• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten:
• -Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000, talcum.
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten:
• -Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten:
• -Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000, ferri oxidum flavum (E172), talcum.
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten:
• -Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum flavum (E172).
• +Excipients
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés:
• +Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, talcum.
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés:
• +Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum rubrum (E 172).
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés:
• +Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, ferri oxidum flavum (E 172), talcum.
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés:
• +Cellulosum microcristallinum, crospovidonum (typum A), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum flavum (E 172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der essentiellen Hypertonie.
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten, die bereits Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Amlodipin Valsartan HCT Viatris beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.
• -Patienten, welche Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Amlodipin Valsartan HCT Viatris umgestellt werden.
• -Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin Valsartan HCT Viatris beträgt 10/320/25 mg (2 Tabletten Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg).
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthält 5 mg Amlodipin. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Thiazid-Diuretika sind als Monotherapie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) unwirksam, sie können jedoch bei Anwendung mit der gebotenen Vorsicht in Kombination mit einem Schleifendiuretikum auch bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min von Nutzen sein.
• -Ältere Patienten
• -Auf Grund des Amlodipins, welches in Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Biliäre Zirrhose oder Cholestase.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris est indiqué pour les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une bithérapie.
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris est indiqué en traitement de remplacement chez les patients recevant déjà du valsartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés aux mêmes dosages.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Lors du passage d'une bithérapie à Amlodipin Valsartan HCT Viatris, la dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris à 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg ou 10 mg/160 mg/25 mg par jour.
• +Les patients recevant du valsartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent passer à la dose correspondante d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris.
• +La dose maximale recommandée d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris est de 10/320/25 mg (2 comprimés d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg).
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être pris avec un peu d'eau, pendant les repas ou en dehors des repas.
• +Concernant l'arrêt des bêtabloquants, cf. «Mises en garde et précautions».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).
• +Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Amlodipin Valsartan HCT Viatris est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les diurétiques thiazidiques sont inefficaces en monothérapie dans le cas de l'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min); cependant, lorsqu'ils sont utilisés avec prudence, ils peuvent être utiles en association avec un diurétique de l'anse, même chez les patients présentant un DFG <30 ml/min.
• +Patients âgés
• +En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Amlodipin Valsartan HCT Viatris, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'un des principes actifs, à d'autres dérivés des sulfonamides ou à l'un des excipients.
• +Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).
• +Cirrhose biliaire ou cholestase.
• -Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• -Kombination von Amlodipin Valsartan HCT Viatris mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1.73 m2).
• -Schwere Hypotonie.
• -Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
• -Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
• -Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»
• -Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
• -In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer unkomplizierter Hypertonie wurde eine übermässige Hypotonie einschliesslich orthostatischer Hypotonie bei 1.7% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, bei 1.8% mit Valsartan/HCT 320/25 mg, bei 0.4% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg und bei 0.2% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg beobachtet.
• -Bei übermässiger Hypotonie unter Amlodipin Valsartan HCT Viatris sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.
• -Serumelektrolyte
• -Gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Elektrolyte
• -Kalium
• -Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden soll eine Hypokaliämie korrigiert werden. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Amlodipin Valsartan HCT Viatris einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker enthält, sollte die Substitution von Kalium mit ausgesprochener Vorsicht erfolgen. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
• -Natrium
• -Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Ãœberwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
• -Kalzium
• -Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Ãœberwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
• -Volumenmangel
• -Bei Patienten mit schwerem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Amlodipin Valsartan HCT Viatris eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
• -Amlodipin – Valsartan - Hydrochlorothiazid
• -In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium <3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
• -In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.
• -Absetzen eines Beta-Blockers
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.
• -Patienten mit Nierenarterienstenose
• -Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Amlodipin Valsartan HCT Viatris, daher sollte Amlodipin Valsartan HCT Viatris mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Ãœberwachung dieser Patienten empfohlen.
• -Patienten mit Nierentransplantation
• -Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Angioödem
• -Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Ãœberwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Amlodipin Valsartan HCT Viatris darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt
• -Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
• -Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• -Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris
• -Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amlodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.
• -Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
• -Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin angewendet wird.
• -Systemischer Lupus erythematodes
• -Unter Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes beobachtet.
• -Metabolische Störungen
• -Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz verschlechtern und den Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen.
• -Metabolische Effekte
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
• -Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt. Bei Auftreten von Hyperkalzämie sind zusätzliche diagnostische Abklärungen erforderlich.
• -Sonstiges
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
• -Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• -Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
• -Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• -In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Klinische Pharmakologie»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• -Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Valsartan – Hydrochlorothiazid: Interaktionen, die beide Komponenten betreffen
• +Angioedème héréditaire ou oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Association d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de types 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG estimée <60 ml/min/1.73 m²).
• +Hypotension grave.
• +État de choc (y compris choc cardiogénique).
• +Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de grade plus élevé).
• +Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable suite à un infarctus du myocarde aigu.
• +Mises en garde et précautions
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): cf. «Interactions»
• +Patients présentant une hyponatrémie et/ou une hypovolémie
• +Dans une étude contrôlée réalisée chez des patients atteints d'une hypertension modérée à sévère non compliquée, une hypotension excessive, y compris une hypotension orthostatique, a été observée chez 1.7% des patients traités par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, chez 1.8% de ceux traités par valsartan/HCT 320/25 mg, chez 0.4% de ceux traités par amlodipine/valsartan 10/320 mg et chez 0.2% de ceux traités par HCT/amlodipine 25/10 mg.
• +En cas d'hypotension excessive sous Amlodipin Valsartan HCT Viatris, le patient doit être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion i.v. de solution saline. Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.
• +Electrolytes sériques
• +L'administration concomitante de produits à base de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments salins contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (p.ex. héparine) doit se faire avec prudence.
• +Electrolytes
• +Potassium
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s'accompagnant d'une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie.
• +Une hypokaliémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par des thiazides. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokaliémie. Amlodipin Valsartan HCT Viatris contenant un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II, la substitution de potassium doit être réalisée avec une prudence extrême. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre électrolytique.
• +Sodium
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être administrés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.
• +Calcium
• +Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation du calcium sérique. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration sérique de calcium est nécessaire.
• +Hypovolémie
• +Chez les patients présentant une hypovolémie sévère, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Amlodipin Valsartan HCT Viatris. Une hypovolémie existante doit être corrigée avant le début du traitement.
• +Amlodipine – valsartan – hydrochlorothiazide
• +Dans l'étude contrôlée, réalisée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, la fréquence de l'hypokaliémie (kaliémie <3.5 mmol/l) à un moment quelconque a été de 9.9% avec amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, de 24.5% avec HCT/amlodipine 25/10 mg, de 6.6% avec valsartan/HCT 320/25 mg et de 2.7% avec amlodipine/valsartan 10/320 mg. Un patient (0.2%) du groupe amlodipine/valsartan/HCT et un patient (0.2%) du groupe HCT/amlodipine ont arrêté le traitement en raison d'une hypokaliémie. L'incidence de l'hyperkaliémie (kaliémie >5.7 mmol/l) a été de 0.4% avec amlodipine/valsartan/HCT contre 0.2–0.7% avec les bithérapies.
• +Dans l'étude contrôlée, les effets opposés du valsartan 320 mg et de l'hydrochlorothiazide 25 mg sur la kaliémie se sont à peu près compensés chez de nombreux patients, tandis que l'un ou l'autre effet a prédominé chez d'autres.
• +Arrêt d'un traitement par bêtabloquant
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• +Patients atteints d'une sténose de l'artère rénale
• +Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris, Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +Patients ayant subi une transplantation rénale
• +À l'heure actuelle, il n'existe pas de données concernant la sécurité d'emploi d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris chez les patients qui ont bénéficié récemment d'une transplantation rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose d'aucune expérience en cas de trouble de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi») et les patients atteints d'affections biliaires obstructives. Contenant comme principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être administré avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Angioedème
• +Des angioedèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioedèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angioedème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Amlodipin Valsartan HCT Viatris ne doit plus leur être administré.
• +Patients présentant une insuffisance cardiaque et des antécédents d'infarctus du myocarde
• +De manière générale, les antagonistes du calcium, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade III–IV selon la classification de la NYHA).
• +Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• +Risque d'infarctus du myocarde ou aggravation d'une angine de poitrine
• +Une aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• +Sténose de la valve aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive
• +Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
• +Lupus érythémateux disséminé
• +Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été observées au cours d'un traitement par diurétiques thiazidiques, y compris par hydrochlorothiazide.
• +Troubles métaboliques
• +Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent altérer la tolérance au glucose et augmenter le taux sérique de cholestérol et de triglycérides.
• +Effets métaboliques
• +En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Amlodipin Valsartan HCT Viatris peut augmenter la concentration sérique de l'acide urique, provoquer ou aggraver des hyperuricémies et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
• +Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes ont été constatées lors d'un traitement à long terme par des thiazides chez certains patients présentant une hypercalcémie et une hypophosphatémie. La survenue d'une hypercalcémie impose un bilan diagnostique complémentaire.
• +Effets divers
• +La survenue de réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide est plus probable chez les patients allergiques et asthmatiques.
• +Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• +Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• +Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM)
• +Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été observée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• +Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Interactions
• +Valsartan – Hydrochlorothiazide: Interactions concernant les deux composants
• -Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Amlodipin Valsartan HCT Viatris auftreten:
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris erhöht sein. Die genaue Ãœberwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
• -Amlodipin
• -Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
• -Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
• -Valsartan
• -Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.
• -Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
• -Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• -Hydrochlorothiazid
• -Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).
• -Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide einschliesslich Hydrochlorothiazid verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curare-Derivaten.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Cox-2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (z.B. Salizylsäurederivate oder Indomethacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziden abschwächen. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann es zum akuten Nierenversagen kommen.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verstärkt werden.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antidiabetische Arzneimittel: Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann sich auf Grund der hyperglykämischen Wirkung von Hydrochlorothiazid als notwendig erweisen.
• -Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich wegen der Abnahme der gastrointestinalen Peristaltik und der verlangsamten Entleerung des Magens. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
• -Methyldopa: Es gibt Literaturberichte über hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.
• -Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• -Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann den Anstieg des Serum-Kalziums verstärken.
• -Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für Hyperurikämie und Gicht-artige Komplikationen erhöhen.
• -Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
• -Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
• -Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen von Amantadin vergrössern.
• -Diazoxid: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid steigern.
• -Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.
• -Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
• -Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
• -Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
• -In-vitro-Studien
• -Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• -Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
• -Enzyminhibitoren
• -Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)
• -Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-lnhibitoren
• -mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus. Temsirolimus und Everolimus. sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.
• -Andere Interaktionen
• -Wirkung von Amlodipin Valsartan HCT Viatris auf andere Arzneimittel
• -Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
• -In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.
• -Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.
• -Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
• -Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
• -Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
• -Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
• -Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
• -Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten. die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin Valsartan HCT Viatris
• -Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
• -CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
• -CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
• -Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
• -Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (in Amlodipin Valsartan HCT Viatris enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• -Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
• -Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko für Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.
• -Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, die beim Erwachsenen aufgetreten sind. Hydrochlorothiazid kann - wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
• -Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Amlodipin Valsartan HCT Viatris von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Amlodipin Valsartan HCT Viatris unverzüglich beendet werden.
• -Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist die Einnahme von Amlodipin Valsartan HCT Viatris während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
• -Häufigkeiten
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Drehschwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.
• -Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Pollakisurie.
• -Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Oedeme.
• -Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure.
• -In einer kontrollierten, klinischen Studie über 8 Wochen waren die Laborwertveränderungen unter Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid geringfügig und gemäss dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus der Einzelwirkstoffe. Valsartan in der Dreifachkombination schwächt den hypokaliämischen Effekt von Hydrochlorothiazid ab.
• -Zusätzliche Information zu den Einzelwirkstoffen
• -Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in der Studie mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:
• -Amlodipin
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Hyperglykämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst).
• -Selten: Verwirrung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien.
• -Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
• -Sehr selten: Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Wallungen.
• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Rhinitis, Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Ãœbelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
• -Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.
• -Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria.
• -Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.
• -Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ödeme.
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• -Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
• -Valsartan
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: virale Infektionen.
• -Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
• -Sehr selten: Rhinitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Neutropenie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Kaliumspiegel im Blut erhöht.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: verminderte Libido.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: posturale Benommenheit.
• -Selten: Benommenheit.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem.
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Arthralgien.
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Sehr selten: fötale Komplikationen.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wurde jahrelang in grossem Umfang und manchmal in höheren Dosen als in Amlodipin Valsartan HCT Viatris verwendet. Unter Monotherapie mit Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.
• -Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte.
• -Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie.
• -Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.
• -Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Schlafstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• -Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Arrhythmien.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: leichte Ãœbelkeit und Erbrechen.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Cholestase oder Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag.
• -Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
• -Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Impotenz.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Ãœberdosierung mit Amlodipin Valsartan HCT Viatris vor. Das stärkste Symptom einer Ãœberdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Ãœberdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Ãœber eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Eine Ãœberdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
• -Bei einer Ãœberdosierung mit Hydrochlorothiazid können Ãœbelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten.
• -Behandlung
• -Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Ãœberdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Ãœberwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
• -Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen.
• -Wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte, kann das Induzieren von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.
• -In allen Fällen einer Ãœberdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Ãœberwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
• -Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les interactions susceptibles de survenir lors de l'utilisation des deux composants (valsartan et/ou hydrochlorothiazide) d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris sont les suivantes:
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clearance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des antiinflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration concomitante.
• +Valsartan
• +Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• +Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• +On ne dispose d'aucune expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium. Des contrôles réguliers du taux de lithium sérique sont par conséquent recommandés lors de l'administration concomitante de lithium et de valsartan.
• +Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Le valsartan, un composant d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris, doit être administré dans de tels cas avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.
• +Hydrochlorothiazide
• +Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR).
• +Relaxants des muscles squelettiques: les thiazides, dont l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des relaxants des muscles squelettiques tels que les dérivés du curare.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de la COX-2: l'administration concomitante d'antiinflammatoires non stéroïdiens (p.ex. dérivés de l'acide salicylique ou indométhacine) peut diminuer l'action diurétique et antihypertensive des thiazides. En cas d'hypovolémie simultanée, une insuffisance rénale aiguë peut se produire.
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être renforcé par l'administration concomitante d'autres diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium: l'administration concomitante de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Glucosides cardiotoniques (digitaliques): une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquées par des thiazides peuvent favoriser des arythmies induites par les digitaliques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Antidiabétiques: les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• +Anticholinergiques: les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement à cause de la diminution du péristaltisme gastrointestinal et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Méthyldopa: une anémie hémolytique a été rapportée dans la littérature lors de l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
• +Résines échangeuses d'ions: la cholestyramine ou le colestipol diminuent la résorption des diurétiques thiazidiques, y compris de l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• +Vitamine D: l'administration de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou des sels de calcium peut accentuer l'augmentation du calcium sérique.
• +Ciclosporine: le traitement concomitant par la ciclosporine et l'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
• +Sels de calcium: en raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium, l'utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie.
• +Allopurinol: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Amantadine: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
• +Diazoxide: le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
• +Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): le traitement concomitant par des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.
• +Alcool, barbituriques ou narcotiques: l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques ou de narcotiques peut aggraver une hypotension orthostatique.
• +Amines hypertensives: l'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.
• +Dantrolène (perfusion): lors d'expérimentations animales, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire en rapport avec une hyperkaliémie ont été observés suite à l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risqué d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter d'administrer de manière concomitante des antagonistes du calcium tels que l'amlodipine aux patients chez qui un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités en raison d'une hyperthermie maligne.
• +Études in vitro
• +Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. C'est pourquoi l'exposition systémique au valsartan peut augmenter lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 (rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (ritonavir).
• +On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène:
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of Rapamycin)
• +Les inhibiteurs de mTOR tels que, p.ex. le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Autres interactions
• +Effet d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris sur d'autres médicaments
• +Effets de l'amlodipine sur d'autres principes actifs
• +Les essais in vitro réalisés avec du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
• +Atorvastatine: l'administration concomitante de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• +Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a conduit à une augmentation de l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• +Digoxine: les essais chez des sujets sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de la digoxine.
• +Éthanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• +Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• +Ciclosporine: des études pharmacocinétiques réalisées avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• +Tacrolimus: lors de l'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque accru de taux accrus de tacrolimus dans le sang. Pour éviter que le tacrolimus ne soit toxique, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus.
• +Effet d'autres médicaments sur Amlodipin Valsartan HCT Viatris
• +Effets d'autres substances actives sur l'amlodipine
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à l'augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4, les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• +Cimétidine: l'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin Valsartan HCT Viatris) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison pourrait être un polymorphisme génétique de CYP3A4 qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée sur 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration concomitante d'antiacides contenant de l'aluminium/du magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fÅ“tus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fÅ“tus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• +Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombopénie chez le fÅ“tus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• +Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Amlodipin Valsartan HCT Viatris ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Au cas où une grossesse est diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris doit être immédiatement arrêtée.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +Allaitement
• +On ignore si le valsartan et/ou l'amlodipine sont excrétés dans le lait maternel. Le valsartan a été excrété dans le lait maternel chez le rat. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, la prise d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris pendant l'allaitement est contre-indiquée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.
• +Effets indésirables
• +La sécurité d'emploi de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée lors de l'administration de la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, menée chez 2271 patients dont 582 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide. Sous la triple association, aucun événement indésirable nouveau ou inattendu par rapport aux effets connus des principes actifs isolés n'a été rapporté. Lors d'un traitement à long terme, aucun autre risque que ceux déjà connus n'a été observé. L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été bien tolérée, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance ethnique.
• +Fréquences
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypokaliémie.
• +Occasionnels: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, prise de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie, troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, dysgueusie, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncope.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: troubles visuels.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges rotatoires.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, phlébite, thrombophlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux, dyspnée, irritations de la gorge.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: dyspepsie.
• +Occasionnels: gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, odeur de l'haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash cutané, érythème.
• +Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgies, douleurs des extrémités.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: pollakiurie.
• +Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: dysfonction érectile.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, oedèmes.
• +Occasionnels: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleur thoracique non cardiaque.
• +Investigations
• +Occasionnels: augmentation de l'azote uréique sanguin (BUN), augmentation de l'uricémie.
• +Dans une étude clinique contrôlée d'une durée de 8 semaines, les modifications biologiques survenues sous l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été minimes et conformes au mécanisme d'action pharmacologique des principes actifs isolés. Dans l'association triple, le valsartan diminue l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide.
• +Information supplémentaires sur les principes actifs isolés
• +Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans l'étude réalisée avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, mais sont survenus au cours du traitement par les principes actifs isolés.
• +Amlodipine
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: hyperglycémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris peur).
• +Rares: confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: envie de dormir, vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: tremblements, hypoesthésie, dysgueusies, syncope, hypoesthésies, paresthésies.
• +Très rares: neuropathie périphérique, hypertension.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: déficiences visuelles (y compris diplopie).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphène.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire).
• +Très rares: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées de chaleur.
• +Occasionnels: hypotension.
• +Très rares: vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: rhinite, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes d'aller à la selle (y compris diarrhée et constipation).
• +Occasionnels: vomissements, bouche sèche.
• +Très rares: gastrite, hyperplasie gingivale, pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: augmentation des enzymes hépatiques, y compris bilirubine sérique élevée, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, rash, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• +Très rares: angioedème, érythème polymorphe, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• +Occasionnels: arthralgies, myalgies, dorsalgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: gynécomastie, impuissance.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: oedèmes.
• +Fréquents: fatigue, asthénie.
• +Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
• +Investigations
• +Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
• +Valsartan
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections virales.
• +Occasionnels: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite.
• +Très rares: rhinite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: neutropénie.
• +Très rares: thrombopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: taux de potassium dans le sang augmenté.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: diminution de la libido.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges positionnels.
• +Rares: sensation de vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• +Très rares: arythmies cardiaques.
• +Affections vasculaires
• +Très rares: vascularite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: angioedème, rash, exanthème.
• +Fréquence inconnue: dermite bulleuse.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: arthralgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très rares: complications fÅ“tale.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide a été utilisé à large échelle pendant de nombreuses années et parfois à des doses plus élevées que celles contenues dans Amlodipin Valsartan HCT Viatris. Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les diurétiques thiazidiques utilisés en monothérapie, y compris l'hydrochlorothiazide:
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquence indéterminée: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: thrombopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• +Très rares: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: vascularite nécrosante, réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: (surtout en cas des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• +Fréquents: hyponatrémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie.
• +Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, dégradation de l'équilibre métabolique d'un diabète.
• +Très rares: alcalose hypochlorémique.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Rares: céphalées, vertiges, dépression.
• +Affections oculaires
• +Rares: troubles visuels, surtout dans les premières semaines du traitement.
• +Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.
• +Affections cardiaques
• +Rares: arythmies.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisée par la prise d'alcool, des anesthésiques ou des sédatifs.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, oedème pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées légères et vomissements.
• +Rares: douleurs abdominales, constipation et diarrhée.
• +Très rares: pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: cholestase ou ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: urticaire et autres formes d'éruption.
• +Rares: réactions de photosensibilité.
• +Très rares: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: impuissance.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation. Ces effets ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème polymorphe, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• +Description de certains effets indésirables
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Amlodipin Valsartan HCT Viatris. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage avec l'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et potentiellement prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc dont l'issue est fatale a été décrite.
• +Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une envie de dormir une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et des spasmes musculaires peuvent survenir.
• +Traitement
• +Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la quantité d'urine.
• +Un vasoconstricteur peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la pression sanguine, à condition qu'il n'existe pas de contre-indication à son emploi. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut favoriser une inversion de l'inhibition des canaux calciques.
• +Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• +Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• +L'élimination du valsartan et de l'amlodipine par hémodialyse est improbable, l'hydrochlorothiazide est dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: den Kalzium-Antagonisten Amlodipin, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt einen additiven antihypertensiven Effekt.
• -Amlodipin
• -Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.
• -Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.
• -Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
• -Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.
• -Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.
• -Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion und die atrioventrikuläre Ãœberleitung bei gesunden Tieren und Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf diese elektrokardiographischen Parameter.
• -Valsartan
• -Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
• -Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
• -Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.
• -Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• -Hydrochlorothiazid (HCT)
• -Wirkort der Thiazid-Diuretika ist vorwiegend der distale Tubulus contortus in der Nierenrinde. Es wurde dort ein Rezeptor hoher Affinität als primäre Bindungsstelle der Thiazide nachgewiesen. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Symporters für Na+ und Cl-, möglicherweise durch Kompetition um die Bindungsstelle für Cl-, was zur Inhibition der Rückresorption von Na+ und Cl- und verstärkter Ausscheidung dieser Elektrolyte führt. Indirekt wird das Plasmavolumen vermindert, mit daraus sich ergebender Zunahme der Plasmarenin-Aktivität, der Aldosteron-Sekretion und des Kaliumverlusts im Urin sowie Abnahme des Serum-Kaliums.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Angaben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
• -Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei hypertonen Patienten untersucht. Insgesamt 2'271 Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer/diastolischer Blutdruck 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, Valsartan/HCT 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCT/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie war die Wirkstoffkombination niedriger dosiert, in der zweiten Woche wurden die Patienten auf die volle Dosis eingestellt. Insgesamt 55% der Patienten waren männlich, 14% waren 65 Jahre alt oder älter, 72% kaukasisch und 17% schwarzer Hautfarbe.
• -In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mmHg mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
• -Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin.
• -Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid.
• -Langzeitdaten
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris associe trois principes actifs antihypertenseurs dont les mécanismes d'action se complètent pour contrôler la tension artérielle des patients hypertendus: l'amlodipine (un antagoniste du calcium), le valsartan (un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) et l'hydrochlorothiazide (un diurétique thiazidique). L'association de ces principes actifs a un effet antihypertenseur additionnel.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cÅ“ur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du débit de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.
• +Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• +L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nÅ“ud sino-auriculaire ni la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.
• +Valsartan
• +Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des mécanismes connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients ayant reçu du valsartan, chez 19.0% des patients ayant reçu un diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• +Le valsartan diminue la tension artérielle des patients hypertendus sans toutefois influencer leur fréquence cardiaque.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagnée d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• +Hydrochlorothiazide ( HCT)
• +Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tubule contourné distal du cortex rénal. Un récepteur de forte affinité représentant le site de liaison primaire des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du symport de Na+ et Cl-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na+ et de Cl- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution du potassium sérique.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune information disponible.
• +Efficacité clinique
• +Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
• +L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% étaient des Noirs.
• +Dans la 8e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 mmHg avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles, quant à la diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximum est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. Un contrôle de la tension artérielle (<140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide que par chacune des trois associations doubles (45–54%).
• +Des mesures ambulatoires de la pression artérielle chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide par rapport aux associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.
• +L'âge, le sexe et l'appartenance ethnique n'ont eu aucune influence significative sur la réponse thérapeutique obtenue avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide.
• +Données à long terme
• +Cancer de la peau non mélanome
• +Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23–1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68–4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63 067 personnes de la population témoin ont été comparés entre eux en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7–2.6) à 3.9 (3.0–4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté à 7.7 (5.7–10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Pharmacocinétique
• -Amlodipin
• -Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Amlodipine
• +Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• -Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (tmax = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• +Hydrochlorothiazide
• +Après administration orale, l'absorption de l'hydrochlorothiazide est rapide (tmax d'environ 2 h). Par rapport à une prise à jeun, la prise pendant les repas peut entraîner aussi bien une augmentation qu'une diminution de la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide. L'influence de la prise alimentaire est cependant faible et n'a guère de pertinence clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 70%.
• -Amlodipin
• -Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
• +Amlodipine
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
• -Valsartan wird stark (zu 94 - 97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.
• -Hydrochlorothiazid
• -Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.
• -Metabolismus
• -Amlodipin
• -Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.
• -Valsartan
• -Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Amlodipin
• -Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
• -Valsartan
• -Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2l/h.
• -Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bleibt bei wiederholter Gabe unverändert und bei Dosierung einmal täglich kumuliert es minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit 6-15 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.
• -Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
• -Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Amlodipin, Valsartan und HCT aus Amlodipin Valsartan HCT Viatris sind gleich wie nach Verabreichung der Einzelsubstanzen.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).
• -Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Amlodipin Valsartan HCT Viatris sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als GFR) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz.
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• -Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Amlodipin Valsartan HCT Viatris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.
• -Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.
• -Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Amlodipin Valsartan HCT Viatris.
• -Präklinische Daten
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
• -Die Kombination Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität getestet, da es keinen Hinweis auf Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln gab, die schon seit langer Zeit auf dem Markt sind. Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid sind aber individuell auf Mutagenität und Karzinogenität getestet worden und das Ergebnis war negativ.
• -Amlodipin
• -Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.
• -Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
• -Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• -Valsartan
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, und abgesehen von Fetotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 – 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Karzinogenität und Reproduktionsleistung getestet.
• -Mutagenität
• -Valsartan
• -In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -Karzinogenität
• -Valsartan
• -Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
• -Reproduktionstoxizität
• -Valsartan
• -Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• -Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Ãœberlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin
• -Die Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin wurden in präklinischen Sicherheitsstudien dokumentiert. Die Ergebnisse der Toxizitätsstudien waren mit denjenigen vergleichbar, in denen beide Arzneimittel einzeln verabreicht wurden. Es traten keine neuen Toxizitäten auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40 à 70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.
• +Métabolisme
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) dans le foie en métabolites inactifs. Le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme.
• +Valsartan
• +Le valsartan n'est que très faiblement métabolisé.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé.
• +Élimination
• +Amlodipine
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.
• +Valsartan
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h.
• +Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• +Hydrochlorothiazide
• +La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide reste inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime lors d'une prise quotidienne unique. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines sous forme de principe actif inchangé. L'élimination est biphasique avec une demi-vie terminale de 6 à 15 heures. La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est effectuée par une filtration passive et par une sécrétion active dans le tubule.
• +Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide
• +La vitesse et l'importance de l'absorption de l'amlodipine, du valsartan et de l'HCTZ présents dans Amlodipin Valsartan HCT Viatris sont identiques à celles observées après l'administration des composants isolés.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le valsartan, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide présentent une pharmacocinétique linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).
• +Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde de précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le DFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients insuffisants rénaux légers à modérés, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.
• +La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Amlodipin Valsartan HCT Viatris chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• +Patients âgés
• +La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients jeunes et les patients âgés. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
• +L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée.
• +La concentration d'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est beaucoup plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'enfant pour Amlodipin Valsartan HCT Viatris.
• +Données précliniques
• +Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (), n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
• +Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• +Amlodipine
• +Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales chez les souris étaient comparables à la dose maximale recommandée chez l'être humain, soit 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg, et chez les rats, les doses maximales étaient deux fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
• +Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles 64 jours et femelles 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).
• +Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes concernées respectives de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• +Valsartan
• +Sur la base des études classiques visant à évaluer la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fÅ“tale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'être humain.
• +Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fÅ“totoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Hydrochlorothiazide
• +Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de performance de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.
• +Mutagénicité
• +Valsartan
• +Dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• +Carcinogénicité
• +Valsartan
• +Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
• +Hydrochlorothiazide
• +D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Valsartan
• +Le valsartan n'a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour.
• +Au cours des études sur le développement embryofÅ“tal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fÅ“totoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan 600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +Profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine
• +Les profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine ont été documentés dans des études précliniques de sécurité. Les résultats des études de toxicité ont été comparables à ceux observés lorsque les deux médicaments ont été administrés séparément. Aucune nouvelle toxicité n'est survenue.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten 98 (Kalenderpackung) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Stand der Information
• -September 2020.
• -[Version 101 D]
• +Présentation
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/12.5 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier) [B]
• +Amlodipin Valsartan HCT Viatris 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2020.
• +[Version 101 F]