacocinétique, la concentration à l'état d'équilibre a été atteinte vers la semaine 4, après l'administration de 0,20 mg/kg en injection unique quotidienne, avec une dose de charge de 1 mg/kg le jour 1.
• +Les moyennes géométriques des concentrations de concizumab à l'état d'équilibre chez les adolescents et les adultes hémophiles (≥12 ans) avec inhibiteurs ayant reçu le schéma posologique recommandé sont présentées au tableau 5.
• +Tableau 5: Concentrations de concizumab à l'état d'équilibre avec intervalle de 24 heures entre les doses à la semaine 24 (Explorer7).
• +Paramètres Toutes doses d'entretien (N = 99)*
• +Cmax, ss (ng/ml), moyenne géométrique (coefficient de variation en %) 1167,1 (128%)
• +Cthrough, ss (ng/ml), moyenne géométrique (coefficient de variation en %) 665,4 (221%)
• +Rapport Cmax /Cthrough, moyenne (écart-type) 2,2 (5,2)
• -Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State.
• -Ctrough, ss = Plasmakonzentration vor der Dosis (trough, Talkonzentration) im Steady-State.
• -* unter dem Dosierschema von Alhemo.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, wiesen 4 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis erhöhte Leberenzyme (ALT oder AST ≥1,5 x ULN) auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Concizumab durchgeführt. Von den 112 Patienten, die in der Studie Explorer7 mit dem Dosierschema von Alhemo behandelt wurden, hatten 5 Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung der Initialdosis eine Nierenfunktionsstörung (eGFR <90 ml/min/1,73 m2). Es wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Concizumab beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die mittlere Concizumab-Exposition war bei Jugendlichen (≥12 Jahre) im Vergleich zu Erwachsenen etwas niedriger.
• -Ältere Patienten
• -An den klinischen Studien zu Concizumab nahmen nicht genügend Patienten über 65 Jahren teil, um zu bestimmen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten gibt.
• -Demographische Faktoren
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Steady-State-Exposition von Concizumab mit zunehmendem Körpergewicht.
• -Präklinische Daten
• -Pharmakologisch vermittelte Thrombenbildung wurde in einer 52-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen bei subkutanen Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 300-Fachen der menschlichen Exposition auf Basis der AUC0–24 h) beobachtet.
• -Genotoxizität/Kanzerogenität
• -Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Concizumab oder Studien zur Ermittlung des genotoxischen Potenzials wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Fertilität
• -In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen mit subkutanen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3400-Fachen der menschlichen Exposition auf Basis der AUC0–24 h) hatte Concizumab keine Auswirkungen auf die Fertilität (Hodengrösse, Spermien (Anzahl, Motilität oder Morphologie) oder Dauer des Menstruationszyklus) und führte nicht zu Veränderungen der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Wochen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor der ersten Verwendung: Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
• -Nach Anbruch: Kann bis zu vier Wochen lang ungekühlt bei Temperaturen unter 30°C gelagert werden.
• -Der Pen ist mit aufgesetzter Kappe aufzubewahren, um die Lösung vor Licht zu schützen.
• -Der Pen darf nicht mit aufgesetzter Nadel gelagert werden.
• -Den Pen nicht einfrieren und nicht neben dem Kühlelement des Kühlschranks lagern.
• -Alhemo sollte vor Hitze und Licht geschützt werden und nicht in direktem Sonnenlicht gelagert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Patienten sollten die Gebrauchsanweisung äusserst sorgfältig lesen, bevor sie den Alhemo Pen verwenden. Die Gebrauchsanweisung des Alhemo-Pens liegt der Packung bei.
• -Alhemo sollte klar bis leicht schimmernd und farblos bis leicht gelblich aussehen. Durchscheinende Proteinpartikel sind akzeptabel. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder feste Fremdpartikel enthält.
• -Der Durchfluss des Alhemo-Pens sollte vor jeder Injektion überprüft werden.
• -Der Pen ist ohne aufgesetzte Nadel zu lagern. Dies stellt eine korrekte Dosierung sicher und vermeidet Verunreinigungen, Infektionen und ein Auslaufen des Pens.
• -Der Alhemo-Pen darf nicht wieder aufgefüllt werden.
• -Der Alhemo-Pen ist nur für die Verwendung durch eine einzige Person bestimmt.
• -Zulassungsnummer
• +Cmax, ss = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre.
• +Cthrough, ss = concentration plasmatique avant l'administration de la dose (through, concentration minimale) à l'état d'équilibre.
• +* dans le cadre du schéma posologique d'Alhemo.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 4 présentaient des enzymes hépatiques élevées (ALT ou AST ≥1,5 x LSN) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du concizumab. Parmi les 112 patients traités avec le schéma posologique d'Alhemo dans l'étude Explorer7, 5 présentaient un trouble de la fonction rénale (DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) au moment de l'administration de la dose initiale. Aucun effet sur l'exposition au concizumab n'a été observé.
• +Enfants et adolescents
• +L'exposition moyenne au concizumab était légèrement plus faible chez les adolescents (≥12 ans) que chez les adultes.
• +Patients âgés
• +Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans ayant participé aux études cliniques sur le concizumab n'était pas suffisant pour déterminer s'il existe des différences d'exposition par rapport aux patients plus jeunes.
• +Facteurs démographiques
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au concizumab à l'état d'équilibre augmente parallèlement au poids corporel.
• +Données précliniques
• +La formation de thrombus à médiation pharmacologique a été observée dans une étude de toxicité de 52 semaines chez le singe cynomolgus à des doses sous-cutanées ≥1 mg/kg/jour (correspondant à 300 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC0–24 h).
• +Génotoxicité/Carcinogénicité
• +Aucune étude à long terme chez l'animal visant à évaluer le potentiel carcinogène du concizumab ou étude visant à déterminer le potentiel génotoxique n'a été menée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la toxicité sur la reproduction.
• +Fertilité
• +Dans une étude de toxicité de 26 semaines chez des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures à des doses sous-cutanées atteignant 9 mg/kg/jour (correspondant à 3400 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC0–24 h), le concizumab n'a eu aucun effet sur la fertilité (taille des testicules, spermatozoïdes [nombre, motilité ou morphologie] ou durée du cycle menstruel) et n'a pas entraîné de changements dans les organes reproducteurs mâles ou femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Stabilité après ouverture: 4 semaines.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Avant la première utilisation: Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• +Après ouverture: Peut être conservé hors du réfrigérateur, à une température ambiante inférieure à 30 °C, pendant quatre semaines maximum.
• +Le stylo doit toujours être conservé avec le capuchon en place pour protéger la solution de la lumière.
• +Toujours stocker le stylo sans aiguille.
• +Ne pas congeler le stylo et ne pas le placer à côté de l'élément réfrigérant du réfrigérateur.
• +Conserver Alhemo à l'abri de la chaleur et de la lumière et ne pas l'exposer à la lumière directe du soleil.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Il est recommandé aux patients de lire très attentivement le mode d'emploi avant d'utiliser le stylo Alhemo. Le mode d'emploi du stylo Alhemo est joint à l'emballage.
• +L'aspect d'Alhemo doit être limpide à légèrement scintillant et incolore à légèrement jaunâtre. Des particules protéiniques translucides sont acceptables. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est colorée ou contient des particules étrangères solides.
• +Il convient de vérifier le débit du stylo Alhemo avant chaque injection.
• +Le stylo doit être stocké sans aiguille. Cela permet de garantir un dosage correct et empêche la contamination, l'infection et une fuite du stylo.
• +Le stylo Alhemo ne doit pas être rempli à nouveau.
• +Le stylo Alhemo est destiné à être utilisé par une seule personne.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Alhemo wird in einem tragbaren, vorgefüllten Mehrdosen-Einweg-Fertigpen geliefert. Dieser enthält entweder eine 1,5 ml- oder 3 ml-Glaspatrone, die in einem Pen-Injektor, der sich aus Kunststoffkomponenten und Metallfedern zusammensetzt, eingeschlossen ist. Die Patrone ist unten mit einer Gummischeibe verschlossen, und oben mit einer Scheibe aus Gummilaminat, versiegelt mit einer Aluminiumkappe. Die Gummischeiben bestehen nicht aus Naturkautschuklatex.
• -Der Injektionsknopf und der Patronenhalter des Pen-Injektors sind farblich nach Stärke gekennzeichnet:
• -·Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) Fertigpen (blau): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -·Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) Fertigpen (braun): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -·Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -·Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) Fertigpen (goldfarben): Packungen zu 1 Stück. [A]
• -Injektionsnadeln sind nicht enthalten.
• -Alhemo ist für die Verwendung mit NovoFine® Plus- oder NovoFine®-Nadeln mit einer Weite von 32 G (Gauge) und einer Länge von 4 mm empfohlen. Wenn Nadeln mit einer Länge von über 4 mm verwendet werden, sollten Injektionstechniken verwendet werden, die das Risiko einer intramuskulären Injektion minimieren.
• -Wahl von Produktstärke und -volumen
• -Auf der Grundlage ihrer technischen Eigenschaften eignen sich Alhemo-Pens für die folgenden Körpergewichtsbereiche:
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• +Présentation
• +Alhemo est fourni dans un stylo prérempli portable multidose jetable. Il contient une cartouche en verre de 1,5 ml ou 3 ml, enfermée dans un stylo injecteur constitué de composants en plastique et de ressorts métalliques. La cartouche est fermée par une rondelle en caoutchouc en bas et une rondelle en caoutchouc laminé en haut, et scellée par une capsule en aluminium. Les rondelles en caoutchouc ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel.
• +Le bouton d'injection et le porte-cartouche du stylo injecteur sont identifiés par un code couleur selon le dosage:
• +·Alhemo 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) stylo prérempli (bleu): chaque emballage contient 1 stylo. [A]
• +·Alhemo 60 mg/1,5 ml (40 mg/ml) stylo prérempli (brun): chaque emballage contient 1 stylo. [A]
• +·Alhemo 150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): chaque emballage contient 1 stylo. [A]
• +·Alhemo 300 mg/3 ml (100 mg/ml) stylo prérempli (doré): chaque emballage contient 1 stylo. [A]
• +Les aiguilles ne sont pas incluses.
• +Il est recommandé d'utiliser Alhemo avec les aiguilles NovoFine® Plus ou NovoFine® d'un calibre de 32 G et d'une longueur de 4 mm. Lors de l'utilisation d'aiguilles de plus de 4 mm, il convient d'employer des techniques d'injection visant à limiter le risque d'injection intramusculaire.
• +Choix du dosage et du volume de produit
• +En raison de leurs caractéristiques techniques, les stylos Alhemo conviennent aux plages de poids corporel suivantes:
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,15 mg/kg de poids corporel
• +Dosage du produit Poids corporel
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• -300 mg/3 ml (100 mg/ml) ab 73 kg
• +150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) à partir de 47 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 73 kg
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,20 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,20 mg/kg de poids corporel
• +Dosage du produit Poids corporel
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 47 kg
• -300 mg/3 ml (100 mg/ml) ab 73 kg
• +150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) à partir de 47 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 73 kg
• -Für Patienten mit einer täglichen Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht
• -Produktstärke Körpergewicht
• +Pour les patients qui prennent une dose quotidienne de 0,25 mg/kg de poids corporel
• +Dosage du produit Poids corporel
• -150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) ab 28 kg
• -300 mg/3 ml (100 mg/ml) ab 44 kg
• +150 mg/1,5 ml (100 mg/ml) à partir de 28 kg
• +300 mg/3 ml (100 mg/ml) à partir de 44 kg
• -Zulassungsinhaberin
• -Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
• -Domizil: Zürich
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novo Nordisk Pharma AG, Kloten.
• +Siège social: Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023