• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Abirateronacetat.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Acétate d'abiratérone.
• +Excipients
• -Jede Filmtablette enthält 10,2 mg Natrium und 68 mg Lactose.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 10.2 mg de sodium et 68 mg de lactose.
• -Jede Filmtablette enthält 21,4 mg Natrium und 136 mg Lactose.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 21.4 mg de sodium et 136 mg de lactose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.
• -Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.
• -Zur Behandlung in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisikometastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Abirateron Viatris beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder eine 1000 mg Filmtablette) verabreicht als tägliche Einmalgabe.
• -Dosierung von Prednison oder Prednisolon
• -Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Viatris mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.
• -Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Viatris mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.
• -Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
• -Empfohlene Ãœberwachung
• -Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Viatris, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum- Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.
• -Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Viatris eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.
• -Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Viatris soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.
• -Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Viatris, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ãœber die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Viatris sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20x über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Viatris abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Viatris behandelt werden.
• -Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Viatris eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Viatris abzusetzen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
• -Frauen
• -Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.
• -Art der Anwendung
• -Abirateron Viatris darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.
• -Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.
• -Abirateron Viatris darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die 500 mg Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Abirateron Viatris 1000 mg Filmtabletten können geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken zu erleichtern.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.
• -·Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).
• -·Abirateron Viatris mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Ãœberschusses
• -Abirateron Viatris kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.
• -Abirateron Viatris sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.
• -Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Viatris soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron-Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.
• -Diuretika sollten mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere Kalium senkende Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten. Antihypertonika wie ACE Hemmer und Angiotensin II Antagonisten sind ebenfalls mit Vorsicht zu verabreichen. Betablocker können durch Beeinflussung der Leberdurchblutung Einfluss auf die Wirkung von Abirateron haben.
• -Hepatotoxizität
• -In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Viatris, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Viatris sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Viatris kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
• -Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20x die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Viatris abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Viatris behandelt werden.
• -Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen
• -Vorsicht ist geboten und eine Ãœberwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Viatris ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Viatris Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Ãœberschusses»).
• -Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.
• -Knochendichte
• -Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Viatris in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.
• -Hypoglykämie
• -Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Abirateron erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen» – «Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel»).
• -Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.
• -Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol
• -Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.
• -Anwendung mit Chemotherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron Viatris mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Viatris abgebrochen werden.
• -Einfluss auf die Skelettmuskulatur
• -Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Abirateron behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Abirateron reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.
• -Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Viatris vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
• -Anwendung in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223)
• -Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.
• -Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Viatris in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.
• -Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Abirateron Viatris nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Gabe von Abirateron zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Viatris darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abirateron
• -Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron- Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
• -Einfluss von Abirateron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In vitro ist Abirateron ein starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C8 sowie ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19. In vitro sind die Hauptmetaboliten von Abirateron Inhibitoren von CYP2C8. In vitro zeigten Abirateron und dessen Hauptmetaboliten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.
• -Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC24 h von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Viatris mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.
• -Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.
• -In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron Viatris angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).
• -Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Viatris wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Abirateron Viatris ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Viatris darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Stoffwechselprodukte im Sperma vorhanden sind. In jedem Fall sollte ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
• -Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Viatris darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Viatris die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In einer kombinierten Analyse von Phase-3-Studien mit Abirateron traten bei ≥10% Patienten die unerwünschten Wirkungen Hypertonie, periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, und erhöhte Aspartataminotransferase und/oder erhöhte Alaninaminotransferase auf.
• -Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Angabe der Häufigkeitskategorien der nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen beruht auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).
• -Häufig: Sepsis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion* (schwere allergische Reaktionen, die insbesondere, aber nicht ausschliesslich, Schluck- oder Atemschwierigkeit, geschwollenes Gesicht, geschwollene Lippen oder Zunge, geschwollener Rachen oder juckender Hautauschlag (Urtikaria) enthalten).
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).
• -Häufig: Hypertriglyceridämie.
• -Nicht bekannt: Hypoglykämie.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.
• -Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes (beobachtet bei Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung litten).
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Allergische Alveolitis.*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe.
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).
• -Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Hämaturie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4:<1%).
• -* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302. Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.
• -Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).
• -Kardiovaskuläre Reaktionen
• -Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Arrhythmien 9,5% vs. 7,0% (Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%), Angina pectoris 1,7% vs. 0,8% und Herzversagen 2,6% vs. 0,9%.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte Abirateron Viatris abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Ãœberwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Abirateron Viatris est indiqué en association avec les agonistes de la LH-RH et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate en progression chez des patients déjà traités par docétaxel.
• +Pour le traitement en association avec des agonistes de la LH-RH et avec de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement du carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, chez des patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, après échec d'un traitement par suppression androgénique et chez lesquels une chimiothérapie n'est pas indiquée cliniquement.
• +Pour le traitement en association avec de la prednisone ou de la prednisolone et un traitement par suppression androgénique (ADT) chez des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque nouvellement diagnostiqué (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée d'Abirateron Viatris est de 1000 mg (deux comprimés pelliculés à 500 mg ou un comprimé pelliculé à 1000 mg) en une seule prise quotidienne.
• +Posologie de la prednisone ou de la prednisolone
• +En cas de carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC), Abirateron Viatris est utilisé avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.
• +En cas de carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), Abirateron Viatris est utilisé avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.
• +Une castration médicale au moyen d'un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH) doit être poursuivie pendant le traitement des patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.
• +Surveillance recommandée
• +Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Abirateron Viatris, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. La pression artérielle, le taux de potassium sérique et une éventuelle rétention hydrique doivent être contrôlés une fois par mois.
• +Les patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une hypokaliémie préexistante ou chez les patients développant une hypokaliémie lors d'un traitement par Abirateron Viatris, un maintien de la kaliémie à ≥4,0 mmol/l doit être pris en considération.
• +Si les patients développent des toxicités de grade ≥3, incluant hypertension artérielle, hypokaliémie, Å“dèmes ou d'autres toxicités non liées aux minéralocorticoïdes, le traitement doit être interrompu et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. Le traitement par Abirateron Viatris ne doit pas être repris tant que les symptômes de la toxicité n'ont pas régressé au grade 1 ou à l'état initial.
• +En cas d'oubli d'une dose quotidienne d'Abirateron Viatris, de prednisone ou de prednisolone, le traitement doit être poursuivi le jour suivant à la dose quotidienne habituelle.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur la sécurité d'emploi clinique et sur l'efficacité en cas d'administration répétée d'acétate d'abiratérone chez des patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C selon Child-Pugh). Abirateron Viatris ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère préexistante (voir
• +«Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Si, à un moment donné pendant le traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 20× la limite supérieure de la normale), l'administration d'Abirateron Viatris doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abirateron Viatris.
• +En cas d'hépatotoxicité au cours du traitement par Abirateron Viatris (ALAT ou ASAT supérieure à 5× la limite supérieure de la normale (LSN) ou élévation de la bilirubine supérieure à 3× la LSN), l'administration doit être immédiatement interrompue, jusqu'à ce que les paramètres hépatiques se soient normalisés (voir «Mises en garde et précautions» – «Hépatotoxicité»). Une fois les paramètres hépatiques revenus à leurs valeurs initiales, le traitement peut être repris avec une posologie réduite à 500 mg (un comprimé pelliculé à 500 mg) administrés en une prise quotidienne. En cas de reprise du traitement, les taux de bilirubine et de transaminases sériques des patients doivent être contrôlés au minimum toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois, puis une fois par mois. En cas de réapparition des signes d'hépatotoxicité avec une posologie quotidienne réduite à 500 mg, le traitement par Abirateron Viatris doit être arrêté.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, puisqu'il n'existe aucune expérience clinique chez les patients présentant à la fois un carcinome de la prostate et une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez l'enfant et l'adolescent.
• +Femmes
• +Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez la femme.
• +Mode d'administration
• +Abirateron Viatris ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• +Les comprimés doivent être pris en dose unique une fois par jour à jeun.
• +Abirateron Viatris doit être pris au plus tôt deux heures après la prise de nourriture et aucune nourriture ne doit être prise ensuite pendant au moins une heure (voir «Pharmacocinétique» - «Absorption»). Les comprimés de 500 mg doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans être mâchés. Les comprimés pelliculés d'Abirateron Viatris 1000 mg peuvent être divisés afin de faciliter la déglutition par le patient.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA.
• +·Insuffisance hépatique sévère (classe Child Pugh C).
• +·Abirateron Viatris coadministré avec de la prednisone ou de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes
• +L'inhibition du CYP17 entraînant une stimulation de la production de minéralocorticoïdes (voir «Pharmacodynamique» – «Mécanisme d'action»), Abirateron Viatris peut provoquer une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. L'administration concomitante d'un corticoïde inhibe la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), et réduit ainsi l'incidence et la gravité de ces effets indésirables. La prudence est donc recommandée lors du traitement de patients dont la pathologie concomitante pourrait être aggravée par une hypertension artérielle, une hypokaliémie ou une rétention hydrique, notamment une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire. Dans le cadre des observations post-marketing, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez des patients ayant développé une hypokaliémie pendant la prise d'abiratérone ou souffrant d'une affection cardiovasculaire sous-jacente.
• +La prudence est recommandée en cas d'administration d'Abirateron Viatris à des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients présentant une hypertension artérielle non traitée, une maladie cardiaque cliniquement significative (p.ex. infarctus du myocarde), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (études 3011 et 302) ou III ou IV (étude 301), une fraction d'éjection inférieure à 50% ou une thrombose artérielle datant de moins de 6 mois ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus des études 3011 et 302. La sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA n'a pas été établie.
• +Avant de débuter un traitement chez les patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (p.ex. antécédents d'insuffisance cardiaque, d'hypertension artérielle non contrôlée ou d'événements cardiaques, tels que cardiopathie ischémique), un contrôle de la fonction cardiaque (p.ex. une échocardiographie) doit être envisagé. Avant de débuter le traitement par Abirateron Viatris, il convient de traiter une insuffisance cardiaque et d'optimiser la fonction cardiaque. L'hypertension artérielle, l'hypokaliémie et la rétention liquidienne doivent être corrigées et surveillées. Au cours du traitement, la tension artérielle, la kaliémie, la rétention liquidienne (prise de poids, Å“dèmes périphériques) et les autres signes et symptômes d'une insuffisance cardiaque doivent être surveillés toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois, puis une fois par mois, et les anomalies doivent être corrigées. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients qui ont développé une hypokaliémie en relation à un traitement par abiratérone. Il faut évaluer la fonction cardiaque en fonction de l'indication clinique, instaurer une prise en charge appropriée et envisager l'arrêt du traitement en cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque.
• +La prudence est de mise lors de l'administration de diurétiques, et plus particulièrement de diurétiques de l'anse hypokaliémiants et d'antagonistes de l'aldostérone. Les antihypertenseurs, comme les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, doivent également être administrés avec prudence. En influant sur la circulation hépatique, les bêtabloquants peuvent altérer les effets de l'abiratérone.
• +Hépatotoxicité
• +Lors d'essais cliniques contrôlés, une élévation considérable des taux d'enzymes hépatiques, entraînant un arrêt du traitement ou un ajustement de la posologie a été constatée. Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Abirateron Viatris, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. En cas d'apparition de symptômes indiquant une hépatotoxicité, les taux de transaminases sériques doivent immédiatement être mesurés. Si, à un moment donné du traitement, le patient présente une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5× la limite supérieure de la normale ou une élévation du taux de bilirubine supérieure à 3× LSN, le traitement par Abirateron Viatris doit être immédiatement interrompu et une surveillance étroite de la fonction hépatique doit être mise en place. Une reprise du traitement par Abirateron Viatris ne peut être envisagée qu'après le retour des paramètres hépatiques aux valeurs initiales du patient, avec une posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
• +Si, à un moment donné du traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 20× LSN), l'administration d'Abirateron Viatris doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abirateron Viatris.
• +Après la commercialisation, de rares cas d'insuffisance hépatique aiguë et d'hépatite fulminante, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Prise en charge des situations de stress et sevrage des corticoïdes
• +La prudence est de rigueur et une surveillance à la recherche d'une insuffisance corticosurrénalienne doit être mise en place si les patients sont contraints d'arrêter la corticothérapie par la prednisone ou la prednisolone. Lorsqu'un arrêt de la corticothérapie devient nécessaire, le traitement par Abirateron Viatris devrait également être arrêté. Dans le cas où la poursuite du traitement par Abirateron Viatris paraîtrait nécessaire en raison de l'absence d'alternatives, la circulation sanguine et les électrolytes devraient faire l'objet d'une surveillance étroite (voir précédemment «Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes»).
• +En situation de stress (p.ex. radiothérapie, intervention chirurgicale, septicémie), une augmentation de la dose de corticoïdes doit être envisagée.
• +Densité osseuse
• +Chez les hommes atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé, le traitement par Abirateron Viatris en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut entraîner une diminution de la densité osseuse.
• +Hypoglycémie
• +Des cas isolés d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients diabétiques qui étaient sous traitement par la pioglitazone ou par le répaglinide et qui avaient reçu d'abiratérone (voir «Interactions» – «Influence de l'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments»).
• +La glycémie des patients diabétiques doit être surveillée.
• +Traitement précédent par le kétoconazole
• +Les taux de réponse pourraient être plus faibles chez les patients traités précédemment par le kétoconazole pour un carcinome de la prostate.
• +Utilisation avec une chimiothérapie
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'Abirateron Viatris et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été étudiées. Au cas où une chimiothérapie s'avèrerait nécessaire, le traitement par Abirateron Viatris devra être arrêté.
• +Influence sur les muscles squelettiques
• +Des cas de myopathie ont été rapportés chez des patients traités par abiratérone. Quelques patients ont été atteints de rhabdomyolyse, y compris de défaillance rénale. La plupart des cas sont survenus pendant le premier mois du traitement et ont été réversibles à l'arrêt de l'abiratérone La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments associés à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse.
• +Interaction avec des inducteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'acétate d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Abirateron Viatris, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.
• +Utilisation en association avec du dichlorure de radium 223 (Ra-223)
• +Le traitement par l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir aussi «Contre-indications»). Ceci est motivé par le fait qu'un risque de fractures accru et une tendance à une mortalité accrue ont été observés chez les patients atteints d'un cancer de la prostate symptomatique ou paucisymptomatique au cours des études cliniques.
• +Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le Ra-223 moins de 5 jours après la prise de la dernière dose d'Abirateron Viatris associé avec de la prednisone/prednisolone.
• +Intolérance aux excipients
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +L'administration d'abiratérone avec la nourriture augmente jusqu'à 17 fois l'absorption de l'abiratérone. Abirateron Viatris ne doit donc pas être pris avec de la nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abiratérone
• +Une étude d'interactions avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a montré une réduction de l'exposition à l'abiratérone de 55% (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une étude d'interactions avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
• +Influence de l'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +In vitro, l'abiratérone est un inhibiteur puissant du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur faible des CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C19. In vitro, les métabolites principaux de l'abiratérone sont des inhibiteurs du CYP2C8. In vitro, l'abiratérone et ses métabolites principaux ont exercé une inhibition du transporteur hépatique d'influx OATP1B1. Il n'existe aucune donnée clinique confirmant une interaction avec le transporteur.
• +Avec le dextrométhorphane (substrat du CYP2D6), une augmentation de l'exposition systémique au dextrométhorphane (ASC) d'environ 200% a été observée. Une augmentation d'environ 33% de l'ASC24 h du dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, a été observée. La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Abirateron Viatris avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6.
• +Aucune interaction cliniquement significative avec la théophylline (substrat du CYP1A2) n'a été constatée.
• +Dans une étude d'interaction du CYP2C8 menée chez des volontaires sains, lors de l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone, l'AUC de la pioglitazone a augmenté de 46% et les AUC de l'M-III et l'M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont chacune diminué de 10%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'une toxicité induite par un substrat du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite, si celui-ci est administré simultanément à Abirateron Viatris. La pioglitazone et le répaglinide sont des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (voir «Mises en garde et précautions» – «Hypoglycémie»).
• +La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut faire augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante d'Abirateron Viatris n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Abirateron Viatris n'est pas indiqué chez la femme. Abirateron Viatris ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes. L'exposition à des inhibiteurs du CYP17 entraîne des variations des concentrations hormonales et altère le développement du fÅ“tus (voir «Données précliniques»).
• +La présence d'abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est en tout état de cause nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte.
• +L'utilisation d'un préservatif associée à une autre méthode efficace de contraception est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer.
• +Allaitement
• +On ignore si l'abiratérone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Abirateron Viatris ne doit en aucun cas être administré à des femmes allaitantes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets de l'abiratérone sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Il n'y a pas lieu de supposer que Abirateron Viatris ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Dans une analyse combinée d'études cliniques de phase III portant sur l'abiratérone, les effets indésirables suivants sont apparus chez ≥10% des patients: hypertension artérielle, Å“dèmes périphériques, hypokaliémie, infections urinaires et élévation du taux d'aspartate aminotransférase et/ou élévation du taux d'alanine aminotransférase.
• +L'administration concomitante d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité des effets indésirables liés aux minéralocorticoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables observés dans les études cliniques (n=2659) ou depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). L'indication des catégories de fréquence des effets indésirables observés après la mise sur le marché repose sur la fréquence des rapports spontanés.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies urinaires (10%).
• +Fréquents: septicémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réaction anaphylactique* (réactions allergiques sévères incluant notamment, mais non exclusivement, des difficultés à avaler ou à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx ou une éruption cutanée prurigineuse (urticaire)).
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypokaliémie (20%; grade 3: 5% et grade 4: <1%).
• +Fréquents: hypertriglycéridémie.
• +Fréquence inconnue: hypoglycémie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, fibrillation auriculaire, arythmie, angor, insuffisance cardiaque.
• +Fréquence inconnue: infarctus du myocarde, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes (observés chez des patients ayant développé une hypokaliémie ou souffrant d'une affection cardiovasculaire sous-jacente).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (21%; grade 3: 6% et grade 4: 0%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: alvéolite allergique.*
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée.
• +Fréquents: dyspepsie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT (y compris trouble de la fonction hépatique) (13%; grade 3: 4% et grade 4: <1%).
• +Rares: hépatite fulminante, insuffisance hépatique aiguë.*
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: rhabdomyolyse, myopathie.*
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: hématurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Å“dèmes périphériques (20%; grade 3: ≤1% et grade 4: <1%).
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: fractures (y compris ostéoporose et toutes les fractures sauf les fractures pathologiques) (grade 4: <1%).
• +*effets indésirables observés après l'autorisation de mise sur le marché.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Dans la population hormonosensible (étude 3011), une incidence supérieure de l'hypertension artérielle et de l'hypokaliémie a été observée. Une hypertension artérielle a été rapportée chez 36,7% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 11,8% et 20,2% dans les études 301 et 302. Une hypokaliémie a été observée chez 20,4% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 19,2% et 14,9% dans les études 301 et 302.
• +L'incidence et la gravité des effets indésirables étaient supérieures dans le sous-groupe de patients ayant présenté un statut de performance ECOG initial de grade 2, ainsi que chez les patients plus âgés (≥75 ans).
• +Réactions cardiovasculaires
• +Dans le cadre des études de phase III, les incidences des effets indésirables cardiovasculaires survenus chez les patients ayant pris de l'acétate d'abiratérone, par rapport aux incidences observées chez les patients ayant pris un placebo, étaient les suivantes arythmies: 9,5% contre 7,0% (fibrillations auriculaires: 2,6% contre 2,0%, tachycardie: 1,9% contre 1,0%), angine de poitrine: 1,7% contre 0,8% et défaillance cardiaque: 2,6% contre 0,9%.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience de surdosages avec de l'abiratérone est limitée chez l'être humain.
• +Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration Abirateron Viatris doit être arrêtée et une prise en charge générale doit être mise en place, notamment la surveillance d'une éventuelle arythmie. La fonction hépatique doit également être contrôlée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnenolon zu 17OH Pregnenolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen-Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.
• -Pharmakodynamik
• -Abirateron senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.
• -Infolge des Wegfalls der ACTH Regulation durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion (Corticosteron). Daher muss die ACTH Sekretion durch Komedikation von Prednisolon/Prednison supprimiert werden.
• -Effekte auf das QT-Intervall
• -In einer Studie zur kardiovaskulären Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das QT/QTc-Intervall festgestellt.
• -Anwendung von Spironolacton
• -Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Abirateron war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Abirateron wurde in 3 randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 3011, 302 und 301) an Patienten mit hormon-naivem metastasierendem Prostatakarzinom und metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht.
• -In Studie 3011 wurden Patienten mit neu (in den 3 Monaten vor der Randomisierung) diagnostiziertem metastasierendem Prostatakarzinom aufgenommen, bei denen Faktoren einer Hochrisiko-Prognose vorlagen. Eine Hochrisiko-Prognose war wie folgt definiert: Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorhandensein von mindestens 3 Läsionen im Knochenscan; (3) Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (ohne Berücksichtigung des Lymphknotenbefalls).
• -Im Verumarm wurde Abirateron in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg pro Tag) zusätzlich zu einer ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) verabreicht (Standardbehandlung). Die Patienten im Kontrollarm erhielten eine ADT und Placebos für Abirateron und Prednison.
• -In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Abirateron wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.
• -Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko- Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC))
• -In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG- Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II- IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Ãœberleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.
• -In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.
• -Radiologisches progressionsfreies Ãœberleben war als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert. Radiologische Progression bezog sich auf die Progression im Knochen-Scan (gemäss den modifizierten PCWG2-Kriterien) oder die Progression von Weichteilläsionen per CT oder MRT (nach RECIST 1.1).
• -Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p<0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateron vs. 14,8 Monate unter Placebo.
• -Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde basierend auf einem klinischen Cutoff (CCO) am 15. August 2018 durchgeführt, nachdem 618 Todesfälle beobachtet worden waren: 275 (46%) in der AA-P-Gruppe und 343 (57%) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Follow-Up-Zeit für alle Studienteilnehmer war 51,8 Monate (PCR3011/Anhang TEFOS08). Der Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 0,661 (95% Konfidenz-Intervall [KI]: 0,564, 0,775; p<0,0001), was eine Reduktion des Todesfallrisikos von 34% bedeutet. Das mediane Ãœberleben betrug 53,3 Monate in der AA-P-Gruppe und 36,5 Monate in der Placebo-Gruppe, die Differenz im medianen Ãœberleben zwischen den beiden Gruppen betrug 16,8 Monate.
• -Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p<0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.
• -Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)
• -Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).
• -Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3-9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko- Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.
• -Endpunkte
• -Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Ãœberleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor, wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).
• -Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).
• -Die Studienmedikation wurde im Allgemeinen abgebrochen, wenn eine radiologische Progression bestätigt wurde (confirmed rPFS), konnte aber auch weitergeführt werden, falls die Schmerzen sich nicht verschlechtert hatten und wenn nach Meinung des Prüfarztes alternative Behandlungen nicht vorhanden waren. Andererseits konnte die Studienmedikation auch ohne radiologische Progression bei «unequivocal clinical progression» [nachfolgend nur klinische Progression genannt], d.h. Erfordernis von Opiaten i.v. für 7 Tage oder Opiaten oral über mindestens 3 Wochen oder Notwendigkeit einer Chemotherapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes (ECOG 3), abgebrochen werden.
• -Ergebnisse
• +Mécanisme d'action
• +L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur sélectif de l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) qui bloque directement la conversion de la prégnénolone en 17OH-prégnénolone, qui ne peut à son tour se convertir en DHEA. Cette inhibition entraîne une interruption de la production de glucocorticoïdes (p.ex. cortisol), de la biosynthèse des Å“strogènes (Å“strone, Å“stradiol) dans la corticosurrénale et de la biosynthèse des androgènes (DHEA et testostérone) dans les testicules, les glandes surrénales et la prostate ainsi que dans la tumeur.
• +Pharmacodynamique
• +L'abiratérone diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints lors de l'utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou après une orchidectomie.
• +En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone/prednisone.
• +Effets sur l'intervalle QT
• +Dans le cadre d'une étude d'innocuité cardiovasculaire, aucun effet significatif ou cliniquement significatif de l'acétate d'abiratérone sur l'intervalle QT/QTc n'a été constaté chez les patients atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé.
• +Utilisation de la spironolactone
• +Chez les patients des études cliniques pivots avec l'abiratérone l'utilisation de la spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut entraîner une augmentation du taux de PSA.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'abiratérone a été évaluée au cours de trois essais cliniques de phase III, multicentriques, contrôlés contre placebo et randomisés (études 3011, 302 et 301) menées chez des patients atteints d'un carcinome métastatique de la prostate naïfs de traitement hormonal ou d'un carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration.
• +L'étude 3011 a inclus des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et qui présentaient des facteurs pronostiquant un risque élevé. Un pronostic de risque élevé a été défini de la manière suivante: présence d'au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants: (1) score de Gleason ≥8; (2) présence d'au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse; (3) présence de métastases viscérales mesurables (hors atteinte ganglionnaire).
• +Dans le bras actif, l'abiratérone a été administré à la posologie de 1000 mg par jour en association à une faible dose de prednisone ou de prednisolone (5 mg par jour) et à un ADT (agoniste de la LH-RH ou orchidectomie) (traitement standard). Les patients du bras témoin ont reçu un ADT et des placebos pour l'abiratérone et pour la prednisone.
• +Dans les deux études 301 et 302, tous les patients ont été traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). L'abiratérone a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.
• +Étude 3011 (patients présentant un carcinome métastatique de la prostate à haut risque nouvellement diagnostiqué et naïfs d'hormones (mHNPC) ou un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC))
• +Au cours de l'étude 3011 (n=1199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Le statut de performance ECOG était de 0 ou de 1 pour 97% des patients. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension artérielle non contrôlée, une cardiopathie significative ou une insuffisance cardiaque de classe II-IV selon la NYHA ont été exclus de la participation à l'étude. Les patients ayant bénéficié au préalable d'un traitement médicamenteux, d'une radiothérapie ou d'un traitement chirurgical du carcinome métastatique de la prostate ont été exclus, exceptés ceux ayant bénéficié d'un traitement par ADT d'une durée maximale de 3 mois, d'un cycle de radiothérapie palliative ou d'une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes provoqués par les métastases. Les co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression radiologique (radiographic progression-free survival, rPFS). En plus des co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité, les bénéfices du traitement ont également été évalués sur la base de la durée jusqu'à la survenue de complications osseuses (skeletal-related event, SRE), de la durée jusqu'au traitement ultérieur du carcinome de la prostate, de la durée jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, de la durée jusqu'à la progression de la douleur et de la durée jusqu'à la progression du PSA.
• +Lors de l'étude 3011, le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à la révocation du consentement, jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou jusqu'au décès.
• +La survie sans progression radiologique a été définie comme correspondant au délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès de toutes causes confondues. La progression radiologique s'est basée sur la progression visible à la scintigraphie osseuse (selon les critères modifiés du PCWG2) ou sur la progression des lésions des tissus mous visibles au scanner ou à l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).
• +Au moment de l'analyse planifiée de la rPFS, 593 événements étaient survenus; 239 (40,0%) des patients traités par l'abiratérone et 354 (58,8%) des patients traités par le placebo ont présenté une progression prouvée radiologiquement ou sont décédés. Le traitement par l'abiratérone a démontré une réduction statistiquement significative du risque de progression radiologique ou de décès de 53% par rapport au traitement par le placebo (HR=0,466; IC à 95%: 0,394-0,550; p<0,0001). La durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 33,0 mois sous l'abiratérone contre 14,8 mois sous le placebo.
• +L'analyse finale de la survie globale a été réalisée sur la base d'un seuil clinique (clinical cut-off (CCO)) le 15 août 2018, après la survenue de 618 décès: 275 (46%) dans le groupe AA-P et 343 (57%) dans le groupe placebo. La durée médiane de suivi pour tous les participants était de 51,8 mois (PCR3011/Annexe TEFOS08). Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était de 0,661 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,564, 0,775; p<0,0001), ce qui correspond à une réduction du risque de mortalité de 34%. La survie médiane était de 53,3 mois dans le groupe AA-P et de 36,5 mois dans le groupe placebo, la différence de survie médiane entre les deux groupes étant de 16,8 mois.
• +Une chimiothérapie a été instaurée chez 25% des patients du groupe AA-P et chez 36% des patients du groupe placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie n'a pas été atteint dans le groupe AA-P et était de 57,6 mois dans le groupe placebo (HR=0,508; IC à 95%: 0,412, 0,627, p<0,0001); ce qui montre que l'AA-P a retardé la nécessité d'instaurer une chimiothérapie. Le taux de 60 mois sans événement (c.-à-d. le pourcentage de patients n'ayant pas nécessité de chimiothérapie dans les 5 ans suivant le début du traitement de l'étude) était de 66% pour l'AA-P versus 48% pour le placebo.
• +Étude 302 (patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, n'ayant pas bénéficié auparavant d'une chimiothérapie)
• +Randomisés n=1088 (bras abiratérone: 546, bras placebo: 542).
• +L'âge moyen était de 70 ans, la maladie était présente depuis une durée médiane de 5,3 ans et un traitement par agonistes de la LH-RH était en cours depuis 40 mois. Les patients atteints de métastases viscérales ont été exclus. Conformément au questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (douleur la plus intense au cours des 24 dernières heures), 66% des patients étaient asymptomatiques et 26% avaient des symptômes légers au moment de l'inclusion dans l'étude. Le taux de PSA à l'inclusion était de 40 ng/ml (0,3-9726,3). Une opération de la prostate avait été effectuée chez 46% des patients, 54% ont eu une radiothérapie, 4,1% une orchidectomie. Au moment du diagnostic, les stades tumoraux allaient de T1 à T4 et le statut ganglionnaire était NX, N0-N3. Au total, 80% des patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses et la moitié des patients ne présentaient que des métastases osseuses. Le traitement associait l'abiratérone plus 10 mg de prednisone. Le traitement par l'agoniste de la LH-RH était poursuivi. Près de la moitié des patients recevaient un traitement concomitant par bisphosphonates.
• +Critères de jugement
• +Deux co-critères de jugement principaux étaient définis: la durée de survie sans progression radiologique rPFS (1re analyse, déc. 2010) et la durée de survie globale (overall survival, OS) (2e analyse, déc. 2011). Les valeurs prédéfinies de p étaient de 0,01 respectivement 0,04. La rPFS était définie comme la progression de la maladie, documentée soit par scanner/IRM (critères RECIST), par scintigraphie osseuse ou par le décès. Une progression à la scintigraphie osseuse était présente lorsque: a) au cours des 12 premières semaines la scintigraphie osseuse mettait en évidence ≥2 nouvelles lésions (critères PCWG2) avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines montrant ≥2 lésions additionnelles (soit au total un minimum de 4 lésions); ou b) ≥2 nouvelles lésions ont été mises en évidence par scintigraphie osseuse plus de 12 semaines après la randomisation, avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines (au moins 2 lésions).
• +De nombreux critères de jugement secondaires avaient été retenus pour cette étude, tels que la durée jusqu'à la chimiothérapie, la durée jusqu'au recours aux opiacés, la durée jusqu'à l'aggravation de l'état général selon les critères ECOG, la durée jusqu'à la progression du PSA, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie (score total à l'échelle FACT-P), la durée jusqu'à l'aggravation subjective des douleurs (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). D'autres critères secondaires étaient la réponse du PSA, le taux de réponse global, la durée de la réponse, la durée jusqu'à une augmentation d'au moins 30% de l'utilisation d'analgésiques (score de 0 à 3, déterminé lors de deux mesures à 4 semaines d'intervalle).
• +Le médicament à l'étude était généralement arrêté lorsqu'une progression radiologique était confirmée (confirmed rPFS), mais il pouvait aussi être poursuivi si les douleurs ne s'étaient pas aggravées et si le médecin-investigateur estimait qu'aucune alternative thérapeutique n'était disponible. D'autre part, le médicament à l'étude pouvait également être arrêté sans progression radiologique en cas d'«unequivocal clinical progression» [appelée simplement progression clinique ci-dessous], c'est-à-dire nécessité d'avoir recours à des opiacés en i.v. pendant 7 jours ou à des opiacés oraux pendant au moins 3 semaines, ou nécessité d'une chimiothérapie ou aggravation de l'état général (ECOG 3).
• +Résultats
• -Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Abirateron-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Abirateron bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.
• -In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateron-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Ãœberlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateron 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• +Lors de la première analyse (après 401 événements), 150 (28%) patients du bras abiratérone et 251 (46%) patients du bras placebo présentaient une progression. La durée médiane jusqu'à la progression a été non évaluable (NE) sous abiratérone, contre 8,28 mois sous placebo; HR 0,425 (0,347, 0,522), p<0,0001.
• +Dans la deuxième analyse (après un total de 607 événements observés), une progression est survenue chez 271 (50%) patients du bras abiratérone et chez 336 (62%) patients du bras placebo. La médiane de la durée de survie sans progression (Kaplan-Meier) était à ce moment-là de 16,5 mois sous abiratérone contre 8,3 mois sous placebo. Le HR était de 0,530 (0,451, 0,623, p<0,0001) et donc cohérent avec la première analyse.
• -Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Abirateron länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. Der p-Wert betrug 0,0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27,24 Monate.
• -Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p=0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.
• +Dans l'analyse intermédiaire planifiée après un total de 333 (147 vs 186) événements observés, la survie globale (OS) a été plus longue sous abiratérone que sous placebo, avec une réduction du risque de décès de 25% [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. La valeur de p a été de 0,0097 et n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique. Kaplan-Meier NE vs 27,24 mois.
• +L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un total de 741 (354 vs 387) événements observés (un suivi moyen de 49 mois). Une OS statistiquement significative en faveur du groupe traité par abiratérone a été observée, avec une réduction de 19,4% du risque de décès (HR=0,806; IC à 95%: 0,697-0,931, p=0,0033) et une augmentation de la survie globale moyenne de 4,4 mois (34,7 mois sous abiratérone contre 30,3 mois sous placebo). Cette augmentation a été observée bien que 44% des patients du bras placebo aient reçu de l'abiratérone en traitement secondaire.
• -Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.
• -Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0,48 [0,34, 0,69], p<0,0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0,65 [0,39, 1,08], p<0,959).
• -Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25,17 vs. 16,8 Monate, die Zeit bis zu PSA Progression 11,07 vs. 5,55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3-6) 26,7 vs. 18,4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33,4 vs. 23,4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12,65 vs. 8,31 Monate.
• -Studie 301
• -Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).
• -Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG-2.
• -90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.
• -70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.
• -Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateron-Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateron 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p<0,0001).
• -Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.
• -Das mediane radiologische progressionsfreie Ãœberleben betrug unter Abirateron 5,6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR=0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p<0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2.8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p<0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron Viatris 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR=0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p<0,0001).
• -Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p=0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.
• -Pharmakokinetik
• +Le taux de réponse était de 35,5% sous abiratérone et de 15,6% sous placebo et la réponse complète de 10,9% vs 3,7%.
• +Chez les patients ne présentant que des métastases osseuses, l'effet a été démontré pour le critère rPFS (HR de 0,48 [0,34, 0,69] p<0,0001), et chez les patients ne présentant que des métastases osseuses et un traitement préalable par bisphosphonates, seule une tendance favorable a pu être mise en évidence (HR de 0,65 [0,39, 1,08], p<0,959).
• +La durée jusqu'à la chimiothérapie (le plus souvent docétaxel) était de 25,17 vs 16,8 mois, la durée jusqu'à la progression du PSA de 11,07 vs 5,55 mois, la durée jusqu'à la progression au BPI-SF (items 3-6) de 26,7 vs 18,4 mois, la durée jusqu'à la nécessité d'un traitement par opiacés 33,4 vs 23,4 mois, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie au FACT-P (score total) de 12,65 vs 8,31 mois.
• +Étude 301
• +Randomisés n=1195 (bras abiratérone: 797, bras placebo: 398).
• +Âge moyen: 69 ans, 27,7% >75 ans. 11% ECOG- 2.
• +90% des patients présentaient des métastases osseuses, 45% des métastases ganglionnaires, 12% des métastases pulmonaires et 11% des métastases hépatiques.
• +70% des patients inclus dans l'étude présentaient une progression radiologique, 30% une progression clinique. 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux.
• +La première analyse effectuée après 552 décès a révélé que 42% des patients du bras abiratérone (333 patients sur 797) et 55% des patients du bras placebo (219 patients sur 398) étaient décédés. Le critère primaire d'efficacité était la médiane de la durée de survie globale (OS, overall survival). Celle-ci s'élevait à 14,8 mois sous abiratérone contre 10,9 mois sous placebo (hazard ratio 0,646 [0,543, 0,768], p<0,0001).
• +Une autre analyse sur la survie globale a été réalisée après 775 décès (soit 97% des décès planifiés pour l'analyse finale). Dans cette analyse, l'OS médiane était de 15,8 mois sous abiratérone contre 11,2 mois sous placebo (hazard ratio 0,740 [0,638, 0,859]). Ces résultats étaient donc cohérents avec ceux de la première analyse.
• +La survie médiane sans progression radiologique de la maladie était de 5,6 mois sous abiratérone et de 3,6 mois sous placebo (HR=0,673; IC à 95%: 0,585-0,776, p<0,0001). Le taux de réponse objective s'élevait à 14% vs 2,8%. Les patients sous abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse ≥50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo: 38% contre 10%, p <0,0001. Le temps médian avant progression du taux de PSA était de 10,2 mois sous Abirateron Viatris et de 6,6 mois sous placebo (HR=0,580; IC à 95%: 0,462-0,728, p<0,0001).
• +Les critères liés à la qualité de vie étaient les suivants: un soulagement de la douleur a été observé chez 44% des patients sous abiratérone contre 27% de ceux sous placebo (p=0,0002). En outre, la proportion de patients ayant ressenti une augmentation de la douleur a été plus faible sous abiratérone que sous placebo. Par ailleurs, une plus faible proportion de patients appartenant au groupe traité par abiratérone a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.
• +La biodisponibilité absolue n'a fait l'objet d'aucune étude. Après administration orale à jeun, la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures. L'administration d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture entraîne une augmentation de l'exposition systémique pouvant atteindre un facteur de 17 selon la teneur en graisse des aliments. C'est pourquoi l'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• -Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.
• -Metabolismus
• -Abirateronacetat wird zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 15 Stunden. Etwa 88% der Dosis werden über die Faeces und etwa 5% über den Urin ausgeschieden. Die Hauptbestandteile in den Faeces sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (jeweils etwa 55% und 22% der verabreichten Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1,1-Fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3,6-fach höher. Ãœber die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• -Präklinische Daten
• -Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.
• -Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Ãœberleben der Foeten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
• -In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.
• -Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
• -Kanzerogenität und Genotoxizität
• -In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-Fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-Fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
• -Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Dans le plasma, la fixation protéique est de 99,8%. Le volume de distribution apparent est d'environ 5630 l.
• +Métabolisme
• +L'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, elle-même métabolisée par la sulfatation, l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 15 heures. Environ 88% de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone sous forme inchangée (respectivement environ 55% et 22% de la dose administrée).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après une dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'augmentation de l'exposition systémique atteignait des facteurs respectifs de 1,1 et de 3,6. Il n'existe aucune donnée sur la sécurité clinique et l'efficacité de l'acétate d'abiratérone après administration répétée chez des patients insuffisants hépatiques modérés (Child Pugh B). Les insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) n'ont pas été inclus dans les études.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune augmentation de l'exposition systémique n'a été mise en évidence chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• +Données précliniques
• +Après un traitement chronique, on a observé à partir de la semaine 13 chez les rats et les singes, au niveau du foie, une hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales, associée à un taux élevé de phosphatases alcalines sériques et/ou une élévation globale du taux de bilirubine. À l'issue d'une période de récupération de quatre semaines, les modifications des paramètres sériques se sont avérées réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales a persisté.
• +Des cas de cataractes ont été observés chez le rat au bout de 26 semaines de traitement. Ces modifications persistaient à l'issue d'une période de récupération de quatre semaines. Aucun cas de cataracte n'a été observé chez le singe au bout de 39 semaines de traitement.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d'études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, un effet complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
• +Lors d'une étude sur la toxicité pour le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu des effets néfastes sur la gestation. Le poids et la survie des fÅ“tus étaient diminués. Une augmentation de l'incidence des anomalies suggère un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.
• +Dans ces études sur la fertilité et la toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets résultaient de l'activité pharmacologique de l'abiratérone.
• +Dans toutes les études de toxicité menées chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes, ainsi que des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes sensibles aux androgènes résultaient de l'action pharmacologique de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou ont été résolues après une période de récupération de quatre semaines.
• +Carcinogénicité et génotoxicité
• +Dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène jusqu'à la plus haute posologie testée (750 mg/kg/jour, soit 6,7 fois l'exposition attendue (AUC) chez l'être humain). Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des testicules aux posologies testées allant de 5 à 50 mg/kg/jour. La posologie la plus basse correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique attendue (AUC) chez l'être humain. Ce résultat est considéré comme lié à l'action pharmacologique de l'abiratérone et spécifique au rat. Chez la rate, l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
• +La batterie standard d'essais de génotoxicité, comprenant un essai de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo mené chez le rat, n'a pas révélé de potentiel génotoxique de l'acétate d'abiratérone et de l'abiratérone.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tous les produits non utilisés ou déchets doivent être éliminés de façon appropriée.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Abirateron Viatris 500 mg, Packungen zu 56 Filmtabletten [B]
• -Abirateron Viatris 1000 mg, Packungen zu 28 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Abirateron Viatris 500 mg, emballages de 56 comprimés pelliculés [B]
• +Abirateron Viatris 1000 mg, emballages de 28 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2021
• -[Version 101 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2021
• +[Version 101 F]