• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tebentafusp.
• -Tebentafusp ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia-coli-Zellen hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe
• -Citronensäure-Monohydrat (E 330), wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat (E 339), Mannitol (E 421), Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20 (E 432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• -1 Durchstechflasche (0,5 ml) enthält 0,94 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tébentafusp.
• +Le tébentafusp est une protéine de fusion, produite par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules d’Escherichia coli.
• +Excipients
• +Acide citrique monohydraté (E 330), phosphate disodique anhydre (E 339), mannitol (E 421), tréhalose dihydraté, polysorbate 20 (E 432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• +1 flacon (0,5 ml) contient 0,94 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -KIMMTRAK wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von HLA (humanes Leukozyten-Antigen)-A*02:01positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem Melanom.
• -Dosierung/Anwendung
• -KIMMTRAK darf nur unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der über Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten und der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) verfügt und nur in entsprechend ausgerüsteten, spezialisierten Zentren, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um mögliche schwere Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Patienten sind engmaschig zu überwachen, und zumindest die ersten drei KIMMTRAK-Infusionen sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mit KIMMTRAK behandelte Patienten müssen einen HLA-A*02:01-Genotyp aufweisen, der mittels eines validierten HLA-Genotypisierungsassays nachgewiesen wurde.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»). Die Behandlung mit KIMMTRAK sollte fortgesetzt werden, solange dies für den Patienten einen klinischen Vorteil darstellt und keine unzumutbare Toxizität auftritt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Prämedikation
• -Zur Minimierung des Risikos einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten vor Beginn der KIMMTRAK-Infusion diesem Flüssigkeit intravenös zu verabreichen.
• -Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der Kortikosteroid-Dosis zu erwägen.
• -Dosisanpassung
• -Verringerungen der Dosis von KIMMTRAK werden nicht empfohlen. Zur Behandlung von Nebenwirkungen sollte die Gabe von KIMMTRAK wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt ausgesetzt oder beendet werden.
• -Wird ein CRS vermutet, ist dieses hinsichtlich der Symptome zu bestätigen und umgehend gemäss der in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen und unter Berücksichtigung aktueller konsensbasierter Leitlinien zu behandeln. Eine unterstützende Behandlung des CRS (zum Beispiel mit Sauerstoffzufuhr, fiebersenkenden Mitteln, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Kortikosteroiden, und Vasopressoren) und Laboruntersuchungen zur Ãœberwachung der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Erwägung zu ziehen. Die Mehrzahl (84 %) der CRS-Episoden begannen am Tag der Infusion (Bereich 1-3 Tage). Bei den Fällen, die abklangen, betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS 2 Tage.
• -Die Behandlungsleitlinie bei akuten Hautreaktionen ist in Tabelle 2 beschrieben.
• -Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitlinie
• -CRS-Grad* Behandlung
• -Grad 1 Temperatur ≥ 38 °C Keine Hypotonie oder Hypoxie §Behandlung mit KIMMTRAK fortsetzen. Auf Anstieg des CRS-Schweregrads überwachen.
• -Grad 2 Temperatur ≥ 38 °C Hypotonie, die mit Flüssigkeitsgabe behandelbar ist und keine Vasopressoren erfordert Sauerstoffversorgung beinhaltet Nasenkanüle mit geringer Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr ≤ 6 l/min) oder Blowby §Behandlung mit KIMMTRAK fortsetzen. §Bei einem CRS vom Grad 2, falls sich Hypotonie und Hypoxie nicht innerhalb von 3 Stunden verbessern oder sich das CRS verschlimmert, ist entsprechend einem CRS vom Grad 3 vorzugehen. Vor der nächsten Dosis ist eine Prämedikation mit systemischen Kortikosteroiden zu verabreichen mit anschliessender engmaschiger Ãœberwachung in einem stationären Umfeld (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erforderlich Nasenkanüle mit hoher Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr > 6 l/min), Gesichtsmaske, Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske erforderlich §KIMMTRAK absetzen, bis CRS und Folgeerscheinungen abgeklungen sind. §KIMMTRAK mit der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn während initialer Dosiserhöhung CRS vom Grad 3 auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis vertragen wird). §Bei einem CRS vom Grad 3 ist vor der nächsten Dosis eine Prämedikation mit systemischen Kortikosteroiden, falls nicht bereits verabreicht, zu verabreichen mit anschliessender engmaschiger Ãœberwachung in einem stationären Umfeld (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Grad 4 Temperatur ≥ 38 °C Mehrere Vasopressoren erforderlich (ausgenommen Vasopressin) Ãœberdruck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) erforderlich. §KIMMTRAK permanent absetzen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +KIMMTRAK est indiqué en monothérapie pour le traitement du mélanome uvéal non résécable ou métastatique chez les patients adultes positifs à l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +KIMMTRAK doit être administré sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté en matière d’utilisation des agents anticancéreux et de traitement du syndrome de relargage des cytokines (SRC) et seulement dans des centres spécialisés et équipés, disposant d’équipes multidisciplinaires suffisamment expérimentées pour pouvoir traiter des complications graves potentielles par des soins médicaux intensifs. Les patients doivent être surveillés étroitement, et au minimum les trois premières perfusions de KIMMTRAK doivent être administrées en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients traités par KIMMTRAK, le génotype HLA-A*02:01 doit avoir été confirmé par un test de génotypage HLA validé.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de KIMMTRAK est de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes une fois par semaine par la suite (voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation»). Le traitement par KIMMTRAK doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique et qu’aucune toxicité inacceptable n’est observée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Prémédication
• +Afin de limiter le risque d’hypotension associée au syndrome de relargage des cytokines (SRC), des solutés de remplissage intraveineux doivent être administrés avant de débuter la perfusion de KIMMTRAK, en fonction de l’évaluation clinique et du statut volémique du patient.
• +Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant un traitement de fond par des corticoïdes systémiques, un ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé de façon à gérer le risque d’hypotension.
• +Ajustement de la posologie
• +Aucune réduction de la dose de KIMMTRAK n’est recommandée. Le traitement par KIMMTRAK doit être suspendu ou arrêté définitivement pour gérer les effets secondaires, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.
• +Si un SRC est suspecté, les symptômes doivent être identifiés et rapidement pris en charge en suivant les recommandations fournies dans le tableau 1 et en tenant compte des directives actuelles basées sur le consensus. Il convient d’envisager un traitement de soutien du SRC (p. ex. oxygénation, antipyrétiques, hydratation intraveineuse, corticoïdes et vasopresseurs) et des analyses de laboratoire pour surveiller la coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques ainsi que la fonction pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique. La majorité (84 %) des épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion (intervalle de 1 à 3 jours). Pour les cas qui se sont résolus, le délai médian de disparition du SRC était de 2 jours.
• +Voir le tableau 2 pour les recommandations de prise en charge des réactions cutanées aiguës.
• +Tableau 1: Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée
• +Grade du SRC* Prise en charge
• +Grade 1 Température ≥38 °C Pas d’hypotension ni d’hypoxie §Poursuivre le traitement par KIMMTRAK. Surveiller l’augmentation de sévérité du SRC.
• +Grade 2 Température ≥38 °C Hypotension répondant à l’administration de solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs. Oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale à bas débit (débit d’oxygène ≤ 6 l/min) ou par la technique du «blow-by». §Poursuivre le traitement par KIMMTRAK. §En cas de SRC de grade 2, si l’hypotension et l’hypoxie ne s’améliorent pas dans les 3 heures ou si le SRC s’aggrave, il convient de procéder comme pour un SRC de grade 3. Avant la dose suivante, une prémédication avec des corticoïdes par voie systémique doit être administrée, suivie d’une surveillance étroite en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grade 3 Température ≥38 °C Utilisation d’un vasopresseur nécessaire, avec ou sans vasopressine. Nécessité d’une canule nasale à haut débit (débit d’oxygène > 6 l/min), d’un masque à oxygène, d’un masque sans réinspiration ou d’un masque Venturi. §Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la résolution du SRC et de ses séquelles. §Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si un SRC de grade 3 s’est produit lors de la titration initiale; reprendre la titration une fois que la dose est bien tolérée). §En cas de SRC de grade 3 une prémédication avec des corticoïdes par voie systémique doit être administrée avant la dose suivante, si elle ne l’a pas déjà été, suivie d’une surveillance étroite en milieu hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grade 4 Température ≥38 °C Utilisation de plusieurs vasopresseurs nécessaire (à l’exclusion de la vasopressine) Nécessité d’une ventilation en pression positive (PPC, pression positive à deux niveaux [BiPAP], intubation et ventilation mécanique, par exemple). §Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK.
• -* Basierend auf Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al. 2019).
• -Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei akuten Hautreaktionen
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Behandlung
• -Akute Hautreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 2 §KIMMTRAK absetzen bis Erreichen von Grad ≤ 1 oder Ausgangswert. §Anwendung einer Anti-Juckreiz-Behandlung (z. B. nicht sedierende, langwirksame Antihistaminika). §Topische Kortikosteroide anwenden zur symptomatischen Behandlung von Ausschlag, der nicht auf eine Anti-Juckreiz-Behandlung anspricht. §Bei anhaltenden Symptomen systemische Steroidtherapie in Erwägung ziehen. §Dosiserhöhung von KIMMTRAK fortsetzen, wenn derzeitige Dosis weniger als 68 µg beträgt, oder mit gleicher Dosishöhe fortsetzen, wenn Dosiserhöhung abgeschlossen wurde.
• - Grad 3 §KIMMTRAK absetzen bis Erreichen von Grad ≤ 1 oder Ausgangswert. §Anwendung topischer und oraler Kortikosteroide. §Bei anhaltenden Reaktionen, die nicht auf orale Steroide ansprechen, intravenöse Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) in Erwägung ziehen. §KIMMTRAK mit der gleichen Dosis fortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn während initialer Dosiserhöhung eine Hautreaktion von Grad 3 auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis vertragen wird).
• - Grad 4 §KIMMTRAK permanent absetzen. §Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent) intravenös verabreichen.
• +* Basé sur le consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019).
• +Tableau 2: Prise en charge et modifications de dose recommandées en cas de réactions cutanées aiguës
• +Effets indésirables Sévéritéa Prise en charge
• +Réactions cutanées aiguës (voir «Mises en garde et précautions») Grade 2 §Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤1 ou au niveau initial. §Administrer un traitement antiprurigineux (antihistaminique non sédatif à longue durée d’action, par exemple). §Administrer une corticothérapie topique en cas de rash symptomatique ne répondant pas au traitement antiprurigineux. §En cas de symptômes persistants, envisager une corticothérapie systémique. §Reprendre la titration de KIMMTRAK si la dose actuelle est inférieure à 68 µg, ou reprendre le traitement à la même dose si la titration est terminée.
• + Grade 3 §Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤1 ou au niveau initial. §Administrer une corticothérapie topique et une corticothérapie orale. §En cas de réaction persistante ne répondant pas aux corticoïdes oraux, envisager l’administration d’un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple). §Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si une réaction cutanée de grade 3 s’est produite lors de la titration initiale; reprendre la titration une fois que la dose est bien tolérée).
• + Grade 4 §Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK. §Administrer un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).
• -a Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 (NCI CTCAEv4.03).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung empfohlen. KIMMTRAK wurde bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion zu Beginn der Studie nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»), so dass für diese Patienten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können, und eine allfällige Dosierung nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung und mit Vorsicht und unter sorgfältiger Ãœberwachung erfolgen soll.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf Analysen zur Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen können aufgrund ungenügender pharmakokinetischer Daten keine Dosisempfehlungen gemacht werden. Die Dosierung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist daher nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung und mit Vorsicht und sorgfältiger Ãœberwachung vorzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pädiatrische Population
• -KIMMTRAK ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -KIMMTRAK ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 15 bis 20 Minuten.
• -KIMMTRAK muss für intravenöse Infusionen mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung, die Humanalbumin enthält, verdünnt werden. Jede Durchstechflasche KIMMTRAK ist nur als Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf nicht geschüttelt werden.
• -Hinweise zur Verdünnung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Ãœberwachung
• -Die ersten drei Behandlungsdosen (und alle nachfolgenden Behandlungsdosen mit vorausgegangenem CRS Grad ≥ 2)
• -Die ersten drei Dosen KIMMTRAK sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen, mit Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome des CRS über Nacht für mindestens 16 Stunden. Vitalzeichen sind vor Dosisgabe und danach mindestens alle 4 Stunden bis zum Abklingen der Symptome zu überwachen. Sofern klinisch angezeigt, ist eine häufigere Ãœberwachung oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts vorzunehmen. Wenn nach einer Tebentafusp-Infusion ein CRS von Grad 2 mit Hypotonie oder Hypoxie, die sich nicht innerhalb von 3 Stunden verbessern, oder ein CRS von Grand 3 auftrat, soll die nächstfolgende Infusion ebenfalls im stationären Umfeld erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anschliessende Behandlungsdosen (in Fällen ohne vorangegangenem CRS Grad ≥ 2)
• -Sobald eine Dosis von 68 µg vertragen wird, (d. h. keine Hypotonie vom Grad ≥ 2, die eine medizinische Intervention erfordert), können Folgedosen in geeigneten ambulanten Versorgungseinrichtungen verabreicht werden. Patienten sind nach jeder Infusion mindestens 60 Minuten zu beobachten. Patienten, die mindestens 3 Monate lang ambulant mit KIMMTRAK behandelt wurden, ohne dass es zu Unterbrechungen kam, die länger als 2 Wochen dauerten, kann die ambulante Kontrolle anschliessender Dosisgaben nach jeder Infusion auf ein Minimum von 30 Minuten verringert werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe « Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
• -Bei den meisten Patienten trat nach Tebentafusp-Infusionen das CRS auf. Die Diagnose des CRS wurde meistens aufgrund von Fieber gestellt, gefolgt von Hypotonie und selten Hypoxie. Andere häufig beobachtete Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Ãœbelkeit, Erbrechen, Ermüdung und Kopfschmerzen.
• -Die Mehrzahl (84 %) der CRS-Episoden begannen am Tag der Infusion (Bereich 1-3 Tage). Bei den Fällen, die abklangen, betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS 2 Tage. In nahezu allen CRS-Fällen trat Fieber auf, wobei die Körpertemperatur bei diesen Patienten üblicherweise innerhalb der ersten 8 Stunden nach der Tebentafusp-Infusion anstieg. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.
• -Die Patienten sollten über Nacht auf Anzeichen oder Symptome des CRS für mindestens 16 Stunden nach den ersten drei Tebentafusp-Infusionen überwacht werden. Darüber hinaus, falls ein CRS von Grad 2 mit Hypotonie oder Hypoxie, das sich nicht innerhalb von 3 Stunden verbessert, oder ein CRS von Grad 3 nach letzter Tebentafusp-Infusion auftrat, soll eine zusätzliche Ãœberwachung über Nacht für mindestens 16 Stunden wiederholt werden. Die Ãœberwachung muss im stationären Umfeld in einer Umgebung mit sofortigem Zugang zu Arzneimitteln und Ausrüstung zur Reanimation erfolgen, um das CRS behandeln zu können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Überwachung»). Darüber hinaus sollen Patienten während der ersten 3 Tage nach der Verabreichung der ersten Tebentafusp-Infusion täglich in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden, und die Patienten sind anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Ãœberwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes. Bei Feststellung eines CRS ist eine sofortige Behandlung einzuleiten, um eine Steigerung bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen zu verhindern. Patienten sind bis zum Abklingen der Reaktionen zu überwachen.
• -Patienten sind anzuweisen, sich auch nach Entlassung aus dem Spital beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort in ärztliche Behandlung zu begeben. In diesen Fällen sollen Patienten umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin hinsichtlich der erforderlichen Therapiemassnahmen und der allfälligen Notwendigkeit einer Spitaleinweisung kontaktieren.
• -Bei Folgedosen sind Patienten nach der Behandlung engmaschig zu überwachen, um Anzeichen und Symptome des CRS zeitnah zu erkennen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Art der Anwendung»). Bei Patienten mit Komorbiditäten, einschliesslich kardiovaskulären Erkrankungen, kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen (siehe «Herzerkrankungen»).
• -Die Behandlung mit Tebentafusp wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
• -Akute Hautreaktionen
• -Unter Tebentafusp-Infusionen wurden akute Hautreaktionen berichtet, die möglicherweise auf den Wirkmechanismus und die gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut zurückzuführen sind. Akute Hautreaktionen umfassten hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und Hautödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ãœblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei Tebentafusp-Infusionen auf und nahmen mit der Zeit an Schwere und Häufigkeit ab. Die meisten Symptome klangen ohne Gabe von systemischen Kortikosteroiden und ohne Langzeitfolgen ab.
• -Akute Hautreaktionen können mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Bei anhaltenden oder schweren Symptomen ist die Anwendung systemischer Steroide zu erwägen. Die Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Hautreaktionen kann zum vorübergehenden Aufschieben nachfolgender Tebentafusp-Behandlungen führen (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).
• -Herzerkrankungen
• -Herzerkrankungen wie Sinustachykardie und Arrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tebentafusp behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Treten bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome von kardialen Ereignissen auf, sind diese zu untersuchen und umgehend zu behandeln. Darüber hinaus ist bei zugrundeliegendem CRS als auslösender Faktor eine angemessene Behandlung einzuleiten.
• -Nach einer Behandlung mit Tebentafusp wurden Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Tebentafusp sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese oder einer entsprechenden Veranlagung sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht erfolgen.
• -Bei allen Patienten sollte vor der Behandlung mit Tebentafusp und nach Beginn der Behandlung innerhalb der ersten 3 Wochen und danach je nach klinischer Indikation ein Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet werden. Die Behandlung mit Tebentafusp ist auszusetzen, wenn QTcF 500 ms übersteigt oder um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Ausserdem sind alle zugrundeliegenden auslösenden Faktoren, einschliesslich Elektrolytstörungen, zu behandeln. Die Behandlung ist fortzusetzen, sobald sich das QTcF-Intervall auf < 500 ms verbessert oder die Abweichung gegenüber dem Ausgangswert < 60 ms beträgt. Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des kardialen Ereignisses und damit einhergehendem CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
• -KIMMTRAK wurde nicht bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese untersucht. Patienten mit Herzerkrankungen, QT-Verlängerung und Risikofaktoren für Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen.
• -Neutralisierende Antikörper gegen Arzneimittel (ADA)
• -Bei bis zu 19 % (entspricht bis zu 65% aller ADA-positiven Patienten) der mit Tebentafusp behandelten Patienten waren neutralisierende ADA (NAbs) nachweisbar, die mit einer Reduktion der maximalen Tebentafusp-Konzentrationen (Cmax) von bis zu 79 % einhergingen. In 12 % der behandelten Patienten waren hohe NAb-Titer vorhanden, die bei bis zu 56% dieser Patienten zu einer Tebentafusp-Exposition unterhalb der bioanalytischen Nachweisgrenze führte. Obwohl keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tebentafusp vorlagen, sind aufgrund der geringen Anzahl an Patienten keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung möglich. Insbesondere kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Vorhandensein von NAbs, vor allem bei Vorliegen hoher Titer, mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergeht (siehe «Immunogenität»).
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Mit Tebentafusp wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp führt zur vorübergehenden Freigabe von Zytokinen, was CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen besteht jeweils während der ersten 24 Stunden nach den ersten drei Dosen Tebentafusp bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, und zwar insbesondere dann, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen. Diese Patienten sind auf das Auftreten von Toxizität (z. B. Warfarin) bzw. die Arzneimittelkonzentrationen (z. B. Ciclosporin) zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosis gleichzeitig angewendeter Arzneimittel anzupassen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tebentafusp und mindestens 1 Woche nach der letzten Tebentafusp-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tebentafusp bei Schwangeren vor. Mit Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Tebentafusp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.
• -Stillzeit
• -Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tebentafusp/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Tebentafusp unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Tebentafusp auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt. Mit Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Während der Anwendung von KIMMTRAK wurde über unerwünschte Wirkungen wie Ermüdung, Schwindel und Ãœbelkeit berichtet, die einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Fieber (52 %), Pruritus (72 %), Ermüdung (55 %), Ãœbelkeit (66 %), Schüttelfrost (56 %), Abdominalschmerz (86 %), Ödem (56 %), Hypo-/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Kopfschmerzen (32 %) und Erbrechen (62 %).
• -Bei 4 % der behandelten Patienten führten Nebenwirkungen zum permanenten Absetzen von KIMMTRAK. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KIMMTRAK führte, war das Zytokin-Freisetzungssyndrom.
• -Nebenwirkungen, die zu mindestens einem Aussetzen der Dosis führten, traten bei 32 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten auf (wöchentliche Dosisgabe), mit einem Median von einer ausgesetzten Dosis. Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten ein Aussetzen der Dosis erforderten, waren Ermüdung (3 %; Grad 1-3), Fieber (2,7 %; Grad 1-3), Alaninaminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-4), Aspartataminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-3), Abdominalschmerz (2,1 %; Grad 1-3) und Lipase erhöht (2,1 %; Grad 1-3).
• -Bei 5,3 % in der mit KIMMTRAK behandelten Patientengruppe führten Nebenwirkungen zu mindestens einer Dosisänderung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten eine Dosisänderung erforderten, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (1,9 %; Grad 1-3) und Hypotonie (1,1 %; Grad 2-4).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 3 fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die in zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und IMCgp100-202) bei Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom auftraten, die das empfohlene Dosierungsschema von KIMMTRAK in Form von 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm wöchentlich erhielten (N=378).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und bevorzugter Terminologie geordnet. Häufigkeiten aufgetretener unerwünschter Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in Studien KIMMTRAK als Monotherapie erhielten
• - Unerwünschte Wirkungen Alle Grade (%) N=378 Grad ≥ 3 (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig Nasopharyngitis 11 0,3
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig Zytokin-Freisetzungssyndrom1 88 0,8
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Hypomagnesiämie 34 0
• -Sehr häufig Hyponatriämie 36 4
• -Sehr häufig Hypokalzämie 46 1,6
• -Sehr häufig Appetit vermindert 23 0,5
• -Sehr häufig Hypokaliämie 19 1,9
• -Gelegentlich Tumorlysesyndrom 0,3 0,3
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig Schlaflosigkeit 13 0
• -Häufig Angst 7 0,3
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen2 33 0,5
• -Sehr häufig Schwindelgefühl 15 0
• -Sehr häufig Parästhesie 11 0
• -Häufig Geschmacksstörung 8 0
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig Tachykardie2 16 0,3
• -Häufig Arrhythmie2 2 0,5
• -Häufig Angina pectoris2 1,3 1,1
• -Häufig Vorhofflimmern2 1,1 0,5
• -Gelegentlich Herzinsuffizienz2 0,3 0,3
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig Hypotonie2 43 7
• -Sehr häufig Flush 11 0
• -Sehr häufig Hypertonie 17 8
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Husten 22 0,3
• -Sehr häufig Dyspnoe 16 1,3
• -Häufig Schmerzen im Oropharynx 9 0
• -Häufig Hypoxie2 3 1,3
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Ãœbelkeit2 58 2,4
• -Sehr häufig Abdominalschmerz 52 4
• -Sehr häufig Erbrechen2 35 1,6
• -Sehr häufig Diarrhoe 28 1,6
• -Sehr häufig Obstipation 22 0,2
• -Sehr häufig Dyspepsie 18 0,2
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag 85 18,3
• -Sehr häufig Pruritus 73 4,8
• -Sehr häufig Trockene Haut 35 0,3
• -Sehr häufig Hypo-/Hyperpigmentierung4 49 0,3
• -Sehr häufig Erythem 28 0,5
• -Sehr häufig Alopezie 10 0
• -Sehr häufig Nachtschweiss 11 0,5
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Arthralgie 29 1,3
• -Sehr häufig Rückenschmerzen 26 1,1
• -Sehr häufig Myalgie 15 0,3
• -Sehr häufig Schmerz in einer Extremität 12 0,8
• -Häufig Muskelspasmen 7 0,5
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Fieber2 80 4,5
• -Sehr häufig Ermüdung3 67 5,6
• -Sehr häufig Schüttelfrost2 57 0,8
• -Sehr häufig Ödem5 52 1,3
• -Sehr häufig Grippeähnliche Erkrankung 11 0
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig Lymphozytenzahl erniedrigt 89 57
• -Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöht 87 1,3
• -Sehr häufig Anämie 59 2
• -Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht 58 12
• -Sehr häufig Phosphat im Blut erniedrigt 54 15
• -Sehr häufig Alaninaminotransferase erhöht 51 8
• -Sehr häufig Lipase erhöht 44 16
• -Sehr häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 41 5
• -Sehr häufig Bilirubin im Blut erhöht 29 5
• -Häufig Amylase erhöht 7 1,6
• -Häufig Gamma-Glutamyltransferase erhöht 3,7 2,6
• -Häufig Leukozytenzahl erhöht 1,1 0
• -Gelegentlich Elektrokardiogramm QT verlängert 0,3 0
• -Gelegentlich Glukose im Blut erhöht 0,8 0,8
• +a Basé sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique. KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique au début de l’étude (voir «Pharmacocinétique»), de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients et que l’administration éventuelle du médicament devra se faire avec précaution, après une évaluation individuelle minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous étroite surveillance.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +D’après les analyses de la sécurité et de l’efficacité, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale en raison du manque de données pharmacocinétiques; par conséquent, l’administration du médicament devra se faire avec précaution, après une évaluation individuelle minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous étroite surveillance chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Population pédiatrique
• +KIMMTRAK n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d’administration
• +KIMMTRAK doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 15 à 20 minutes.
• +KIMMTRAK doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant de l’albumine humaine pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon de KIMMTRAK est prévu pour l’administration d’une dose unique. Ne pas agiter le flacon de KIMMTRAK.
• +Pour les instructions concernant la dilution et l’administration du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Surveillance
• +Trois premières doses du traitement (et toutes les doses de traitement ultérieures précédées d’un SRC de grade ≥ 2)
• +Les trois premières doses de KIMMTRAK doivent être administrées dans un environnement hospitalier où l’apparition de signes et symptômes d’un SRC sera surveillée pendant un minimum de 16 heures. Les constantes vitales devront être contrôlées avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu’à la résolution des symptômes. Si la situation clinique le justifie, les contrôles devront être plus fréquents ou l’hospitalisation devra être prolongée. Si une perfusion de tébentafusp a été suivie d’un SRC de grade 2 avec hypotension ou hypoxie qui ne s’améliore pas dans les 3 heures ou d’un SRC de grade 3, la perfusion suivante doit également être administrée dans un environnement hospitalier (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Doses suivantes du traitement (dans les cas sans antécédents de SRC de grade ≥2)
• +Une fois que la dose de 68 µg est tolérée (absence d’hypotension de grade ≥2 nécessitant une intervention médicale), les doses suivantes peuvent être administrées dans un centre de soins ambulatoires approprié. Les patients doivent être gardés en observation pendant un minimum de 60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement par KIMMTRAK en ambulatoire pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance en ambulatoire après chaque perfusion peut être réduite à 30 minutes minimum lors des administrations suivantes.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
• +La plupart des patients ont développé un SRC après les perfusions de tébentafusp. Le SRC a été diagnostiqué le plus souvent sur la base d’une fièvre, suivie d’une hypotension et, de façon peu fréquente, d’une hypoxie. Les autres symptômes fréquemment observés en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue et des céphalées.
• +La majorité (84 %) des épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion (intervalle de 1 à 3 jours). Pour les cas qui se sont résolus, le délai médian jusqu’à la disparition du SRC était de 2 jours. Une fièvre a été notée dans presque tous les cas de SRC et, chez ces patients, l’augmentation de la température corporelle est généralement apparue dans les 8 premières heures suivant la perfusion de tébentafusp. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement.
• +L’apparition de signes ou symptômes de SRC doit être surveillée pendant une nuit chez les patients, pendant au moins 16 heures, après les trois premières perfusions de tébentafusp. Si un SRC de grade 2 avec hypotension ou hypoxie qui ne s’améliore pas dans les 3 heures ou un SRC de grade 3 est apparu après la dernière perfusion de tébentafusp, une surveillance supplémentaire doit être de nouveau mise en place pendant une nuit, sur au moins 16 heures. La surveillance doit avoir lieu dans un environnement hospitalier offrant un accès direct aux médicaments et à l’équipement de réanimation nécessaires à la prise en charge du SRC (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Surveillance»). En outre, pendant les 3 premiers jours suivant l’administration de la première perfusion de tébentafusp, les patients doivent être surveillés quotidiennement dans un centre de traitement qualifié, afin d’identifier les signes et symptômes d’un SRC; il doit leur être demandé de résider à proximité d’un centre de traitement qualifié pendant cette période. Une éventuelle surveillance plus élargie est laissée à la discrétion du médecin. Si un SRC est observé, un traitement doit être rapidement instauré, afin d’éviter une progression vers des événements sévères ou engageant le pronostic vital, et la surveillance doit se poursuivre jusqu’à la résolution.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes de SRC, même après leur sortie de l’hôpital. Le cas échéant, les patients doivent contacter immédiatement leur médecin pour connaître les mesures thérapeutiques à prendre et la nécessité éventuelle d’une hospitalisation.
• +Lors de l’administration des doses suivantes, les patients doivent être étroitement surveillés après le traitement afin d’identifier rapidement les signes et symptômes d’un SRC (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mode d’administration»). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires (voir «Cardiopathie»).
• +Le traitement par tébentafusp n’a pas été étudié chez les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»). Selon la persistance et la sévérité du SRC, il conviendra de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
• +Réactions cutanées aiguës
• +Des réactions cutanées aiguës ont été rapportées en association avec la perfusion de tébentafusp. Elles pourraient s’expliquer par le mécanisme d’action du médicament et l’expression de la gp100 dans les mélanocytes normaux de la peau. Les réactions cutanées aiguës ont inclus principalement des rashs, des prurits, des érythèmes et des Å“dèmes cutanés (voir «Effets indésirables»).
• +Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de tébentafusp et sont devenues moins sévères et moins fréquentes au fil du temps. La majorité des symptômes se sont résolus sans recours à un corticoïde systémique et sans entraîner de séquelles à long terme.
• +Les réactions cutanées aiguës peuvent être gérées avec un antihistaminique et des corticoïdes topiques. En cas de symptômes persistants ou sévères, l’utilisation de corticoïdes systémiques doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre les administrations suivantes du tébentafusp, le temps de gérer les signes et symptômes des réactions cutanées (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 2).
• +Cardiopathie
• +Des événements cardiaques tels qu’une tachycardie sinusale et des arythmies ont été observés chez des patients traités par le tébentafusp (voir «Effets indésirables»). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants et ceux-ci doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Tout patient présentant des signes ou symptômes concordant avec un événement cardiaque doit être évalué et rapidement traité. Par ailleurs, un traitement approprié doit être administré en présence d’un SRC sous-jacent, constituant un facteur précipitant.
• +Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après le traitement par tébentafusp (voir «Effets indésirables»). Le traitement par tébentafusp doit être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
• +Une électrocardiographie (ECG) doit être réalisée chez tous les patients avant et après l’administration du tébentafusp durant les 3 premières semaines du traitement, puis en fonction des indications cliniques par la suite. Si l’intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de ≥60 ms par rapport à sa valeur initiale, le traitement par tébentafusp doit être interrompu et tout facteur précipitant sous-jacent, y compris les anomalies électrolytiques, doit être traité. Le traitement doit être repris une fois que l’intervalle QTcF est revenu à un niveau < 500 ms ou < 60 ms par rapport à la valeur initiale. Selon la persistance et la sévérité de l’événement cardiaque et, le cas échéant, du SRC associé, il convient de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
• +KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie notables. Les patients présentant une cardiopathie, un allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque doivent être étroitement surveillés.
• +Anticorps anti-médicaments (AAM) neutralisants
• +Des AAM neutralisants ont été détectés chez jusqu’à 19 % des patients traités par le tébentafusp (soit jusqu’à 65 % de tous les patients positifs aux AAM), ce qui s’est traduit par une réduction des concentrations maximales (Cmax) de tébentafusp allant jusqu’à 79 %. 12 % des patients traités présentaient des titres élevés d’AAM neutralisants, ce qui a entraîné une exposition au tébentafusp inférieure à la limite de détection bioanalytique chez jusqu’à 56 % de ces patients. Bien qu’aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’ait été mise en évidence, le faible nombre de patients ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique. Plus particulièrement, on ne peut pas exclure un lien entre la présence d’AAM neutralisants, notamment à un titre élevé, et une baisse de l’efficacité (voir «Immunogénicité»).
• +Autres composants
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction médicamenteuse formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp.
• +L’instauration du traitement par tébentafusp provoque une libération transitoire de cytokines qui peut inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d’interactions médicamenteuses est à son maximum pendant les premières 24 heures suivant les trois premières doses de tébentafusp chez les patients recevant concomitamment des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite. Chez ces patients, l’apparition de toxicités doit être surveillée (warfarine, par exemple) ou les concentrations du médicament (ciclosporine, par exemple). La dose des traitements concomitants doit être ajustée au besoin.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tébentafusp et jusqu’à 1 semaine au moins après la dernière dose de tébentafusp.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tébentafusp chez la femme enceinte. Aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir «Données précliniques»).
• +Le tébentafusp n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par tébentafusp.
• +Allaitement
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du tébentafusp/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le tébentafusp.
• +Fertilité
• +Les effets du tébentafusp sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus. Aucune étude sur la fertilité chez l’animal n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Des effets indésirables tels que fatigue, vertiges et nausées ont été rapportés lors de l’utilisation de KIMMTRAK et peuvent avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par KIMMTRAK ont été: syndrome de relargage des cytokines (88 %), rash (85 %), fièvre (52 %), prurit (72 %), fatigue (55 %), nausée (66 %), frissons (56 %), douleur abdominale (86 %), Å“dème (56 %), hypo/hyperpigmentation (48 %), hypotension (43 %), sécheresse cutanée (35 %), céphalées (32 %) et vomissement (62 %).
• +Les effets secondaires ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients ayant reçu KIMMTRAK. L’effet secondaire le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt de KIMMTRAK était le syndrome de relargage des cytokines.
• +Des effets secondaires ayant donné lieu à au moins une interruption des administrations se sont produits chez 32 % des patients traités par KIMMTRAK (administration hebdomadaire), entraînant un nombre médian d’une dose sautée. Les effets secondaires ayant nécessité une interruption des administrations chez ≥2 % des patients comprenaient: fatigue (3 %; grade 1-3), fièvre (2,7 %; grade 1-3), alanine aminotransférase augmentée (2,4 %; grade 1-4), aspartate aminotransférase augmentée (2,4 %; grade 1-3), douleur abdominale (2,1 %; grade 1-3) et lipase augmentée (2,1 %; grade 1-3).
• +Des effets secondaires ayant donné lieu à au moins une modification de dose se sont produits chez 5,3 % des patients dans le groupe traité par KIMMTRAK. Les effets secondaires ayant nécessité une modification de dose chez ≥1 % des patients sont le syndrome de relargage des cytokines (1,9 %; grade 1-3) et l’hypotension (1,1 %; grade 2-4).
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez les patients présentant un mélanome uvéal métastatique ayant reçu KIMMTRAK à la posologie recommandée de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes chaque semaine par la suite, dans le cadre de deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202) (N=378).
• +Les effets indésirables sont présentés par fréquence et par classe de système d’organes MedDRA au niveau des termes préférentiels. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables survenus chez les patients traités par KIMMTRAK en monothérapie dans le cadre d’études
• + Effets indésirables Tous les grades (%) n=378 Grade ≥3 (%)
• +Infections et infestations
• +Très fréquents Rhinopharyngite 11 0,3
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents Syndrome de relargage des cytokines1 88 0,8
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Hypomagnésémie 34 0
• +Très fréquents Hyponatrémie 36 4
• +Très fréquents Hypocalcémie 46 1,6
• +Très fréquents Appétit diminué 23 0,5
• +Très fréquents Hypokaliémie 19 1,9
• +Occasionnels Syndrome de lyse tumorale 0,3 0,3
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents Insomnie 13 0
• +Fréquents Anxiété 7 0,3
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées2 33 0,5
• +Très fréquents Sensation vertigineuse 15 0
• +Très fréquents Paresthésie 11 0
• +Fréquents Trouble du goût 8 0
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents Tachycardie2 16 0,3
• +Fréquents Arythmie2 2 0,5
• +Fréquents Angine de poitrine2 1,3 1,1
• +Fréquents Fibrillation auriculaire2 1,1 0,5
• +Occasionnels Insuffisance cardiaque2 0,3 0,3
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Hypotension2 43 7
• +Très fréquents Bouffée congestive 11 0
• +Très fréquents Hypertension 17 8
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Toux 22 0,3
• +Très fréquents Dyspnée 16 1,3
• +Fréquents Douleur oropharyngée 9 0
• +Fréquents Hypoxie2 3 1,3
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Nausées2 58 2,4
• +Très fréquents Douleurs abdominales 52 4
• +Très fréquents Vomissements2 35 1,6
• +Très fréquents Diarrhée 28 1,6
• +Très fréquents Constipation 22 0,2
• +Très fréquents Dyspepsie 18 0,2
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Rash 85 18,3
• +Très fréquents Prurit 73 4,8
• +Très fréquents Sécheresse cutanée 35 0,3
• +Très fréquents Hypo/hyperpigmentation4 49 0,3
• +Très fréquents Érythème 28 0,5
• +Très fréquents Alopécie 10 0
• +Très fréquents Sueurs nocturnes 11 0,5
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents Arthralgie 29 1,3
• +Très fréquents Dorsalgie 26 1,1
• +Très fréquents Myalgie 15 0,3
• +Très fréquents Douleur dans les membres 12 0,8
• +Fréquents Spasme musculaire 7 0,5
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents Fièvre2 80 4,5
• +Très fréquents Fatigue3 67 5,6
• +Très fréquents Frissons2 57 0,8
• +Très fréquents Å’dème5 52 1,3
• +Très fréquents Syndrome pseudo-grippal 11 0
• +Investigations
• +Très fréquents Numération de lymphocytes diminuée 89 57
• +Très fréquents Créatinine sanguine augmentée 87 1,3
• +Très fréquents Anémie 59 2
• +Très fréquents Aspartate aminotransférase augmentée 58 12
• +Très fréquents Phosphate sanguin diminué 54 15
• +Très fréquents Alanine aminotransférase augmentée 51 8
• +Très fréquents Lipase augmentée 44 16
• +Très fréquents Phosphatase alcaline sanguine augmentée 41 5
• +Très fréquents Bilirubine sanguine augmentée 29 5
• +Fréquents Amylase augmentée 7 1,6
• +Fréquents GGT (gammaglutamyltransférase) augmentée 3,7 2,6
• +Fréquents Globules blancs augmentés 1,1 0
• +Occasionnels Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme 0,3 0
• +Occasionnels Glucose sanguin augmenté 0,8 0,8
• -1 CRS wurde entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die ASTCT adjudiziert (Lee et al. 2019). Es wird ein adjudiziertes CRS verwendet anstelle eines durch Prüfärzte berichteten CRS.
• -2 Einige Ereignisse können mit CRS assoziiert sein oder davon unabhängig berichtete Ereignisse.
• -3 Einschliesslich Ermüdung und Asthenie.
• -4 Einschliesslich erworbene Pigmentlosigkeit der Haare, Ephelides, Verfärbung von Wimpern, Hypopigmentierung der Wimpern, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Pigmentierungsstörung, Netzhautdepigmentierung, Hautdepigmentierung, Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung, Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Vitiligo.
• -5 Einschliesslich Augenödem, Schwellung des Auges, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle, Periorbitalödem, Schwellung des Augenlids, Pharynxödem, Lippenödem, geschwollene Lippe, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung, geschwollenes Gesicht.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
• -In der klinischen Studie IMCgp100-202 kam es bei 89 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (bestätigt entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung durch ASTCT 2019). Unter der CRS-Gesamtinzidenz waren 12 % der Ereignisse vom Grad 1, 76 % vom Grad 2 und 0,8 % vom Grad 3. Die am häufigsten beobachteten Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Ãœbelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Hypotonie und Kopfschmerzen. Ereignisse vom Grad 3, die im Zusammenhang mit dem CRS beobachtet werden können, sind Tachykardie, Hypoxie, Angina pectoris, Vorhofflattern und Funktionsstörung des linken Ventrikels.
• -Die Mehrheit (84 %) der CRS-Episoden begann am Tag der Infusionsgabe. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS lag bei 2 Tagen. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung. Alle CRS-Symptome bildeten sich zurück.
• -Informationen zum klinischen Management des CRS sind in «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1, zu finden.
• -Akute Hautreaktionen
• -In der Studie IMCgp100-202 traten bei 91 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten akute Hautreaktionen auf, darunter Ausschlag aller Grade (83 %), Pruritus (69 %), Erythem (25 %) und Hautödem (27 %). Die meisten Hautreaktionen waren vom Grad 1 (28 %) oder 2 (44 %), und bei einigen mit KIMMTRAK behandelten Patienten kam es zu Ereignissen vom Grad 3 (21 %). Bei den Patienten, bei denen Ausschlag beobachtet wurde, handelte es sich häufig um Ausschlag (55 %), makulopapulösen Ausschlag (31 %) und Exfoliation der Haut (21 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 in Form von Ausschlag wurden bei 5 % der Patienten berichtet und umfassten Ausschlag (2,4 %) und makulopapulösen Ausschlag (1,6 %).
• -Ãœblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen auf, wobei die Häufigkeit der Reaktionen vom Grad ≥ 3 abnahm (Dosis 1: 17 %, Dosis 2: 10 %, Dosis 3: 8 %, Dosis 4: 3 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen akuter Hautreaktionen betrug 1 Tag bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten, die mediane Zeit bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 betrug 6 Tage.
• -Informationen zum klinischen Management akuter Hautreaktionen sind in «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2, zu finden.
• -Erhöhte Leberenzymwerte
• -In der Studie IMCgp100-202, in der 95 % der Patienten bereits Lebermetastasen aufwiesen, war bei 65 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten eine Erhöhung von ALT/AST auf Grad ≥ 1 zu beobachten. Erhöhungen des Bilirubins wurden bei 27 % der Patienten berichtet, wobei diese hauptsächlich mit einer Grössenzunahme der Lebermetastasen assoziiert waren. Die Mehrheit der ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 trat im Allgemeinen während der ersten 3 KIMMTRAK-Infusionen auf. Bei den meisten Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 verbesserten sich diese innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1.
• -Immunogenität
• -Behandlungsbedingte ADA (Antikörper gegen Arzneimittel) gegen Tebentafusp wurden bei 33 % bzw. 29 % der Patienten, die Tebentafusp erhielten, in Studie IMCgp100-102 bzw. Studie IMCgp100-202 im gesamten Dosisbereich nachgewiesen. Der mediane Zeitraum bis zur ADA-Bildung betrug 6 bis 9 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tebentafusp.
• -Bei 15-19 % (entspricht 60-65% aller ADA-positiven Patienten) der in den Studien IMCgp100-102 und IMCgp100-202 mit Tebentafusp behandelten Patienten waren neutralisierende ADA (NAbs) nachweisbar. Der mediane Zeitraum bis zur NAbs-Bildung betrug 13 bis 16 Wochen nach Beginn der Behandlung, und in der Mehrheit dieser Patienten waren die NAbs persistierend. Das Auftreten von NAbs ging mit einer Reduktion der maximalen Tebentafusp-Konzentrationen (Cmax) von 67 bis 79% einher. In ca. 12% (entspricht 40-52% aller ADA-positiven Patienten) waren hohe NAb-Titer (d.h. oberhalb es medianen ADA-Titers) nachweisbar. Fast alle Patienten mit hohen NAb-Titern hatten eine reduzierte Tebentafusp-Exposition, bei 41-56% dieser Patienten lag die Tebentafusp-Exposition unterhalb der bioanalytischen Nachweisgrenze.
• -Es lagen keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tebentafusp vor, auch wenn die geringe Anzahl an Patienten, die einen hohen ADA-Titer aufwiesen, keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung zulässt. Insbesondere kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Vorhandensein von NAbs, vor allem bei Vorliegen hoher NAbs-Titer, welche bei 12% der Behandelten beobachtet wurden, mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergeht.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Informationen zu Ãœberdosierungen von Tebentafusp vor. Im Fall einer Ãœberdosierung müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung umgehend eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Les cas de SRC ont été confirmés sur la base du consensus de l’ASTCT concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019). Les données fournies correspondent aux SRC confirmés et non aux SRC rapportés par les investigateurs.
• +2 Certains de ces événements peuvent être associés au SRC ou être des événements rapportés de façon isolée.
• +3 Inclut: fatigue et asthénie.
• +4 Inclut: achromotrichie acquise, éphélides, altération de la couleur des cils, hypopigmentation des cils, couleur des cheveux ou des poils modifiée, lentigo, trouble pigmentaire, dépigmentation rétinienne, dépigmentation cutanée, couleur anormale de la peau, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, lentigo solaire, vitiligo.
• +5 Inclut: Å“dème de l’œil, gonflement oculaire, Å“dème palpébral, gonflement périorbitaire, Å“dème périorbitaire, gonflement palpébral, Å“dème pharyngé, Å“dème de la lèvre, gonflement des lèvres, Å“dème de la face, Å“dème généralisé, Å“dème localisé, Å“dème, Å“dèmes périphériques, gonflement périphérique, tuméfaction, gonflement du visage.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
• +Au cours de l’étude clinique IMCgp100-202, un syndrome de relargage des cytokines (confirmé sur la base du consensus de l’ASTCT de 2019 pour les grades de SRC) s’est produit chez 89 % des patients traités par KIMMTRAK. L’incidence globale des SRC a été de 12 % pour les événements de grade 1,76 % pour les événements de grade 2 et 0,8 % pour les événements de grade 3. Les symptômes observés le plus fréquemment en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue, une hypotension et des céphalées. Les événements de grade 3 pouvant être observés en association avec le SRC comprennent la tachycardie, l’hypoxie, l’angine de poitrine, le flutter auriculaire et le dysfonctionnement ventriculaire gauche.
• +Dans la majorité des cas (84 %), les épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion. Le délai médian de résolution du SRC a été de 2 jours. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement. Tous les symptômes du SRC ont été réversibles.
• +Pour la prise en charge clinique du SRC, voir le tableau 1 dans «Posologie/Mode d’emploi».
• +Réactions cutanées aiguës
• +Au cours de l’étude IMCgp100-202, des réactions cutanées aiguës se sont produites chez 91 % des patients traités par KIMMTRAK, incluant notamment des rashs tous grades confondus (83 %), des prurits (69 %), des érythèmes (25 %) et des Å“dèmes cutanés (27 %). La plupart des réactions cutanées ont été de grade 1 (28 %) ou 2 (44 %), mais certains patients traités par KIMMTRAK ont présenté des événements de grade 3 (21 %). Dans les cas où des rashs ont été observés, il s’agissait souvent d’un rash (55 %), d’un rash maculopapuleux (31 %) et d’une exfoliation cutanée (21 %). Des rashs de grade 3 ont été rapportés chez 5 % des patients et comprenaient des rashs (2,4 %) et des rashs maculopapuleux (1,6 %).
• +Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de KIMMTRAK, avec une fréquence décroissante des réactions de grade ≥3 (dose 1: 17 %, dose 2: 10 %, dose 3: 8 %, dose 4: 3 %). Le délai médian d’apparition des réactions cutanées aiguës était de 1 jour chez les patients traités par KIMMTRAK et le délai médian de régression à un grade ≤1 a été de 6 jours.
• +Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées aiguës, voir le tableau 2 dans «Posologie/Mode d’emploi».
• +Élévation des enzymes hépatiques
• +Lors de l’étude IMCgp100-202, dans laquelle 95 % des patients présentaient des métastases hépatiques préexistantes, des élévations de grade ≥1 de l’ALAT/ASAT ont été observées chez 65 % des patients traités par KIMMTRAK. Des élévations de la bilirubine ont été rapportées chez 27 % des patients et celles-ci étaient principalement associées à l’augmentation de la taille des métastases hépatiques. En règle générale, la majorité des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT se sont produites lors des 3 premières perfusions de KIMMTRAK. Chez la plupart des patients ayant présenté des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT, une régression à un grade ≤1 a été observée dans les 7 jours.
• +Immunogénicité
• +L’apparition sous traitement d’anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre le tébentafusp a été observée chez 33 % et 29 % des patients traités par le tébentafusp, toutes doses confondues, dans l’étude IMCgp100-102 et dans l’étude IMCgp100-202, respectivement. Le délai médian d’apparition des AAM était de 6 à 9 semaines après le début du traitement par tébentafusp.
• +Des AAM neutralisants ont été détectés chez 15 à 19 % des patients traités par le tébentafusp (soit 60 à 65 % de tous les patients positifs aux AAM) dans le cadre des études IMCgp100-102 et IMCgp100-202. Le délai médian d’apparition des AAM neutralisants était de 13 à 16 semaines après l’instauration du traitement et ceux-ci ont persisté chez la majorité de ces patients. L’apparition d’AAM neutralisants était associée à une baisse de la concentration maximale (Cmax) de tébentafusp de 67 à 79 %. Des titres élevés d’AAM neutralisants (c’est-à-dire, supérieurs au titre d’AAM médian) ont été relevés chez près de 12 % des patients (soit 40 à 52 % de tous les patients positifs aux AAM). L’exposition au tébentafusp était réduite chez presque tous les patients ayant des titres d’AAM neutralisants élevés, voire inférieure à la limite de détection bioanalytique chez 41 à 56 % de ces patients.
• +Aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’a été mise en évidence, mais le faible nombre de patients présentant un titre élevé d’AAM ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique. Plus particulièrement, on ne peut pas exclure un lien entre la présence d’AAM neutralisants, notamment à un titre élevé tel que celui observé chez 12 % des personnes traitées, et une baisse de l’efficacité.
• +Annonce d’effets secondaires présumés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune information n’est disponible concernant le surdosage du tébentafusp. En cas de surdosage, l’apparition de signes ou symptômes d’effets secondaires devra être étroitement surveillée chez les patients et un traitement symptomatique approprié devra être mis en place immédiatement le cas échéant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR; Steuerdomäne) besteht, der mit einem Antikörperfragment fusioniert ist, das an CD3 (Differenzierungsgruppe 3; Effektordomäne) bindet. Das TCR-Ende bindet mit hoher Affinität an ein gp100-Peptid, das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen des uvealen Melanoms vom humanen Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) präsentiert wird. Die Effektordomäne bindet an den CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen.
• -Bei Bindung der TCR-Steuerdomäne von Tebentafusp an Uveamelanomzellen und der CD3-Effektordomäne an polyklonale T-Zellen wird eine immunologische Synapse gebildet. Diese immunologische Synapse führt zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen, und zwar unabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität. Tebentafusp-aktivierte polyklonale T-Zellen setzen inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, was zur direkten Lyse von Tumorzellen des Uveamelanoms führt.
• -Pharmakodynamik
• -Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurde eine vorübergehende und klinisch nicht signifikante Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut beobachtet. Die Verringerung der Lymphozyten erfolgte nach Gabe der ersten 3 Dosen am jeweiligen Folgetag und kehrte vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück.
• -Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurden in Proben, die nach Gabe der ersten drei Dosen genommen wurden, vorübergehende Anstiege der Serumspiegel von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen beobachtet. Maximalspiegel wurden 8 bis 24 Stunden nach der Behandlung mit Tebentafusp beobachtet, und die Spiegel kehrten vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studie IMCgp100-202: Zuvor unbehandeltes metastasiertes uveales Melanom
• -Bei der Studie IMCgp100-202 handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, multizentrische Studie, in die Patienten mit HLA-A*02:01-positivem metastasiertem Uveamelanom aufgenommen wurden, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten durften zuvor keine systemische Behandlung oder lokale (die Leber betreffende) Therapie des metastasierten Uveamelanoms erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen chirurgischen Resektion der oligometastasierten Erkrankung. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder kongenitales Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vorlagen.
• -Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Tebentafusp wöchentlich als intravenöse Infusion gemäss dem empfohlenen intraindividuellen Dosierungsschema («Dosierung/Anwendung») oder eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin) in den zugelassenen Dosen des jeweiligen Arzneimittels bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten unzumutbarer Toxizität.
• -Behandlungsunterbrechungen von bis zu 2 aufeinanderfolgenden Wochen waren erlaubt. Die Randomisierung war stratifiziert nach Lactatdehydrogenase (LDH)-Status, einem bekannten prognostischen Faktor für nicht resektierbare oder metastasierte Uveamelanome.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen in der Studie randomisierten Patienten. Eine Beurteilung des Tumors wurde alle 12 Wochen durchgeführt. Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (PFS). Insgesamt wurden 378 Patienten randomisiert. 252 wurden der Tebentafusp-Gruppe zugeteilt und 126 der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab: 82 %; Ipilimumab: 12 %; oder Dacarbazin: 6 %) erhielt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 23–92 Jahre), darunter 49,5 % ≥ 65 Jahre, 87 % der Patienten waren weiss, 50 % waren weiblich. Der Ausgangswert des ECOG-Performance-Status betrug 0 (72 %), 1 (20,4 %) oder 2 (0,3 %); 36 % wiesen erhöhte LDH-Spiegel auf und 95 % hatten Lebermetastasen.
• -Nach Vollendung der primären Wirksamkeitsanalyse durften Patienten aus der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung erhielt, in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe wechseln. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten favorisierte das aktualisierte Gesamtüberleben weiterhin die mit Tebentafusp behandelte Gruppe (HR = 0,58; 95 %-KI 0,44; 0,77). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16 Patienten in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe gewechselt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-202
• -Primäre und sekundäre Endpunkte KIMMTRAK (n = 252) Durch Prüfarzt ausgewählte Behandlung (n = 126)
• -Gesamtüberleben (OS)1
• -Anzahl Todesfälle 87 (34,5 %) 63 (50 %)
• -Median Monate (95 %-KI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4)
• -HR (95 %-KI)2, 4 0,51 (0,37; 0,71)
• -Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = < 0,0001
• -Progressionsfreies Ãœberleben (PFS)3, 4
• -Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 198 (78,6 %) 97 (77 %)
• -Median in Monaten (95 %-KI) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0)
• -HR (95 %-KI)4 0,73 (0,58; 0,94)
• -Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = 0,0139
• -Objektive Ansprechrate (ORR)6
• +Mécanisme d’action
• +Le tébentafusp est une protéine de fusion bispécifique comprenant un récepteur des lymphocytes T (TCR, T cell receptor; domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d’anticorps ciblant le CD3 (cluster de différentiation 3; domaine effecteur). L’extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un peptide gp100 présenté par l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux.
• +Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux. Cette synapse immunologique entraîne une réorientation et une activation des lymphocytes T polyclonaux indépendamment de leur spécificité TCR d’origine. Les lymphocytes T polyclonaux activés par le tébentafusp libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, entraînant une lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.
• +Pharmacodynamique
• +Une réduction transitoire et cliniquement non significative des numérations lymphocytaires dans le sang a été observée après l’administration de tébentafusp. Le nombre de lymphocytes a diminué le lendemain des 3 premières doses et est revenu à son niveau initial avant les doses suivantes.
• +Après l’administration de tébentafusp, des augmentations transitoires des taux sériques de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont été observées dans les échantillons recueillis après les 3 premières doses. Les pics de concentration ont été observés 8 à 24 heures après l’administration de tébentafusp et les taux sont revenus à leur niveau initial avant les doses suivantes.
• +Efficacité clinique
• +Étude IMCgp100-202: mélanome uvéal métastatique non préalablement traité
• +L’étude IMCgp100-202 était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez des patients présentant un mélanome uvéal métastatique HLA-A*02:01-positif et n’ayant pas reçu de traitement systémique auparavant. Les patients ne devaient pas avoir reçu précédemment de traitement systémique ou de traitement localisé (ciblant le foie) pour le mélanome uvéal métastatique, mais pouvaient avoir bénéficié d’une résection chirurgicale dans un contexte oligométastatique. Les patients étaient exclus en cas de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou de syndrome du QT long congénital, d’infarctus du myocarde aigu ou d’angine de poitrine instable survenus moins de 6 mois avant l’instauration du traitement.
• +Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 2/1) en vue de recevoir soit le tébentafusp une fois par semaine en perfusion intraveineuse suivant le protocole posologique individuel recommandé décrit dans «Posologie/Mode d’emploi», soit un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine) aux doses approuvées pour ces agents, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Des interruptions du traitement pour une durée maximale de 2 semaines consécutives étaient autorisées. La randomisation a été stratifiée en fonction du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un facteur pronostique connu du mélanome uvéal non résécable ou métastatique.
• +Le critère d’efficacité principal était la survie globale (SG) chez l’ensemble des patients randomisés dans l’étude. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines. Les autres critères d’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur. Au total, 378 patients ont été randomisés: 252 dans le groupe traité par le tébentafusp et 126 dans le groupe recevant un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; ou dacarbazine: 6 %). L’âge médian était de 64 ans (intervalle: 23 à 92 ans); 49,5 % des patients étaient âgés de ≥65 ans, 87 % étaient blancs, 50 % étaient de sexe féminin. À l’inclusion, les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (72 %), 1 (20,4 %) ou 2 (0,3 %), 36 % présentaient un taux de LDH élevé et 95 % présentaient des métastases hépatiques.
• +Une fois l’analyse du critère d’efficacité principal terminée, les patients inclus dans le groupe recevant un traitement au choix de l’investigateur ont eu la possibilité de changer de traitement pour recevoir le tébentafusp. Avec une durée médiane de suivi de 22,4 mois, la SG actualisée a continué d’être en faveur du groupe tébentafusp (HR = 0,58; IC à 95 %: 0,44; 0,77). Au moment de l’analyse, 16 patients étaient passés au tébentafusp.
• +Les données d’efficacité sont résumées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-202
• +Critères d’évaluation principal et secondaires KIMMTRAK (N = 252) Traitement au choix de l’investigateur (N = 126)
• +Survie globale (SG)1
• +Nombre de décès 87 (34,5 %) 63 (50 %)
• +Durée médiane en mois (IC à 95 %) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4)
• +HR (IC à 95 %)2, 4 0,51 (0,37; 0,71)
• +Valeur de p (test du logrank stratifié)2 p = < 0,0001
• +Survie sans progression (SSP)3, 4
• +Nombre (%) de patients avec événement 198 (78,6 %) 97 (77 %)
• +Durée médiane en mois (IC à 95 %) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0)
• +HR (IC à 95 %)4 0,73 (0,58; 0,94)
• +Valeur de p (test du logrank stratifié)2 p = 0,0139
• +Taux de réponse objective (TRO)6
• -95 %-KI 6,9; 14,8 1,8; 10,1
• -Komplette Remission (CR) 1 (0,4) 0
• -Partielle Remission (PR) 25 (9,9) 6 (4,8)
• -Stabile Erkrankung (SD)5 52 (20,6) 16 (12,7)
• -Mediane Dauer des Ansprechens
• -Monate (95 %-KI) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --)
• +IC à 95 % 6,9; 14,8 1,8; 10,1
• +Réponse complète (RC) 1 (0,4) 0
• +Réponse partielle (RP) 25 (9,9) 6 (4,8)
• +Maladie stable (MS)5 52 (20,6) 16 (12,7)
• +Durée médiane de réponse
• +Mois (IC à 95 %) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --)
• -KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio
• -1 Basierend auf einer vorher festgelegten Zwischenanalyse
• -2 Zweiseitiger p-Wert bezogen auf Log-Rank-Test stratifiziert nach LDH.
• -3 Beurteilt durch Prüfarzt anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
• -4 Hazard Ratio basiert auf proportionalem Hazard-Modell stratifiziert nach LDH-Status.
• -5 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.
• -6 Aktualisiert anhand aller Patienten, die eine Gelegenheit für mindestens 3 radiografische Beurteilungen hatten
• -Studie IMCgp100-102: Zuvor behandeltes metastasiertes uveales Melanom
• -Bei der Studie IMCgp100-102 handelte es sich um eine supportive unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie mit 127 Patienten, die entsprechend dem in «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Patienten mussten HLA-A*02:01-positiv sein. Patienten waren geeignet, wenn sie nach mindestens einer vorherigen die Leber betreffenden Therapie oder systemischen Therapie, einschliesslich Immuncheckpoint-Inhibitoren, nach Metastasenbildung eine Krankheitsprogression erfahren hatten. Patienten wurden ausgeschlossen beim Vorliegen klinisch signifikanter Herzerkrankungen und vorhandenen symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen.
• -Die Messung eines bedeutenden Wirksamkeitsendpunkts beinhaltete die bestätigte ORR, bewertet durch eine unabhängige zentrale Beurteilung (ICR) anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, DCR, DOR und OS.
• -Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 50,0 % waren weiblich, 99 % waren weiss, der ECOG-Performance-Status betrug 0 (70 %) oder 1 (30 %) und 96 % der Patienten wiesen Lebermetastasen auf. Vorherige Behandlungen umfassten Immuntherapie (73 % der Patienten), einschliesslich Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), und die Leber betreffende Therapien (45 %). Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102
• -Primäre und sekundäre Endpunkte KIMMTRAK (n = 127)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate1 6 (4,7 %)
• -(95 %-KI) (1,8 %; 10 %)
• -Komplette Remission (CR) 0
• -Partielle Remission (PR) 6 (4,7 %)
• -Stabile Erkrankung (SD)2 23 (18,1 %)
• -Mediane Dauer des Ansprechens
• -Monate (95 %-KI) 8,7 (5,6; 24,5)
• +HR = hazard ratio; IC = intervalle de confiance
• +1 Sur la base d’une analyse intermédiaire prédéfinie.
• +2 Valeur de p bilatérale basée sur le test du logrank stratifié en fonction du taux de LDH.
• +3 Évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.
• +4 Le hazard ratio est issu d’un modèle à risques proportionnels stratifié en fonction du taux de LDH.
• +5 Sur une période ≥24 semaines.
• +6 Actualisé sur la base de l’ensemble des patients ayant eu la possibilité de passer au moins 3 évaluations radiologiques
• +Étude IMCgp100-102: mélanome uvéal métastatique préalablement traité
• +L’étude IMCgp100-102 était une étude de soutien multicentrique de phase II menée en ouvert chez 127 patients, qui ont été traités suivant le protocole posologique recommandé décrit dans «Posologie/Mode d’emploi». Les patients devaient être HLA-A*02:01-positifs. Les patients étaient éligibles s’ils avaient présenté une progression de la maladie après avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement ciblant le foie ou de traitement systémique, incluant les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) immunitaires, dans le contexte d’une maladie métastatique. Les patients étaient exclus en cas de cardiopathie cliniquement significative et de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées.
• +Les critères d’évaluation majeurs de l’efficacité comprenaient le TRO confirmé, tel qu’évalué dans le cadre de l’examen centralisé indépendant (ICR, Independent Central Review) selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la SSP, le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de réponse (DdR) et la SG.
• +L’âge médian était de 61 ans, 50 % des patients étaient de sexe féminin, 99 % étaient blancs, l’indice de performance ECOG était de 0 (70 %) ou 1 (30 %), et 96 % des patients présentaient des métastases hépatiques. Les traitements antérieurs comprenaient l’immunothérapie (73 % des patients), y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), et le traitement ciblant le foie (45 %). Les données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102 sont résumées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102
• +Critères d’évaluation principal et secondaires KIMMTRAK (N = 127)
• +Taux de réponse objective confirmé1 6 (4,7 %)
• +(IC à 95 %) (1,8 %; 10 %)
• +Réponse complète (RC) 0
• +Réponse partielle (RP) 6 (4,7 %)
• +Maladie stable (MS)2 23 (18,1 %)
• +Durée médiane de réponse
• +Mois (IC à 95 %) 8,7 (5,6; 24,5)
• -1 Bewertet durch unabhängige zentrale Beurteilung anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
• -2 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.
• -Pharmakokinetik
• +1 Tel qu’évalué dans le cadre de l’examen centralisé indépendant selon les critères RECIST v1.1.
• +2 Sur une période ≥24 semaines
• +Pharmacocinétique
• -Die Pharmakokinetik von Tebentafusp scheint innerhalb eines Dosisbereichs von 20 µg bis 68 µg linear und dosisproportional zu sein. Nach wöchentlicher intravenöser Infusion bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom erreichte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 4,2-13,7 ng/ml unmittelbar am Ende der Infusion (t = 0,5 Stunden). Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema zeigte sich unter den therapeutischen Zieldosen keine Akkumulation.
• +La pharmacocinétique du tébentafusp apparaît linéaire et proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 µg à 68 µg. À la suite d’une perfusion intraveineuse hebdomadaire chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) ont atteint 4,2 ng/ml à 13,7 ng/ml tout de suite après la fin de la perfusion (T = 0,5 heure). Aucune accumulation n’a été observée lors de l’administration du traitement une fois par semaine aux doses thérapeutiques cibles.
• -Tebentafusp zeigte keine umfangreiche Verteilung aber ein dem Blutvolumen vergleichbares Verteilungsvolumen (5,25 l).
• -Metabolismus
• -Der Stoffwechselweg von Tebentafusp wurde bislang nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Tebentafusp ähnlich wie andere therapeutische Proteine über katabolische Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Die Ausscheidung von Tebentafusp wurde bislang nicht vollständig untersucht. Aufgrund seiner Molekülgrösse, die nahe der Grössenausschlussgrenze der glomerulären Filtration liegt, können geringe Mengen Tebentafusp mit dem Urin ausgeschieden werden.
• -Nach der Anwendung von Tebentafusp bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom lag die geschätzte systemische Clearance bei 4,29 l/Tag, mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 bis 8 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine signifikante Auswirkung von Gewicht (43 bis 163 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (23 bis 91 Jahre) auf die Clearance von Tebentafusp.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass ALT/AST-Ausgangswerte und -Erhöhungen während der Behandlung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tebentafusp hatten. Dosisanpassungen auf Grundlage der ALT/AST-Spiegel werden nicht empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichten (Kreatinin-Clearance [CrCl] im Bereich von 60 bis 89 ml/min) bis mittelschweren (CrCl im Bereich von 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörungen wurde keine Auswirkung auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsparameter festgestellt, und Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Zu Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (< 5 %) und zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegen keine Informationen vor.
• -Präklinische Daten
• -Tebentafusp ist ein humanspezifisches Protein, und es gibt keine relevanten Tierspezies, in denen die präklinische Toxikologie von Tebentafusp überprüft werden könnte.
• -Studien zur Karzinogenität und Genotoxizität oder Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von Tebentafusp wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden.
• -Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusionslösung
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• -Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8° C) lagern.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusionslösung».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
• -Die Zubereitung der Infusionslösung hat durch eine medizinische Fachkraft unter angemessenen aseptischen Bedingungen während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels zu erfolgen.
• -Die Verdünnung und Zubereitung von Dosierungslösungen hat unter sterilen Bedingungen zu erfolgen.
• -Für die Dosiszubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung dürfen keine geschlossenen Transfersysteme (CSTD) verwendet werden.
• -Parenteralia und Infusionsbeutel sind vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung zu kontrollieren, wann immer Lösung und Behältnis dies erlauben.
• -Zubereitung
• -Vor der intravenösen Anwendung muss KIMMTRAK verdünnt werden.
• -Bevor KIMMTRAK für die Verabreichung zubereitet wird, müssen die folgenden Verbrauchsmaterialien bereitgelegt werden:
• -§Sterile 1ml-Spritzen mit Graduierung mit zwei Nachkommastellen.
• -§Sterile Nadeln.
• -§Humanalbumin; Konzentration je nach Verfügbarkeit. Verfügbare Konzentrationen sind etwa 4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l).
• -§Ein 100ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung:
• -§Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO) (wie etwa Polyethylen [PE] und Polypropylen [PP]) oder Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt sein.
• -§Ein steriles, pyrogenfreies 0,2µm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zur Anwendung des finalen Infusionsbeutels.
• -Verdünnung und Verabreichung
• -Für die Zubereitung der finalen KIMMTRAK-Dosis sind 2 Schritte erforderlich:
• -Schritt 1: Vorbereitung des Infusionsbeutels
• -Den Infusionsbeutel unter sterilen Bedingungen folgendermassen vorbereiten:
• -a.Mit einer 1ml-Spritze und einer sterilen Nadel das berechnete Volumen an Humanalbumin in die Spritze aufziehen (siehe Tabelle 6 unten) und in den 100ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung geben, um eine Endkonzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml Humanalbumin zu erhalten.
• -Tabelle 6: Beispiele einer Humanalbumin-Konzentration und zulässige aufgezogene Volumina
• -Humanalbumin-Konzentration Zulässiger Volumenbereich zur Hinzugabe in einen 100ml-Infusionsbeutel, um eine Humanalbumin-Konzentration von 225 µg/ml bis 275 µg/ml zu erhalten
• -4 % (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml bis 0,69 ml)
• -5 % (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml bis 0,55 ml)
• -20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml bis 0,14 ml)
• -25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml bis 0,11 ml)
• +Le tébentafusp ne s’est pas distribué de façon extensive et a présenté un volume de distribution comparable au volume sanguin (5,25 l).
• +Métabolisme
• +La voie métabolique du tébentafusp n’a pas été caractérisée. Comme les autres protéines thérapeutiques, le tébentafusp devrait vraisemblablement être dégradé en petits peptides et en acides aminés via les voies cataboliques.
• +Élimination
• +L’excrétion du tébentafusp n’a pas été totalement caractérisée. Compte tenu de sa taille moléculaire, qui est proche du seuil d’exclusion pour la filtration glomérulaire, de faibles quantités de tébentafusp pourraient être excrétées dans les urines.
• +Après administration de tébentafusp chez des patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique, la clairance systémique estimée a été de 4,29 l/j, avec une demi-vie terminale de 6 à 8 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids (entre 43 et 163 kg), le sexe, l’origine ethnique et l’âge (de 23 à 91 ans) n’avaient aucun effet significatif sur la clairance du tébentafusp.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les élévations des taux d’ALAT/ASAT notées à l’inclusion et en cours de traitement n’ont pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du tébentafusp. Aucun ajustement de la dose sur la base des taux d’ALAT/ASAT n’est recommandé.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Aucun impact sur les paramètres de sécurité ou d’efficacité n’a été identifié chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 60 et 89 ml/min) à modérée (ClCr comprise entre 30 et 59 ml/min) et aucun ajustement de la dose n’est recommandé. Les données disponibles sont limitées concernant les patients (<5 %) présentant des troubles modérés de la fonction rénale et aucune information n’est disponible concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min).
• +Données précliniques
• +Le tébentafusp est une protéine spécifique à l’être humain et il n’existe aucune espèce animale pertinente chez laquelle il soit possible de tester la toxicologie préclinique du tébentafusp.
• +Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ou de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été réalisée avec le tébentafusp.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement après ouverture du flacon.
• +Stabilité après préparation de la solution pour perfusion
• +La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +La préparation diluée pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité après préparation de la solution pour perfusion».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Précautions générales
• +La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique appropriée tout au long de la manipulation du médicament.
• +Respecter les règles d’asepsie lors de la dilution et de la préparation de la solution à administrer.
• +Les dispositifs de transfert en système clos (DTSC) ne doivent pas être utilisés pour la préparation de la dose de KIMMTRAK, solution pour perfusion.
• +Les médicaments destinés à une administration parentérale et les poches de perfusion doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l’absence de particules ou de changement de couleur avant l’administration, dès lors que la solution et le récipient le permettent.
• +Préparation
• +KIMMTRAK doit être dilué avant son administration par voie intraveineuse.
• +Veiller à ce que le matériel suivant soit disponible avant de préparer KIMMTRAK en vue de son administration:
• +§Seringues stériles de 1 ml dotées de graduations à 2 décimales.
• +§Aiguilles stériles.
• +§Albumine humaine; concentration à utiliser selon la disponibilité locale. Les concentrations locales comprennent notamment, mais pas exclusivement, 4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l) et 25 % (250 g/l).
• +§Une poche de perfusion de 100 ml contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %):
• +§La poche de perfusion doit être constituée de polyoléfines (PO) (polyéthylène [PE] et polypropylène [PP], par exemple) ou de polychlorure de vinyle (PVC).
• +§Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, pour l’administration du contenu de la poche de perfusion préparée.
• +Dilution et administration
• +Une procédure en 2 étapes est requise pour la préparation de la dose finale de KIMMTRAK:
• +Étape 1: Préparation de la poche de perfusion
• +En utilisant une technique aseptique, préparer la poche de perfusion comme suit:
• +a)À l’aide d’une seringue de 1 ml et d’une aiguille stérile, prélever le volume calculé d’albumine humaine dans la seringue (voir le tableau 6 ci-dessous) et le transférer dans la poche de perfusion de 100 ml contenant le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de façon à obtenir une concentration finale en albumine humaine comprise entre 225 µg/ml et 275 µg/ml.
• +Tableau 6: Exemples de concentration en albumine humaine et volumes acceptables à prélever
• +Concentration en albumine humaine Plage de volume acceptable à transférer dans la poche de perfusion de 100 ml pour obtenir une concentration en albumine humaine comprise entre 225 µg/ml et 275 µg/ml
• +4 % (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml à 0,69 ml)
• +5 % (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml à 0,55 ml)
• +20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml à 0,14 ml)
• +25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml à 0,11 ml)
• -b.Die verdünnte Lösung durch folgende Schritte vorsichtig homogenisieren:
• -i.Den Infusionsbeutel umdrehen, sodass sich der Anschluss auf der Beuteloberseite befindet. Den Anschluss seitlich antippen, damit jedwede Restlösung in die Gesamtlösung fliesst.
• -ii.Aus der umgedrehten Position heraus den Inhalt mischen durch vorsichtiges Drehen des Beutels der Länge nach um 360 Grad (mindestens 5mal). Der Infusionsbeutel darf NICHT geschüttelt werden.
• -iii.Schritte (i) und (ii) weitere dreimal wiederholen.
• -Schritt 2: Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung
• -c.Mit einer 1ml-Spritze und einer sterilen Nadel die erforderliche Menge KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml entsprechend der gewünschten Dosis (siehe Tabelle 7 unten) aufziehen und in den vorbereiteten 100ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung plus Humanalbumin geben.
• -d.Nadel und Spritze nach dem Transfer NICHT spülen. Die Durchstechflasche mit nicht verwendetem KIMMTRAK entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigen. Es darf nicht mehr als eine Dosis aus der Durchstechflasche zubereitet werden.
• -Tabelle 7: Für die Zugabe in den Infusionsbeutel benötigte KIMMTRAK-Volumina
• -Behandlungstag Dosis (µg) KIMMTRAK Volumen (ml) KIMMTRAK
• -Tag 1 20 0,10
• -Tag 8 30 0,15
• -Tag 15 und danach wöchentlich 68 0,34
• +b)Homogénéiser délicatement la solution diluée en suivant les étapes ci-dessous:
• +i.Retourner la poche de perfusion de façon à ce que le port d’entrée soit positionné en haut et tapoter sur le côté de la tubulure du port pour que les éventuels résidus de solution tombent dans le reste de la solution.
• +ii.Mélanger en faisant délicatement tourner la poche à 360 degrés dans le sens de la longueur en la retournant à au moins 5 reprises. Ne PAS agiter la poche de perfusion.
• +iii.Répéter les étapes (i) et (ii) encore trois fois.
• +Étape 2: Préparation de la solution pour perfusion de KIMMTRAK
• +c)À l’aide d’une seringue de 1 ml et d’une aiguille stérile, prélever le volume requis de KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 ml en fonction de la dose nécessaire (comme indiqué dans le tableau 7 ci-dessous) et l’ajouter dans la poche de perfusion de 100 ml préparée, contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et l’albumine humaine.
• +d)Ne PAS purger l’aiguille et la seringue lors du transfert. Éliminer le flacon contenant la portion de KIMMTRAK inutilisée conformément à la réglementation locale. Ne pas préparer plusieurs doses à partir d’un même flacon.
• +Tableau 7: Volumes de KIMMTRAK requis à ajouter dans la poche de perfusion
• +Jour de traitement Dose (µg) de KIMMTRAK Volume (ml) de KIMMTRAK
• +Jour 1 20 0,10
• +Jour 8 30 0,15
• +Jour 15 et chaque semaine par la suite 68 0,34
• -e.Den Infusionsbeutel gemäss der in Schritt 1b beschriebenen Vorgehensweise mischen.
• -Verabreichung
• -§KIMMTRAK darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
• -§Die Infusion muss sofort 15 bis 20 Minuten lang über einen entsprechend vorgesehenen Infusionsschlauch verabreicht werden. Es ist ein steriles, pyrogenfreies 0,2µm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zu verwenden. Dem Patienten ist der gesamte Inhalt des KIMMTRAK-Infusionsbeutels zu verabreichen.
• -§Nach Abschluss der KIMMTRAK-Infusion ist der Infusionsschlauch mit einer adäquaten Menge an steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels verabreicht wurde. KIMMTRAK darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. KIMMTRAK darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.
• -Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels
• -§KIMMTRAK enthält kein Konservierungsmittel. Der vorbereitete Infusionsbeutel muss innerhalb von 4 Stunden (inklusive Infusionsdauer) nach der Zubereitung verwendet werden. Innerhalb des 4-Stunden-Fensters darf die Temperatur des KIMMTRAK-Infusionsbeutels 30 °C nicht überschreiten.
• -§Wird er nicht sofort verwendet, darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel bis zu 24 Stunden nach der Zubereitung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Dies schliesst die Zeit mit ein, die der Infusionsbeutel zum Erreichen der Raumtemperatur benötigt, sowie die Dauer der Infusion.
• -§Nach Entnahme aus dem Kühlschrank darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel nicht erneut gekühlt werden. Nicht verwendete KIMMTRAK-Lösung ist nach Ablauf der empfohlenen Aufbewahrungszeit zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +e)Mélanger le contenu de la poche de perfusion en suivant la même procédure que celle décrite à l’étape 1 b.
• +Administration
• +§Administrer KIMMTRAK exclusivement en perfusion intraveineuse.
• +§Administrer immédiatement la perfusion sur une durée de 15 à 20 minutes dans une ligne intraveineuse dédiée. Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, doit être utilisé. Administrer au patient la totalité du contenu de la poche de perfusion de KIMMTRAK.
• +§Une fois la perfusion de KIMMTRAK terminée, rincer la ligne de perfusion à l’aide d’un volume adéquat de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin de garantir que le contenu de la poche de perfusion a été administré en totalité. Ne pas administrer KIMMTRAK en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Ne pas mélanger KIMMTRAK avec d’autres médicaments et ne pas administrer d’autres médicaments via la même ligne intraveineuse.
• +Conservation de la poche de perfusion préparée
• +§KIMMTRAK ne contient pas de conservateur. La poche de perfusion préparée doit être administrée dans les 4 heures à compter du moment de la préparation, durée de perfusion incluse. Pendant cette période de 4 heures, la poche de perfusion de KIMMTRAK doit être conservée à une température inférieure à 30 °C.
• +§À défaut d’une utilisation immédiate, conserver la poche de perfusion de KIMMTRAK au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant un maximum de 24 heures à partir de sa préparation, ce délai incluant le temps nécessaire pour laisser la poche de perfusion revenir à température ambiante et la durée de la perfusion.
• +§Une fois sortie du réfrigérateur, la poche de perfusion de KIMMTRAK ne doit pas être remise au réfrigérateur. Éliminer la solution de KIMMTRAK inutilisée dès lors que la durée de conservation recommandée est dépassée.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Typ-I-Glas-Durchstechflasche, die 0,5 ml Konzentrat enthält, mit einem Brombutylstopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Kunststoff.
• -Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’un opercule amovible en aluminium/plastique, contenant 0,5 ml de solution à diluer.
• +Conditionnement: 1 flacon. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023