• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Natriumgehalt 0,38 bis 1,74 mg/Filmtablette), Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid – E171, Eisenoxid gelb – E172 (nur 300mg-Tabletten), Eisenoxid rot – E172 (nur 450mg-Tabletten) und Eisenoxid schwarz – E172 (nur 450mg-Tabletten).
• -Jede 150-mg-Filmtablette enthält 0,38 bis 0,58 mg Natrium.
• -Jede 300-mg-Filmtablette enthält 0,77 bis 1,15 mg Natrium.
• -Jede 450-mg-Filmtablette enthält 1,16 bis 1,74 mg Natrium.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A) (teneur en sodium de 0,38 à 1,74 mg/comprimé pelliculé), hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• +Pelliculage: alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane – E171, oxyde de fer jaune – E172 (uniquement pour les comprimés de 300 mg), oxyde de fer rouge – E172 (uniquement pour les comprimés de 450 mg) et oxyde de fer noir – E172 (uniquement pour les comprimés de 450 mg).
• +Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient de 0,38 à 0,58 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient de 0,77 à 1,15 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 450 mg contient de 1,16 à 1,74 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vafseo wird angewendet bei Erwachsenen unter dauerhafter Dialysebehandlung zur Behandlung einer symptomatischen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Therapieeinleitung
• -Chronisch dialysepflichtige Patienten, welche bereits mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (ESA) vorbehandelt werden, sollen initial von ihrer vorherigen Behandlung mit einem ESA auf die Behandlung mit Vafseo umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Vafseo dabei beträgt einheitlich 300 mg einmal täglich, unabhängig von der vorab angewendeten ESA-Dosierung. Für Patienten ohne vorherige ESA-Behandlung beträgt die Anfangsdosis ebenfalls 300 mg einmal täglich.
• -Bei der Umstellung von einem ESA auf Vafseo kann der Hämoglobin(Hb)-Wert initial absinken, (insbesondere bei Patienten, welche zuvor mit hohen ESA-Dosierungen behandelt wurden), um anschliessend typischer Weise bis zur Woche 16 - 20 allmählich auf sein Ausgangsniveau zurückzukehren (siehe «Pharmakodynamik» zur Entwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien).
• -Die Therapie mit Vafseo ist abzubrechen, wenn innerhalb von 24 Wochen nach Beginn kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Hb-Werte erzielt wird. Sie darf nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Gründe für fehlendes Ansprechen vollständig abgeklärt wurden, keine grundsätzliche Einschränkung für die Anwendung von Vafseo darstellen und hinreichend behandelt wurden. Sonst hat dauerhaft eine alternative Behandlung zu erfolgen.
• -Bei initial unzureichendem Ansprechen (z.B. Abfall des Hb unter 9,0 g/dl) ist eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen die Behandlung mit Vafseo bei Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, während dieser Zeit fortzusetzen. Bei Patienten, die eine vorübergehende Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, nachdem der Hb-Spiegel wieder auf Werte ≥10 g/dl angestiegen ist. Dabei sollte sich die Unterbrechung der Vafseo-Behandlung auf die in Tabelle 1 unten angegebenen Zeiträume nach Gabe der letzten Dosis des jeweiligen ESA ausdehnen:
• -Tabelle 1: Unterbrechungszeitraum für Patienten, die ESA erhalten
• -ESA Zeitraum der Unterbrechung der Vafseo-Behandlung
• -Epoetin 2 Tage
• -Darbepoetin alfa 7 Tage
• -Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 14 Tage
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vafseo est utilisé dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique chez les adultes sous dialyse permanente.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Instauration du traitement
• +Chez les patients sous dialyse chronique ayant été traités précédemment par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE), le traitement antérieur par ASE doit tout d'abord être relayé par Vafseo. La dose initiale recommandée de Vafseo est alors de 300 mg une fois par jour, quelle que soit la dose d'ASE précédemment utilisée. Chez les patients sans traitement antérieur par ASE, la dose initiale est également de 300 mg une fois par jour.
• +Lors du passage d'un ASE à Vafseo, le taux d'hémoglobine (Hb) peut initialement baisser (en particulier chez les patients précédemment traités par des doses élevées d'ASE), avant de retrouver progressivement son niveau initial, atteint généralement au plus tard aux semaines 16 à 20 (pour l'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»).
• +Le traitement par Vafseo doit être interrompu si aucune augmentation cliniquement significative du taux d'Hb n'est obtenue dans les 24 semaines suivant le début du traitement. Il ne peut être repris que si les raisons de l'absence de réponse ont été entièrement clarifiées, ne constituent pas une restriction absolue à l'utilisation de Vafseo et ont été suffisamment traitées. Dans le cas contraire, un traitement alternatif doit être mis en place de manière permanente.
• +En cas de réponse initiale insuffisante (p.ex. chute du taux d'Hb en dessous de 9,0 g/dl), un traitement de secours sous forme de transfusions d'érythrocytes ou un traitement par ASE doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients recevant des transfusions d'érythrocytes, il est recommandé de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la période de transfusions. Le traitement par Vafseo doit être interrompu chez les patients recevant un traitement de secours temporaire par ASE et ne peut être repris que lorsque le taux d'Hb est remonté à des valeurs ≥10 g/dl. Après l'administration de la dernière dose de l'ASE considéré, l'interruption du traitement par Vafseo doit s'étendre sur les durées indiquées dans le Tableau 1 figurant ci-dessous:
• +Tableau 1: Durée d'interruption pour les patients recevant un ASE
• +ASE Durée de l'interruption du traitement par Vafseo
• +Époétine 2 jours
• +Darbépoétine alfa 7 jours
• +Méthoxy-polyéthylène glycol-époétine bêta 14 jours
• -Die Wiederaufnahme der Vafseo Behandlung nach Rescue-Therapie sollte mit der ursprünglich verwendeten oder einer höheren Dosis erfolgen. Dabei und bei der weiteren Dosistitration sollen die nachfolgend beschriebenen Richtlinien beachtet werden.
• -Dosistitration basierend auf Hb-Monitoring
• -Um Hb-Werte ≥10 g/dl bis ≤12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis) gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden. Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazu der Hb-Wert bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich. Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auch in kürzeren Zeitabständen erfolgen.
• -Tabelle 2: Titration der Vafseo-Dosis
• -Änderung des Hb-Werts Unter 10 g/dl 10 bis 12 g/dl Ãœber 12 g/dl, aber unter 13 g/dl 13 g/dl oder darüber
• -Kein Anstieg des Hb-Spiegels um mehr als 1 g/dl innerhalb von 2 Wochen oder mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen Erhöhung um 150 mg, falls Dosis in den letzten 4 Wochen nicht erhöht wurde Dosis beibehalten Reduktion um 150 mg Behandlung mit Vafseo unterbrechen, bis zum Abfall der Hb-Spiegel auf Werte ≤12 g/dl. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis (gegenüber der Dosis vor Behandlungsunterbrechung). Betrug die Dosis vor Unterbrechung 150 mg, soll die Behandlung mit der Dosis von 150 mg wiederaufgenommen werden.
• -Anstieg des Hb-Spiegels um mehr als 1 g/dl innerhalb von 2 Wochen oder mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen Reduktion um 150 mg oder Dosis beibehalten* Reduktion um 150 mg oder Dosis beibehalten* Reduktion um 150 mg
• +Après un traitement de secours, le traitement par Vafseo doit être repris à la dose initialement utilisée ou à une dose supérieure, en respectant les directives décrites ci-dessous, qui doivent aussi être suivies lors de la titration ultérieure de la dose.
• +Titration de la dose basée sur la surveillance du taux d'Hb
• +Afin d'atteindre et de maintenir des taux d'Hb compris entre ≥10 g/dl et ≤12 g/dl, des ajustements de la dose peuvent être effectués par paliers de 150 mg dans l'intervalle de 150 mg à 600 mg (dose quotidienne maximale recommandée) selon l'algorithme présenté dans le Tableau 2. Après l'instauration du traitement par Vafseo et après chaque ajustement de la dose, le taux d'Hb doit être contrôlé toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il atteigne un niveau stable, puis au moins une fois par mois. Les augmentations de dose peuvent avoir lieu au maximum une fois toutes les 4 semaines, tandis que les réductions de dose peuvent également être effectuées à des intervalles plus courts.
• +Tableau 2: Titration de la dose de Vafseo
• +Variation du taux d'Hb Inférieur à 10 g/dl 10 à 12 g/dl Supérieur à 12 g/dl, mais inférieur à 13 g/dl Égal ou supérieur à 13 g/dl
• +Pas d'augmentation du taux d'Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Augmentation de 150 mg si la dose n'a pas été augmentée au cours des 4 semaines précédentes Maintien de la dose Réduction de 150 mg Interrompre le traitement par Vafseo jusqu'à diminution du taux d'Hb à ≤12 g/dl. Reprise du traitement à une dose réduite de 150 mg (par rapport à la dose précédent l'interruption du traitement). Si la dose avant interruption était de 150 mg, le traitement doit être repris à la dose de 150 mg.
• +Augmentation du taux d'Hb de plus de 1 g/dl en 2 semaines ou de plus de 2 g/dl en 4 semaines Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg ou maintien* de la dose Réduction de 150 mg
• -*Im Fall eines einzelnen Hb-Werts ist möglicherweise keine Dosisreduktion erforderlich.
• -Ãœberwachung der Leberfunktion
• -Vor dem Beginn der Vafseo-Behandlung sowie für mindestens drei Monate nach dem Beginn müssen monatliche Kontrollen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte durchgeführt werden, anschliessend entsprechend der klinischen Indikation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere wichtige Anweisungen für die Verabreichung
• -Untersuchung der Eisenspeicher und Ernährungsfaktoren
• -Bei allen Patienten sollte vor und während der Behandlung der Eisenstatus untersucht werden. Liegt das Ferritin im Serum unter 100 µg/l oder die Transferrinsättigung im Serum unter 20 %, ist eine Eisensubstitution durchzuführen.
• -Orale Eisenpräparate, Phosphatbinder und andere Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen als Hauptbestandteil
• -Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern angewendet werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestandteil mehrwertige Kationen wie z.B. Calcium, Magnesium oder Aluminium sind (siehe «Interaktionen»).
• -Andere Ursachen von Anämie
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Vafseo ist abzuklären, ob andere Ursachen für eine Anämie vorliegen (z.B. Vitaminmangel, andere Stoffwechselstörungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, Blutung usw.).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vafseo wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Population nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vafseo bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Falls eine Dosis vergessen wird, sollten die Patienten die Dosis am gleichen Tag einnehmen, sobald sie es bemerken, und die nächste Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit einnehmen. Die Patienten dürfen nicht die doppelte Menge einnehmen.
• -Art der Anwendung
• -Die Filmtablette wird zusammen mit einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen und soll unzerkaut im Ganzen geschluckt werden. Vafseo kann zu einer beliebigen Zeit vor, während oder nach der Dialyse eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Wirkung von Vadadustat (siehe «Wirkungsmechanismus») beruht auf der Stimulation der Transkription von Genen, die durch den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) reguliert werden. Dies schliesst Gene mit bekannten unerwünschten Effekten ein. Die damit verbundenen potentiellen Risiken (z.B. Malignität) der Behandlung mit Vadadustat können derzeit nicht umfassend und abschließend beurteilt werden.
• -Kardiovaskuläres und Mortalitäts-Risiko
• -Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD (DD-CKD) zeigten ein vergleichbares Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD (NDD-CKD) zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund dieses erhöhten Risikos sollten NDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
• -Unabhängig vom Dialyse-Status muss bei Anzeichen und Symptomen schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse umgehend eine sorgfältige Abklärung erfolgen und die Behandlung der betroffenen Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung entsprechend angepasst werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -In zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien zu DD-CKD wurden bei mit Vafseo behandelten Patienten thromboembolische Ereignisse wie Thrombose am Gefässzugang (vascular access thrombosis (VAT) (arteriovenöse Fistel/Shunt Thrombose, arteriovenöse Thrombose des Prothesenshunts) sehr häufig berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VAT stellen ein generelles Risiko für Hämodialyse-Patienten dar. Bei Vorliegen von Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse inklusive einer Vorgeschichte für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall sollte der Behandlung der betroffenen Patienten eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorangehen und eine angemessene Ãœberwachung derselben erfolgen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen thromboembolischer Ereignisse müssen umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden. Ein möglicher Abbruch der Behandlung mit Vafseo ist in Erwägung zu ziehen.
• -Ein zu schneller bzw. überschiessender Anstieg des Hb-Werts (>1 g/dL innerhalb von 2 Wochen) kann das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöhen. Um dem vorzubeugen, müssen die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosisanpassungen gewissenhaft umgesetzt werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Vafseo wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Lebertoxizität
• -Es liegen Berichte über Anstiege von ALT, AST (mit der Häufigkeitsangabe «häufig») und/oder Bilirubin (mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich») vor, die Vafseo zugeschrieben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die ALT-, AST- und Bilirubinwerte müssen vor Beginn der Behandlung mit Vafseo kontrolliert werden, nach Behandlungsbeginn für drei Monate einmal monatlich und anschliessend je nach klinischer Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vafseo muss abgesetzt werden, wenn ALT- oder AST-Anstiege auf >3 x ULN (oberer Normwert) im Zusammenhang mit einem Bilirubin-Anstieg auf >2x ULN festgestellt werden oder wenn ALT- oder AST-Anstiege >3 x ULN fortbestehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verschlechterung einer Hypertonie
• -Hypertonie ist eine der Hauptursachen und auch eine Komplikation der chronischen Nierenerkrankung. Die Anwendung von Vafseo bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kann mit der Verschlechterung einer Hypertonie einhergehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Einleitung der Behandlung und danach regelmässig in Abständen, die der individuellen Situation des Patienten angemessen sind und der örtlichen klinischen Praxis entsprechen, kontrolliert werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es wichtig ist, die antihypertensive Therapie einzuhalten und den Blutdruck regelmässig zu kontrollieren.
• -Krampfanfälle
• -Es liegen häufige Berichte über Krampfanfälle bei Patienten vor, die mit Vadadustat behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vadadustat sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Krampfanfällen, Epilepsie oder Erkrankungen, die mit einer Prädisposition zu Krampfanfällen verbunden sind, wie z.B. ZNS-Infektionen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Entscheidung zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung sollte sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung für den betreffenden Patienten stützen.
• -Anfängliches Absinken der Hb-Werte bei Patienten, die von ESA umgestellt werden
• -Die Hb-Werte können anfangs sinken, wenn Patienten von einem ESA auf Vafseo umgestellt werden, besonders dann, wenn die Patienten eine hohe Anfangsdosis des ESA erhalten haben. Generell gilt: Je höher die Anfangsdosis des ESA, desto ausgeprägter das anfängliche Absinken die Hb-Werte, bevor die Hb-Werte zwischen Woche 16 und 20 allmählich wieder zum Ausgangsniveau zurückkehren (siehe «Pharmakodynamik» zur Entwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien). In der Ãœbergangsphase kann eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung gezogen werden, falls die Hb-Werte unter 9,0 g/dl sinken oder das Ansprechen als nicht akzeptabel angesehen wird. Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, wird empfohlen, die Behandlung mit Vafseo während des Transfusionszeitraums fortzusetzen. Bei Patienten, die eine Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo vorübergehend unterbrochen werden. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, sobald die Hb-Werte bei ≥10 g/dl liegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Malignität
• -Die persistent erhöhte Transkription HIF-regulierter Gene ist potentiell mit unerwünschten Effekten auf das Wachstum solider Tumoren assoziiert. Präklinische Untersuchungen erlauben keine explizite Schlussfolgerung (siehe «Präklinische Daten»). Vadadustat wurde nicht in Patienten mit malignen Erkrankungen untersucht. Die Anwendung in Patienten mit maligner Erkrankung ist nicht empfohlen.
• -Retinopathie
• -Exazerbation einer Retinopathie stellt ein potentielles Sicherheitsrisiko der Behandlung mit Vafseo dar, da Vafseo aufgrund seines Wirkmechanismus die retinale Angiogenese fördern kann. Studiendaten belegen zwar kein häufigeres Auftreten einer Retinopathie unter der Behandlung mit Vafseo verglichen mit Darbepoetin alfa, sie erlauben jedoch keine endgültige Bewertung, da die vorliegenden Studien keine genügende Anzahl an Risikopatienten einschlossen. Eine Behandlung von Patienten mit vorbestehender Retinopathie ist sorgfältig abzuwägen. Beim Auftreten visueller Störungen sollten die betroffenen Patienten umgehend ophthalmologisch untersucht werden.
• -Anwendung bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung
• -Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung kommt es aufgrund einer hochgradigen Hypoxie zur chronischen Aktivierung von HIF-1a im Zystenepithel und peritubulären Interstitium, welches offenbar das Zystenwachstum weiter fördert. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Vadadustat zu Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung vor. Eine Behandlung von Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung ist sorgfältig abzuwägen und sollte nur bei genauem Monitoring der Zystengrösse erfolgen.
• -Missbrauch
• -Missbrauch kann zu einem übermäßigen Hb-Anstieg und lebensbedrohlichen Komplikationen im Herz-Kreislauf-System führen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Vadadustat
• -Eisenpräparate, Phosphatbinder und andere Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen als Hauptbestandteil
• -Die gleichzeitige Anwendung oraler Eisenpräparate (z.B. Eisen(III)-Citrat, Eisen(II)-Sulfat, Eisen(II)-Natriumcitrat), Produkte mit Eisen als Hauptbestandteil, eisenhaltiger Phosphatbinder (z.B. Eisen(III)-Citrat, Sucroferric Oxyhydroxide) und nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder (Calciumacetat, Sevelamercarbonat) setzt die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Vadadustat herab. Die gleichzeitige Anwendung jedes oralen eisenbasierten Arzneimittels reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 90 % bzw. 92 %. Die gleichzeitige Anwendung nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 55 % bzw. 52 %.
• -Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern eingenommen werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestanteil mehrwertige Kationen wie Calcium, Magnesium oder Aluminium sind.
• -Organo-Anion-Transporter (OAT) - OAT1- / OAT3-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem OAT1/OAT3-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Vadadustat um fast das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder mässiger OAT1- oder OAT3-Inhibitoren (z.B. Benzylpenicillin, Teriflunomid oder p-Aminohippursäure) sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt und auf übermässige Wirkungen von Vadadustat untersucht werden. Zu den potenziellen Nebenwirkungen und zur Dosisanpassung bei einem schnellen Hb-Anstieg siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung».
• -Einfluss von Vadadustat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kontraindizierte begleitende Anwendungen: keine.
• -CYP2B6-Substrate:
• -Vadadustat erwies sich bei In-vitro-Experimenten als Induktor von CYP2B6. Diese Wechselwirkung wurde jedoch nicht in vivo untersucht.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit Substraten von CYP2B6 (z.B. Efavirenz, Bupropion) kann die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel verändern und daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2B6-Substraten angewendet wird.
• -CYP2C9-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat (600 mg) mit Celecoxib (200 mg) erhöhte die Cmax und AUC von Celecoxib um 60 % bzw. 11 %. Patienten, die Warfarin oder andere CYP2C9-Substrate (z B. Phenytoin) mit einem engen therapeutischen Fenster erhielten, müssen daher vorsichtig behandelt und im Hinblick auf übermässige Wirkungen evaluiert werden, wenn eine Behandlung mit Vadadustat durchgeführt wird.
• -CYP3A4-Substrate
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat ein Potenzial zur Downregulierung von CYP3A4 haben. Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit CYP3A4-Substraten kann deren Pharmakokinetik möglicherweise verändern; daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird.
• -CYP2C8-Substrate
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat CYP2C8 hemmen und daher die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten CYP2C8-Substraten erhöhen; daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2C8-Substraten angewendet wird.
• -Sonstige Interaktionen
• -BCRP-Substrate und bestimmte Statine
• -Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von BCRP-Substraten erhöhen. Wenn gleichzeitig BCRP-Substrate verordnet werden, kann möglicherweise eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein. Folgende Substanzen wurden untersucht (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Potenzielle klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Vadadustat und BCRP-Substraten und ausgewählten Statinen
• -Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel Einfluss auf die Konzentration Klinischer Hinweis
• -Sulfasalazin AUC von Sulfasalazin 4,5fach ↑; keine wesentliche Veränderung der Exposition gegenüber wirksamen Metaboliten Hinsichtlich Anzeichen unerwünschter Wirkungen von Sulfasalazin überwachen.
• -Simvastatin AUC von Simvastatin ~2fach ↑ Bei mit Vafseo behandelten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Beschränkung der Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich in Betracht ziehen. Hinsichtlich Anzeichen unerwünschter Wirkungen von Simvastatin überwachen.
• -Rosuvastatin AUC und Cmax von Rosuvastatin 2- bis 3fach ↑ Bei mit Vafseo behandelten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Beschränkung der Dosis von Rosuvastatin auf 10 mg täglich in Betracht ziehen. Hinsichtlich Anzeichen unerwünschter Wirkungen von Rosuvastatin überwachen.
• +* Une réduction de la dose peut ne pas être nécessaire si cette valeur de l'Hb n'est observée qu'une fois.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Des contrôles mensuels des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être effectués avant l'instauration du traitement par Vafseo, pendant au moins trois mois après son instauration, et ensuite selon l'indication clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres instructions importantes pour l'administration
• +Évaluation des réserves en fer et des facteurs nutritionnels
• +Chez tous les patients, le statut martial doit être contrôlé avant et pendant le traitement. Si la ferritine sérique est inférieure à 100 µg/l ou si la saturation de la transferrine sérique est inférieure à 20%, il faut procéder à une substitution en fer.
• +Préparations orales à base de fer, chélateurs du phosphate et autres médicaments dont les composants principaux sont des cations multivalents
• +Vafseo doit être utilisé au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d'autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l'aluminium (voir «Interactions»).
• +Autres causes d'anémie
• +Avant d'instaurer le traitement par Vafseo, il convient de déterminer s'il existe d'autres causes d'anémie (p.ex. une carence en vitamines, d'autres troubles métaboliques ou des maladies inflammatoires chroniques, une hémorragie, etc.).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique. Vafseo n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans cette population (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vafseo chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, les patients doivent prendre la dose le jour même dès qu'ils s'en aperçoivent et prendre la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de double dose.
• +Mode d'administration
• +Le comprimé pelliculé peut être pris au cours ou en dehors des repas et doit être avalé entier sans être croqué. Vafseo peut être pris à n'importe quel moment avant, pendant ou après la dialyse.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +L'action du vadadustat (voir «Mécanisme d'action») repose sur la stimulation de la transcription de gènes qui sont régulés par le facteur induit par l'hypoxie (HIF, hypoxia-inducible factor). Cela inclut des gènes ayant des effets indésirables connus. À l'heure actuelle, les risques potentiels (p.ex. malignité) associés au traitement par le vadadustat ne peuvent pas être évalués de manière complète et définitive.
• +Risque cardiovasculaire et risque de mortalité
• +Des études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse (MRC-DD) ont montré un risque comparable d'événements cardiovasculaires graves (mortalité de toute cause, accident vasculaire cérébral non létal ou infarctus du myocarde [IM] non létal) pour le traitement par Vafseo ou par la darbépoétine alfa. Cependant, dans des études similaires, les patients atteints de MRC non dépendants de la dialyse (MRC-NDD) ont présenté un risque accru d'événements cardiovasculaires graves sous traitement par Vafseo, par rapport au traitement par la darbépoétine alfa (voir «Effets indésirables»). En raison de ce risque accru, les patients atteints de MRC-NDD ne doivent pas être traités par Vafseo.
• +Quel que soit le statut de dialyse, les signes et symptômes d'événements cardiovasculaires indésirables graves doivent immédiatement faire l'objet d'un examen minutieux et le traitement des patients concernés doit être adapté en conséquence, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
• +Événements thromboemboliques
• +Dans deux études cliniques contrôlées par comparateur actif portant sur la MRC-DD, des événements thromboemboliques tels que la thrombose de l'accès vasculaire (TAV) (thrombose de la fistule artérioveineuse / du shunt, thrombose artérioveineuse du shunt de la prothèse) ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par Vafseo (voir «Effets indésirables»). Les TAV représentent un risque général pour les patients sous hémodialyse. En présence de facteurs de risque d'événements thromboemboliques, incluant des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou d'accident vasculaire cérébral, le traitement des patients concernés doit être précédé d'une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque individuel et une surveillance appropriée du traitement doit être mise en place. Les patients présentant des signes et des symptômes d'événements thromboemboliques doivent être examinés immédiatement et traités en conséquence. Un éventuel arrêt du traitement par Vafseo doit être envisagé.
• +Une augmentation trop rapide ou excessive du taux d'Hb (> 1 g/dl en l'espace de 2 semaines) peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques. En prévention, les ajustements de dose décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doivent être appliqués consciencieusement.
• +Atteinte de la fonction hépatique
• +L'utilisation de Vafseo n'est pas recommandée chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Hépatotoxicité
• +Des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT (indiquées comme étant «fréquentes») et/ou de bilirubine (indiquées comme étant «occasionnelles») attribuées à Vafseo ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Vafseo, puis une fois par mois pendant les trois mois suivant l'instauration du traitement, et ensuite selon l'indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Vafseo doit être arrêté si des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × la LSN (limite supérieure de la normale) sont constatées en relation avec une augmentation de la bilirubine > 2 × la LSN, ou si les augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × la LSN persistent (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Aggravation d'une hypertension
• +L'hypertension est l'une des principales causes, mais également une complication, de la maladie rénale chronique. L'utilisation de Vafseo chez les patients atteints de maladie rénale chronique peut s'accompagner d'une aggravation de l'hypertension (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement et régulièrement par la suite, à des intervalles adaptés à la situation individuelle du patient et conformes aux pratiques cliniques locales. Les patients doivent être informés de l'importance de suivre le traitement antihypertenseur et de contrôler régulièrement leur pression artérielle.
• +Convulsions
• +De fréquents cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par le vadadustat (voir «Effets indésirables»). Il convient d'utiliser le vadadustat avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions, d'épilepsie ou de maladies associées à une prédisposition aux convulsions, telles que les infections du SNC. La décision d'interrompre ou d'arrêter le traitement doit se fonder sur une évaluation individuelle des bénéfices et des risques pour le patient concerné.
• +Diminution initiale du taux d'Hb chez les patients après le relai d'un ASE
• +Le taux d'Hb peut diminuer initialement lorsque les patients passent d'un ASE à Vafseo, en particulier chez les patients qui ont reçu une dose initiale élevée d'ASE. D'une manière générale: plus la dose initiale d'ASE est élevée, plus la diminution initiale du taux d'Hb est importante, avant que le taux d'Hb ne revienne progressivement à son niveau initial entre les semaines 16 et 20 (pour l'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans chacune des études, voir «Pharmacodynamique»). Pendant la phase de transition, un traitement de secours sous forme de transfusions d'érythrocytes ou un traitement par ASE peut être envisagé si le taux d'Hb diminue en dessous de 9,0 g/dl ou si la réponse est jugée inacceptable. Il est recommandé aux patients qui reçoivent des transfusions d'érythrocytes de poursuivre le traitement par Vafseo pendant la durée des transfusions. Chez les patients recevant un traitement de secours par ASE, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Vafseo. Le traitement peut être poursuivi dès que le taux d'Hb est ≥10 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Pathologies malignes
• +L'augmentation persistante de la transcription des gènes régulés par l'HIF est potentiellement associée à des effets indésirables sur la croissance des tumeurs solides. Les études précliniques ne permettent pas de tirer de conclusion explicite (voir «Données précliniques»). Le vadadustat n'a pas été étudié chez les patients atteints d'affections malignes. L'utilisation chez les patients atteints d'une affection maligne n'est pas recommandée.
• +Rétinopathie
• +L'exacerbation d'une rétinopathie constitue un risque potentiel pour la sécurité du traitement par Vafseo, car celui-ci peut favoriser l'angiogenèse rétinienne de par son mécanisme d'action. Bien que les données des études ne montrent pas d'augmentation de la fréquence des rétinopathies sous Vafseo par rapport à la darbépoétine alfa, elles ne permettent pas une évaluation définitive, car les études disponibles n'incluent pas un nombre suffisant de patients à risque. Le traitement de patients présentant une rétinopathie préexistante doit être soigneusement évalué. En cas d'apparition de troubles visuels, les patients concernés doivent être examinés immédiatement par un ophtalmologue.
• +Utilisation chez les patients atteints de polykystose rénale
• +Chez les patients atteints de polykystose rénale, une hypoxie de grade élevé entraîne une activation chronique de l'HIF-1a dans l'épithélium du kyste et l'interstitium péritubulaire, ce qui semble favoriser encore la croissance du kyste. Il n'existe aucune donnée de sécurité pour le vadadustat chez les patients atteints de polykystose rénale. Le traitement de patients atteints de polykystose rénale doit être soigneusement évalué et ne devrait être entrepris que si la taille des kystes fait l'objet d'un suivi précis.
• +Abus
• +Tout abus peut conduire à une augmentation excessive du taux d'Hb et à des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du vadadustat
• +Préparations à base de fer, chélateurs du phosphate et autres médicaments dont les composants principaux sont des cations multivalents
• +L'utilisation concomitante de préparations orales à base de fer (p.ex. citrate ferrique (III), sulfate ferreux (II), citrate ferreux (II) sodique), de produits dont le composant principal est le fer, de chélateurs du phosphate contenant du fer (p.ex. citrate ferrique (III), oxyhydroxyde sucro-ferrique) et de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer (acétate de calcium, carbonate de sévélamer) réduit l'exposition (Cmax et ASC) au vadadustat. L'utilisation concomitante de tout médicament oral à base de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l'ASC∞ et la Cmax, d'une valeur allant jusqu'à respectivement 90% et 92%. L'utilisation concomitante de chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer a réduit la biodisponibilité du vadadustat, mesurée par l'ASC∞ et la Cmax, d'une valeur allant jusqu'à respectivement 55% et 52%.
• +Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant les préparations orales à base de fer, les produits dont le composant principal est le fer ou les chélateurs du phosphate contenant du fer. Étant donné que le vadadustat peut former un chélate avec les cations multivalents, Vafseo doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après des chélateurs du phosphate ne contenant pas de fer ou d'autres médicaments dont les principaux composants sont des cations multivalents tels que le calcium, le magnésium ou l'aluminium.
• +Transporteurs d'anions organiques (OAT) - Inhibiteurs d'OAT1 / d'OAT3
• +L'utilisation concomitante de probénécide, un inhibiteur de l'OAT1/OAT3, a presque doublé les valeurs de l'ASC du vadadustat. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés de l'OAT1 ou de l'OAT3 (p.ex. benzylpénicilline, tériflunomide ou acide p-aminohippurique), les patients doivent être traités avec prudence et surveillés quant à l'apparition d'effets excessifs du vadadustat. Pour les effets indésirables potentiels et l'ajustement de la dose en cas d'augmentation rapide du taux d'Hb, voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi».
• +Influence du vadadustat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Utilisations concomitantes contre-indiquées: aucune.
• +Substrats du CYP2B6:
• +Le vadadustat s'est avéré être un inducteur du CYP2B6 lors d'expériences in vitro. Cette interaction n'a toutefois pas fait l'objet d'études in vivo.
• +L'utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP2B6 (p.ex. éfavirenz, bupropion) peut modifier la pharmacocinétique de ces médicaments et la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2B6.
• +Substrats du CYP2C9
• +L'utilisation concomitante de vadadustat (600 mg) et de célécoxib (200 mg) a augmenté la Cmax et l'ASC du célécoxib de respectivement 60% et 11%. Les patients ayant reçu de la warfarine ou d'autres substrats du CYP2C9 (p.ex. phénytoïne) à fenêtre thérapeutique étroite doivent donc être traités avec précaution et évalués pour détecter tout effet excessif lorsqu'un traitement par le vadadustat est mis en Å“uvre.
• +Substrats du CYP3A4
• +Selon les données in vitro, le vadadustat est susceptible d'entraîner une régulation négative du CYP3A4. L'utilisation concomitante de vadadustat et de substrats du CYP3A4 peut éventuellement modifier leur pharmacocinétique; la prudence est donc de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP3A4.
• +Substrats du CYP2C8
• +Selon les données in vitro, le vadadustat peut inhiber le CYP2C8 et donc augmenter l'exposition aux substrats du CYP2C8 co-administrés; par conséquent, la prudence est de mise lorsque le vadadustat est co-administré avec des substrats du CYP2C8.
• +Autres interactions
• +Substrats de la BCRP et certaines statines
• +En cas d'utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l'ASC des substrats de la BCRP. Lorsque des substrats de la BCRP sont prescrits simultanément, un ajustement de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire. Les substances suivantes ont été étudiées (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Potentielles interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le vadadustat et les substrats de la BCRP ou entre le vadadustat et certaines statines
• +Médicament co-administré Effet sur la concentration Remarque clinique
• +Sulfasalazine ↑ d'un facteur 4,5 de l'ASC de la sulfasalazine; pas de modification importante de l'exposition aux métabolites actifs Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la sulfasalazine.
• +Simvastatine ↑ d'un facteur ~2 de l'ASC de la simvastatine Envisager de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d'une maladie rénale chronique. Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la simvastatine.
• +Rosuvastatine ↑ d'un facteur 2 à 3 de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine Envisager de limiter la dose de rosuvastatine à 10 mg par jour chez les patients traités par Vafseo et atteints d'une maladie rénale chronique. Surveiller l'apparition de signes d'effets indésirables de la rosuvastatine.
• -Neben Sulfasalazin, Simvastatin und Rosuvastatin ist auch bei gleichzeitig angewendeten BCRP-Substraten wie Fluvastatin, Nelfinavir, Pitavastatin und Topotecan eine Ãœberwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich und möglicherweise muss auch die Dosis dieser Arzneimittel reduziert werden.
• -OAT3-Substrate
• -Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von OAT3-Substraten erhöhen. Nach Gabe mehrerer Dosen Vafseo (einmal täglich 600 mg) erhöhte sich die AUC von Furosemid (40 mg) um das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung von OAT3-Substraten wie z.B. Famotidin, Furosemid, Methotrexat, Olmersartan, Sitagliptin und Zidovudin ist eine Ãœberwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich.
• -Bei einem gleichzeitig angewendeten OAT3-Substrat kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vadadustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vafseo während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Vadadustat in die Muttermilch übergeht. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass Vadadustat in die Milch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Vafseo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Zum Einfluss einer Vadadustat-Exposition auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen von Vadadustat auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vafseo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Angaben zu unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus vier aktiv kontrollierten Studien zu DD-CKD und NDD-CKD bei 3'686 mit Vadadustat und 3'687 mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten, wobei 2'923 davon mindestens 6 Monate und 2'011 mehr als ein Jahr mit Vadadustat behandelt wurden. Die mit Vadadustat behandelte Population war 19 bis 104 Jahre alt, 51,2 % waren Männer, und der prozentuale Anteil kaukasischer, hispanischer, schwarzer (einschliesslich afroamerikanischer) und asiatischer Patienten lag bei 66 %, 35,6 %, 20,3 % bzw. 5,4 %.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Vadadustat behandelten DD- bzw. NDD-Patienten mit CKD waren Hypertonie (11,1 % / 16,0 %), Diarrhö (12,7 % / 13,9 %) und thromboembolische Ereignisse (13,7 % / 6,9 %).
• -Aufgrund des Studiendesigns (aktiver Komparator Darbepoetin) kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter Vafseo andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auftreten als unter Placebo. Dies betrifft vor allem die UAW, die bei ESA bekannt sind (wie z.B. Tumore). Die Interpretation einer vergleichbaren (oder nur geringfügig niedrigeren) Inzidenz dieser UAW bei Patienten, die mit Vadadustat behandelt werden (vs. Behandlung mit Darbepoetin), muss mit Vorbehalt erfolgen.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Alle UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt:
• -«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
• - Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Krampfanfällea
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Thromboembolische Ereignissea Hypotonie Ãœberempfindlichkeit
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Obstipation Ãœbelkeit Erbrechen
• -Untersuchungen Erhöhte Leberenzymeb Bilirubin im Blut erhöht
• -a Weitere Einzelheiten sind dem Abschnitt «Thromboembolische Ereignisse» und «Krampfanfälle» unten zu entnehmen. b Umfasst die bevorzugten Begriffe («Preferred Terms») Transaminasen erhöht, ALT erhöht, AST erhöht, Leberenzyme erhöht, abnormaler Leberfunktionstest.
• +Outre les signes d'effets excessifs de la sulfasalazine, de la simvastatine et de la rosuvastatine, l'apparition de signes d'effets excessifs des substrats de la BCRP co-administrés, tels que la fluvastatine, le nelfinavir, la pitavastatine et le topotécan, doit également être surveillée, et il se peut que la dose de ces médicaments doive également être réduite.
• +Substrats de l'OAT3
• +En cas d'utilisation concomitante, le vadadustat peut augmenter l'ASC des substrats de l'OAT3. Après administration de plusieurs doses de Vafseo (600 mg une fois par jour), l'ASC du furosémide (40 mg) a été multipliée par 2. En cas d'utilisation concomitante de substrats de l'OAT3, tels que la famotidine, le furosémide, le méthotrexate, l'olmésartan, la sitagliptine et la zidovudine, il est nécessaire de surveiller l'apparition de signes d'effets excessifs.
• +Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'un substrat de l'OAT3.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, on ne dispose que de données limitées concernant l'emploi du vadadustat chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Vafseo doit être évitée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le vadadustat passe dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré que le vadadustat est excrété dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Vafseo, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant l'influence d'une exposition au vadadustat sur la fertilité chez l'être humain. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet du vadadustat sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vafseo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données sur les effets indésirables reposent sur les données regroupées de quatre études contrôlées contre comparateur actif portant sur la MRC-DD et la MRC-NDD, menées chez 3686 patients traités par le vadadustat et 3687 patients traités par la darbépoétine alfa, dont 2923 ont été traités par le vadadustat pendant au moins 6 mois et 2011 pendant plus d'un an. La population traitée par le vadadustat était âgée de 19 à 104 ans, 51,2% étaient des hommes, et les pourcentages de patients caucasiens, hispaniques, noirs (y compris afro-américains) et asiatiques étaient respectivement de 66%, 35,6%, 20,3% et 5,4%.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de MRC-DD ou de MRC-NDD traités par le vadadustat étaient l'hypertension (11,1% / 16,0%), la diarrhée (12,7% / 13,9%) et les événements thromboemboliques (13,7% / 6,9%).
• +En raison de la conception de l'étude (darbépoétine comme comparateur actif), l'apparition sous Vafseo d'effets indésirables médicamenteux (EIM) différents de ceux observés sous placebo ne peut être exclue. Cela concerne surtout les EIM connus avec les ASE (p.ex. les tumeurs). L'interprétation d'une incidence comparable (ou seulement légèrement inférieure) de ces EIM chez les patients traités par le vadadustat (par rapport au traitement par la darbépoétine) doit être faite avec réserve.
• +Liste des effets indésirables
• +Les EIM sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence:
• +«très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100 à <1/10); «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100); «rare» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rare» (<1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre décroissant de gravité.
• + Très fréquent Fréquent Occasionnel
• +Affections du système nerveux Céphalées Convulsionsa
• +Affections vasculaires Hypertension Événements thromboemboliquesa Hypotension Hypersensibilité
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Constipation Nausée Vomissement
• +Investigations Enzymes hépatiques augmentéesb Bilirubine sanguine augmentée
• +aPour plus de détails, voir les rubriques «Événements thromboemboliques» et «Convulsions» ci-dessous. b Comprend les termes préférentiels («Preferred Terms») transaminases augmentées, ALAT augmentée, ASAT augmentée, enzymes hépatiques augmentées, test de fonction hépatique anormal.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Schlaganfälle traten bei 0,8 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 Patientenjahre [PJ]) der DD-CKD-Population und bei 0,9 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Tiefe Venenthrombosen (DVT) traten bei 0,7 % vs. 0,5 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,6 % vs. 0,6 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Lungenembolien traten bei 0,3 % vs. 0,5 % (0,2 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,3 % vs. 0,2 % (0,2 vs. 0,1 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Transitorische ischämische Attacken traten bei 0,8 % vs. 0,4 % (0,5 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,7 % vs. 0,3 % (0,4 vs. 0,2 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Akute Myokardinfarkte traten bei 4,3 % vs. 4,2 % (3,1 vs. 2,9 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 3,8 % vs. 2,9 % (2,2 vs. 1,8 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Transplantaten traten bei 1,1 % vs. 1,1 % (0,9 vs. 1,0 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Fisteln traten bei 3,0 % vs. 2,3 % (2,1 vs. 1,6 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
• -Zu Informationen bezüglich der Risiken in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität, und Thromboembolie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik».
• -Kardiovaskuläre Sicherheit – dialysepflichtige CKD-Patienten
• -Das Auftreten schwerwiegender unerwünschten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei DD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der für die globale Studienpopulation definiert war als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von MACE (Nichtunterlegenheitsspielraum 1,3 [das HR (95 %-KI) betrug 0,96 (0,83; 1,11)]). Die Ergebnisse stimmten für den primären Endpunkt und die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überein (siehe Tabelle 4). Die Ergebnisse für den primären MACE-Endpunkt wurden auch durch die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte unter Verwendung erweiterter MACE-Definitionen unterstützt. Diese Ergebnisse zeigten, dass Vadadustat im Vergleich zu Darbepoetin die Zeit bis zum Auftreten von MACE mit stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz, von MACE mit thromboembolischen Ereignissen mit Ausnahme des Gefässzugangs, von kardiovaskulären (CV) MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler MI und nicht-letaler Schlaganfall), von CV-bedingtem Tod oder von Tod beliebiger Ursache nicht verringerte.
• -Tabelle 4: INNO2VATE Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunktes und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte
• - Vadadustat N = 1'947 n (%) Darbepoetin alfa N = 1'955 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• -Alle schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) 355 (18,2) 377 (19,3) 0,96 [0,83; 1,11]
• -Mortalität beliebiger Ursache 253 (13,0) 253 (12,9)
• -Nicht-letaler Myokardinfarkt 76 (3,9) 87 (4,5)
• -Nicht-letaler Schlaganfall 26 (1,3) 37 (1,9)
• +Description de certains effets indésirables
• +Événements thromboemboliques
• +Les accidents vasculaires cérébraux sont survenus chez respectivement 0,8% contre 0,9% des patients (0,5 contre 0,5 événement/100 années-patients [AP]) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,9% contre 0,9% des patients (0,5 contre 0,5 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des thromboses veineuses profondes (TVP) sont survenues chez respectivement 0,7% contre 0,5% des patients (0,4 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,6% contre 0,6% des patients (0,4 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des embolies pulmonaires sont survenues chez respectivement 0,3% contre 0,5% des patients (0,2 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,3% contre 0,2% des patients (0,2 contre 0,1 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des accidents ischémiques transitoires sont survenus chez respectivement 0,8% contre 0,4% des patients (0,5 contre 0,3 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 0,7% contre 0,3% des patients (0,4 contre 0,2 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des infarctus aigus du myocarde sont survenus chez respectivement 4,3% contre 4,2% des patients (3,1 contre 2,9 événements/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD et chez 3,8% contre 2,9% des patients (2,2 événements contre 1,8 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-NDD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des thromboses liées aux greffes artérioveineuses sont survenues chez respectivement 1,1% contre 1,1% des patients (0,9 contre 1,0 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Des thromboses liées aux fistules artérioveineuses sont survenues chez respectivement 3,0% contre 2,3% des patients (2,1 événements contre 1,6 événement/100 AP) de la population atteinte de MRC-DD dans le groupe sous vadadustat ou sous darbépoétine alfa.
• +Pour obtenir des informations concernant les risques d'événements cardiovasculaires, de mortalité et de thromboembolie, voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique».
• +Sécurité cardiovasculaire – patients atteints de MRC dépendants de la dialyse
• +La survenue d'événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) a été étudiée dans le cadre de l'évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d'efficacité menées chez les patients atteints de MRC-DD. Le vadadustat a permis d'atteindre le principal critère d'évaluation composite de la sécurité, défini pour la population globale de l'étude comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue d'un MACE (marge de non-infériorité de 1,3 [le HR (IC à 95%) était de 0,96 (0,83; 1,11)]). Les résultats étaient cohérents pour le critère d'évaluation principal et les différentes composantes du critère d'évaluation principal (voir Tableau 4). Les résultats pour le critère d'évaluation principal MACE ont également été étayés par les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires en utilisant des définitions de MACE élargies. Ces résultats ont montré que, par rapport à la darbépoétine, le vadadustat ne réduisait pas le délai de survenue des MACE avec hospitalisation pour insuffisance cardiaque, des MACE avec événements thromboemboliques autres que l'accès vasculaire, des MACE cardiovasculaires (CV) (mortalité de toute cause, IM non létal et AVC non létal), des décès d'origine CV ou des décès de toute cause.
• +Tableau 4: Analyse* INNO2VATE du critère d'évaluation composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels
• + Vadadustat N = 1947 n (%) Darbépoétine alfa N = 1955 n (%) Hazard Ratio [IC à 95%]
• +Tous les événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) 355 (18,2) 377 (19,3) 0,96 [0,83; 1,11]
• +Mortalité de toute cause 253 (13,0) 253 (12,9)
• +Infarctus du myocarde non létal 76 (3,9) 87 (4,5)
• +Accident vasculaire cérébral non létal 26 (1,3) 37 (1,9)
• -*Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
• -KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit – nicht-dialysepflichtige CKD-Patienten
• -Die Inzidenz von MACE wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei NDD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte nicht den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten von MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler Herzinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall) für die globale Studienpopulation definiert war. Die HR (95 %-KI) lag bei 1,17 (1,012; 1,36), wobei die obere Grenze die vorab festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,3 überschritt (siehe Tabelle 5). Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungen in Bezug auf MACE (38 Patienten bzw. 2,1 %) war in erster Linie auf nicht-letale MI (22 Patienten (1,3 %)) und die Mortalität beliebiger Ursache (10 Patienten (0,5 %)) zurückzuführen.
• -Tabelle 5: PRO2TECT-Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunkts und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte
• - Vadadustat N = 1'739 n (%) Darbepoetin alfa N = 1'732 n (%) Hazard Ratio [95 %-KI]
• -Alle schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) 382 (22,0) 344 (19,9) 1,17 [1,01; 1,36]
• -Mortalität beliebiger Ursache 284 (16,3) 274 (15,8)
• -Nicht-letaler Myokardinfarkt 66 (3,8) 44 (2,5)
• -Nicht-letaler Schlaganfall 32 (1,8) 26 (1,5)
• +* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude.
• +IC: intervalle de confiance; MACE: événements cardiovasculaires indésirables graves.
• +Sécurité cardiovasculaire – patients atteints de MRC non dépendants de la dialyse
• +L'incidence des MACE a été étudiée dans le cadre de l'évaluation de la sécurité à long terme dans les deux études globales d'efficacité menées chez des patients atteints de MRC-NDD. Le vadadustat n'a pas permis d'atteindre le principal critère d'évaluation composite de la sécurité, défini comme la non-infériorité du vadadustat par rapport à la darbépoétine alfa en termes de délai de survenue du premier MACE (mortalité de toute cause, infarctus du myocarde non létal ou accident vasculaire cérébral non létal) pour la population globale de l'étude. Le HR (IC à 95%) était de 1,17 (1,012; 1,36), la limite supérieure dépassant le seuil de non-infériorité préétabli de 1,3 (voir Tableau 5). La différence entre les deux traitements en termes de MACE (38 patients, soit 2,1%) était principalement due aux IM non létaux (22 patients (1,3%)) et à la mortalité de toute cause (10 patients (0,5%)).
• +Tableau 5: Analyse* PRO2TECT du critère d'évaluation composite MACE en 3 points et des critères d'évaluation cardiovasculaires individuels
• + Vadadustat N = 1739 n (%) Darbépoétine alfa N = 1732 n (%) Hazard Ratio (IC à 95%)
• +Tous les événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) 382 (22,0) 344 (19,9) 1,17 [1,01; 1,36]
• +Mortalité de toute cause 284 (16,3) 274 (15,8)
• +Infarctus du myocarde non létal 66 (3,8) 44 (2,5)
• +Accident vasculaire cérébral non létal 32 (1,8) 26 (1,5)
• -* Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
• -KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• -Erhöhte Leberenzyme und Bilirubin im Blut erhöht
• -Auf Vadadustat zurückzuführende Leberzellschädigungen wurden in der gepoolten Population gelegentlich berichtet (bei weniger als 0,2 % der DD-CKD- und NDD-CKD-Patienten). Die Mehrzahl der Ereignisse war nicht schwerwiegend, und alle Ereignisse waren asymptomatisch und klangen nach Absetzen von Vadadustat ab. Der Zeitpunkt des Auftretens lag im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Abnormale Leberenzymwerte: erhöhte ALT- (3 x ULN), AST- (3 x ULN) und Bilirubin-Werte (2 x ULN) wurden bei 1,8 %, 1,8 % bzw. 0,3 % der mit Vadadustat behandelten Patienten beobachtet.
• -Bei einem NDD-CKD-Patienten gab es in einer klinischen Studie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form einer Leberzellschädigung mit Gelbsucht, die etwa 8 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Vadadustat auftrat. Dieser Fall war multifaktoriell bedingt und das Ereignis bildete sich zurück, nachdem Vadadustat und andere begleitende Arzneimittel abgesetzt wurden. Dieser Einzelfall erfüllte nicht die Kriterien des Hy'schen Gesetzes, da dem Bilirubinanstieg ein signifikanter Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) vorausging, was auf eine Cholestase als Mitursache für den Bilirubinanstieg hinweist.
• -Krampfanfälle
• -Bei DD-CKD-Patienten traten bei 1,6 % (1,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 1,6 % (1,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei NDD-CKD-Patienten traten bei 0,7 % (0,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 0,8 % (0,5 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Eine Ãœberdosierung von Vadadustat kann zu einer Verlängerung der pharmakologischen Wirkungen führen, etwa zu erhöhten Hb-Werten und sekundärer Polycythämie.
• -Behandlung
• -Symptome einer Ãœberdosierung von Vadadustat sollen klinisch angemessen behandelt (z.B. Reduktion der Vafseo-Dosis oder Absetzen von Vafseo), sorgfältig überwacht und entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Durch Dialyse werden etwa 16 % der Vadadustat-Dosis beseitigt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -B03XA08; Antianämika; andere Antianämika.
• -Wirkungsmechanismus
• -Vadadustat stabilisiert den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) durch Inhibition von an der Degradation des Transkriptionsfaktors beteiligten Prolylhydroxylasen (PH1, PH2, PH3). Die darauffolgende intrazelluläre Akkumulation von HIF-α und seine nukleären Translokation bewirken letztlich eine Erhöhung der Transkription HIF-regulierter Gene. Unter anderem wird die endogene Erythropoetin (EPO)-Produktion angeregt und die Mobilisierung von Eisen sowie die Bildung von Erythrozyten erhöht, was zu einem allmählichen Anstieg des Hb-Werts führt (siehe Abbildungen 1 und 2).
• -Pharmakodynamik
• -Nach einmaliger Gabe einer Dosis Vadadustat (80 mg bis 1'200 mg) an gesunde männliche Probanden wurde ein dosisabhängiger EPO-Anstieg beobachtet.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Vadadustat führte nach Gabe einer Dosis von 600 mg und 1'200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung der QTc-Zeit.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKD wurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3'923 dialysepflichtigen und 3'476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
• -Patienten mit der Diagnose NDD-CKD und einer eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 auf der Grundlage der Kreatinin-Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration von 2009 beim Screening waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Vadadustat mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich oder Darbepoetin alfa, das subkutan oder intravenös gemäss den Verschreibungsinformationen über 52 Wochen verabreicht wurde, um die Wirksamkeitsendpunkte zu bewerten. Um den Hb-Zielwert der Patienten zu erreichen, wurde Vadadustat in 150mg-Schritten bis zu einer Höchstdosis von 600 mg titriert. Zur Langzeituntersuchung der Sicherheit wendeten die Patienten die Studienbehandlung nach den 52 Wochen bis zum Erreichen der ereignisbasierten Endpunkte für MACE weiter an. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in jeder der Studien die Differenz der mittleren Hb-Veränderungen zwischen Baseline und der primären Auswertungsphase (Woche 24 bis 36). Der wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die Differenz der mittleren Hb-Veränderungen zwischen Baseline und der sekundären Auswertungsphase (Woche 40 bis 52). Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten MACE. MACE war definiert als Mortalität jeglicher Ursache, nicht-letaler MI oder nicht-letaler Schlaganfall.
• -Anämietherapie bei dialysepflichtigen Patienten
• -Es wurden zwei Studien (INNO2VATE 1 und INNO2VATE 2) mit erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Hb-Ausgangswerten von 8,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 9,0 bis 12,0 g/dl ausserhalb der USA durchgeführt. An INNO2VATE 1 nahmen Patienten mit inzidenter dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung teil, die innerhalb von 16 Wochen nach Beginn ihrer Studienteilnahme eine Dialysebehandlung aufnahmen und nicht mit ESA vorbehandelt waren, ESA zuvor nur in begrenztem Masse angewendet hatten oder ESA zur Erhaltungstherapie anwendeten. An INNO2VATE 2 nahmen Patienten teil, die seit mehr als 12 Wochen eine stabile Dialyse erhielten und von einer vorherigen ESA-Therapie auf Vadadustat umgestellt worden waren. In beiden Studien war Vadadustat Darbepoetin alfa im Hinblick auf die Korrektur und Aufrechterhaltung bzw. Aufrechterhaltung der Hb-Spiegel innerhalb regional spezifischer Hb-Zielbereiche (10,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 10,0 bis 12,0 g/dl in Europa und dem Rest der Welt) in den Wochen 24 bis 36 und den Wochen 40 bis 52 bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Anämie nicht unterlegen. Die Ergebnisse hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Entwicklung des Hb-Werts während der Behandlung in einzelnen Studien ist in Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt. Eine Untersuchung verschiedener Subgruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Region gebildet wurden, ergab in diesen Subgruppen keine Unterschiede beim Ansprechen auf Vadadustat.
• -Tabelle 6 INNO2VATE-STUDIEN
• +* Les analyses du critère MACE ont été effectuées chez des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude.
• +IC: intervalle de confiance; MACE: événements cardiovasculaires indésirables graves
• +Augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine sanguine
• +Des lésions hépatocellulaires imputables au vadadustat ont été occasionnellement rapportées dans la population regroupée (chez moins de 0,2% des patients atteints de MRC-DD et de MRC-NDD). La majorité des événements n'étaient pas graves et tous les événements étaient asymptomatiques et se sont résolus après l'arrêt du vadadustat. Les événements apparaissaient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Anomalies des taux d'enzymes hépatiques: des taux augmentés d'ALAT (3 × la LSN), d'ASAT (3 × la LSN) et de bilirubine (2 × la LSN) ont été observés chez respectivement 1,8%, 1,8% et 0,3% des patients traités par le vadadustat.
• +Un patient atteint de MRC-NDD a présenté, dans le cadre d'une étude clinique, un événement indésirable grave sous la forme d'une lésion hépatocellulaire avec ictère, survenue environ 8 semaines après le début du traitement par le vadadustat. Ce cas était multifactoriel et l'événement s'est résolu après l'arrêt du vadadustat et des autres médicaments concomitants. Ce cas unique ne répondait pas aux critères de la loi de Hy, car une augmentation significative de la phosphatase alcaline (PA) a précédé l'augmentation de la bilirubine, ce qui indique qu'une cholestase était la cause concomitante de l'augmentation de la bilirubine.
• +Convulsions
• +Chez les patients atteints de MRC-DD, des convulsions sont survenues chez 1,6% des patients (1,1 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous vadadustat et chez 1,6% des patients (1,3 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints de MRC-NDD, des convulsions sont survenues chez 0,7% des patients (0,4 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous vadadustat et chez 0,8% des patients (0,5 patient avec des événements pour 100 années-patients d'exposition) du groupe sous darbépoétine alfa (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage de vadadustat peut entraîner une prolongation des effets pharmacologiques, tels qu'une augmentation du taux d'Hb et une polycythémie secondaire.
• +Traitement
• +Les symptômes de surdosage du vadadustat doivent faire l'objet d'une prise en charge clinique appropriée (p.ex. réduction de la dose de Vafseo ou arrêt de Vafseo), s'accompagnant d'une surveillance attentive et d'un traitement selon l'indication clinique. Environ 16% de la dose de vadadustat sont éliminés par la dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +B03XA08; préparations anti-anémiques; autres préparations anti-anémiques.
• +Mécanisme d'action
• +Le vadadustat stabilise le facteur induit par l'hypoxie (HIF) en inhibant les prolyl-hydroxylases (PH1, PH2, PH3) impliquées dans la dégradation du facteur de transcription. L'accumulation intracellulaire d'HIF-α qui s'ensuit et sa translocation nucléaire entraînent finalement une augmentation de la transcription des gènes régulés par l'HIF. Cela stimule entre autres la production endogène d'érythropoïétine (EPO) et augmente la mobilisation du fer et la synthèse d'érythrocytes, ce qui entraîne une hausse progressive du taux d'Hb (voir Figures 1 et 2).
• +Pharmacodynamique
• +Après administration d'une dose unique de vadadustat (80 mg à 1200 mg) à des volontaires masculins en bonne santé, une augmentation dose-dépendante de l'EPO a été observée.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le vadadustat n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après administration d'une dose de 600 mg et de 1200 mg.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité du vadadustat administré une fois par jour pour le traitement de l'anémie chez les patients adultes atteints de MRC ont été démontrées par rapport à la darbépoétine alfa dans des études de non-infériorité globales, multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées contre comparateur actif, ayant inclus 3923 patients dépendants de la dialyse et 3476 patients non dépendants de la dialyse.
• +Les patients avec un diagnostic de MRC-NDD et un DFGe > 60 ml/min/1,73 m2 basé sur l'équation de la créatinine de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration de 2009 lors de la sélection ont été exclus des études pivots.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit du vadadustat à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, soit de la darbépoétine alfa administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse conformément aux informations de prescription pendant 52 semaines afin d'évaluer les critères d'évaluation de l'efficacité. La titration de la dose du vadadustat a été effectuée par paliers de 150 mg jusqu'à une dose maximale de 600 mg pour atteindre le taux d'Hb cible pour les patients. Afin d'évaluer la sécurité à long terme, les patients ont poursuivi le traitement à l'étude après les 52 semaines jusqu'à ce que les critères d'évaluation de MACE, basés sur le temps jusqu'à l'événement, soient atteints. Dans chacune des études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d'Hb entre l'inclusion et la période d'évaluation principale (semaines 24 à 36). Le principal critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était la différence de la variation moyenne du taux d'Hb entre l'inclusion et la période d'évaluation secondaire (semaines 40 à 52). Le critère principal d'évaluation de la sécurité était le délai jusqu'au premier MACE. Un MACE était défini comme une mortalité de toute cause, un IM non létal ou un AVC non létal.
• +Traitement de l'anémie chez les patients dépendants de la dialyse
• +Deux études (INNO2VATE 1 et INNO2VATE 2) ont été menées chez des patients adultes atteints d'une maladie rénale chronique, dépendants de la dialyse, présentant des taux d'Hb à l'inclusion allant de 8,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et de 9,0 à 12,0 g/dl en dehors des États-Unis. L'étude INNO2VATE 1 a inclus des patients atteints d'une maladie rénale chronique incidente, dépendants de la dialyse, qui ont commencé un traitement par dialyse dans les 16 semaines suivant leur inclusion dans l'étude et qui n'avaient pas été traités précédemment par ASE, n'avaient auparavant utilisé un ASE que de manière limitée ou recevaient un ASE en traitement d'entretien. L'étude INNO2VATE 2 a inclus des patients qui étaient sous dialyse stable depuis plus de 12 semaines et qui étaient passés d'un traitement antérieur par ASE au vadadustat. Dans les deux études, le vadadustat n'était pas inférieur à la darbépoétine alfa en termes de correction et de maintien ou en termes de préservation des taux d'Hb dans les intervalles cibles spécifiques à chaque région (10,0 à 11,0 g/dl aux États-Unis et 10,0 à 12,0 g/dl en Europe et dans le reste du monde) aux semaines 24 à 36 et aux semaines 40 à 52 chez des patients adultes atteints de maladie rénale chronique dépendants de la dialyse et anémiques. Les résultats concernant les critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires sont présentés dans le Tableau 6. L'évolution du taux d'Hb au cours du traitement dans certaines études est présentée dans la Figure 1 et la Figure 2. Une analyse de différents sous-groupes constitués en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région n'a pas révélé de différences en termes de réponse au vadadustat au sein de ces sous-groupes.
• +Tableau 6 ÉTUDES INNO2VATE
• -Hb (g/dl) Vadadustat N = 181 Darbepoetin alfa N = 188 Vadadustat N = 1'777 Darbepoetin alfa N = 1'777
• -Mittelwert bei Baseline (SD) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83)
• -Primärer Endpunkt: Mittelwert in Wochen 24 bis 36 (SD) 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96)
• -Adjustierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline (LSM) [95%-KI] 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42]
• -Geschätzte Differenz zwischen den Therapien [95%-KI] Vadadustat – Darbepoetin alfa -0,31 [-0,53; -0,10] -0,17 [-0,23; -0,10]
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Mittelwert in Wochen 40 bis 52 (SD) 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98)
• -Adjustierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline (LSM) [95%-KI] 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48]
• -Geschätzte Differenz zwischen den Therapien [95%-KI] Vadadustat – Darbepoetin alfa -0,07 [-0,34; 0,19] -0,18 [-0,25; -0,12]
• -KI: Konfidenzintervall; LSM: Least Squares Mean, Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; SD: Standardabweichung
• +Hb (g/dl) Vadadustat N = 181 Darbépoétine alfa N = 188 Vadadustat N = 1777 Darbépoétine alfa N = 1777
• +Moyenne à l'inclusion (ET) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83)
• +Critère d'évaluation principal: moyenne aux semaines 24 à 36 (ET) 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96)
• +Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42]
• +Différence estimée entre les traitements [IC à 95%] vadadustat – darbépoétine alfa -0,31 [-0,53; -0,10] -0,17 [-0,23; -0,10]
• +Principal critère d'évaluation secondaire: moyenne aux semaines 40 à 52 (ET) 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98)
• +Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion (MMC) [IC à 95%] 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48]
• +Différence estimée entre les traitements [IC à 95%] vadadustat – darbépoétine alfa -0,07 [-0,34; 0,19] -0,18 [-0,25; -0,12]
• +IC: intervalle de confiance; MMC: moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; ET: écart-type
• -Abbildung 1: Mittelwert (+/-SD) der Veränderung des Hb-Werts (g/dl) gegenüber Baseline in Studie INNO2VATE 1 bei gelegentlicher Dialyse
• +Figure 1: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d'Hb (g/dl) par rapport à l'inclusion dans l'étude INNO2VATE 1 en cas de dialyse occasionnelle
• -Abbildung 2: Mittelwert (+/-SD) der Veränderung des Hb-Werts (g/dl) gegenüber Baseline in Studie INNO2VATE 2 bei vorherrschender Dialyse
• +Figure 2: Moyenne (+/-ET) de la variation du taux d'Hb (g/dl) par rapport à l'inclusion dans l'étude INNO2VATE 2 en cas de dialyse prédominante
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Vadadustat wird nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe rasch resorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma (Tmax) beträgt ca. 2 bis 3 Stunden. Nach wiederholter Gabe wurde keine relevante Akkumulation beobachtet.
• +Le vadadustat est rapidement absorbé après administration orale unique ou répétée. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation significative n'a été observée après administration répétée.
• -Vadadustat wird in hohem Masse an Proteine gebunden (≥99,5 % im menschlichen Plasma). Es findet keine Distribution von Vadadustat in Erythrozyten statt.
• -Metabolismus
• -Vadadustat wird vorrangig per Glucuronidierung durch UDP-Glucuronosyltransferase(UGT)-Enzyme zu O-Glucuronid-Konjugaten metabolisiert.
• -Elimination
• -Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit NDD-CKD ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit von 4,8 auf 7,9 Stunden zu verzeichnen. Bei Patienten, die eine chronische Hämodialyse erhielten, war die Halbwertszeit mit 9,2 Stunden nur geringfügig länger. Nach einmaliger oraler Gabe einer Dosis von 650 mg radioaktiv markiertem Vadadustat an gesunde Erwachsene wurden 85,9 % der Dosis wieder aufgefunden (58,9 % im Urin und 26,9 % im Stuhl). Weniger als 1 % des Vadadustats (unveränderte Form) wurden den Urin und ca. 9 % über den Stuhl ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) von Vadadustat ist linear und zeigte nach einmaliger Gabe von Dosen von 80 mg bis 1'200 mg einen dosisproportionalen Anstieg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Daten von 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) verzeichneten eine leichte Erhöhung der AUC (6 %), von der keine klinische Relevanz zu erwarten ist. Die Halbwertszeit und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Vadadustat waren bei Personen mit normaler Leberfunktion und Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar. Es wird jedoch empfohlen, Vadadustat in dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Vadadustat nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nahm die Clearance von Vadadustat mit sinkender geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ab, und bei Dialysepatienten war die Exposition um ca. das 2-Fache höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit DD-CKD waren mit Blick auf die Pharmakokinetik (Cmax, AUC oder mittlere Halbwertszeit) keine wesentlichen Unterschiede zu beobachten, wenn Vadadustat 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dialyse verabreicht wurde.
• -Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung und Körpergewicht
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (19 bis 104 Jahre), Geschlecht, ethnischer Abstammung oder Körpergewicht (47 bis 118 kg) auf die Pharmakokinetik von Vadadustat.
• -Eine Sensitivitätsanalyse für die Extremwerte des Körpergewichts (30,1 bis 204 kg) zeigte, dass der Algorithmus zur Dosistitration zu vorhergesagten Hb-Werten an den Grenzen des vorab festgelegten Fensters von 10 bis 12 g/dl führte. Daher wird keine Dosisanpassung bei Körpergewicht-Extremwerten vorgeschlagen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In präklinischen Studien wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden Todesfälle aufgrund von überschiessenden pharmakologischen Wirkungen wie Polycythämie und Hyperviskosität des Blutes beobachtet, die bei klinisch relevanten Dosen (ab der Exposition eines Vielfachen von 0,04 bis zur empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von 600 mg) zu Thrombosen und Organinfarkten führten.
• -Kanzerogenität
• -In Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei den höchsten getesteten Vadadustat-Dosen keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren). Die Exposition (AUC) bei Ratten bzw. Mäusen lag jedoch unterhalb der maximalen Humanexposition (MRHD) von 600 mg/kg so dass ein Malignitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann und die klinische Bedeutung derzeit noch unklar ist.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Toxizität in Bezug auf die embryofetale Entwicklung zeigen, dass Vadadustat, das trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurde, bei beiden Spezies bis zur höchsten getesteten Dosis, die dem 1,7- bzw. 0,16-fachen der menschlichen Exposition bei der Dosis von 600 mg (basierend auf die AUC bei MRHD in NDD-CKD Patienten), nicht teratogen war. Leichte Auswirkungen auf die Entwicklung waren lediglich bei der Ratte bei einer Dosis vom 1,7-Fachen der menschlichen Exposition bei einer Dosis von 600 mg zu verzeichnen. Diese zeigten sich in Form einer Abnahme des fetalen Körpergewichts um 6-7 % und einer erhöhten Inzidenz einer verminderten skelettalen Ossifikation, wobei beide dieser Effekte auf die Abnahme des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Muttertieren zurückgeführt wurden. In einer Dosisfindungsstudie an Ratten wurde bei Dosen, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten, ein Anstieg der Postimplantationsverluste unter ≥120 mg/kg/Tag und ein vermindertes fetales Körpergewicht unter 240 mg/kg/Tag festgestellt, aber keine Teratogenität.
• -An weiblichen und männlichen Ratten wurden mit Dosen von 40 bis 120 mg/kg/Tag Reproduktionstoxizitätsstudien zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Vadadustat hatte in diesen Studien keinen Einfluss auf die Fertilität oder Entwicklung der Nachkommen.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Eine 10-wöchige Studie zur Toxizität in juvenilen Ratten mit Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag ergab ausser den Ergebnissen über die Sicherheit, die bereits bei erwachsenen Ratten nach wiederholter Verabreichung von Vadadustat beobachtet wurden, keine neuen Erkenntnisse.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le vadadustat est lié aux protéines dans une proportion élevée (≥99,5% dans le plasma humain). Il n'y a pas de distribution de vadadustat dans les érythrocytes.
• +Métabolisme
• +Le vadadustat est métabolisé principalement en conjugués O-glucuronide par glucuroconjugaison induite par les enzymes UDP-glucuronosyltransférase (UGT).
• +Élimination
• +Par rapport aux volontaires sains, les patients atteints de NDD-CKD ont présenté une augmentation de la demi-vie moyenne, passant de 4,8 à 7,9 heures. Chez les patients sous hémodialyse chronique, la demi-vie n'était que légèrement plus longue (9,2 heures). Après administration orale unique d'une dose de 650 mg de vadadustat radiomarqué à des adultes en bonne santé, 85,9% de la dose ont été retrouvés (58,9% dans les urines et 26,9% dans les fèces). Moins de 1% du vadadustat (sous forme inchangée) a été excrété dans les urines et environ 9% dans les fèces.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique (ASC et Cmax) du vadadustat est linéaire et a montré une augmentation proportionnelle à la dose après administration unique de doses allant de 80 mg à 1200 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les données de 8 patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh) ont montré une légère augmentation de l'ASC (6%), qui ne devrait pas être cliniquement significative. La demi-vie et la clairance corporelle totale apparente du vadadustat étaient comparables chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez celles présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. Il est toutefois recommandé d'utiliser le vadadustat avec prudence dans ce groupe de patients. Le vadadustat n'a pas été étudié en cas d'atteinte sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique, non dépendants de la dialyse, la clairance du vadadustat a diminué avec la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), et chez les patients dialysés, l'exposition était environ 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients atteints de MRC-DD, aucune différence significative n'a été observée en termes de pharmacocinétique (Cmax, ASC ou demi-vie moyenne) lorsque le vadadustat a été administré 4 heures avant ou 2 heures après la dialyse.
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
• +Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'âge (19 à 104 ans), du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel (47 à 118 kg) sur la pharmacocinétique du vadadustat.
• +Une analyse de sensibilité effectuée pour les valeurs extrêmes du poids corporel (de 30,1 à 204 kg) a montré que l'algorithme de titration de la dose permettait d'obtenir des taux d'Hb prédits aux limites de la fenêtre prédéfinie de 10 à 12 g/dl. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est proposé pour des valeurs de poids corporel extrêmes.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Lors d'études précliniques, des décès ont été observés chez la souris, le rat, le lapin et le chien en raison d'effets pharmacologiques excessifs, tels que la polycythémie et l'hyperviscosité du sang, qui ont entraîné des thromboses et des infarctus d'organes à des doses cliniquement significatives (de la dose induisant une exposition multipliée par 0,04 jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 600 mg).
• +Carcinogénicité
• +Les études de carcinogénicité à long terme menées chez le rat (d'une durée de 2 ans) et la souris transgénique rasH2 (d'une durée de 6 mois) n'ont pas révélé de potentiel carcinogène aux plus fortes doses de vadadustat testées (pas de tumeurs liées au traitement). L'exposition (ASC) chez le rat ou la souris était toutefois inférieure à l'exposition humaine maximale (DMRH) de 600 mg/kg, de sorte qu'un risque de malignité ne peut être exclu et que la pertinence clinique n'est pas encore claire à l'heure actuelle.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Les études de toxicité relatives au développement embryofÅ“tal montrent que le vadadustat administré à des rates et des lapines gestantes n'a pas été tératogène chez les deux espèces jusqu'à la dose maximale testée, qui correspond respectivement à 1,7 et 0,16 fois l'exposition humaine à la dose de 600 mg (sur la base de l'ASC à la DMRH chez les patients atteints de MRC-NDD). De légers effets sur le développement ont été observés uniquement chez le rat à une dose équivalant à 1,7 fois l'exposition humaine à une dose de 600 mg. Ceux-ci se sont manifestés sous la forme d'une diminution de 6 à 7% du poids corporel du fÅ“tus et d'une augmentation de l'incidence d'une ossification squelettique réduite, les deux effets étant attribués à la diminution du poids corporel et de la prise alimentaire chez les femelles gestantes. Dans une étude de détermination de la dose effectuée chez le rat aux doses entraînant une toxicité maternelle significative, une augmentation des pertes post-implantation a été observée aux doses ≥120 mg/kg/jour, tandis qu'une diminution du poids corporel fÅ“tal a été constatée à la dose de 240 mg/kg/jour, mais aucune tératogénicité n'a été observée.
• +Des études de toxicité pour la reproduction portant sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce ainsi que sur le développement pré- et postnatal ont été menées chez des rats femelles et mâles avec des doses allant de 40 à 120 mg/kg/jour. Dans ces études, le vadadustat n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement de la descendance.
• +Tests de toxicité sur des animaux juvéniles
• +Une étude de toxicité d'une durée de 10 semaines menée chez des rats juvéniles avec des doses allant de 5 à 80 mg/kg/jour n'a pas apporté de nouveaux éléments en dehors des résultats sur la sécurité déjà observés chez les rats adultes après administration répétée de vadadustat.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
• -Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés, 2 plaquettes thermoformées [A]
• +Emballage de 98 comprimés pelliculés, 7 plaquettes thermoformées [A]
• -Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
• -Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés, 2 plaquettes thermoformées [A]
• +Emballage de 98 comprimés pelliculés, 7 plaquettes thermoformées [A]
• -Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
• -Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Salmon Pharma GmbH, Basel
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés, 2 plaquettes thermoformées [A]
• +Emballage de 98 comprimés pelliculés, 7 plaquettes thermoformées [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Salmon Pharma GmbH, Bâle
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023