• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 8 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 102 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina.
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 8 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 212 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 16 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 16 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, titanii dioxidum (E171), gelatina.
• +Excipients
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 102 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina.
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 212 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), ferri oxidum flavum (E172), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/5 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, chinolinum flavum (E104), titanii dioxidum (E171), gelatina, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/10 mg: Lactosum monohydricum 204 mg, maydis amylum, carmellosum calcicum, macrogolum 8000, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, titanii dioxidum (E171), gelatina.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Candesartan Amlodipin Sandoz ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, sowie zur Behandlung von Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht hinreichend kontrolliert werden kann und/oder als Ersatztherapie bei Patienten, die mit der freien Kombination von Candesartan und Amlodipin in gleichen Dosierungen bereits eingestellt sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Candesartan Amlodipin Sandoz beträgt eine Hartkapsel täglich.
• -Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Candesartan Amlodipin Sandoz umgestellt werden.
• -Die Fixdosiskombination ist für die Einleitung der Therapie nicht geeignet.
• -Falls eine Änderung der Dosierung erforderlich ist, sollte eine Titration mit den einzelnen Komponenten durchgeführt werden.
• -Patienten, welche Candesartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Candesartan Amlodipin Sandoz umgestellt werden.
• -Die tägliche Maximaldosis von Amlodipin beträgt 10 mg und die tägliche Maximaldosis von Candesartan beträgt 32 mg.
• -Candesartan Amlodipin Sandoz kann mit oder ohne Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Candesartan Amlodipin Sandoz soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Candesartan Amlodipin Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz wird eine Überwachung des Kaliumspiegels und des Kreatinins empfohlen. Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Niereninsuffizienz im Endstadium (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) oder bei Hämodialyse nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Die Kombination von Candesartan mit einem ACE-Hemmer und einem kaliumsparenden Diuretikum wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.
• -Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, so dass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin und Candesartan sind nicht dialysierbar.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Dosiserhöhungen ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»). Für hochbetagte Patienten ist nur wenig Information verfügbar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan Amlodipin Sandoz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe, auf Dihydropyridinderivate oder auf einen der Hilfsstoffe.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Schwere Leberinsuffizienz und Obstruktion der Gallengänge und/oder Cholestase.
• -·Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Candesartan Amlodipin Sandoz mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).
• -·Schockzustand (einschliesslich kardiogenem Schock).
• -·Schwere Hypotonie.
• -·Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
• -·Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Candesartan
• -Überempfindlichkeit/Angioödem
• -Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremit��ten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan Amlodipin Sandoz sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan Amlodipin Sandoz ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).
• -Allgemein
• -Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivit��t des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azot��mie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet.
• -Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer isch��mischen Herzkrankheit oder isch��mischen zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob sie als Antihypertensiva oder für andere Indikationen verschrieben werden.
• -Schwangerschaft
• -Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist nicht während einer Schwangerschaft zu beginnen. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als unumgänglich angesehen wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen auf alternative antihypertensive Behandlungen umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen.
• -Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sofort abzusetzen und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/ Stillzeit»).
• -Gleichzeitige Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz
• -Bei Anwendung von Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkali��mie und Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens), erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sind nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck anzuwenden.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.
• -H��modialyse
• -Während der Dialyse kann der Blutdruck besonders sensibel auf eine AT1-Rezeptor Blockade aufgrund eines reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems reagieren. Deshalb ist bei Dialysepatienten Candesartan unter gründlicher Überwachung des Blutdrucks sorgfältig zu titrieren.
• -Hypotonie
• -Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Natriummangel sollte daher vor Anwendung von Candesartan ausgeglichen werden.
• -Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candesartan eine Hypotonie auftreten. Bei Behandlungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.
• -Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig, sollte eine intravenöse Infusion, z.B. von physiologischer Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) verabreicht werden. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
• -Primärer Aldosteronismus
• -Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Candesartan bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali��mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).
• -Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Candesartan oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Candesartan mit anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie z.B. ACE-Hemmer oder Aliskiren (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten mit Nierenarterien-Stenose
• -Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Arzneimittel wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.
• -Niereninsuffizienz
• -Wie bei anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, können bei empfindlichen Patienten unter Candesartan Veränderungen in der Nierenfunktion erwartet werden.
• -Bei Hypertonikern mit schwerer Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan behandelt werden, sollte eine periodische Überwachung des Kalium- und Kreatininspiegels in Betracht gezogen werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz im Endstadium sind gering (z.B. Kreatinin-Clearance <15 ml/min/1,73 m2 BSA). Bei diesen Patienten sollte Candesartan vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.
• -Die Nierenfunktion sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz periodisch überprüft werden, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration wird eine Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin >265 µmol/l (>3 mg/dl) einbezogen worden.
• -Nierentransplantation
• -Über die Anwendung von Candesartan bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.
• -Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
• -Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.
• -Hyperkali��mie
• -Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.
• -Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartan behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.
• -Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z.B. Spironolacton) und Candesartan wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.
• -Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System wirken, kann eine Hyperkali��mie verursachen.
• -Das Risiko eine Hyperkali��mie zu entwickeln, welche tödlich verlaufen kann, ist bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetikern sowie bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die den Kaliumspiegel erhöhen können und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen erhöht.
• -Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
• -Die zu berücksichtigenden wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkali��mie sind:
• -·Diabetes, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre),
• -·Die Kombination mit einem oder mehreren Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen und/oder Präparate zur Kaliumergänzung.
• -·kaliumhaltige Präparate zur Salzsubstitution
• -·kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, auch selektive COX-2-Hemmer), Heparin, Immunsupressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim,
• -·Zusätzliche Komplikationen, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Nierenerkrankung (z.B. durch Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z.B. akute Isch��mie der Gliedmassen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).
• -Eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels bei Risikopatienten wird empfohlen.
• -Anästhesie und operative Eingriffe
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.
• -Amlodipin
• -Hypertensive Krise
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert und die AUC-Werte sind höher.
• -Die Behandlung mit Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, und sowohl bei der Erstbehandlung als auch bei der Erhöhung der Dosis ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann eine langsame Dosistitration und eine sorgfältige Überwachung erforderlich sein.
• -Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Candesartan Amlodipin Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• -Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalit��t kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.
• -Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende isch��mische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Inhibitoren, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienz-verschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte die Dosierung nur mit Vorsicht erhöht werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Amlodipin kann bei diesen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
• -Candesartan Amlodipin Sandoz enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Komponenten dieser fixen Wirkstoff-Kombinationen beobachtet.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Candesartan Amlodipin Sandoz
• -Der blutdrucksenkende Effekt von Candesartan Amlodipin Sandoz kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer antihypertensiver Arzneimittel verstärkt werden.
• -Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potenzial
• -Basierend auf ihren pharmakologischen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass die folgenden Arzneimittel wie z.B. Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva den blutdrucksenkenden Effekt aller Antihypertensiva einschliesslich Candesartan Amlodipin Sandoz verstärken können. Weiter kann eine orthostatische Hypotension durch Alkohol verstärkt werden.
• -Kortikosteroide (systemische Anwendung)
• -Reduktion des antihypertensiven Effekts.
• -Die für die einzelnen Wirkstoffe Candesartan und Amlodipin identifizierten Interaktionen können auch unter der fixen Wirkstoff-Kombination auftreten.
• -Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Candesartan
• -In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.
• -Basierend auf in-vitro-Daten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist.
• -Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.
• -Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.
• -Wirkung von Candesartan auf andere Arzneimittel
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Candésartan Amlodipine Sandoz est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle ainsi que pour le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie et/ou comme traitement de substitution chez les patients déjà suffisamment contrôlée par le candésartan et l'amlodipine administrés simultanément à la même dose.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée de Candésartan Amlodipine Sandoz est d'une gélule par jour.
• +Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Candésartan Amlodipine Sandoz peut être envisagé.
• +L'association à doses fixes ne convient pas pour l'instauration du traitement.
• +Si une modification de la posologie est nécessaire, il convient d'effectuer une titration avec les composants pris individuellement.
• +Les patients recevant du candésartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante de Candésartan Amlodipine Sandoz.
• +La dose maximale quotidienne d'amlodipine est de 10 mg et la dose maximale quotidienne de candésartan est de 32 mg.
• +Candésartan Amlodipine Sandoz peut être pris avec un peu de liquide, pendant les repas ou en dehors des repas.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Candésartan Amlodipine Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Candésartan Amlodipine Sandoz est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une surveillance des taux de potassium et de créatinine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. L'expérience étant limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ou sous hémodialyse, la prudence est de mise chez ces patients.
• +L'association de candésartan avec un inhibiteur de l'ECA et un diurétique d'épargne potassique est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.
• +Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale, de telle sorte que des doses normales sont recommandées. L'amlodipine et le candésartan ne sont pas dialysables.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients âgés. La prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Peu d'informations sont disponibles pour les patients très âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité du Candésartan Amlodipine Sandoz chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est disponible.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité aux principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients.
• +·Grossesse et allaitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Insuffisance hépatique sévère, obstruction des voies biliaires et/ou cholestase.
• +·Œdème angioneurotique héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +·L'utilisation concomitante de Candésartan Amlodipine Sandoz avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»).
• +·Choc (y compris choc cardiogénique).
• +·Hypotension sévère.
• +·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade).
• +·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.
• +Mises en garde et précautions
• +Candésartan
• +Hypersensibilité/œdème angioneurotique
• +Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémit��s, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candésartan Amlodipine Sandoz et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candésartan Amlodipine Sandoz (voir «Contre-indications»).
• +Généralités
• +Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activit�� du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azot��mie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement concomitant par des médicaments actifs sur ce système.
• +Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque isch��mique ou d'affections isch��miques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autres médicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescrits comme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.
• +Grossesse
• +Le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
• +En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Traitement concomitant avec un inhibiteur de l'ECA dans l'insuffisance cardiaque
• +Le risque d'effets indésirables, en particulier d'hypotension, d'hyperkali��mie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), peut augmenter quand le candésartan est utilisé en association avec un inhibiteur de l'ECA (voir «Effets indésirables»).
• +La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et du candésartan n'est également pas recommandée. L'utilisation de ces associations doit être faite uniquement sous le contrôle d'un spécialiste et il faut surveiller régulièrement la fonction rénale, l'ionogramme sanguin et la pression artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +H��modialyse
• +Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de candésartan doivent être ajustées prudemment avec une surveillance étroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.
• +Hypotension
• +Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration de candésartan.
• +Une hypotension peut également survenir chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque lors d'un traitement par candésartan. La prudence est de mise au début du traitement et il convient d'essayer de remédier à la déplétion volémique.
• +En cas de survenue d'une hypotension, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse, par ex. de solution saline physiologique à 9 mg/ml (0,9%). Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.
• +Hyperaldostéronisme primaire
• +Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de candésartan n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkali��mie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»).
• +Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et candésartan est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle (voir «Interactions»).
• +L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment le candésartan, ou d'inhibiteurs de l'ECA avec l'aliskiren doit être évitée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFG <30 ml/min) (voir «Interactions»).
• +La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment le candésartan, avec d'autres agents qui bloquent le SRAA, tels que les inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskiren (voir «Interactions»).
• +Patients ayant des sténoses des artères rénales
• +D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Insuffisance rénale
• +Comme pour d'autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant du candésartan.
• +Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par du candésartan. L'expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal est minime (p.ex. clairance de la créatinine <15 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle). Chez ces patients, le candésartan doit être titré avec prudence et sous surveillance attentive de la pression artérielle.
• +Un contrôle régulier de la fonction rénale s'impose chez les patients insuffisants cardiaques, en particulier chez les patients âgés de 75 ans ou plus et chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée durant la période de titration de la dose. Les études cliniques portant sur l'insuffisance cardiaque n'ont pas inclus de patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l (>3 mg/dl).
• +Transplantation rénale
• +On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation du candésartan chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.
• +Sténose des valves aortique et mitrale ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive
• +Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses de la valve aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
• +Hyperkali��mie
• +L'utilisation concomitante de candésartan avec des diurétiques d'épargne potassique, des préparations de supplémentation en potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium (p.ex. l'héparine) peut entraîner une augmentation du potassium sérique chez les patients hypertendus. Si nécessaire, un contrôle du potassium doit être effectué.
• +Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par candésartan. Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée.
• +L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique (par exemple la spironolactone) et du candésartan n'est pas recommandée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques potentiels.
• +La prise de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peut provoquer une hyperkali��mie.
• +Le risque de développer une hyperkali��mie, qui peut être fatal, est augmenté chez les sujets âgés, chez les patients avec une insuffisance rénale et chez les patients diabétiques ainsi que chez les patients traités de façon concomitante avec d'autres médicaments qui peuvent augmenter les niveaux de potassium, et/ou chez les patients avec des complications supplémentaires.
• +Avant de considérer l'utilisation concomitante de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport risque/bénéfice devrait être évalué et d'autres alternatives considérées.
• +Les principaux facteurs de risque d'hyperkali��mie dont il faut tenir compte sont:
• +·diabète, insuffisance rénale, âge (>70 ans),
• +·combinaison avec un ou plusieurs médicament qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou les suppléments potassiques.
• +·les substituts de sel contenant du potassium
• +·les diurétiques d'épargne potassique, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les produits anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs comme la cyclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime,
• +·les complications supplémentaires, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique, l'aggravation de la fonction rénale, néphropathies soudaines (p.ex. pathologies infectieuses), la lyse cellulaire (p.ex. isch��mie aiguë d'un membre, la rhabdomyolyse, un traumatisme étendu).
• +Une étroite surveillance du potassium sérique est recommandée chez les patients à risque.
• +Anesthésie et interventions chirurgicales
• +Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.
• +Amlodipine
• +Crise hypertensive
• +La sécurité et l'efficacité de l'amlodipine en cas de crise hypertensive n'ont pas pu être confirmées.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium.
• +Le traitement par l'amlodipine doit donc être initié à l'extrémité inférieure de la plage posologique, et la prudence est de mise tant lors de l'initiation du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Chez les patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique, une titration lente de la dose et une surveillance attentive peuvent être nécessaires.
• +Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l'amlodipine sera utilisée avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Candésartan Amlodipine Sandoz est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalit�� accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.
• +Administration chez le patient insuffisant cardiaque
• +La prudence est de mise pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque des classes NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection isch��mique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d'un œdème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'ait été constatée.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la posologie ne doit être augmentée qu'avec prudence.
• +Insuffisance rénale
• +L'amlodipine peut être utilisée aux doses habituelles chez ces patients. Il n'y a pas de corrélation entre le degré de dysfonctionnement rénal et les modifications des taux plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine n'est pas dialysable.
• +Candésartan Amlodipine Sandoz contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Aucune interaction entre les deux composants de ces combinaisons fixes de principes actifs n'a été observée dans les études cliniques.
• +Effet d'autres médicaments sur Candésartan Amlodipine Sandoz
• +L'effet hypotenseur de Candésartan Amlodipine Sandoz peut être renforcé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.
• +Médicaments potentiellement hypotenseurs
• +Sur la base de leurs propriétés pharmacologiques, on peut supposer que les médicaments suivants, tels que le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent renforcer l'effet hypotenseur de tous les antihypertenseurs, y compris Candésartan Amlodipine Sandoz. En outre, l'alcool peut accentuer une éventuelle hypotension orthostatique.
• +Corticostéroïdes (administration systémique)
• +Réduction de l'effet antihypertenseur.
• +Les interactions identifiées pour les principes actifs individuels candésartan et amlodipine peuvent également se produire avec l'association fixe de principes actifs.
• +Interactions liées au candésartan
• +Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
• +Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les isoenzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
• +Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p.ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
• +Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont largement inconnues, et que l'interaction avec le candésartan n'a pas fait l'objet d'études, la prudence est recommandée lors de la prise concomitante de candésartan et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l'arrêt du traitement et lors d'augmentations de la dose.
• +Effet du candésartan sur d'autres médicaments
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten inklusive Candesartan beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Candesartan kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• -NSARs
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan, zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten.
• -Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Candesartan
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmern oder Aliskiren
• -Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkali��mie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) einhergeht.
• -Es wird empfohlen, den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten zu überwachen, die Candesartan und andere Wirkstoffe einnehmen, die das RAAS beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Candesartan, oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Candesartan, oder ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel oder andere Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin)
• -Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden.
• -Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Amlodipin
• -Andere Antihypertensiva: Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Inhibitoren, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• -Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.
• -Theophyllin, Ergotamin: Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
• -Grapefruit (-saft): Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• -Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkali��mie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
• -Wirkung von Amlodipin auf andere Arzneimittel
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.
• -Simvastatin: Die wiederholte Anwendung von 10 mg Amlodipin in Kombination mit 80 mg Simvastatin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Simvastatin zu einem Anstieg der Simvastatin-Plasmaspiegel um 77%. Die Dosierung von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin erhalten, auf 20 mg pro Tag begrenzt sein.
• -Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State Parameter von Atorvastatin.
• -Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
• -Ethanol (Alkohol): Einzel-und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
• -Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
• -Ciclosporin: Es sind keine Studien zur Wechselwirkung von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden sowie bei anderen Populationen, mit Ausnahme von derjenigen nierentransplantierter Patienten, durchgeführt worden. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen (durchschnittlich 0% bis 40%) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.
• -Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
• -Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CPY3A4-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit mTOR-Inhibitoren kann Amlodipin die Exposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.
• -Sonstige: In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indometacin hat.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin
• -Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
• -Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
• -Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.
• -CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide, wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden. Die gleichzeitige Anwendung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin führte bei älteren Hypertoniepatienten (69 bis 87 Jahre) zu einer Zunahme der systemischen Verfügbarkeit von Amlodipin um 57%. Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin bei gesunden Probanden (18 bis 43 Jahre) veränderte die systemische Verfügbarkeit von Amlodipin nicht signifikant (Anstieg der AUC um 22%). Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) können die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmass erhöhen als Diltiazem. Die klinische Relevanz der genannten Beobachtungen ist unklar. Jedoch sollte Amlodipin in der Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren, v.a. bei älteren Patienten, mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4. Bei Patienten, die Clarithromycin zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.
• -CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In Zusammenhang mit Candesartan Amlodipin Sandoz:
• -Candesartan Amlodipin Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Candesartan
• -In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft planen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.
• -Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkali��mie).
• -Amlodipin
• -Bislang liegen keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor.
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien zeigten lediglich im mehrfach über der empfohlenen maximalen Humandosierung liegenden Bereich Effekte auf Geburt und Wehen (siehe «Präklinische Daten - Reproduktionstoxizität»).
• -Amlodipin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• -Stillzeit
• -Candesartan Amlodipin Sandoz
• -Candesartan Amlodipin Sandoz ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Candesartan
• -Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Candesartan darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Amlodipin
• -Erfahrungen am Menschen zeigen, dass Amlodipin in die Muttermilch übergeht. Bei 31 stillenden Müttern mit schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck ergab sich ein medianes Amlodipin-Konzentrationsverhältnis von 0,85 (Milch/Plasma) nach Verabreichung von Amlodipin. Behandelt wurde mit einer Initialdosis von 5 mg Amlodipin 1x täglich, welche nach Bedarf angepasst wurde. Die mittlere, nach Körpergewicht angepasste Tagesdosis betrug 6 mg bzw. 98,7 µg/kg. Für den Säugling ergab sich durch das Stillen eine geschätzte Tagesdosis Amlodipin von 4,17 µg/kg.
• -Wird die Anwendung von Amlodipin während der Stillzeit notwendig, soll abgestillt werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Informationen über die möglichen Auswirkungen von Candesartan Amlodipin Sandoz auf die Fruchtbarkeit vor.
• -Candesartan
• -Tierversuche haben gezeigt, dass Candesartan keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Ratten hatte.
• -Amlodipin
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Amlodipin auf die Fertilit��t beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während der Behandlung mit Candesartan auftreten können. Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, welche Amlodipin einnehmen, unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sehbeeinträchtigungen oder Übelkeit leiden, kann dies die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Vorsicht ist vor allem zu Beginn der Behandlung geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Candesartan Amlodipin Sandoz
• -Es wurden keine klinischen Studien mit Candesartan Amlodipin Sandoz durchgeführt. Die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen werden weiter unten beschrieben.
• -Die Nebenwirkungen, die bereits für eine der beiden Einzelsubstanzen (Candesartan oder Amlodipin) berichtet wurden, können auch mögliche Nebenwirkungen von Candesartan Amlodipin Sandoz sein, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDra-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention gegliedert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).
• -Candesartan
• -Behandlung der Hypertonie
• -Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Allgemein waren die unerwünschten Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Dosierung, Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan (3,1%) und Placebo (3,2%) annähernd gleich.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Atemwegsinfektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Hyperkali��mie*, Hyponatriämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Sehr selten: Schwindel.*
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig (nur bei Herzinsuffizienz-Patienten häufig): Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr selten: Husten*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr selten: Nausea, Diarrh��.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte, abnormale Leberfunktion oder Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Niereninsuffizienz*, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen
• -Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium*.
• -* Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei Hypertonie-Patienten nach Markteinführung sehr selten beobachtet, häufig hingegen in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz.
• -Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Hypertonie-Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglycerid��mie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.
• -Kausale Zusammenhänge dieser unerwünschten Wirkungen mit Candesartan sind unklar.
• -Labor
• -Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist üblicherweise keine routinemässige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmässige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel empfohlen. Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1,3% vs. 0,5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine periodische Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Amlodipin
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukozytopenie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: allergische Reaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression, Schlaflosigkeit, Stimmungsveränderungen (einschliesslich Angst).
• -Selten: Verwirrung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung), Somnolenz.
• -Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoästhesien, Parästhesien.
• -Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.
• -Nicht bekannt: extrapyramidale Erkrankung.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern).
• -Sehr selten: Herzinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Rötung im Gesicht.
• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Husten, Rhinitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
• -Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens begleitet durch Cholestase).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Exanthem, Urtikaria.
• -Sehr selten: Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichkeit.
• -Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ödeme (11,1%).
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich: Schmerzen, Unwohlsein, Brustschmerzen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung mit der Fixdosis-Kombination Candesartan/Amlodipin beim Menschen.
• -Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung von Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.
• -Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan in Form einer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan in Dosen von bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.
• -Behandlung
• -Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebenswichtigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle Massnahmen nicht ausreichen.
• -Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden.
• -Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.
• -Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.
• -Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin-Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremit��ten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka, kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.
• -Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par le candésartan. Le risque de toxicité du lithium peut aussi être accru lors de traitement concomitant par des diurétiques et du candésartan.
• +AINS
• +Une diminution de l'effet hypotenseur peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique [>3 g/jour] ou d'autres AINS non sélectifs.
• +L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
• +Effet d'autres médicaments sur le candésartan
• +L'effet hypotenseur du candésartan peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, des inhibiteurs de l'ECA ou l'aliskiren
• +Les données des études cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à un taux plus élevé d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkali��mie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à l'utilisation d'une seule substance agissant sur le SRAA.
• +Il est recommandé de surveiller la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les patients qui prennent du candésartan et d'autres substances actives qui affectent le SRAA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment le candésartan, ou d'inhibiteurs de l'ECA avec l'aliskiren doit être évitée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFG <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment le candésartan, ou d'inhibiteurs de l'ECA avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 2 (voir «Contre-indications»).
• +Diurétiques d'épargne potassique, préparations de supplémentation en potassium, substituts de sel contenant du potassium ou autres substances susceptibles d'augmenter le taux de potassium (p.ex. l'héparine)
• +L'utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de préparations de supplémentation en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments (p.ex. l'héparine) peut entraîner une augmentation du taux de potassium. Une surveillance du potassium doit être effectuée si nécessaire.
• +Interactions liées à l'amlodipine
• +Autres antihypertenseurs: l'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
• +Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
• +Théophylline, ergotamine: les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
• +(Jus de) pamplemousse: L'utilisation de l'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car elle peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et donc renforcer son effet antihypertenseur. La cause pourrait être un polymorphisme génétique du CYP3A4, l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude portant sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse n'a été observé sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Dantrolène (perfusion): Dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire ont été observés en lien avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkali��mie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs des canaux calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque accru connu d'hyperthermie maligne ou traités pour une hyperthermie maligne.
• +Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments
• +L'effet antihypertenseur de l'amlodipine renforce l'effet antihypertenseur d'autres médicaments antihypertenseurs.
• +Simvastatine: l'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association à 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration isolée de simvastatine. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
• +Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) avec de l'atorvastatine (80 mg) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• +Digoxine: des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
• +Éthanol (alcool): des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
• +Warfarine: chez les volontaires masculins sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Ciclosporine: aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Les patients ayant subi une transplantation rénale font exception à cette règle: des augmentations variables des concentrations résiduelles de la ciclosporine ont été observées (en moyenne 0% bis 40%). Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, une surveillance des taux de ciclosporine doit être envisagée lors de l'utilisation de l'amlodipine et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être réduite.
• +Tacrolimus: en cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
• +Inhibiteurs du mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): es inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs du mTOR.
• +Autres: des essais in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'a pas d'influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine et de l'indométacine.
• +Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine
• +Cimétidine: B la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): administration simultanée d'aluminium/magnésium (antiacides) et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. Un contrôle clinique ainsi qu'un ajustement de la dose peuvent donc s'avérer nécessaires. l'administration simultanée de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine a entraîné une augmentation de la disponibilité systémique de l'amlodipine de 57% chez des patients hypertendus âgés (de 69 à 87 ans). L'administration simultanée d'érythromycine n'a pas entraîné de modification significative de la disponibilité systémique de l'amlodipine (augmentation de l'AUC de 22%) chez des volontaires sains (âgés de 18 à 43 ans). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. La pertinence clinique de ces observations n'est pas clairement établie. Toutefois, l'amlodipine doit être utilisée avec une prudence particulière en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, surtout chez les patients âgés.
• +La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Les patients recevant de la clarithromycine en concomitance avec de l'amlodipine présentent un risque accru d'hypotension. Une surveillance étroite des patients est recommandée en cas d'administration simultanée de clarithromycine et d'amlodipine.
• +Inducteurs du CYP3A4: L'utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. Ainsi, la pression artérielle doit être surveillée et une régulation de la dose doit être envisagée, aussi bien pendant qu'après l'administration simultanée, en particulier d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +En relation avec Candésartan Amlodipine Sandoz:
• +Candésartan Amlodipine Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Candésartan
• +L'utilisation de candésartan est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous candésartan doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par le candésartan et éventuellement initier un traitement alternatif.
• +Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkali��mie).
• +Amlodipine
• +Il n'existe encore aucune étude sur la sécurité d'emploi de l'amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.
• +Les études sur la reproduction animale n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques - Toxicité sur la reproduction»).
• +L'amlodipine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Candésartan Amlodipine Sandoz
• +Candésartan Amlodipine Sandoz est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Candésartan
• +On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer candésartan pendant l'allaitement. Afin d'exclure tout effet indésirable potentiel pour l'enfant, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si le traitement par candésartan s'avère essentiel (voir «Contre-indications»).
• +Amlodipine
• +Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0,85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1x par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins. La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98,7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4,17 µg/kg.
• +Si l'utilisation d'amlodipine est nécessaire pendant l'allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.
• +Fertilit��
• +Il n'y a pas d'information disponible sur les effets potentiels de Candésartan Amlodipine Sandoz sur la fertilité.
• +Candésartan
• +L'expérimentation animale a montré que le candésartan n'a pas d'effets négatifs sur la fertilité chez le rat.
• +Amlodipine
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'amlodipine sur la fertilit�� chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois, il faut tenir compte du fait qu'un traitement par le candésartan peut occasionnellement provoquer des vertiges ou de la fatigue. L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par de l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, des troubles visuels ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.
• +Effets indésirables
• +Candésartan Amlodipine Sandoz
• +Aucune étude clinique n'a été menée avec Candésartan Amlodipine Sandoz. Les effets indésirables associés à chacune des différentes substances sont décrits ci-dessous.
• +Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (candésartan ou amlodipine) peuvent également être des effets indésirables potentiels de Candésartan Amlodipine Sandoz, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période suivant la commercialisation.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Candésartan
• +Traitement de l'hypertension
• +Des études cliniques contrôlées ont montré que le candésartan présente un profil d'effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d'effets secondaires n'a pas de rapport avec le dosage, l'âge ou le sexe. L'arrêt du traitement à la suite d'effets secondaires a été presque identique avec le candésartan (3,1%) et avec le placebo (3,2%).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies respiratoires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: hyperkali��mie*, hyponatrémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.
• +Très rares: vertiges.*
• +Affections vasculaires
• +Fréquents (fréquents seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: toux*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très rares: nausées, diarrh��e.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique ou hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• +Très rares: arthralgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: insuffisance rénale*, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Investigations
• +Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium*.
• +*Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• +Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycérid��mie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.
• +Des liens de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan ne sont pas élucidés.
• +Examens de laboratoire
• +De façon générale, le candésartan n'a pas eu d'effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l'hémoglobine a été observée. Chez les patients recevant du candésartan, aucune surveillance régulière des valeurs de laboratoire n'est habituellement nécessaire. Des élévations de la créatinine, de l'urée ou du potassium ainsi qu'une diminution du sodium ont été observées. Il est toutefois recommandé de surveiller régulièrement les taux sériques de potassium et de créatinine chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Une augmentation des taux sériques d'ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1,3% vs 0,5%). Aucun examen de laboratoire de routine n'est nécessaire pour les hypertendus traités par le candésartan.
• +Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Amlodipine
• +Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés du traitement sont la somnolence, les vertiges, les céphalées, les palpitations, les rougeurs cutanées avec sensation de chaleur, les douleurs abdominales, les nausées, le gonflement des chevilles, l'œdème et la fatigue.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions allergiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie, modifications de l'humeur.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées, (en particulier au début du traitement), somnolence.
• +Occasionnels: tremblements, dysgueusie, syncopes, hypoesthésies, paresthésies.
• +Très rares: hypertonie musculaire, neuropathie périphérique.
• +Cas isolés: trouble extrapyramidal.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: déficiences visuelles.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations cardiaques.
• +Très rares: infarctus du myocarde, arythmies (comprenant bradycardie, tachycardies ventriculaires et fibrillation auriculaire), qui ne peuvent cependant pas être différenciées de l'évolution naturelle de la maladie sous-jacente.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: rougeur du visage.
• +Occasionnels: hypotension.
• +Très rares: vasculite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: dyspnée, rhinite.
• +Très rares: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
• +Occasionnels: vomissements, dyspepsie, modification des habitudes de défécation, sécheresse buccale.
• +Très rares: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent accompagnée d'une cholestase).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: alopécie, purpura, coloration de la peau, hyperhidrose, prurit, rash, photosensibilité.
• +Très rares: angiœdème, érythème multiforme, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, sensibilité à la lumière.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgies, myalgies, crampes musculaires, dorsalgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: œdèmes (11,1%).
• +Fréquents: fatigue, asthénie.
• +Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
• +Investigations
• +Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptomes
• +Il n'y a pas d'expérience de surdosage avec l'association fixe de candésartan et d'amlodipine chez l'homme.
• +Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage massif d'amlodipine pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et prolongée allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée.
• +Sur la base de considérations pharmacologiques, les manifestations d'un surdosage de candésartan sont probablement une hypotension et des vertiges. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan) indiquent que les patients se sont rétablis.
• +Traitement
• +Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être instauré et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
• +Le candésartan n'est pas excrété par hémodialyse.
• +L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.
• +Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.
• +Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d'amlodipine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémit��s inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.
• +L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Candesartan Amlodipin Sandoz vereint zwei antihypertensiv wirksame Komponenten mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: Candesartan, ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, und Amlodipin, ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ.
• -Die Kombination dieser beiden Substanzen hat einen additiven antihypertensiven Effekt und bewirkt eine stärkere Blutdrucksenkung als jede der beiden Komponenten alleine.
• -Candesartan
• -Wirkungsmechanismus
• -Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorgan-Schäden. Die wichtigsten physiologischen Effekte von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT1) ausgelöst.
• -Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivit��t. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
• -Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• -Die antagonistische Wirkung des Angiotensin II-(AT1)-Rezeptors resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin I- sowie Angiotensin II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.
• -Pharmakodynamik
• -Hypertonie
• -Erwachsene
• -Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene first-dose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei weiterführender Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung mit jeder Dosierung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan bewirkt eine wirkungsvolle Blutdrucksenkung während des gesamten 24 Stunden Dosierungsintervalls mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt. Candesartan kann als Monotherapie oder bei ungenügendem Ansprechen in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Thiazid-Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, eingenommen werden. Candesartan ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.
• -Candesartan besitzt hämodynamische Effekte in der Niere. Es erhöht den renalen Blutfluss und hält die glomeruläre Filtrationsrate konstant oder erhöht diese, während der renale vaskuläre Widerstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden.
• -Bei hypertensiven Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus zeigt eine 12-wöchige Behandlung mit Candesartan 8 mg bis 16 mg keine Auswirkungen auf die Blutglucose oder das Lipidprofil.
• -In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan auf die kardiovaskuläre Morbidit��t und Mortalit��t, die kognitive Funktion und die Lebensqualit��t an 4937 älteren Patienten (Alter 70−89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160−179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90−99 mmHg) untersucht.
• -Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.
• - Patientenzahl mit einem ersten Ereignis
• - Candesartan * (N=2477) Kontrollgruppe* (N=2460) Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• -Schwere kardiovaskuläre Ereignisse 242 268 0,89 (0,75−1,06) 0,19
• -·kardiovaskuläre Mortalität 145 152 0,95 (0,75−1,19) 0,63
• -·nicht tödliche Schlaganfälle 68 93 0,72 (0,53−0,99) 0,04
• -·nicht tödliche Myokardinfarkte 54 47 1,14 (0,77−1,68) 0,52
• +Mécanisme d'action
• +Candésartan Amlodipine Sandoz associe deux composants antihypertenseurs aux mécanismes d'action complémentaires pour contrôler la tension artérielle chez les patients atteints d'hypertension essentielle: le candésartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et l'amlodipine, un inhibiteur des canaux calciques de type dihydropyridine.
• +L'association de ces deux composants produit un effet antihypertenseur conjugué, diminuant la tension artérielle de manière plus importante que lors de traitement par chacun des composants pris séparément.
• +Candésartan
• +Mécanisme d'action
• +L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).
• +Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activit�� agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
• +Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'a pas d'effet sur l'ECA et ne potentialise pas la bradykinine ou la substance P. Dans des études cliniques contrôlées comparant le candésartan et les inhibiteurs de l'ECA, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients recevant le candésartan. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
• +L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
• +Pharmacodynamique
• +Hypertension
• +Adultes
• +Lors d'hypertension, le candésartan provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
• +Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Le candésartan provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière. Le candésartan peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium de type dihydropyridine. Le candésartan a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
• +Le candésartan possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il augmente le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant, voire l'augmente, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
• +Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de candésartan ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
• +L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan sur la morbidit�� et la mortalit�� cardiovasculaires, la cognition et la qualit�� de vie auprès de 4937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160−179 mm Hg et/ou pression diastolique 90−99 mm Hg).
• +Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.
• + Nombres de patients avec un premier événement
• + Candésartan* (N=2477) Groupe de contrôle* (N=2460) Risque relatif (95% CI) Valeur p
• +Evénements cardiovasculaires sévères 242 268 0,89 (0,75−1,06) 0,19
• +·Mortalité cardiovasculaire 145 152 0,95 (0,75−1,19) 0,63
• +·Accidents vasculaires cérébraux non mortels 68 93 0,72 (0,53−0,99) 0,04
• +·Infarctus du myocarde non mortels 54 47 1,14 (0,77−1,68) 0,52
• -* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan 8−16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
• -Herzinsuffizienz
• -In einer hämodynamischen Studie bei 174 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion LVEF ≤40%) verringerte Candesartan den systemischen Gefässwiderstand und den Lungenkapillardruck.
• -Die Wirkung von Candesartan auf Mortalit��t und Morbidit��t wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2'028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2'548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Candesartan randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.
• -Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0,77; 95% CI 0,67−0,89; p<0,001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,85; 95% CI 0,75−0,9; p=0,011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.
• -Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalit��t oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0,80; 95% CI 0,70−0,92; p=0,001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87; 95% CI 0,78−0,98; p=0,021) signifikant reduziert.
• -Die Gesamtmortalit��t in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0,88; 95% CI 0,79−0,98; p=0,018.
• -Die Behandlung mit Candesartan führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0,008, resp. p=0,020).
• -Amlodipin
• -Wirkungsmechanismus
• -Amlodipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumkanalblocker).
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der direkten Erschlaffung der glatten Gefässmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt; es verringert die Isch��mie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:
• -1. Amlodipin erweitert periphere Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
• -2. Der Wirkmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in isch��mischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patienten mit Hypertonie führt eine einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.
• -Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Hämodynamische Studien und kontrollierte klinische Belastungs-Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV zeigten, dass Amlodipin im Hinblick auf Belastungstoleranz, linksventrikuläre Auswurfsfraktion und klinische Symptomatik nicht zu einer klinischen Verschlechterung führte.
• -Pharmakokinetik
• +* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1x/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan 8−16 mg ou placebo 1x/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
• +Insuffisance cardiaque
• +Le candésartan a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
• +L'effet du candésartan sur la mortalit�� et la morbidit�� a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (N=2'028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (N=2'548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
• +Le critère de jugement associé de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0,77; IC à 95%: 0,67 à 0,89; p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0,75 à 0,96; p=0,011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, resp. de 15%.
• +De même, le critère de jugement associé de mortalit�� totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0,80; IC à 95%: 0,70 à 0,92; p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,98; p=0,021).
• +Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalit�� totale a montré un RR de 0,88; avec un IC à 95% de 0,79−0,98; p=0,018.
• +Le traitement par candésartan a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0,008 et p=0,020).
• +Amlodipine
• +Mécanisme d'action
• +L'amlodipine est un antagoniste du calcium de type dihydropyridine, qui inhibe l'afflux d'ions calcium dans les cellules du muscle cardiaque et les cellules de muscule lisse de la paroi vasculaire (blocage des canaux calciques lents; inhibiteurs des canaux calciques).
• +L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux. L'amlodipine agit comme antiangineux selon un mode d'action qui n'est pas encore précisément connu, mais elle réduit l'isch��mie par les deux effets suivants:
• +1. L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du cœur. Étant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
• +2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones isch��miques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
• +Pharmacodynamique
• +Chez les patients hypertendus, l'administration d'une dose quotidienne d'amlodipine entraîne une baisse significative de la pression artérielle en position couchée et debout pendant 24 heures. En raison du long délai d'action, il ne faut pas s'attendre à une chute aiguë de la pression artérielle lors de l'administration d'amlodipine.
• +Administration chez le patient insuffisant cardiaque
• +Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées avec des tests à l'effort chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'aggravation clinique en termes de tolérance à l'effort, de fraction d'éjection ventriculaire gauche et de symptômes cliniques.
• +Pharmacocinétique
• -Candesartan
• -Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilit��t. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Hartkapsel beträgt daher 14%.
• -Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach Kapseleinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
• -Amlodipin
• -Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin nahrungsunabhängig gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
• -Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht.
• +Candésartan
• +Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilit��. La biodisponibilité absolue estimée de la capsule dure est donc de 14%.
• +Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise de la gélule. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.
• +Amlodipine
• +Après la prise de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue chez l'être humain est d'environ 64 à 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine est indépendante de l'apport alimentaire.
• +Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
• -Candesartan
• -Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.
• -Amlodipin
• -Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweisse gebunden sind.
• -Metabolismus
• -Candesartan
• -Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9).
• -Amlodipin
• -Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering.
• -Amlodipin wird grösstenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.
• -Elimination
• -Candesartan
• -Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Akkumulation nach mehrmaliger Verabreichung. Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.
• -Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
• -Amlodipin
• -Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Candesartan
• -In zwei Studien, an denen Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung teilnahmen, zeigte sich in einer Studie ein Anstieg der mittleren AUC von Candesartan um ca. 20%, in der anderen Studie um 80%. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.
• -Amlodipin
• -Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60% erhöhten AUC führt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Candesartan
• -Erwachsene: Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte Cmax und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
• -Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte Cmax und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
• -Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Candesartan
• -Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.
• -Amlodipin
• -Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Die pr��klinischen Daten der Komponenten dieser fixen Kombination werden im Folgenden beschrieben.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Candesartan
• -Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.
• -Genotoxizität
• -Candesartan
• -Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat.
• -Amlodipin
• -Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogene Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
• -Kanzerogenität
• -Candesartan
• -Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.
• -Amlodipin
• -Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5; 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
• -Reproduktionstoxizität
• -Candesartan
• -In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden. In pr��klinischen Studien an normotensiven neugeborenen und jungen Ratten verursachte Candesartan eine Abnahme von Körpergewicht und Herzgewicht. Ebenso wie bei adulten Tieren ist davon auszugehen, dass diese Wirkungen durch die pharmakologische Wirkung von Candesartan verursacht sind. Bei der niedrigsten Dosis von 10 mg/kg lag die Exposition gegenüber Candesartan zwischen dem 12-Fachen und dem 78-Fachen der Exposition von Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahren, die Candesartan in einer Dosis von 0,2 mg/kg erhielten, sowie zwischen dem 7-Fachen und dem 54-Fachen der Exposition von Kindern im Alter von 6 bis <17 Jahren, die Candesartan in einer Dosis von 16 mg erhielten. Da in diesen Studien kein NOEL identifiziert wurde, sind die Sicherheitsmarge für die Auswirkungen auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz der Ergebnisse nicht bekannt.
• -Amlodipin
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
• -Fertilit��t
• -Die Fertilit��t von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8-Fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) nicht beeinflusst.
• -In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden. In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
• -* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.
• -Weitere Daten
• -Das Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der in-utero-Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben. Daher darf Kindern unter 1 Jahr Amlodipin/Candesartan nicht verabreicht werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Candésartan
• +Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.
• +Amlodipine
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont pu montrer que l'amlodipine circulante est liée à 97,5% aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Candésartan
• +Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9).
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l'amlodipine est faible.
• +L'amlodipine est pour l'essentiel métabolisée en métabolites inactifs.
• +Élimination
• +Candésartan
• +La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.
• +La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
• +Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces env. 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
• +Amlodipine
• +Dix pour cent de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Candésartan
• +Dans deux études portant sur des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, une étude a montré une augmentation de l'ASC moyenne du candésartan d'environ 20%, in der anderen Studie um 80%. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Amlodipine
• +On dispose de données cliniques très limitées sur l'utilisation de l'amlodipine chez les patients dont la fonction hépatique est réduite. Les patients dont la fonction hépatique est réduite présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie et une augmentation de l'ASC d'environ 40 à 60%.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Candésartan
• +Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax du candésartan d'env. 50% et de l'ASC d'env. 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
• +Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
• +La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Candésartan
• +Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation d'env. 50% et l'ASC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan est comparable chez les patients âgés et jeunes.
• +Amlodipine
• +Le délai jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination. L'augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d'âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Données précliniques
• +Les données pr��cliniques recueillies pour les composés de cette association fixe sont décrites ci-dessous.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Candésartan
• +Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.
• +Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (p.ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.
• +Mutagénicité
• +Candésartan
• +Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques.
• +Amlodipine
• +Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
• +Carcinogénicité
• +Candésartan
• +Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.
• +Amlodipine
• +Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double de cette dose*) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Candésartan
• +Une fœtotoxicité a été observée en fin de gestation. Dans les études pr��cliniques sur les nouveau-nés et les jeunes rats normotendus, le candésartan a provoqué une diminution du poids corporel et du poids cardiaque. Tout comme chez les animaux adultes, on peut supposer que ces effets sont dus à l'action pharmacologique du candésartan. À la dose la plus faible de 10 mg/kg, l'exposition au candésartan était comprise entre 12 et 78 fois l'exposition des enfants âgés de 1 à <6 ans recevant du candésartan à la dose de 0,2 mg/kg et entre 7 et 54 fois l'exposition des enfants âgés de 6 à <17 ans recevant du candésartan à la dose de 16 mg. Comme aucun NOEL n'a été identifié dans ces études, la marge de sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique des résultats ne sont pas connues.
• +Amlodipine
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction, un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observés chez le rat et la souris à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme, exprimée en mg/kg.
• +Fertilit��
• +La fertilit�� des rats n'a pas été affectée par un traitement par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée pour l'homme de 10 mg sur une base mg/m2).
• +Dans une autre étude menée chez le rat, où des rats mâles ont été traités pendant 30 jours avec du bésilate d'amlodipine à des doses comparables, en termes de mg/kg, à celles utilisées chez l'homme, on a constaté une diminution de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone dans le plasma, ainsi qu'une diminution de la densité des spermatozoïdes et une réduction des spermatides matures et des cellules de Sertoli. Dans les études sur la reproduction, les rats traités par l'amlodipine (à 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) ont présenté un retard dans le début du travail et un travail prolongé.
• +* Basé sur un poids de 50 kg du patient.
• +Autres données
• +Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement rénal in utero. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins. C'est pourquoi l'amlodipine/candésartan ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d'un an.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 8 mg/5 mg: Packungen zu 28 und 98 Hartkapseln. [B]
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 8 mg/10 mg: Packungen zu 28 und 98 Hartkapseln. [B]
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 16 mg/5 mg: Packungen zu 28 und 98 Hartkapseln. [B]
• -Candesartan Amlodipin Sandoz 16 mg/10mg: Packungen zu 28 und 98 Hartkapseln. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Februar 2023
• +Présentation
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/5 mg: emballages de 28 et 98 gélules. [B]
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 8 mg/10 mg: emballages de 28 et 98 gélules. [B]
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/5 mg: emballages de 28 et 98 gélules. [B]
• +Candésartan Amlodipine Sandoz 16 mg/10 mg: emballages de 28 et 98 gélules. [B]¨
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2023