• -Vafseo est utilisé dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique chez les adultes sous dialyse permanente.
• +Vafseo est utilisé dans le traitement de l’anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique chez les adultes sous dialyse permanente.
• +Le traitement par vadadustat doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'anémie.
• +
• -Chez les patients sous dialyse chronique ayant été traités précédemment par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE), le traitement antérieur par ASE doit tout d'abord être relayé par Vafseo. La dose initiale recommandée de Vafseo est alors de 300 mg une fois par jour, quelle que soit la dose d'ASE précédemment utilisée. Chez les patients sans traitement antérieur par ASE, la dose initiale est également de 300 mg une fois par jour.
• -Lors du passage d'un ASE à Vafseo, le taux d'hémoglobine (Hb) peut initialement baisser (en particulier chez les patients précédemment traités par des doses élevées d'ASE), avant de retrouver progressivement son niveau initial, atteint généralement au plus tard aux semaines 16 à 20 (pour l'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»).
• -Le traitement par Vafseo doit être interrompu si aucune augmentation cliniquement significative du taux d'Hb n'est obtenue dans les 24 semaines suivant le début du traitement. Il ne peut être repris que si les raisons de l'absence de réponse ont été entièrement clarifiées, ne constituent pas une restriction absolue à l'utilisation de Vafseo et ont été suffisamment traitées. Dans le cas contraire, un traitement alternatif doit être mis en place de manière permanente.
• -En cas de réponse initiale insuffisante (p.ex. chute du taux d'Hb en dessous de 9,0 g/dl), un traitement de secours sous forme de transfusions d'érythrocytes ou un traitement par ASE doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients recevant des transfusions d'érythrocytes, il est recommandé de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la période de transfusions. Le traitement par Vafseo doit être interrompu chez les patients recevant un traitement de secours temporaire par ASE et ne peut être repris que lorsque le taux d'Hb est remonté à des valeurs ≥10 g/dl. Après l'administration de la dernière dose de l'ASE considéré, l'interruption du traitement par Vafseo doit s'étendre sur les durées indiquées dans le Tableau 1 figurant ci-dessous:
• -Tableau 1: Durée d'interruption pour les patients recevant un ASE
• -ASE Durée de l'interruption du traitement par Vafseo
• +Chez les patients sous dialyse chronique ayant été traités précédemment par un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE), le traitement antérieur par ASE doit tout d’abord être relayé par Vafseo. La dose initiale recommandée de Vafseo est alors de 300 mg une fois par jour, quelle que soit la dose d’ASE précédemment utilisée. Chez les patients sans traitement antérieur par ASE, la dose initiale est également de 300 mg une fois par jour.
• +Lors du passage d’un ASE à Vafseo, le taux d’hémoglobine (Hb) peut initialement baisser (en particulier chez les patients précédemment traités par des doses élevées d’ASE), avant de retrouver progressivement son niveau initial, atteint généralement au plus tard aux semaines 16 à 20 (pour l’évolution du taux d’Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»).
• +Le traitement par Vafseo doit être interrompu si aucune augmentation cliniquement significative du taux d’Hb n’est obtenue dans les 24 semaines suivant le début du traitement. Il ne peut être repris que si les raisons de l’absence de réponse ont été entièrement clarifiées, ne constituent pas une restriction absolue à l’utilisation de Vafseo et ont été suffisamment traitées. Dans le cas contraire, un traitement alternatif doit être mis en place de manière permanente.
• +En cas de réponse initiale insuffisante (p. ex. chute du taux d’Hb en dessous de 9,0 g/dl), un traitement de secours sous forme de transfusions d’érythrocytes ou un traitement par ASE doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients recevant des transfusions d’érythrocytes, il est recommandé de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la période de transfusions. Le traitement par Vafseo doit être interrompu chez les patients recevant un traitement de secours temporaire par ASE et ne peut être repris que lorsque le taux d’Hb est remonté à des valeurs ≥ 10 g/dl. Après l’administration de la dernière dose de l’ASE considéré, l’interruption du traitement par Vafseo doit s’étendre sur les durées indiquées dans le Tableau 1 figurant ci-dessous:
• +Tableau 1: Durée d’interruption pour les patients recevant un ASE
• +ASE Durée de l’interruption du traitement par Vafseo
• -Méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta 14 jours
• +Méthoxy-polyéthylène glycolépoétine bêta 14 jours
• -Titration de la dose basée sur la surveillance du taux d'Hb
• -Afin d'atteindre et de maintenir des taux d'Hb compris entre ≥10 g/dl et ≤12 g/dl, des ajustements de la dose peuvent être effectués par paliers de 150 mg dans l'intervalle de 150 mg à 600 mg (dose quotidienne maximale recommandée) selon l'algorithme présenté dans le Tableau 2. Après l'instauration du traitement par Vafseo et après chaque ajustement de la dose, le taux d'Hb doit être contrôlé toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il atteigne un niveau stable, puis au moins une fois par mois. Les augmentations de dose peuvent avoir lieu au maximum une fois toutes les 4 semaines, tandis que les réductions de dose peuvent également être effectuées à des intervalles plus courts.
• +Titration de la dose basée sur la surveillance du taux d’Hb
• +Afin d’atteindre et de maintenir des taux d’Hb compris entre ≥ 10 g/dl et ≤ 12 g/dl, des ajustements de la dose peuvent être effectués par paliers de 150 mg dans l’intervalle de 150 mg à 600 mg (dose quotidienne maximale recommandée) selon l’algorithme présenté dans le Tableau 2. Après l’instauration du traitement par Vafseo et après chaque ajustement de la dose, le taux d’Hb doit être contrôlé toutes les deux semaines jusqu’à ce qu’il atteigne un niveau stable, puis au moins une fois par mois. Les augmentations de dose peuvent avoir lieu au maximum une fois toutes les 4 semaines, tandis que les réductions de dose peuvent également être effectuées à des intervalles plus courts.
• -Variation du taux d'Hb Inférieur à 10 g/dl 10 à 12 g/dl Supérieur à 12 g/dl, mais inférieur à 13 g/dl Égal ou supérieur à 13 g/dl
• -Pas d'augmentation du taux d'Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Augmentation de 150 mg si la dose n'a pas été augmentée au cours des 4 semaines précédentes Maintien de la dose Réduction de 150 mg Interrompre le traitement par Vafseo jusqu'à diminution du taux d'Hb à ≤12 g/dl. Reprise du traitement à une dose réduite de 150 mg (par rapport à la dose précédent l'interruption du traitement). Si la dose avant interruption était de 150 mg, le traitement doit être repris à la dose de 150 mg.
• -Augmentation du taux d'Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg
• +Variation du taux d’Hb Inférieur à 10 g/dl 10 à 12 g/dl Supérieur à 12 g/dl, mais inférieur à 13 g/dl Égal ou supérieur à 13 g/dl
• +Pas d’augmentation du taux d’Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Augmentation de 150 mg si la dose n’a pas été augmentée au cours des 4 semaines précédentes Maintien de la dose Réduction de 150 mg Interrompre le traitement par Vafseo jusqu’à diminution du taux d’Hb à ≤ 12 g/dl. Reprise du traitement à une dose réduite de 150 mg (par rapport à la dose précédent l’interruption du traitement). Si la dose avant interruption était de 150 mg, le traitement doit être repris à la dose de 150 mg.
• +Augmentation du taux d’Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg
• -* Une réduction de la dose peut ne pas être nécessaire si cette valeur de l'Hb n'est observée qu'une fois.
• +* Une réduction de la dose peut ne pas être nécessaire si cette valeur de l’Hb n’est observée qu’une fois.
• -Des contrôles mensuels des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être effectués avant l'instauration du traitement par Vafseo, pendant au moins trois mois après son instauration, et ensuite selon l'indication clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Autres instructions importantes pour l'administration
• +Des contrôles mensuels des taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine doivent être effectués avant l’instauration du traitement par Vafseo, pendant au moins trois mois après son instauration, et ensuite selon l’indication clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres instructions importantes pour l’administration
• -Vafseo doit être utilisé au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d'autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l'aluminium (voir «Interactions»).
• -Autres causes d'anémie
• -Avant d'instaurer le traitement par Vafseo, il convient de déterminer s'il existe d'autres causes d'anémie (p.ex. une carence en vitamines, d'autres troubles métaboliques ou des maladies inflammatoires chroniques, une hémorragie, etc.).
• +Vafseo doit être utilisé au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d’autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l’aluminium (voir «Interactions»).
• +Autres causes d’anémie
• +Avant d’instaurer le traitement par Vafseo, il convient de déterminer s’il existe d’autres causes d’anémie (p. ex. une carence en vitamines, d’autres troubles métaboliques ou des maladies inflammatoires chroniques, une hémorragie, etc.).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique. Vafseo n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans cette population (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique. Vafseo n’est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été étudiées dans cette population (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité de Vafseo chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de Vafseo chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -En cas d'oubli d'une dose, les patients doivent prendre la dose le jour même dès qu'ils s'en aperçoivent et prendre la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de double dose.
• -Mode d'administration
• -Le comprimé pelliculé peut être pris au cours ou en dehors des repas et doit être avalé entier sans être croqué. Vafseo peut être pris à n'importe quel moment avant, pendant ou après la dialyse.
• +En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose le jour même dès qu’ils s’en aperçoivent et prendre la dose suivante le lendemain à l’heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de double dose.
• +Mode d’administration
• +Le comprimé pelliculé peut être pris au cours ou en dehors des repas et doit être avalé entier sans être croqué. Vafseo peut être pris à n’importe quel moment avant, pendant ou après la dialyse.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
• -L'action du vadadustat (voir «Mécanisme d'action») repose sur la stimulation de la transcription de gènes qui sont régulés par le facteur induit par l'hypoxie (HIF, hypoxia-inducible factor). Cela inclut des gènes ayant des effets indésirables connus. À l'heure actuelle, les risques potentiels (p.ex. malignité) associés au traitement par le vadadustat ne peuvent pas être évalués de manière complète et définitive.
• +L’action du vadadustat (voir «Mécanisme d’action») repose sur la stimulation de la transcription de gènes qui sont régulés par le facteur induit par l’hypoxie (HIF, hypoxia-inducible factor). Cela inclut des gènes ayant des effets indésirables connus. À l’heure actuelle, les risques potentiels (p. ex. malignité) associés au traitement par le vadadustat ne peuvent pas être évalués de manière complète et définitive.
• -Des études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse (MRC-DD) ont montré un risque comparable d'événements cardiovasculaires graves (mortalité de toute cause, accident vasculaire cérébral non létal ou infarctus du myocarde [IM] non létal) pour le traitement par Vafseo ou par la darbépoétine alfa. Cependant, dans des études similaires, les patients atteints de MRC non dépendants de la dialyse (MRC-NDD) ont présenté un risque accru d'événements cardiovasculaires graves sous traitement par Vafseo, par rapport au traitement par la darbépoétine alfa (voir «Effets indésirables»). En raison de ce risque accru, les patients atteints de MRC-NDD ne doivent pas être traités par Vafseo.
• -Quel que soit le statut de dialyse, les signes et symptômes d'événements cardiovasculaires indésirables graves doivent immédiatement faire l'objet d'un examen minutieux et le traitement des patients concernés doit être adapté en conséquence, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
• +Des études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse (MRC-DD) ont montré un risque comparable d’événements cardiovasculaires graves (mortalité de toute cause, accident vasculaire cérébral non létal ou infarctus du myocarde [IM] non létal) pour le traitement par Vafseo ou par la darbépoétine alfa. Cependant, dans des études similaires, les patients atteints de MRC non dépendants de la dialyse (MRC-NDD) ont présenté un risque accru d’événements cardiovasculaires graves sous traitement par Vafseo, par rapport au traitement par la darbépoétine alfa (voir «Effets indésirables»). En raison de ce risque accru, les patients atteints de MRC-NDD ne doivent pas être traités par Vafseo.
• +Quel que soit le statut de dialyse, les signes et symptômes d’événements cardiovasculaires indésirables graves doivent immédiatement faire l’objet d’un examen minutieux et le traitement des patients concernés doit être adapté en conséquence, sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
• -Dans deux études cliniques contrôlées par comparateur actif portant sur la MRC-DD, des événements thromboemboliques tels que la thrombose de l'accès vasculaire (TAV) (thrombose de la fistule artérioveineuse / du shunt, thrombose artérioveineuse du shunt de la prothèse) ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par Vafseo (voir «Effets indésirables»). Les TAV représentent un risque général pour les patients sous hémodialyse. En présence de facteurs de risque d'événements thromboemboliques, incluant des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'accident vasculaire cérébral, le traitement des patients concernés doit être précédé d'une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque individuel et une surveillance appropriée du traitement doit être mise en place. Les patients présentant des signes et des symptômes d'événements thromboemboliques doivent être examinés immédiatement et traités en conséquence. Un éventuel arrêt du traitement par Vafseo doit être envisagé.
• -Une augmentation trop rapide ou excessive du taux d'Hb (> 1 g/dl en l'espace de 2 semaines) peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques. En prévention, les ajustements de dose décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doivent être appliqués consciencieusement.
• +Dans deux études cliniques contrôlées par comparateur actif portant sur la MRC-DD, des événements thromboemboliques tels que la thrombose de l’accès vasculaire (TAV) (thrombose de la fistule artérioveineuse / du shunt, thrombose artérioveineuse du shunt de la prothèse) ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par Vafseo (voir «Effets indésirables»). Les TAV représentent un risque général pour les patients sous hémodialyse. En présence de facteurs de risque d’événements thromboemboliques, incluant des antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral, le traitement des patients concernés doit être précédé d’une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque individuel et une surveillance appropriée du traitement doit être mise en place. Les patients présentant des signes et des symptômes d’événements thromboemboliques doivent être examinés immédiatement et traités en conséquence. Un éventuel arrêt du traitement par Vafseo doit être envisagé.
• +Une augmentation trop rapide ou excessive du taux d’Hb (> 1 g/dl en l’espace de 2 semaines) peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques. En prévention, les ajustements de dose décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» doivent être appliqués consciencieusement.
• -L'utilisation de Vafseo n'est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Propriétés/Effets»).
• +L’utilisation de Vafseo n’est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Propriétés/Effets»).
• -Des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT (indiquées comme étant «fréquentes») et/ou de bilirubine (indiquées comme étant «occasionnelles») attribuées à Vafseo ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Vafseo, puis une fois par mois pendant les trois mois suivant l'instauration du traitement, et ensuite selon l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Vafseo doit être arrêté si des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × la LSN (limite supérieure de la normale) sont constatées en relation avec une augmentation de la bilirubine > 2 × la LSN, ou si les augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × la LSN persistent (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Aggravation d'une hypertension
• -L'hypertension est l'une des principales causes, mais également une complication, de la maladie rénale chronique. L'utilisation de Vafseo chez les patients atteints de maladie rénale chronique peut s'accompagner d'une aggravation de l'hypertension (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement et régulièrement par la suite, à des intervalles adaptés à la situation individuelle du patient et conformes aux pratiques cliniques locales. Les patients doivent être informés de l'importance de suivre le traitement antihypertenseur et de contrôler régulièrement leur pression artérielle.
• +Des augmentations des taux d’ALAT, d’ASAT (indiquées comme étant «fréquentes») et/ou de bilirubine (indiquées comme étant «occasionnelles») attribuées à Vafseo ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine doivent être contrôlés avant l’instauration du traitement par Vafseo, puis une fois par mois pendant les trois mois suivant l’instauration du traitement, et ensuite selon l’indication clinique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Vafseo doit être arrêté si des augmentations des taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 × la LSN (limite supérieure de la normale) sont constatées en relation avec une augmentation de la bilirubine > 2 × la LSN, ou si les augmentations des taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 × la LSN persistent (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Aggravation d’une hypertension
• +L’hypertension est l’une des principales causes, mais également une complication, de la maladie rénale chronique. L’utilisation de Vafseo chez les patients atteints de maladie rénale chronique peut s’accompagner d’une aggravation de l’hypertension (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite, à des intervalles adaptés à la situation individuelle du patient et conformes aux pratiques cliniques locales. Les patients doivent être informés de l’importance de suivre le traitement antihypertenseur et de contrôler régulièrement leur pression artérielle.
• -De fréquents cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par le vadadustat (voir «Effets indésirables»). Il convient d'utiliser le vadadustat avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions, d'épilepsie ou de maladies associées à une prédisposition aux convulsions, telles que les infections du SNC. La décision d'interrompre ou d'arrêter le traitement doit se fonder sur une évaluation individuelle des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• -Diminution initiale du taux d'Hb chez les patients après le relai d'un ASE
• -Le taux d'Hb peut diminuer initialement lorsque les patients passent d'un ASE à Vafseo, en particulier chez les patients qui ont reçu une dose initiale élevée d'ASE. D'une manière générale: plus la dose initiale d'ASE est élevée, plus la diminution initiale du taux d'Hb est importante, avant que le taux d'Hb ne revienne progressivement à son niveau initial entre les semaines 16 et 20 (pour l'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»). Pendant la phase de transition, un traitement de secours sous forme de transfusions d'érythrocytes ou un traitement par ASE peut être envisagé si le taux d'Hb diminue en dessous de 9,0 g/dl ou si la réponse est jugée inacceptable. Il est recommandé aux patients qui reçoivent des transfusions d'érythrocytes de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la durée des transfusions. Chez les patients recevant un traitement de secours par ASE, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Vafseo. Le traitement peut être poursuivi dès que le taux d'Hb est ≥10 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +De fréquents cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par le vadadustat (voir «Effets indésirables»). Il convient d’utiliser le vadadustat avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions, d’épilepsie ou de maladies associées à une prédisposition aux convulsions, telles que les infections du SNC. La décision d’interrompre ou d’arrêter le traitement doit se fonder sur une évaluation individuelle des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• +Diminution initiale du taux d’Hb chez les patients après le relai d’un ASE
• +Le taux d’Hb peut diminuer initialement lorsque les patients passent d’un ASE à Vafseo, en particulier chez les patients qui ont reçu une dose initiale élevée d’ASE. D’une manière générale : plus la dose initiale d’ASE est élevée, plus la diminution initiale du taux d’Hb est importante, avant que le taux d’Hb ne revienne progressivement à son niveau initial entre les semaines 16 et 20 (pour l’évolution du taux d’Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»). Pendant la phase de transition, un traitement de secours sous forme de transfusions d’érythrocytes ou un traitement par ASE peut être envisagé si le taux d’Hb diminue en dessous de 9,0 g/dl ou si la réponse est jugée inacceptable. Il est recommandé aux patients qui reçoivent des transfusions d’érythrocytes de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la durée des transfusions. Chez les patients recevant un traitement de secours par ASE, il convient d’interrompre temporairement le traitement par Vafseo. Le traitement peut être poursuivi dès que le taux d’Hb est ≥ 10 g/dl (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -L'augmentation persistante de la transcription des gènes régulés par l'HIF est potentiellement associée à des effets indésirables sur la croissance des tumeurs solides. Les études précliniques ne permettent pas de tirer de conclusion explicite (voir «Données précliniques»). Le vadadustat n'a pas été étudié chez les patients atteints d'affections malignes. L'utilisation chez les patients atteints d'une affection maligne n'est pas recommandée.
• +L’augmentation persistante de la transcription des gènes régulés par l’HIF est potentiellement associée à des effets indésirables sur la croissance des tumeurs solides. Les études précliniques ne permettent pas de tirer de conclusion explicite (voir «Données précliniques»). Le vadadustat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’affections malignes. L’utilisation chez les patients atteints d’une affection maligne n’est pas recommandée.
• -L'exacerbation d'une rétinopathie constitue un risque potentiel pour la sécurité du traitement par Vafseo, car celui-ci peut favoriser l'angiogenèse rétinienne de par son mécanisme d'action. Bien que les données des études ne montrent pas d'augmentation de la fréquence des rétinopathies sous Vafseo par rapport à la darbépoétine alfa, elles ne permettent pas une évaluation définitive, car les études disponibles n'incluent pas un nombre suffisant de patients à risque. Le traitement de patients présentant une rétinopathie préexistante doit être soigneusement évalué. En cas d'apparition de troubles visuels, les patients concernés doivent être examinés immédiatement par un ophtalmologue.
• +L’exacerbation d’une rétinopathie constitue un risque potentiel pour la sécurité du traitement par Vafseo, car celui-ci peut favoriser l’angiogenèse rétinienne de par son mécanisme d’action. Bien que les données des études ne montrent pas d’augmentation de la fréquence des rétinopathies sous Vafseo par rapport à la darbépoétine alfa, elles ne permettent pas une évaluation définitive, car les études disponibles n’incluent pas un nombre suffisant de patients à risque. Le traitement de patients présentant une rétinopathie préexistante doit être soigneusement évalué. En cas d’apparition de troubles visuels, les patients concernés doivent être examinés immédiatement par un ophtalmologue.
• -Chez les patients atteints de polykystose rénale, une hypoxie de grade élevé entraîne une activation chronique de l'HIF-1a dans l'épithélium du kyste et l'interstitium péritubulaire, ce qui semble favoriser encore la croissance du kyste. Il n'existe aucune donnée de sécurité pour le vadadustat chez les patients atteints de polykystose rénale. Le traitement de patients atteints de polykystose rénale doit être soigneusement évalué et ne devrait être entrepris que si la taille des kystes fait l'objet d'un suivi précis.
• +Chez les patients atteints de polykystose rénale, une hypoxie de grade élevé entraîne une activation chronique de l’HIF-1a dans l’épithélium du kyste et l’interstitium péritubulaire, ce qui semble favoriser encore la croissance du kyste. Il n’existe aucune donnée de sécurité pour le vadadustat chez les patients atteints de polykystose rénale. Le traitement de patients atteints de polykystose rénale doit être soigneusement évalué et ne devrait être entrepris que si la taille des kystes fait l’objet d’un suivi précis.
• -Tout abus peut conduire à une augmentation excessive du taux d'Hb et à des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.
• +Tout abus peut conduire à une augmentation excessive du taux d’Hb et à des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du vadadustat
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du vadadustat
• -L'utilisation concomitante de préparations orales à base de fer (p.ex. citrate ferrique (III), sulfate ferreux (II), citrate ferreux (II) sodique), de produits dont le composant principal est le fer, de chélateurs du phosphate contenant du fer (p.ex. citrate ferrique (III), oxyhydroxyde sucro-ferrique) et de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer (acétate de calcium, carbonate de sévélamer) réduit l'exposition (Cmax et ASC) au vadadustat. L'utilisation concomitante de tout médicament oral à base de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l'ASC∞ et la Cmax, d'une valeur allant jusqu'à respectivement 90% et 92%. L'utilisation concomitante de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l'ASC∞ et la Cmax, d'une valeur allant jusqu'à respectivement 55% et 52%.
• -Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d'autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l'aluminium.
• -Transporteurs d'anions organiques (OAT) - Inhibiteurs d'OAT1 / d'OAT3
• -L'utilisation concomitante de probénécide, un inhibiteur de l'OAT1/OAT3, a presque doublé les valeurs de l'ASC du vadadustat. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés de l'OAT1 ou de l'OAT3 (p.ex. benzylpénicilline, tériflunomide ou acide p-aminohippurique), les patients doivent être traités avec prudence et surveillés quant à l'apparition d'effets excessifs du vadadustat. Pour les effets indésirables potentiels et l'ajustement de la dose en cas d'augmentation rapide du taux d'Hb, voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi».
• -Influence du vadadustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L’utilisation concomitante de préparations orales à base de fer (p. ex. citrate ferrique (III), sulfate ferreux (II), citrate ferreux (II) sodique), de produits dont le composant principal est le fer, de chélateurs du phosphate contenant du fer (p. ex. citrate ferrique (III), oxyhydroxyde sucro-ferrique) et de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer (acétate de calcium, carbonate de sévélamer) réduit l’exposition (Cmax et ASC) au vadadustat. L’utilisation concomitante de tout médicament oral à base de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l’ASC∞ et la Cmax, d’une valeur allant jusqu’à respectivement 90% et 92%. L’utilisation concomitante de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l’ASC∞ et la Cmax, d’une valeur allant jusqu’à respectivement 55% et 52%.
• +Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d’autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l’aluminium.
• +Transporteurs d’anions organiques (OAT) - Inhibiteurs d’OAT1 / d’OAT3
• +L’utilisation concomitante de probénécide, un inhibiteur de l’OAT1/OAT3, a presque doublé les valeurs de l’ASC du vadadustat. En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés de l’OAT1 ou de l’OAT3 (p. ex. benzylpénicilline, tériflunomide ou acide paminohippurique), les patients doivent être traités avec prudence et surveillés quant à l’apparition d’effets excessifs du vadadustat. Pour les effets indésirables potentiels et l’ajustement de la dose en cas d’augmentation rapide du taux d’Hb, voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d’emploi».
• +Influence du vadadustat sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• -Le vadadustat s'est avéré être un inducteur du CYP2B6 lors d'expériences in vitro. Cette interaction n'a toutefois pas fait l'objet d'études in vivo.
• -L'utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP2B6 (p.ex. éfavirenz, bupropion) peut modifier la pharmacocinétique de ces médicaments et la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2B6.
• +Le vadadustat s’est avéré être un inducteur du CYP2B6 lors d’expériences in vitro. Cette interaction n’a toutefois pas fait l’objet d’études in vivo.
• +L’utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP2B6 (p. ex. éfavirenz, bupropion) peut modifier la pharmacocinétique de ces médicaments et la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2B6.
• -L'utilisation concomitante de vadadustat (600 mg) et de célécoxib (200 mg) a augmenté la Cmax et l'ASC du célécoxib de respectivement 60% et 11%. Les patients ayant reçu de la warfarine ou d'autres substrats du CYP2C9 (p.ex. phénytoïne) à fenêtre thérapeutique étroite doivent donc être traités avec précaution et évalués pour détecter tout effet excessif lorsqu'un traitement par le vadadustat est mis en œuvre.
• +L’utilisation concomitante de vadadustat (600 mg) et de célécoxib (200 mg) a augmenté la Cmax et l’ASC du célécoxib de respectivement 60% et 11%. Les patients ayant reçu de la warfarine ou d’autres substrats du CYP2C9 (p. ex. phénytoïne) à fenêtre thérapeutique étroite doivent donc être traités avec précaution et évalués pour détecter tout effet excessif lorsqu’un traitement par le vadadustat est mis en œuvre.
• -Selon les données in vitro, le vadadustat est susceptible d'entraîner une régulation négative du CYP3A4. L'utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP3A4 peut éventuellement modifier leur pharmacocinétique; la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP3A4.
• +Selon les données in vitro, le vadadustat est susceptible d’entraîner une régulation négative du CYP3A4. L’utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP3A4 peut éventuellement modifier leur pharmacocinétique; la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP3A4.
• -Selon les données in vitro, le vadadustat peut inhiber le CYP2C8 et donc augmenter l'exposition aux substrats du CYP2C8 co-administrés; par conséquent, la prudence est de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2C8.
• +Selon les données in vitro, le vadadustat peut inhiber le CYP2C8 et donc augmenter l’exposition aux substrats du CYP2C8 co-administrés; par conséquent, la prudence est de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2C8.
• -En cas d'utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l'ASC des substrats de la BCRP. Lorsque des substrats de la BCRP sont prescrits simultanément, un ajustement de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire. Les substances suivantes ont été étudiées (voir Tableau 3).
• +En cas d’utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l’ASC des substrats de la BCRP. Lorsque des substrats de la BCRP sont prescrits simultanément, un ajustement de la dose de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les substances suivantes ont été étudiées (voir Tableau 3).
• +
• +
• -Sulfasalazine ↑ d'un facteur 4,5 de l'ASC de la sulfasalazine; pas de modification importante de l'exposition aux métabolites actifs Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la sulfasalazine.
• -Simvastatine ↑ d'un facteur ~2 de l'ASC de la simvastatine Envisager de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d'une maladie rénale chronique. Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la simvastatine.
• -Rosuvastatine ↑ d'un facteur 2 à 3 de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine Envisager de limiter la dose de rosuvastatine à 10 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d'une maladie rénale chronique. Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la rosuvastatine.
• +Sulfasalazine ↑ d’un facteur 4,5 de l’ASC de la sulfasalazine; pas de modification importante de l’exposition aux métabolites actifs Surveiller l’apparition de signes d’effets indésirables de la sulfasalazine.
• +Simvastatine ↑ d’un facteur ~2 de l’ASC de la simvastatine Envisager de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d’une maladie rénale chronique. Surveiller l’apparition de signes d’effets indésirables de la simvastatine.
• +Rosuvastatine ↑ d’un facteur 2 à 3 de l’ASC et de la Cmax de la rosuvastatine Envisager de limiter la dose de rosuvastatine à 10 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d’une maladie rénale chronique. Surveiller l’apparition de signes d’effets indésirables de la rosuvastatine.
• -Outre les signes d'effets excessifs de la sulfasalazine, de la simvastatine et de la rosuvastatine, l'apparition de signes d'effets excessifs des substrats de la BCRP co-administrés, tels que la fluvastatine, le nelfinavir, la pitavastatine et le topotécan, doit également être surveillée, et il se peut que la dose de ces médicaments doive également être réduite.
• -Substrats de l'OAT3
• -En cas d'utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l'ASC des substrats de l'OAT3. Après administration de plusieurs doses de Vafseo (600 mg une fois par jour), l'ASC du furosémide (40 mg) a été multipliée par 2. En cas d'utilisation concomitante de substrats de l'OAT3, tels que la famotidine, le furosémide, le méthotrexate, l'olmésartan, la sitagliptine et la zidovudine, il est nécessaire de surveiller l'apparition de signes d'effets excessifs.
• -Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'un substrat de l'OAT3.
• -Grossesse, allaitement
• +Outre les signes d’effets excessifs de la sulfasalazine, de la simvastatine et de la rosuvastatine, l’apparition de signes d’effets excessifs des substrats de la BCRP co-administrés, tels que la fluvastatine, le nelfinavir, la pitavastatine et le topotécan, doit également être surveillée, et il se peut que la dose de ces médicaments doive également être réduite.
• +Substrats de l’OAT3
• +En cas d’utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l’ASC des substrats de l’OAT3. Après administration de plusieurs doses de Vafseo (600 mg une fois par jour), l’ASC du furosémide (40 mg) a été multipliée par 2. En cas d’utilisation concomitante de substrats de l’OAT3, tels que la famotidine, le furosémide, le méthotrexate, l’olmésartan, la sitagliptine et la zidovudine, il est nécessaire de surveiller l’apparition de signes d’effets excessifs.
• +Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante d’un substrat de l’OAT3.
• +Grossesse/Allaitement
• -À ce jour, on ne dispose que de données limitées concernant l'emploi du vadadustat chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Vafseo doit être évitée pendant la grossesse.
• +À ce jour, on ne dispose que de données limitées concernant l’emploi du vadadustat chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l’utilisation de Vafseo doit être évitée pendant la grossesse.
• -On ignore si le vadadustat passe dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré que le vadadustat est excrété dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Vafseo, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +On ignore si le vadadustat passe dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré que le vadadustat est excrété dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Il convient de décider soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement par Vafseo, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Il n'existe pas de données concernant l'influence d'une exposition au vadadustat sur la fertilité chez l'être humain. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet du vadadustat sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Il n’existe pas de données concernant l’influence d’une exposition au vadadustat sur la fertilité chez l’être humain. Les études effectuées chez l’animal n’ont révélé aucun effet du vadadustat sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• -Vafseo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Vafseo n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Les données sur les effets indésirables reposent sur les données regroupées de quatre études contrôlées contre comparateur actif portant sur la MRC-DD et la MRC-NDD, menées chez 3686 patients traités par le vadadustat et 3687 patients traités par la darbépoétine alfa, dont 2923 ont été traités par le vadadustat pendant au moins 6 mois et 2011 pendant plus d'un an. La population traitée par le vadadustat était âgée de 19 à 104 ans, 51,2% étaient des hommes, et les pourcentages de patients caucasiens, hispaniques, noirs (y compris afro-américains) et asiatiques étaient respectivement de 66%, 35,6%, 20,3% et 5,4%.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de MRC-DD ou de MRC-NDD traités par le vadadustat étaient l'hypertension (11,1% / 16,0%), la diarrhée (12,7% / 13,9%) et les événements thromboemboliques (13,7% / 6,9%).
• -En raison de la conception de l'étude (darbépoétine comme comparateur actif), l'apparition sous Vafseo d'effets indésirables médicamenteux (EIM) différents de ceux observés sous placebo ne peut être exclue. Cela concerne surtout les EIM connus avec les ASE (p.ex. les tumeurs). L'interprétation d'une incidence comparable (ou seulement légèrement inférieure) de ces EIM chez les patients traités par le vadadustat (par rapport au traitement par la darbépoétine) doit être faite avec réserve.
• +Les données sur les effets indésirables reposent sur les données regroupées de quatre études contrôlées contre comparateur actif portant sur la MRC-DD et la MRC-NDD, menées chez 3686 patients traités par le vadadustat et 3687 patients traités par la darbépoétine alfa, dont 2923 ont été traités par le vadadustat pendant au moins 6 mois et 2011 pendant plus d’un an. La population traitée par le vadadustat était âgée de 19 à 104 ans, 51,2% étaient des hommes, et les pourcentages de patients caucasiens, hispaniques, noirs (y compris afro-américains) et asiatiques étaient respectivement de 66%, 35,6%, 20,3% et 5,4%.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de MRC-DD ou de MRC-NDD traités par le vadadustat étaient l’hypertension (11,1% / 16,0%), la diarrhée (12,7% / 13,9%) et les événements thromboemboliques (13,7% / 6,9%).
• +En raison de la conception de l’étude (darbépoétine comme comparateur actif), l’apparition sous Vafseo d’effets indésirables médicamenteux (EIM) différents de ceux observés sous placebo ne peut être exclue. Cela concerne surtout les EIM connus avec les ASE (p. ex. les tumeurs). L’interprétation d’une incidence comparable (ou seulement légèrement inférieure) de ces EIM chez les patients traités par le vadadustat (par rapport au traitement par la darbépoétine) doit être faite avec réserve.
• -Les EIM sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence:
• -«très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100 à <1/10); «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100); «rare» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rare» (<1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Les EIM sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence:
• +«très fréquent» (≥1/10) ; «fréquent» (≥1/100 à <1/10) ; «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100) ; «rare» (≥1/10 000 à <1/1000) ; «très rare» (<1/10 000) ; «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Pour obtenir des informations concernant les risques d'événements cardiovasculaires, de mortalité et de thromboembolie, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique».
• +Pour obtenir des informations concernant les risques d’événements cardiovasculaires, de mortalité et de thromboembolie, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique».
• -La survenue d'événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) a été étudiée dans le cadre de l'évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d'efficacité menées chez les patients atteints de MRC-DD. Le vadadustat a permis d'atteindre le principal critère d'évaluation composite de la sécurité, défini pour la population globale de l'étude comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue d'un MACE (marge de non-infériorité de 1,3 [le HR (IC à 95%) était de 0,96 (0,83; 1,11)]). Les résultats étaient cohérents pour le critère d'évaluation principal et les différentes composantes du critère d'évaluation principal (voir Tableau 4). Les résultats pour le critère d'évaluation principal MACE ont également été étayés par les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires en utilisant des définitions de MACE élargies. Ces résultats ont montré que, par rapport à la darbépoétine, le vadadustat ne réduisait pas le délai de survenue des MACE avec hospitalisation pour insuffisance cardiaque, des MACE avec événements thromboemboliques autres que l'accès vasculaire, des MACE cardiovasculaires (CV) (mortalité de toute cause, IM non létal et AVC non létal), des décès d'origine CV ou des décès de toute cause.
• -Tableau 4: Analyse* INNO2VATE du critère d'évaluation composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels
• +La survenue d’événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) a été étudiée dans le cadre de l’évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d’efficacité menées chez les patients atteints de MRC-DD. Le vadadustat a permis d’atteindre le principal critère d’évaluation composite de la sécurité, défini pour la population globale de l’étude comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue d’un MACE (marge de non-infériorité de 1,3 [le HR (IC à 95%) était de 0,96 (0,83; 1,11)]). Les résultats étaient cohérents pour le critère d’évaluation principal et les différentes composantes du critère d’évaluation principal (voir Tableau 4). Les résultats pour le critère d’évaluation principal MACE ont également été étayés par les résultats des principaux critères d’évaluation secondaires en utilisant des définitions de MACE élargies. Ces résultats ont montré que, par rapport à la darbépoétine, le vadadustat ne réduisait pas le délai de survenue des MACE avec hospitalisation pour insuffisance cardiaque, des MACE avec événements thromboemboliques autres que l’accès vasculaire, des MACE cardiovasculaires (CV) (mortalité de toute cause, IM non létal et AVC non létal), des décès d’origine CV ou des décès de toute cause.
• +Tableau 4: Analyse* INNO2VATE du critère d’évaluation composite MACE en 3 points et des critères d’évaluation cardiovasculaires individuels
• -* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude.
• +* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude.
• -L'incidence des MACE a été étudiée dans le cadre de l'évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d'efficacité menées chez des patients atteints de MRC-NDD. Le vadadustat n'a pas permis d'atteindre le principal critère d'évaluation composite de la sécurité, défini comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue du premier MACE (mortalité de toute cause, infarctus du myocarde non létal ou accident vasculaire cérébral non létal) pour la population globale de l'étude. Le HR (IC à 95%) était de 1,17 (1,012; 1,36), la limite supérieure dépassant le seuil de non-infériorité préétabli de 1,3 (voir Tableau 5). La différence entre les deux traitements en termes de MACE (38 patients, soit 2,1%) était principalement due aux IM non létaux (22 patients (1,3%)) et à la mortalité de toute cause (10 patients (0,5%)).
• -Tableau 5: Analyse* PRO2TECT du critère d'évaluation composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels
• +L’incidence des MACE a été étudiée dans le cadre de l’évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d’efficacité menées chez des patients atteints de MRC-NDD. Le vadadustat n’a pas permis d’atteindre le principal critère d’évaluation composite de la sécurité, défini comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue du premier MACE (mortalité de toute cause, infarctus du myocarde non létal ou accident vasculaire cérébral non létal) pour la population globale de l’étude. Le HR (IC à 95%) était de 1,17 (1,012; 1,36), la limite supérieure dépassant le seuil de non-infériorité préétabli de 1,3 (voir Tableau 5). La différence entre les deux traitements en termes de MACE (38 patients, soit 2,1%) était principalement due aux IM non létaux (22 patients (1,3%)) et à la mortalité de toute cause (10 patients (0,5%)).
• +Tableau 5: Analyse* PRO2TECT du critère d’évaluation composite MACE en 3 points et des critères d’évaluation cardiovasculaires individuels
• -* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude.
• +* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude.
• -Des lésions hépatocellulaires imputables au vadadustat ont été occasionnellement rapportées dans la population regroupée (chez moins de 0,2% des patients atteints de MRC-DD et de MRC-NDD). La majorité des événements n'étaient pas graves et tous les événements étaient asymptomatiques et se sont résolus après l'arrêt du vadadustat. Les événements apparaissaient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Anomalies des taux d'enzymes hépatiques: des taux augmentés d'ALAT (3 × la LSN), d'ASAT (3 × la LSN) et de bilirubine (2 × la LSN) ont été observés chez respectivement 1,8%, 1,8% et 0,3% des patients traités par le vadadustat.
• -Un patient atteint de MRC-NDD a présenté, dans le cadre d'une étude clinique, un événement indésirable grave sous la forme d'une lésion hépatocellulaire avec ictère, survenue environ 8 semaines après le début du traitement par le vadadustat. Ce cas était multifactoriel et l'événement s'est résolu après l'arrêt du vadadustat et des autres médicaments concomitants. Ce cas unique ne répondait pas aux critères de la loi de Hy, car une augmentation significative de la phosphatase alcaline (PA) a précédé l'augmentation de la bilirubine, ce qui indique qu'une cholestase était la cause concomitante de l'augmentation de la bilirubine.
• +Des lésions hépatocellulaires imputables au vadadustat ont été occasionnellement rapportées dans la population regroupée (chez moins de 0,2% des patients atteints de MRC-DD et de MRC-NDD). La majorité des événements n’étaient pas graves et tous les événements étaient asymptomatiques et se sont résolus après l’arrêt du vadadustat. Les événements apparaissaient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Anomalies des taux d’enzymes hépatiques: des taux augmentés d’ALAT (3 × la LSN), d’ASAT (3 × la LSN) et de bilirubine (2 × la LSN) ont été observés chez respectivement 1,8%, 1,8% et 0,3% des patients traités par le vadadustat.
• +Un patient atteint de MRC-NDD a présenté, dans le cadre d’une étude clinique, un événement indésirable grave sous la forme d’une lésion hépatocellulaire avec ictère, survenue environ 8 semaines après le début du traitement par le vadadustat. Ce cas était multifactoriel et l’événement s’est résolu après l’arrêt du vadadustat et des autres médicaments concomitants. Ce cas unique ne répondait pas aux critères de la loi de Hy, car une augmentation significative de la phosphatase alcaline (PA) a précédé l’augmentation de la bilirubine, ce qui indique qu’une cholestase était la cause concomitante de l’augmentation de la bilirubine.
• -Chez les patients atteints de MRC-DD, des convulsions sont survenues chez 1,6% des patients (1,1 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous vadadustat et chez 1,6% des patients (1,3 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients atteints de MRC-NDD, des convulsions sont survenues chez 0,7% des patients (0,4 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous vadadustat et chez 0,8% des patients (0,5 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Chez les patients atteints de MRC-DD, des convulsions sont survenues chez 1,6% des patients (1,1 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous vadadustat et chez 1,6% des patients (1,3 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de MRC-NDD, des convulsions sont survenues chez 0,7% des patients (0,4 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous vadadustat et chez 0,8% des patients (0,5 patient avec des événements pour 100 années-patients d’exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Un surdosage de vadadustat peut entraîner une prolongation des effets pharmacologiques, tels qu'une augmentation du taux d'Hb et une polycythémie secondaire.
• +Un surdosage de vadadustat peut entraîner une prolongation des effets pharmacologiques, tels qu’une augmentation du taux d’Hb et une polycythémie secondaire.
• -Les symptômes de surdosage du vadadustat doivent faire l'objet d'une prise en charge clinique appropriée (p.ex. réduction de la dose de Vafseo ou arrêt de Vafseo), s'accompagnant d'une surveillance attentive et d'un traitement selon l'indication clinique. Environ 16% de la dose de vadadustat sont éliminés par la dialyse.
• +Les symptômes de surdosage du vadadustat doivent faire l’objet d’une prise en charge clinique appropriée (p. ex. réduction de la dose de Vafseo ou arrêt de Vafseo), s’accompagnant d’une surveillance attentive et d’un traitement selon l’indication clinique. Environ 16% de la dose de vadadustat sont éliminés par la dialyse.
• -Mécanisme d'action
• -Le vadadustat stabilise le facteur induit par l'hypoxie (HIF) en inhibant les prolyl-hydroxylases (PH1, PH2, PH3) impliquées dans la dégradation du facteur de transcription. L'accumulation intracellulaire d'HIF-α qui s'ensuit et sa translocation nucléaire entraînent finalement une augmentation de la transcription des gènes régulés par l'HIF. Cela stimule entre autres la production endogène d'érythropoïétine (EPO) et augmente la mobilisation du fer et la synthèse d'érythrocytes, ce qui entraîne une hausse progressive du taux d'Hb (voir Figures 1 et 2).
• +Mécanisme d’action
• +Le vadadustat stabilise le facteur induit par l’hypoxie (HIF) en inhibant les prolyl-hydroxylases (PH1, PH2, PH3) impliquées dans la dégradation du facteur de transcription. L’accumulation intracellulaire d’HIF-α qui s’ensuit et sa translocation nucléaire entraînent finalement une augmentation de la transcription des gènes régulés par l’HIF. Cela stimule entre autres la production endogène d’érythropoïétine (EPO) et augmente la mobilisation du fer et la synthèse d’érythrocytes, ce qui entraîne une hausse progressive du taux d’Hb (voir Figures 1 et 2).
• -Après administration d'une dose unique de vadadustat (80 mg à 1200 mg) à des volontaires masculins en bonne santé, une augmentation dose-dépendante de l'EPO a été observée.
• +Après administration d’une dose unique de vadadustat (80 mg à 1200 mg) à des volontaires masculins en bonne santé, une augmentation dose-dépendante de l’EPO a été observée.
• -Le vadadustat n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après administration d'une dose de 600 mg et de 1200 mg.
• +Le vadadustat n’a pas entraîné d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc après administration d’une dose de 600 mg et de 1200 mg.
• -L'efficacité et la sécurité du vadadustat administré une fois par jour pour le traitement de l'anémie chez les patients adultes atteints de MRC ont été démontrées par rapport à la darbépoétine alfa dans des études de non-infériorité globales, multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées contre comparateur actif, ayant inclus 3923 patients dépendants de la dialyse et 3476 patients non dépendants de la dialyse.
• -Les patients avec un diagnostic de MRC-NDD et un DFGe > 60 ml/min/1,73 m2 basé sur l'équation de la créatinine de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration de 2009 lors de la sélection ont été exclus des études pivots.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit du vadadustat à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, soit de la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse conformément aux informations de prescription pendant 52 semaines afin d'évaluer les critères d'évaluation de l'efficacité. La titration de la dose du vadadustat a été effectuée par paliers de 150 mg jusqu'à une dose maximale de 600 mg pour atteindre le taux d'Hb cible pour les patients. Afin d'évaluer la sécurité à long terme, les patients ont poursuivi le traitement à l'étude après les 52 semaines jusqu'à ce que les critères d'évaluation de MACE, basés sur le temps jusqu'à l'événement, soient atteints. Dans chacune des études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d'Hb entre l'inclusion et la période d'évaluation principale (semaines 24 à 36). Le principal critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d'Hb entre l'inclusion et la période d'évaluation secondaire (semaines 40 à 52). Le critère principal d'évaluation de la sécurité était le délai jusqu'au premier MACE. Un MACE était défini comme une mortalité de toute cause, un IM non létal ou un AVC non létal.
• -Traitement de l'anémie chez les patients dépendants de la dialyse
• -Deux études (INNO2VATE 1 et INNO2VATE 2) ont été menées chez des patients adultes atteints d'une maladie rénale chronique, dépendants de la dialyse, présentant des taux d'Hb à l'inclusion allant de 8,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et de 9,0 à 12,0 g/dl en dehors des États-Unis. L'étude INNO2VATE 1 a inclus des patients atteints d'une maladie rénale chronique incidente, dépendants de la dialyse, qui ont commencé un traitement par dialyse dans les 16 semaines suivant leur inclusion dans l'étude et qui n'avaient pas été traités précédemment par ASE, n'avaient auparavant utilisé un ASE que de manière limitée ou recevaient un ASE en traitement d'entretien. L'étude INNO2VATE 2 a inclus des patients qui étaient sous dialyse stable depuis plus de 12 semaines et qui étaient passés d'un traitement antérieur par ASE au vadadustat. Dans les deux études, le vadadustat n'était pas inférieur à la darbépoétine alfa en termes de correction et de maintien ou en termes de préservation des taux d'Hb dans les intervalles cibles spécifiques à chaque région (10,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et 10,0 à 12,0 g/dl en Europe et dans le reste du monde) aux semaines 24 à 36 et aux semaines 40 à 52 chez des patients adultes atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse et anémiques. Les résultats concernant les critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires sont présentés dans le Tableau 6. L'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans certaines études est présentée dans la Figure 1 et la Figure 2. Une analyse de différents sous-groupes constitués en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région n'a pas révélé de différences en termes de réponse au vadadustat au sein de ces sous-groupes.
• +L’efficacité et la sécurité du vadadustat administré une fois par jour pour le traitement de l’anémie chez les patients adultes atteints de MRC ont été démontrées par rapport à la darbépoétine alfa dans des études de non-infériorité globales, multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées contre comparateur actif, ayant inclus 3923 patients dépendants de la dialyse et 3476 patients non dépendants de la dialyse.
• +Les patients avec un diagnostic de MRC-NDD et un DFGe > 60 ml/min/1,73 m2 basé sur l’équation de la créatinine de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration de 2009 lors de la sélection ont été exclus des études pivots.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit du vadadustat à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, soit de la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse conformément aux informations de prescription pendant 52 semaines afin d’évaluer les critères d’évaluation de l’efficacité. La titration de la dose du vadadustat a été effectuée par paliers de 150 mg jusqu’à une dose maximale de 600 mg pour atteindre le taux d’Hb cible pour les patients. Afin d’évaluer la sécurité à long terme, les patients ont poursuivi le traitement à l’étude après les 52 semaines jusqu’à ce que les critères d’évaluation de MACE, basés sur le temps jusqu’à l’événement, soient atteints. Dans chacune des études, le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la période d’évaluation principale (semaines 24 à 36). Le principal critère secondaire d’évaluation de l’efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la période d’évaluation secondaire (semaines 40 à 52). Le critère principal d’évaluation de la sécurité était le délai jusqu’au premier MACE. Un MACE était défini comme une mortalité de toute cause, un IM non létal ou un AVC non létal.
• +Traitement de l’anémie chez les patients dépendants de la dialyse
• +Deux études (INNO2VATE 1 et INNO2VATE 2) ont été menées chez des patients adultes atteints d’une maladie rénale chronique, dépendants de la dialyse, présentant des taux d’Hb à l’inclusion allant de 8,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et de 9,0 à 12,0 g/dl en dehors des États-Unis. L’étude INNO2VATE 1 a inclus des patients atteints d’une maladie rénale chronique incidente, dépendants de la dialyse, qui ont commencé un traitement par dialyse dans les 16 semaines suivant leur inclusion dans l’étude et qui n’avaient pas été traités précédemment par ASE, n’avaient auparavant utilisé un ASE que de manière limitée ou recevaient un ASE en traitement d’entretien. L’étude INNO2VATE 2 a inclus des patients qui étaient sous dialyse stable depuis plus de 12 semaines et qui étaient passés d’un traitement antérieur par ASE au vadadustat. Dans les deux études, le vadadustat n’était pas inférieur à la darbépoétine alfa en termes de correction et de maintien ou en termes de préservation des taux d’Hb dans les intervalles cibles spécifiques à chaque région (10,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et 10,0 à 12,0 g/dl en Europe et dans le reste du monde) aux semaines 24 à 36 et aux semaines 40 à 52 chez des patients adultes atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse et anémiques. Les résultats concernant les critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires sont présentés dans le Tableau 6. L’évolution du taux d’Hb au cours du traitement dans certaines études est présentée dans la Figure 1 et la Figure 2. Une analyse de différents sous-groupes constitués en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et de la région n’a pas révélé de différences en termes de réponse au vadadustat au sein de ces sous-groupes.
• -Moyenne à l'inclusion (ET) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83)
• -Critère d'évaluation principal: moyenne aux semaines 24 à 36 (ET) 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96)
• -Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42]
• +Moyenne à l’inclusion (ET) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83)
• +Critère d’évaluation principal: moyenne aux semaines 24 à 36 (ET) 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96)
• +Variation moyenne ajustée par rapport à l’inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42]
• -Principal critère d'évaluation secondaire: moyenne aux semaines 40 à 52 (ET) 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98)
• -Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48]
• +Principal critère d’évaluation secondaire: moyenne aux semaines 40 à 52 (ET) 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98)
• +Variation moyenne ajustée par rapport à l’inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48]
• -Figure 1: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d'Hb (g/dl) par rapport à l'inclusion dans l'étude INNO2VATE 1 en cas de dialyse occasionnelle
• +Figure 1: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d’Hb (g/dl) par rapport à l’inclusion dans l’étude INNO2VATE 1 en cas de dialyse occasionnelle
• -Figure 2: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d'Hb (g/dl) par rapport à l'inclusion dans l'étude INNO2VATE 2 en cas de dialyse prédominante
• +Figure 2: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d’Hb (g/dl) par rapport à l’inclusion dans l’étude INNO2VATE 2 en cas de dialyse prédominante
• -Le vadadustat est rapidement absorbé après administration orale unique ou répétée. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation significative n'a été observée après administration répétée.
• +Le vadadustat est rapidement absorbé après administration orale unique ou répétée. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation significative n’a été observée après administration répétée.
• -Le vadadustat est lié aux protéines dans une proportion élevée (≥99,5% dans le plasma humain). Il n'y a pas de distribution de vadadustat dans les érythrocytes.
• +Le vadadustat est lié aux protéines dans une proportion élevée (≥ 99,5% dans le plasma humain). Il n’y a pas de distribution de vadadustat dans les érythrocytes.
• -Le vadadustat est métabolisé principalement en conjugués O-glucuronide par glucuroconjugaison induite par les enzymes UDP-glucuronosyltransférase (UGT).
• +Le vadadustat est métabolisé principalement en conjugués Oglucuronide par glucuroconjugaison induite par les enzymes UDPglucuronosyltransférase (UGT).
• -Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints de NDD-CKD ont présenté une augmentation de la demi-vie moyenne, passant de 4,8 à 7,9 heures. Chez les patients sous hémodialyse chronique, la demi-vie n'était que légèrement plus longue (9,2 heures). Après administration orale unique d'une dose de 650 mg de vadadustat radiomarqué à des adultes en bonne santé, 85,9% de la dose ont été retrouvés (58,9% dans les urines et 26,9% dans les fèces). Moins de 1% du vadadustat (sous forme inchangée) a été excrété dans les urines et environ 9% dans les fèces.
• +Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints de NDD-CKD ont présenté une augmentation de la demi-vie moyenne, passant de 4,8 à 7,9 heures. Chez les patients sous hémodialyse chronique, la demi-vie n’était que légèrement plus longue (9,2 heures). Après administration orale unique d’une dose de 650 mg de vadadustat radiomarqué à des adultes en bonne santé, 85,9% de la dose ont été retrouvés (58,9% dans les urines et 26,9% dans les fèces). Moins de 1% du vadadustat (sous forme inchangée) a été excrété dans les urines et environ 9% dans les fèces.
• -Les données de 8 patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) ont montré une légère augmentation de l'ASC (6%), qui ne devrait pas être cliniquement significative. La demi-vie et la clairance corporelle totale apparente du vadadustat étaient comparables chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez celles présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. Il est toutefois recommandé d'utiliser le vadadustat avec prudence dans ce groupe de patients. Le vadadustat n'a pas été étudié en cas d'atteinte sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh).
• +Les données de 8 patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) ont montré une légère augmentation de l’ASC (6%), qui ne devrait pas être cliniquement significative. La demi-vie et la clairance corporelle totale apparente du vadadustat étaient comparables chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez celles présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. Il est toutefois recommandé d’utiliser le vadadustat avec prudence dans ce groupe de patients. Le vadadustat n’a pas été étudié en cas d’atteinte sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh).
• -Chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique, non dépendants de la dialyse, la clairance du vadadustat a diminué avec la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), et chez les patients dialysés, l'exposition était environ 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints de MRC-DD, aucune différence significative n'a été observée en termes de pharmacocinétique (Cmax, ASC ou demi-vie moyenne) lorsque le vadadustat a été administré 4 heures avant ou 2 heures après la dialyse.
• +Chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique, non dépendants de la dialyse, la clairance du vadadustat a diminué avec la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), et chez les patients dialysés, l’exposition était environ 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints de MRC-DD, aucune différence significative n’a été observée en termes de pharmacocinétique (Cmax, ASC ou demi-vie moyenne) lorsque le vadadustat a été administré 4 heures avant ou 2 heures après la dialyse.
• -Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'âge (19 à 104 ans), du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel (47 à 118 kg) sur la pharmacocinétique du vadadustat.
• -Une analyse de sensibilité effectuée pour les valeurs extrêmes du poids corporel (de 30,1 à 204 kg) a montré que l'algorithme de titration de la dose permettait d'obtenir des taux d'Hb prédits aux limites de la fenêtre prédéfinie de 10 à 12 g/dl. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est proposé pour des valeurs de poids corporel extrêmes.
• +Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge (19 à 104 ans), du sexe, de l’origine ethnique ou du poids corporel (47 à 118 kg) sur la pharmacocinétique du vadadustat.
• +Une analyse de sensibilité effectuée pour les valeurs extrêmes du poids corporel (de 30,1 à 204 kg) a montré que l’algorithme de titration de la dose permettait d’obtenir des taux d’Hb prédits aux limites de la fenêtre prédéfinie de 10 à 12 g/dl. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est proposé pour des valeurs de poids corporel extrêmes.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• -Lors d'études précliniques, des décès ont été observés chez la souris, le rat, le lapin et le chien en raison d'effets pharmacologiques excessifs, tels que la polycythémie et l'hyperviscosité du sang, qui ont entraîné des thromboses et des infarctus d'organes à des doses cliniquement significatives (de la dose induisant une exposition multipliée par 0,04 jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 600 mg).
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Lors d’études précliniques, des décès ont été observés chez la souris, le rat, le lapin et le chien en raison d’effets pharmacologiques excessifs, tels que la polycythémie et l’hyperviscosité du sang, qui ont entraîné des thromboses et des infarctus d’organes à des doses cliniquement significatives (de la dose induisant une exposition multipliée par 0,04 jusqu’à la dose thérapeutique maximale recommandée de 600 mg).
• -Les études de carcinogénicité à long terme menées chez le rat (d'une durée de 2 ans) et la souris transgénique rasH2 (d'une durée de 6 mois) n'ont pas révélé de potentiel carcinogène aux plus fortes doses de vadadustat testées (pas de tumeurs liées au traitement). L'exposition (ASC) chez le rat ou la souris était toutefois inférieure à l'exposition humaine maximale (DMRH) de 600 mg/kg, de sorte qu'un risque de malignité ne peut être exclu et que la pertinence clinique n'est pas encore claire à l'heure actuelle.
• +Les études de carcinogénicité à long terme menées chez le rat (d’une durée de 2 ans) et la souris transgénique rasH2 (d’une durée de 6 mois) n’ont pas révélé de potentiel carcinogène aux plus fortes doses de vadadustat testées (pas de tumeurs liées au traitement). L’exposition (ASC) chez le rat ou la souris était toutefois inférieure à l’exposition humaine maximale (DMRH) de 600 mg/kg, de sorte qu’un risque de malignité ne peut être exclu et que la pertinence clinique n’est pas encore claire à l’heure actuelle.
• -Les études de toxicité relatives au développement embryofœtal montrent que le vadadustat administré à des rates et des lapines gestantes n'a pas été tératogène chez les deux espèces jusqu'à la dose maximale testée, qui correspond respectivement à 1,7 et 0,16 fois l'exposition humaine à la dose de 600 mg (sur la base de l'ASC à la DMRH chez les patients atteints de MRC-NDD). De légers effets sur le développement ont été observés uniquement chez le rat à une dose équivalant à 1,7 fois l'exposition humaine à une dose de 600 mg. Ceux-ci se sont manifestés sous la forme d'une diminution de 6 à 7% du poids corporel du fœtus et d'une augmentation de l'incidence d'une ossification squelettique réduite, les deux effets étant attribués à la diminution du poids corporel et de la prise alimentaire chez les femelles gestantes. Dans une étude de détermination de la dose effectuée chez le rat aux doses entraînant une toxicité maternelle significative, une augmentation des pertes post-implantation a été observée aux doses ≥120 mg/kg/jour, tandis qu'une diminution du poids corporel fœtal a été constatée à la dose de 240 mg/kg/jour, mais aucune tératogénicité n'a été observée.
• -Des études de toxicité pour la reproduction portant sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce ainsi que sur le développement pré- et postnatal ont été menées chez des rats femelles et mâles avec des doses allant de 40 à 120 mg/kg/jour. Dans ces études, le vadadustat n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement de la descendance.
• +Les études de toxicité relatives au développement embryofœtal montrent que le vadadustat administré à des rates et des lapines gestantes n’a pas été tératogène chez les deux espèces jusqu’à la dose maximale testée, qui correspond respectivement à 1,7 et 0,16 fois l’exposition humaine à la dose de 600 mg (sur la base de l’ASC à la DMRH chez les patients atteints de MRC-NDD). De légers effets sur le développement ont été observés uniquement chez le rat à une dose équivalant à 1,7 fois l’exposition humaine à une dose de 600 mg. Ceux-ci se sont manifestés sous la forme d’une diminution de 6 à 7% du poids corporel du fœtus et d’une augmentation de l’incidence d’une ossification squelettique réduite, les deux effets étant attribués à la diminution du poids corporel et de la prise alimentaire chez les femelles gestantes. Dans une étude de détermination de la dose effectuée chez le rat aux doses entraînant une toxicité maternelle significative, une augmentation des pertes post-implantation a été observée aux doses ≥ 120 mg/kg/jour, tandis qu’une diminution du poids corporel fœtal a été constatée à la dose de 240 mg/kg/jour, mais aucune tératogénicité n’a été observée.
• +Des études de toxicité pour la reproduction portant sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce ainsi que sur le développement pré- et postnatal ont été menées chez des rats femelles et mâles avec des doses allant de 40 à 120 mg/kg/jour. Dans ces études, le vadadustat n’a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement de la descendance.
• -Une étude de toxicité d'une durée de 10 semaines menée chez des rats juvéniles avec des doses allant de 5 à 80 mg/kg/jour n'a pas apporté de nouveaux éléments en dehors des résultats sur la sécurité déjà observés chez les rats adultes après administration répétée de vadadustat.
• +Une étude de toxicité d’une durée de 10 semaines menée chez des rats juvéniles avec des doses allant de 5 à 80 mg/kg/jour n’a pas apporté de nouveaux éléments en dehors des résultats sur la sécurité déjà observés chez les rats adultes après administration répétée de vadadustat.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Mars 2023
• +Août 2024