• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Pitavastatin als Pitavastatin-Calcium vorliegend.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• -Lactose-Monohydrat, Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (E 463), Hypromellose (E 464), Magnesiumhydroxid, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug
• -Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 400.
• -Eine 1 mg Filmtablette enthält 63.09 mg Lactose-Monohydrat.
• -Eine 2 mg Filmtablette enthält 126.17 mg Lactose-Monohydrat.
• -Eine 4 mg Filmtablette enthält 252.34 mg Lactose-Monohydrat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Pitavastatine sous forme de pitavastatine calcique.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Lactose monohydraté, Hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E 463), hypromellose (E 464), hydroxyde de magnésium, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage
• +Hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogrol 400.
• +Un comprimé pelliculé à 1 mg contient 63.09 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé à 2 mg contient 126.17 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé à 4 mg contient 252.34 mg de lactose monohydraté.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Pitavastatin Spirig HC ist zugelassen zur Reduktion eines erhöhten Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegels bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie, einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder bei kombinierter (gemischter) Dyslipidämie, zusammen mit einer unterstützenden Diät, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Vor Behandlungsbeginn muss eine diätetische Massnahme zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen worden sein. Es ist wichtig, dass Patienten diese diätetische Massnahme auch während der Therapie fortsetzen.
• -Nur zur oralen Anwendung. Die Tablette sollte als Ganzes geschluckt werden.
• -Die Einnahme von Pitavastatin Spirig HC kann morgens oder abends mit oder ohne Mahlzeit erfolgen. Es ist wünschenswert, dass die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Aufgrund des zirkadianen Rhythmus des Fettstoffwechsels ist die abendliche Statin-Therapie im Allgemeinen wirksamer.
• -Wenn ein Kind oder ein Jugendlicher die Tablette nicht schlucken kann, kann die Tablette ggf. in einem Glas Wasser aufgelöst und sofort eingenommen werden. Um eine genaue Dosierung zu gewährleisten, sollte das Glas zum Ausspülen ein weiteres Mal mit Wasser gefüllt und dieses Wasser dann sofort getrunken werden. Die Tabletten dürfen nicht in säurehaltigen Fruchtsäften oder Milch dispergiert werden.
• -Die Bruchrille der Dosierungsstärke 4 mg dient nicht der Halbierung der Dosis. Die Tablette darf lediglich zur erleichterten Einnahme geteilt werden.
• -Erwachsene
• -Die übliche Anfangsdosierung beträgt 1 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem LDL-Cholesterin-Wert, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 2 mg benötigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die maximale Dosierung beträgt 4 mg täglich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosierung von 4 mg nicht empfohlen. Eine Maximaldosierung von 2 mg täglich kann unter engmaschiger Ãœberwachung angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, jedoch sollte Pitavastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei allen Schweregraden einer Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten zur Anwendung einer Dosierung von 4 mg begrenzt. Eine Dosierung von 4 mg sollte daher bei diesen Patienten NUR unter engmaschiger Ãœberwachung und unter schrittweiser Dosiserhöhung eingesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es hingegen angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen. (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche
• -Die Anwendung von Pitavastatin Spirig HC bei Kindern sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie durchgeführt werden und der Therapiefortschritt sollte regelmäßig überprüft werden.
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die übliche Anfangsdosis 1 mg einmal täglich. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen vorgenommen werden. Die Dosierung sollte nach den LDL-C-Spiegeln, dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell eingestellt werden. Bei Kindern zwischen 6 und 9 Jahren beträgt die maximale Tagesdosis 2 mg. Bei Kindern ab 10 Jahren beträgt die maximale Tagesdosis 4 mg.
• -Kinder unter 6 Jahren:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitavastatin Spirig HC bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Pitavastatin Spirig HC ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Pitavastatin oder einem der Hilfsstoffe oder gegenüber anderen Statinen;
• -·bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung, aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serum-Transaminasen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes);
• -·bei Patienten mit Myopathie;
• -·bei Patienten, die Ciclosporin anwenden;
• -·in der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Einfluss auf die Skelettmuskulatur
• -Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) auch können sich möglicherweise Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse entwickeln. Patienten sollten aufgefordert werden, jegliche Beschwerden an der Skelettmuskulatur zu berichten. Bei allen Patienten, die über Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur berichten, sollte die Kreatin-Kinase (CK) Aktivität gemessen werden, insbesondere, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.
• -Die Kreatin-Kinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen plausiblen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut eine Bestimmung durchgeführt werden.
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Vor Therapiebeginn
• -Bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen, sollte Pitavastatin Spirig HC, so wie andere Statine auch, mit Vorsicht verschrieben werden. Für einen Ausgangswert als Referenz sollte in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK-Aktivität durchgeführt werden:
• -·Einschränkung der Nierenfunktion,
• -·Hypothyreose,
• -·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,
• -·muskulär-toxische Symptomatik unter Fibraten oder anderen Statinen in der Anamnese
• -·Lebererkrankungen in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch,
• -·ältere Patienten (über 70 Jahre) mit anderen Risikofaktoren, die für eine Rhabdomyolyse prädisponieren.
• -Bei diesen wird eine klinische Ãœberwachung empfohlen; es sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei CK-Werten grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Pitavastatin Spirig HC nicht begonnen werden.
• -Während der Therapie
• -Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe der Skelettmuskeln umgehend zu berichten. Die CK-Werte sollten bestimmt werden, bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Bei schweren muskulären Symptomen sollte ein Abbruch der Therapie auch in Erwägung gezogen werden, wenn die CK auf Werte von kleiner-oder-gleich dem 5-Fachen des oberen Normalwertes erhöht ist. Bei Abklingen der Symptome und Normalisierung der CK-Werte kann ein erneuter Beginn der Therapie mit Pitavastatin Spirig HC in einer Dosierung von 1 mg täglich und enger Ãœberwachung in Erwägung gezogen werden.
• -Einfluss auf die Leber
• -Bei Patienten, bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bestand oder die regelmässig beträchtlichen Alkoholmengen konsumieren, sollte Pitavastatin Spirig HC, wie andere Statine auch, mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionstests sollten bei allen Patienten vor Beginn und danach in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Pitavastatin Spirig HC durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum (ALT und AST) auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Pitavastatin Spirig HC abgebrochen werden.
• -Einfluss auf die Niere
• -Bei allen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist bei Anwendung von Pitavastatin Spirig HC grösste Vorsicht geboten. Die Dosierung sollte nur unter enger Ãœberwachung gesteigert werden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Interstitielle Lungenkrankheit
• -Bei einigen Statinen wurde, insbesondere bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zu den Anzeichen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.
• -Diabetes mellitus
• -Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen nur begrenzte Daten über die Langzeitwirkung auf Wachstum und sexuelle Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren vor, die Pitavastatin einnehmen. Weibliche Jugendliche sollten während der Behandlung mit Pitavastatin Spirig HC über geeignete empfängnisverhütende Massnahmen beraten werden.
• -Sonstiges
• -Bei Anwendung von Erythromycin, anderen Makrolid-Antibiotika oder Fusidinsäure wird während der Behandlungsdauer die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Pitavastatin Spirig HC empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen eine Myopathie hervorrufen können (z.B. Fibrate oder Niacin), sollte Pitavastatin Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Kombination von Gemfibrozil mit Pitavastatin Spirig HC sollte vermieden werden.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Pitavastatin Spirig HC dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
• -Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
• -Die Behandlung mit Pitavastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• -Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• -In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Pitavastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Ãœberwachung in Betracht gezogen werden.
• -Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Pitavastatin wird aktiv durch mehrere hepatische Transporter (auch durch organic anion transporting polypeptide, OATP) in humane Hepatozyten transportiert, dieser Umstand kann zu manchen der folgenden Interaktionen beitragen:
• -Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung einer Ciclosporin-Einzeldosis mit Pitavastatin im steady-state führte zu einem 4,6-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Der Einfluss von Ciclosporin in steady-state auf Pitavastatin Spirig HC im steady-state ist nicht bekannt. Bei Patienten, die Ciclosporin anwenden, ist Pitavastatin Spirig HC kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Erythromycin und andere Makrolidantibiotika: Die gleichzeitige Anwendung mit Pitavastatin führte zu einem 2,8-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Es wird empfohlen, für die Dauer einer Therapie mit Erythromycin oder einem anderen Makrolid-Antibiotikum die Therapie mit Pitavastatin Spirig HC vorübergehend zu unterbrechen.
• -Gemfibrozil und andere Fibrate: Bei Monotherapie mit Fibraten können mitunter Myopathien auftreten. Die gleichzeitige Gabe von Fibraten mit Statinen wurde mit dem vermehrten Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Die Kombination von Gemfibrozil mit Pitavastatin Spirig HC sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Fibraten sollte Pitavastatin Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In pharmakokinetischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin mit Gemfibrozil zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,4-Fache, mit einem Anstieg der AUC von Fenofibrat um das 1,2-Fache.
• -Niacin: Es wurden keine Interaktionsstudien für die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin und Niacin durchgeführt. Eine Niacin-Monotherapie war mit Myopathie und Rhabdomyolyse assoziiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Niacin sollte die Anwendung von Pitavastatin Spirig HC daher mit Vorsicht erfolgen.
• -Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Pitavastatin Spirig HC mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Die Behandlung mit Pitavastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• -Die Behandlung mit Pitavastatin Spirig HC kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wiederaufgenommen werden.
• -Rifampicin: Aufgrund einer verminderten hepatischen Aufnahme führte die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,3-Fache.
• -Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin führte zu geringfügigen Veränderungen der AUC von Pitavastatin.
• -Ezetimib und dessen Glucuronide hemmen die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung und von biliärem Cholesterin. Die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin hatte keine Auswirkungen auf die Plasma-Konzentrationen von Ezetimib oder dessen Glucuronid, zugleich hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasma-Konzentration von Pitavastatin.
• -Hemmstoffe des CYP3A4: In Interaktionsstudien mit Itraconazol und Grapefruit-Saft (bekannte Hemmstoffe von CYP3A4) zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt auf die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin.
• -Digoxin, ein bekanntes Substrat von P-gp, interagierte nicht mit Pitavastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung wurden die Pitavastatin-Konzentration und auch die Digoxin-Konzentration nicht relevant verändert.
• -Vitamin-K-Antagonisten: Im steady state wurde die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (INR und Prothrombinzeit) von Warfarin bei gesunden Probanden durch die gleichzeitige Anwendung von Pitavastatin 4 mg täglich nicht beeinflusst. Wie bei anderen Statinen sollte dennoch bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, die Prothrombinzeit oder die INR überwacht werden, wenn Pitavastatin Spirig HC der Therapie ergänzt wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Erfassung von Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Pitavastatin Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Pitavastatin Spirig HC geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Während der Schwangerschaft überwiegen die potentiellen Risiken einer HMG-CoA-Reduktasehemmung den Nutzen einer Therapie, da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterin-Biosynthese für die Entwicklung des Fetus essentiell sind.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität, jedoch kein teratogenes Potential (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wenn Patientinnen eine Schwangerschaft planen, sollte die Therapie mindestens einen Monat vor dem Eintritt der Schwangerschaft beendet werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Anwendung von Pitavastatin Spirig HC eintritt, muss die Therapie umgehend beendet werden.
• -Stillzeit
• -Pitavastatin Spirig HC ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Pitavastatin wurde bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pitavastatin in die menschliche Muttermilch übergeht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es gibt kein Muster von Nebenwirkungen, das vermuten lässt, dass Patienten bei Einnahme von Pitavastatin Spirig HC in ihrer Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein werden, es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Therapie mit Pitavastatin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In den kontrollierten klinischen Studien brachen unter den empfohlenen Dosierungen weniger als 4% der mit Pitavastatin behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten in Verbindung mit Pitavastatin berichtete unerwünschte Wirkung war Myalgie.
• -Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -In der nachfolgenden Tabelle werden die unerwünschten Wirkungen, die in weltweit durchgeführten kontrollierten klinischen Studien und Verlängerungsstudien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, mit ihrer Häufigkeit und sortiert nach Systemorganklassen aufgeführt. Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Anorexie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörung, Schläfrigkeit.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: reduzierte Sehschärfe.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: Abdominale Schmerzen, trockener Mund, Erbrechen.
• -Selten: Glossodynie, akute Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Erhöhung von Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase).
• -Selten: Cholestatischer Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.
• -Selten: Urtikaria, Erythem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie, Arthralgie.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Pollakisurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Schwäche, Krankheitsgefühl, Müdigkeit, periphere Ödeme.
• -Erhöhungen der Kreatin-Kinase-Konzentration auf Werte von >3-Fache des oberen Normwertes wurden in kontrollierten klinischen Studien bei 49 von 2'800 Patienten (1,8%), die mit Pitavastatin behandelt wurden, berichtet. Werte von ≥10-Fache des oberen Normwertes mit begleitenden muskulären Symptomen waren selten und wurden im Programm der klinischen Studien nur bei 1 von 2'406 Patienten (0,04%), die 4 mg Pitavastatin erhalten hatten, beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -In Japan wurde eine prospektive Studie zur Beobachtung der Zeit nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance-Studie) mit annähernd 20'000 Patienten durchgeführt. Die überwiegende Mehrheit der 20'000 Patienten dieser Studie erhielten 1 mg oder 2 mg Pitavastatin, und nicht 4 mg. Unerwünschte Ereignisse berichteten 10,4% der Patienten, für die ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden konnte, und 7,4% der Patienten beendeten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse. Der Anteil von Myalgie betrug 1,08%. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war leicht. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Verlauf von 2 Jahren war bei Patienten mit einer Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte (20,4%) oder einer Leber- oder Gallenerkrankung (13,5%) grösser.
• -Unerwünschte Ereignisse und deren Häufigkeiten, die in der Post-Marketing Surveillance-Studie, aber nicht in den weltweiten, kontrollierten klinischen Studien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, werden nachfolgend aufgeführt.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Abweichende Leberfunktion, Lebererkrankung.
• -Erkrankungen von Skelettmuskeln und Bindegewebe
• -Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse.
• -Einzelfälle: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Post-Marketing Surveillance-Studie wurden zwei Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, bei denen eine Hospitalisierung erforderlich war (0,01% der Patienten).
• -Darüber hinaus gibt es bei Patienten unter allen empfohlenen Dosierungen Spontanberichte über muskuloskeletale Ereignisse einschliesslich Myalgie und Myopathie. Gleichfalls gab es Berichte über Rhabdomyolyse mit und ohne akutem Nierenversagen, einschliesslich Rhabdomyolyse mit Todesfolge. Ebenso gab es Spontanberichte folgender Ereignisse (die Häufigkeit basiert auf der in Studien nach der Marktzulassung beobachteten Häufigkeit):
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Einzelfälle: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Hypästhesie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Abdominelle Beschwerden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt: Angioödem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Unbekannt: Lupus-ähnliches Syndrom.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Gynäkomastie.
• -Klasseneffekte der Statine
• -Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:
• -·Schlafstörungen einschliesslich Alpträume
• -·Gedächtnisverlust
• -·sexuelle Dysfunktion
• -·Depression
• -·Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von Risikofaktoren (Blutglukose nüchtern ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie in der Vergangenheit).
• -·Überempfindlichkeits-Syndrom, einschliesslich Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Vaskulitis, Purpura, hämolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten: Zirrhose und fulminante Lebernekrose.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die europäische Datenbank für klinische Sicherheitsdaten enthält Daten zur Sicherheit für 142 pädiatrische Patienten, die mit Pitavastatin behandelt wurden, davon waren 87 Patienten in der Altersgruppe zwischen 6 und 11 und 55 Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren. Insgesamt erhielten 91 Patienten Pitavastatin über einen Zeitraum von 1 Jahr, 12 Patienten erhielten Pitavastatin über einen Zeitraum von 2,5 Jahren und 2 Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren. Bei weniger als 3% der mit Pitavastatin behandelten Patienten wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Die im klinischen Programm am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Pitavastatin waren Kopfschmerzen (4,9%), Myalgie (2,1%) und Bauchschmerzen (4,9%). Auf Grundlage der verfügbaren Daten wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind.
• -Ãœberdosierung
• -Eine spezielle Behandlung bei Ãœberdosierung ist nicht verfügbar. Der Patient sollte symptomatisch behandelt und falls erforderlich unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Leberfunktion und die CK-Werte sollten überwacht werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Pitavastatine Spirig HC est autorisé pour la réduction des taux élevés de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes ou une dyslipidémie mixte, en association avec un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique et réduction pondérale) est insuffisante.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Avant de débuter le traitement, les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant. Il est important que tous les patients poursuivent le régime alimentaire pendant le traitement.
• +Uniquement pour utilisation par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Pitavastatine Spirig HC peut être pris le matin ou le soir, pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Il est recommandé de prendre les comprimés tous les jours à la même heure. Les statines sont généralement plus efficaces le soir en raison du rythme circadien du métabolisme des lipides.
• +Si un enfant ou un adolescent ne peut pas avaler les comprimés, le comprimé peut si nécessaire être dispersé dans un verre d'eau et ingéré immédiatement. Pour garantir une dose exacte, un second volume d'eau doit être utilisé pour rincer le verre et avalé immédiatement. Les comprimés ne doivent pas être dispersés dans des jus de fruits acides ou du lait.
• +La rainure de sécabilité du dosage de 4 mg ne sert pas à diviser le dosage par deux. Le comprimé ne peut être divisé que pour faciliter la prise.
• +Adultes
• +La dose initiale usuelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. La plupart des patients nécessiteront une dose de 2 mg (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose journalière maximale est de 4 mg.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La posologie de 4 mg n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une posologie maximale journalière de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution chez ces patients. Les données disponibles sur l'utilisation de la posologie de 4 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées, quel que soit le stade de l'insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg sera donc utilisée chez ces patients UNIQUEMENT sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. En revanche, il convient de ne pas dépasser la posologie maximale de 2 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de 6 ans et plus et adolescents
• +Chez les enfants, Pitavastatine Spirig HC ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie et l'évolution du traitement doit être réévaluée régulièrement.
• +Chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 1 mg une fois par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient. Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la posologie maximale journalière est de 2 mg par jour. Chez les enfants âgés de 10 ans et plus, la posologie maximale journalière est de 4 mg par jour.
• +Enfants de moins de 6 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Pitavastatine Spirig HC chez les enfants âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué:
• +·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l'un des excipients ou à d'autres statines;
• +·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une affection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquée des transaminases sériques (supérieure à 3 fois la limite normale supérieure);
• +·chez les patients atteints de myopathie;
• +·chez les patients recevant un traitement concomitant de ciclosporine;
• +·pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.
• +Mises en garde et précautions
• +Effet sur la musculature squelettique
• +Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être mesurée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle s'accompagne de malaise ou de fièvre.
• +Le dosage de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectué après un effort physique intense ou en présence de toute autre cause plausible d'élévation de la CK, susceptible de modifier l'interprétation des résultats. Si la concentration de CK est supérieure à 5 fois la limite normale supérieure, une détermination sera à nouveau effectuée dans les 5 à 7 jours pour confirmation.
• +Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante à médiation immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) a été rapportée. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs élevées de créatine kinase sérique qui se maintiennent malgré un arrêt du traitement par les statines.
• +Avant le traitement
• +Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatine Spirig HC doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. On mesurera l'activité de la CK afin d'établir une valeur initiale de référence dans les situations suivantes:
• +·insuffisance rénale,
• +·hypothyroïdie,
• +·antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,
• +·antécédent de toxicité musculaire avec des fibrates ou d'autres statines,
• +·antécédent d'affection hépatique ou consommation excessive d'alcool,
• +·patients âgés (de plus de 70 ans) présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +Dans ces situations, une surveillance clinique est recommandée; le risque associé au traitement doit être pesé au regard du bénéfice potentiel. Ne pas instaurer de traitement par Pitavastatine Spirig HC si les valeurs de CK sont supérieures à 5 fois la limite normale supérieure.
• +Pendant le traitement
• +Les patients doivent être encouragés à signaler immédiatement toute douleur, faiblesse ou crampe musculaire. La CK doit être mesurée et le traitement doit être arrêté si les valeurs de CK sont supérieures à 5 fois la limite normale supérieure.
• +L'arrêt du traitement doit aussi être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même si les valeurs de CK sont inférieures ou égales à 5 fois la limite normale supérieure. Si les symptômes disparaissent et si les valeurs de CK se normalisent, une réintroduction du traitement de Pitavastatine Spirig HC peut être envisagée, à une posologie de 1 mg par jour et sous étroite surveillance.
• +Effets hépatiques
• +Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'affection hépatique ou chez les patients qui consomment régulièrement des quantités considérables d'alcool. Des tests d'exploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Pitavastatine Spirig HC, puis à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement par Pitavastatine Spirig HC doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT) à des taux dépassant 3 fois la limite normale supérieure.
• +Effets rénaux
• +Chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, la plus grande prudence est de mise lors de l'utilisation de Pitavastatine Spirig HC. L'augmentation progressive de la posologie ne se fera que sous surveillance étroite. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse, la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 2 mg (voir rubrique « Posologie/ Mode d'emploi »).
• +Pneumopathie interstitielle
• +Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, notamment en cas de traitement prolongé (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux non productive ainsi qu'une détérioration de l'état général (épuisement, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement de statine doit être interrompu.
• +Diabète sucré
• +Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines élève la glycémie. Chez certains patients présentant un risque élevé de futur diabète, l'hyperglycémie peut prendre de telles proportions qu'un traitement approprié du diabète est nécessaire. Toutefois, la réduction du risque vasculaire obtenue avec les statines l'emporte sur ce risque et, par conséquent, ce risque ne doit pas être une raison d'arrêter le traitement de statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le plan tant clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets à long terme du traitement par la pitavastatine sur la croissance et la maturation sexuelle des enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées à utiliser au cours du traitement par Pitavastatine Spirig HC.
• +Autres effets
• +Il est recommandé d'interrompre temporairement le traitement par Pitavastatine Spirig HC pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine, par d'autres antibiotiques macrolides ou par l'acide fusidique (voir rubrique «Interactions»). Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent des médicaments connus pour provoquer une myopathie, comme les fibrates ou la niacine (voir rubrique «Interactions»). La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatine Spirig HC doit être évitée.
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Pitavastatine Spirig HC, ne doivent pas être pris en même temps que des médicaments systémiques à base d'acide fusidique.
• +Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).
• +Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatine Spirig HC doit être suspendu. Les patients doivent être informés de consulter un médecin sans attendre s'ils constatent des signes de faiblesse musculaire, des douleurs ou une sensibilité musculaires.
• +Le traitement de statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
• +Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique prolongé d'acide fusidique s'avère nécessaire, on n'envisagera l'administration concomitante de Pitavastatine Spirig HC et d'acide fusidique que de cas en cas et sous une étroite surveillance médicale.
• +Les comprimés contiennent du lactose. Les patients ayant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit complet en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +La pitavastatine est transportée de façon active dans les hépatocytes humains, grâce à plusieurs transporteurs hépatiques (y compris le polypeptide de transport des anions organiques, OATP). Ces mécanismes peuvent contribuer à un certain nombre des interactions ci-dessous.
• +Ciclosporine: Lors de l'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine et de pitavastatine, les valeurs de l'ASC de la pitavastatine à l'état stationnaire ont été augmentées de 4,6 fois. L'effet de la ciclosporine à l'état stationnaire sur Pitavastatine Spirig HC à l'état stationnaire n'est pas connu. Pitavastatine Spirig HC est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent la ciclosporine (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Érythromycine et autres antibiotiques macrolides: L'administration concomitante d'érythromycine ou d'autres antibiotiques macrolides et de pitavastatine a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement le traitement par Pitavastatine Spirig HC pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine ou par d'autres antibiotiques macrolides.
• +Gemfibrozil et autres fibrates: Des myopathies peuvent parfois se produire en cas d'utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines. La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatine Spirig HC doit être évitée. Pitavastatine Spirig HC doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec d'autres fibrates (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Des études pharmacocinétiques ont montré que l'administration concomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l'ASC de la pitavastatine; avec le fénofibrate, l'ASC a augmenté de 1,2 fois.
• +Niacine: Aucune étude d'interaction lors de l'administration concomitante de pitavastatine et de niacine n'a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été associés à l'utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, Pitavastatine Spirig HC doit être administré avec précaution en cas d'utilisation concomitante de niacine.
• +Médicaments systémiques à base d'acide fusidique: L'association de statines, y compris de Pitavastatine Spirig HC, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses dont l'évolution peut éventuellement s'avérer fatale. Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• +Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatine Spirig HC doit être suspendu.
• +Le traitement de Pitavastatine Spirig HC peut être repris sept jours après la prise de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Rifampicine: L'administration concomitante de pitavastatine a augmenté de 1,3 fois l'ASC de la pitavastatine, du fait d'un métabolisme hépatique diminué.
• +Inhibiteurs de protéase: L'administration concomitante de pitavastatine a entraîné des modifications mineures de l'ASC de la pitavastatine.
• +L'ézétimibe et ses métabolistes glucuroconjugués inhibent l'absorption du cholestérol d'origine alimentaire et biliaire. L'administration concomitante de pitavastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués; de même, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: Des études d'interaction avec l'itraconazole et le jus de pamplemousse - des inhibiteurs connus du CYP3A4 - n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• +La digoxine, un substrat connu de la P-gp, n'a pas présenté d'interaction avec la pitavastatine. Lors d'une administration concomitante, les concentrations de pitavastatine et de digoxine ne se sont pas modifiées de façon notable.
• +Antagonistes de la vitamine K: Chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (INR et taux de prothrombine) de la warfarine à l'état stationnaire ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de pitavastatine 4 mg par jour. Cependant, comme avec d'autres statines, chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K, la surveillance du taux de prothrombine ou de l'INR est nécessaire lorsque Pitavastatine Spirig HC est ajouté au traitement.
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions chez les enfants et les adolescents n'est pas connue.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement par Pitavastatine Spirig HC. Pendant la grossesse, les risques potentiels d'une inhibition de la HMG-CoA-réductase l'emportent sur les bénéfices du traitement car le cholestérol et d'autres métabolites de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels pour le développement fÅ“tal.
• +Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir rubrique « Données précliniques »).
• +En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. Si une grossesse survient pendant l'utilisation de Pitavastatine Spirig HC, le traitement doit être interrompu immédiatement.
• +Allaitement
• +Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. À ce jour, on ignore si la pitavastatine passe dans le lait maternel humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En cas de traitement par Pitavastatine Spirig HC, aucun événement indésirable ne laisse supposer une diminution de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients. On tiendra cependant compte du fait que des cas de vertige et de somnolence ont été décrits pendant le traitement par la pitavastatine.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4 % des patients traités par la pitavastatine ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la pitavastatine dans les essais cliniques a été la myalgie.
• +Résumé des effets indésirables
• +Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables observés aux doses recommandées dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans les études d'extension sont présentés avec leur fréquence et par système de classe d'organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et cas isolés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: anémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: anorexie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges, dysgueusie, somnolence.
• +Affections oculaires
• +Rares: baisse de l'acuité visuelle.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées.
• +Occasionnels: douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements.
• +Rares: glossodynie, pancréatite aiguë.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: élévation des transaminases (aspartate-aminotransférase, alanine-aminotransférase).
• +Rares: ictère cholestatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: prurit, éruption cutanée.
• +Rares: urticaire, érythème.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: myalgie, arthralgie.
• +Occasionnels: crampes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: asthénie, malaise, fatigue, Å“dème périphérique.
• +Des élévations de la concentration de créatine kinase à des valeurs > 3 fois la limite normale supérieure ont été rapportées dans des études cliniques contrôlées chez 49 patients sur les 2 800 qui étaient traités par la pitavastatine (1,8 %). Dans le programme d'études cliniques, les valeurs supérieures ou égales à 10 fois la limite normale supérieure et associées à des symptômes musculaires ont été rares et n'ont été observées que chez 1 patient sur les 2 406 patients qui avaient reçu 4 mg de pitavastatine (0,04 %).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Au Japon, une étude prospective de surveillance post-commercialisation (étude de surveillance post-marketing) a été réalisée chez approximativement 20 000 patients. La grande majorité des 20 000 patients de l'étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine et non avec 4 mg. 10,4 % des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels un lien de causalité avec la pitavastatine ne pouvait être exclu et 7,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Le pourcentage de myalgies était de 1,08 %. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse (20,4 %) ou d'atteinte hépatique ou rénale (13,5 %).
• +Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l'étude de surveillance post-commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: anomalies de la fonction hépatique, troubles hépatiques.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Rares: myopathie, rhabdomyolyse.
• +Cas isolés: myopathie nécrosante à médiation immune (voir rubrique « Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude de surveillance post-commercialisation, deux cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, qui ont nécessité une hospitalisation (0,01 % des patients).
• +En outre, chez les patients traités à toutes les doses recommandées, il y a eu des notifications spontanées d'effets indésirables musculosquelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Il y a aussi eu des notifications spontanées des événements suivants (l'indication de la fréquence se base sur la fréquence observée dans les études post-commercialisation):
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Cas isolés: thrombopénie.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: hypoesthésie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: troubles abdominaux.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence inconnue: angio-Å“dème.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquence inconnue: syndrome de type lupus.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: gynécomastie.
• +Effets de classe des statines
• +Les effets secondaires suivants ont été décrits avec certaines statines:
• +·Troubles du sommeil, dont cauchemars.
• +·Troubles de la mémoire.
• +·Troubles de la sexualité.
• +·Dépression.
• +·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, antécédents d'hypertension).
• +·Syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Enfants et adolescents
• +La base de données européenne de sécurité clinique contient des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d'âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l'ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d'événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9%), des myalgies (2,1%) et des douleurs abdominales (4,9%). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et les adolescents et chez les adultes.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique sera instauré et des mesures complémentaires pourront s'avérer nécessaires. La fonction hépatique et les valeurs de CK doivent être surveillées. L'hémodialyse présente peu d'intérêt.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pitavastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und es hemmt die Cholesterin-Synthese in der Leber. Im Ergebnis wird die Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber verstärkt, was die Aufnahme von zirkulierendem LDL aus dem Blut fördert und die Gesamtcholesterin (TC)- und LDL-Cholesterin (LDL-C) -Konzentrationen im Blut sinken lässt. Seine anhaltende Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese reduziert die Sekretion von VLDL in das Blut und reduziert dabei die Plasmatriglyzerid (TG)-Konzentrationen.
• -Pharmakodynamik
• -Pitavastatin Spirig HC reduziert erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzerid-Werte und erhöht die HDL-Cholesterin-Werte. Es vermindert Apo-B und führt zu variablen Anstiegen von Apo-A1 (vergleiche Tabelle 1). Zudem werden non-HDL-Cholesterin und die erhöhten Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin und Apo-B/Apo-A1 gesenkt.
• -Tabelle 1: Ansprechraten in Abhängigkeit der Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
• -(Angepasste mittlere prozentuale Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert im Verlauf von 12 Wochen)
• -Dosierung N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1
• +Mécanisme d'action
• +La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA-réductase, l'enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte une augmentation de l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (LDL-C). L'inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).
• +Pharmacodynamique
• +Pitavastatine Spirig HC abaisse les taux élevés du LDL-cholestérol, de cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol. Il diminue l'Apo-B et entraîne des augmentations variables de l'Apo-A1 (voir Tableau 1). Il diminue également le non-HDL-cholestérol et les rapports élevés cholestérol total/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1.
• +Tableau 1: Taux de réponse en fonction de la posologie chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire
• +(Variation moyenne corrigée entre la valeur initiale et celle de 12 semaines, en %)
• +Posologie N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1
• -* Nicht angepasst.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 1'687 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie eingeschlossen wurden, davon erhielten 1'239 Patienten therapeutische Dosierungen (der mittlere LDL-C Ausgangswert lag bei 4,8 mmol/l), verminderte Pitavastatin konsistent die LDL-C-, TC-, non-HDL-C-, TG- und Apo-B-Konzentrationen, und erhöhte die HDL-C und Apo-A1-Konzentrationen. Die Quotienten TC/HDL-C und Apo-B/Apo-A1 wurden reduziert. Pitavastatin 2 mg reduzierte LDL-C um 38 bis 39%, Pitavastatin 4 mg um 44 bis 45%. Die Mehrzahl der Patienten, die 2 mg erhielt, erreichten das Therapieziel der European Atherosclerosis Society (EAS) für LDL-C (<3 mmol/l).
• -In einer kontrollierten klinischen Studie mit 942 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,2 mmol/l) und einem Alter ≥65 Jahre (434 Patienten erhielten Pitavastatin 1 mg, 2 mg oder 4 mg), wurden die LDL-C-Werte um 31%, 39,0% und 44,3% reduziert, etwa 90% der Patienten erreichten das Therapieziel der EAS. Mehr als 80% der Patienten nahmen weitere Medikamente ein, die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war jedoch in allen Therapiegruppen vergleichbar, weniger als 5% der Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit waren bei den Patienten in den verschiedenen altersabhängigen Subgruppen (65-69, 70-74 und ≥75 Jahre) vergleichbar.
• -In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 761 Patienten (davon erhielten 507 Pitavastatin 4 mg) mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie und mit zwei oder mehr kardiovaskulären Risikofaktoren (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,1 mmol/l) oder mit gemischter Dyslipiämie und Typ 2 Diabetes (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 3,6 mmol/l) eingeschlossen wurden, erreichten etwa 80% das jeweilige Ziel der EAS (entweder 3 oder 2,5 mmol/l je nach Risiko). In den Patienten-Gruppen wurde LDL-C um 44% und 41% reduziert.
• -In Langzeitstudien mit einer Dauer bis zu 60 Wochen bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie, wurde das Erreichen der EAS-Ziele durch anhaltende und stabile Reduzierung von LDL-C aufrechterhalten, die HDL-C stiegen fortlaufend an. In einer Studie mit 1'346 Patienten, die eine 12-wöchige Statin-Therapie beendeten (LDL-C Reduzierung um 42,3%, Erreichen des EAS Ziels von 69%, Anstieg des HDL-C 5,6%), wurden nach 52 Wochen Therapie mit 4 mg Pitavastatin eine LDL-C-Reduzierung um 42,9%, ein Erreichen des EAS Ziels von 74% und ein HDL-C-Anstieg von 14,3% erzielt.
• -Der Effekt von Pitavastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, Placebo kontrollierten Studie NK-104-4.01EU (n = 106; 48 männlich und 58 weiblich) erhielten Kinder und Jugendliche Patienten (≥6 Jahre und < 17 Jahre) mit Hochrisiko-Hyperlipidämie (Nüchtern-LDL-C-Konzentration im Plasma ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l), oder LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l) mit zusätzlichen Risikofaktoren) 12 Wochen lang Pitavastatin 1 mg, 2 mg, 4 mg oder Placebo täglich. Zu Studienbeginn war bei den meisten Patienten eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert worden, etwa 41% der Patienten waren 6 bis < 10 Jahre alt und etwa 20%, 9%, 12% und 9% waren jeweils im Tanner-Stadium II, III, IV bzw. V. Durch Pitavastatin 1, 2 und 4 mg wurde der mittlere LDL-C-Wert um 23,5%, 30,1% bzw. 39,3% gesenkt, verglichen mit 1,0% für Placebo.
• -In einer 52-wöchigen offenen Verlängerungs- und Sicherheitsstudie NK-104-4.02EU (n = 113, darunter 87 Patienten aus der 12-wöchigen Placebo kontrollierten Studie; 55 männlich und 58 weiblich) erhielten Kinder und Jugendliche Patienten (≥6 Jahre und < 17 Jahre alt) mit Hochrisiko-Hyperlipidämie 52 Wochen lang Pitavastatin. Alle Patienten begannen die Behandlung mit Pitavastatin 1 mg täglich und es bestand die Möglichkeit, die Pitavastatin-Dosis auf 2 mg und 4 mg zu erhöhen, um ein optimales LDL-C-Behandlungsziel von < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) auf Grundlage der LDL-C-Werte in Woche 4 und Woche 8 zu erreichen. Zu Studienbeginn waren etwa 37% der Patienten 6 bis < 10 Jahre alt und etwa 22%, 11%, 12% und 13% waren jeweils im Tanner- Stadium II, III, IV bzw. V. Die Mehrzahl der Patienten (n = 103) wurde auf täglich 4 mg Pitavastatin hochtitriert. Das mittlere LDL-C war am Endpunkt in Woche 52 um 37,8% reduziert. Insgesamt erreichten 47 Patienten (42,0%) in Woche 52 die AHA-Mindestzielvorgabe eines LDL-C-Zielwerts von < 130 mg/dl und 23 Patienten (20,5%) erreichten in Woche 52 den idealen LDL-C-Zielwert der AHA von < 110 mg/dl. Die Senkung des mittleren LDL-C-Werts am Endpunkt in Woche 52 betrug 40,2 % für Patienten im Alter von ≥6 bis < 10 Jahren (n = 42), 36,7% für Patienten im Alter von ≥10 bis < 16 Jahren (n = 61) und 34,5% für Patienten im Alter von ≥16 bis < 17 Jahren (n = 9). Das Geschlecht der Patienten schien keinen Einfluss auf das Ansprechen zu haben. Darüber hinaus war der mittlere Gesamtcholesterin-Wert am Endpunkt in Woche 52 um 29,5% und der mittlere Triglyzerid-Wert um 7,6% gesunken.
• -HIV-Population
• -In der INTREPID-Studie traten insgesamt 252 HIV-infizierte Patienten mit Dyslipidämie (n=126 pro Arm) in eine 4-wöchige Auswasch-/Diät-Einführungsphase ein und wurden dann randomisiert entweder einer Dosis mit 4 mg Pitavastatin oder 40 mg Pravastatin einmal täglich für 52 Wochen zugewiesen. Die Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts erfolgte in Woche 12.
• -Ãœber einen Zeitraum von 12 bzw. 52 Wochen ging der Nüchtern-LDL-Cholesterinwert in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe um jeweils 31% bzw. 30% zurück und in der Pravastatin-Behandlungsgruppe um 21% bzw. 20% (mittlerer Behandlungsunterschied, LS-Methode -9,8%, p < 0,0001 in Woche 12 und -8,4% p = 0,0007 in Woche 52). Es gab für jeden Parameter einen statistisch signifikanten Behandlungsunterschied in der mittleren prozentualen Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 und 52 für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte von TC, Nicht-HDL-C und Apo B, mit einer größeren Abnahme in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe als in der Pravastatin- Behandlungsgruppe. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Nebenwirkungen mit Pitavastatin 4 mg beobachtet. In Woche 52 wurde für 4 Probanden (3,2%) in der Pitavastatin-Gruppe und für 6 Probanden (4,8%) in der Pravastatin-Gruppe ein virologisches Versagen (definiert als ein HIV-1-RNA-Viruslastwert > 200 Kopien/ml und ein Anstieg um > 0,3 log gegenüber dem Ausgangswert) berichtet, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen.
• -Pharmakokinetik
• +* Non corrigé.
• +Efficacité clinique
• +Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez un total de 1 687 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-C initial moyen d'environ 4,8 mmol/L), la pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations du LDL-cholestérol, du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l'Apo-B et augmenté les concentrations du HDL-cholestérol et de l'Apo-A1. Les rapports TC/HDL-C et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Pitavastatine 2 mg a réduit le LDL-cholestérol de 38 à 39 %, pitavastatine 4 mg de 44 à 45 %. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l'objectif thérapeutique de l'European Atherosclerosis Society (EAS) pour le LDL-cholestérol (< 3 mmol/L).
• +Dans un essai clinique contrôlé réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par 1 mg, 2 mg ou 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,2 mmol/L), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31 %, 39,0 % et 44,3 %, et environ 90 % des patients ont atteint l'objectif thérapeutique de l'EAS. Plus de 80 % des patients recevaient des traitements concomitants, mais l'incidence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5 % des patients ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables. Les résultats d'efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d'âge (65-69, 70-74 et ≥75 ans).
• +Dans des essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 ont reçu 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, avec au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,1 mmol/L), ou une dyslipidémie mixte en présence d'un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 3,6 mmol/L), environ 80 % des patients ont atteint l'objectif recommandé par l'EAS (3 ou 2,5 mmol/L, en fonction du risque). Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44 % et 41 % dans les groupes de patients.
• +Dans des études à long terme allant jusqu'à 60 semaines, portant sur l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, l'objectif atteint de l'EAS a été maintenu avec une diminution stable et durable du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter. Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitement de statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol: 42,3 %, objectif de l'EAS atteint: 69 %, augmentation du HDL-cholestérol: 5,6 %), un traitement complémentaire de 52 semaines avec 4 mg de pitavastatine a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 42,9 %, un objectif de l'EAS atteint dans 74% des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3 %.
• +L'effet de la pitavastatine sur la morbidité et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'a pas été étudié.
• +Enfants et adolescents
• +Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude NK-104-4.01EU) (n = 106; 48 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé (taux plasmatiques de LDL-C à jeun ≥160 mg/dL [4,1 mmol/l] ou LDL-C ≥130 mg/dL [3,4 mmol/L] avec d'autres facteurs de risque) ont reçu la pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Lors de l'inclusion dans l'étude, la majorité des patients avait un diagnostic d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, environ 41 % des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 20 %, 9 %, 12 % et 9 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. Le taux moyen de LDL-C a été réduit de respectivement 23,5%, 30,1% et 39,3% avec la pitavastatine 1 mg, 2 mg et 4 mg contre 1,0 % avec le placebo.
• +Dans une étude de sécurité et d'extension ouverte de 52 semaines (étude NK-104-4.02EU) (n = 113, dont 87 patients ayant participé à l'étude contrôlée versus placebo de 12 semaines; 55 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé ont reçu la pitavastatine pendant 52 semaines. Chez tous les patients, le traitement par la pitavastatine était débuté à la posologie de 1 mg par jour et la dose de pitavastatine pouvait être augmentée à 2 mg et 4 mg pour atteindre l'objectif thérapeutique d'un taux de LDL-C optimal < 110 mg/dL (2,8 mmol/L) en fonction des valeurs du LDL-C à la semaine 4 et à la semaine 8. Lors de l'inclusion dans l'étude, environ 37% des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 22 %, 11 %, 12 % et 13 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. La dose de pitavastatine était augmentée à 4 mg par jour chez la majorité des patients (n = 103). Le taux moyen de LDL-C était réduit de 37,8 % à la fin de la semaine 52. Au total, 47 patients (42,0 %) avaient atteint l'objectif minimal recommandé par l'American Heart Association (AHA), soit un taux de LDL-C < 130 mg/dl, et 23 patients (20,5 %) avaient atteint l'objectif idéal de l'AHA, soit un taux de LDL-C < 110 mg/dL à la semaine 52. La réduction du taux moyen de LDL C à la fin de la semaine 52 était de 40,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 10 ans (n = 42), 36,7 % chez les patients âgés de 10 ans à moins de 16 ans (n = 61) et 34,5 % chez les patients âgés de 16 ans à moins de 17 ans (n = 9). Le sexe du patient ne semblait pas avoir d'effet sur la réponse. De plus, les taux moyens de cholestérol total et de triglycérides avaient diminué de respectivement 29,5 % et 7,6 % à la fin de la semaine 52.
• +Population infectée par le VIH
• +Dans l'étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant une dyslipidémie (n = 126 par bras) ont participé à une phase de sevrage/d'introduction d'un régime alimentaire de 4 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de 40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'efficacité principal a été évalué à la semaine 12.
• +Sur une période de respectivement 12 et 52 semaines, le taux de cholestérol LDL à jeun a diminué de respectivement 31% et 30% dans le groupe de traitement par pitavastatine et de respectivement 21% et 20% dans le groupe de traitement par pravastatine (différence moyenne entre les traitements, méthode des moindres carrés -9,8%, p < 0,0001 à la semaine 12 et -8,4%, p = 0,0007 à la semaine 52). Une différence entre les traitements statistiquement significative a été observée pour chaque paramètre en ce qui concerne le pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et les semaines 12 et 52 pour les critères d'efficacité secondaires du TC, du cholestérol non-HDL et d'Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement par pitavastatine que dans le groupe de traitement par pravastatine. Aucun nouveau signal de sécurité ou effet indésirable n'a été observé avec la pitavastatine 4 mg. À la semaine 52, un échec virologique (défini par une charge virale d'ARN du VIH-1> 200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeur initiale) a été rapporté chez 4 volontaires (3,2%) dans le groupe pitavastatine et 6 volontaires (4,8%) dans le groupe pravastatine, sans différence statistiquement significative entre les traitements.
• +Pharmacocinétique
• -Pitavastatin wird rasch im oberen Gastrointestinal-Trakt absorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Absorption wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Unveränderter Wirkstoff unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird aus dem Jejunum und Ileum absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pitavastatin beträgt 51%.
• +La pitavastatine est rapidement absorbée dans le tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale. L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments. Le principe actif sous forme inchangée subit un cycle entéro-hépatique et est absorbé à partir du jéjunum et de l'iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51 %.
• -Pitavastatin wird im menschlichen Plasma zu mehr als 99% an Proteine gebunden, überwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glykoprotein, das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 133 l. Pitavastatin wird durch verschiedene hepatische Transporter, darunter OATP1B1 und OATP1B3, aktiv in die Hepatozyten (den Wirkort und den Ort des Metabolismus) transportiert. Die AUC im Plasma ist variabel mit etwa Faktor 4 zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Wert. Studien mit SLCO1B1 (das Gen, das für OATP1B1 kodiert) lassen vermuten, dass ein Polymorphismus dieses Gens in grossem Umfang zur Variabilität der AUC beiträgt. Pitavastatin ist kein Substrat von p-Glykoprotein.
• -Metabolismus
• -Im Plasma liegt Pitavastatin überwiegend unverändert vor. Der Hauptmetabolit ist das inaktive Lakton, welches über ein Pitavastatin-Glukuronid-Konjugat vom Ester-Typ durch die UDP Glukuronosyltransferase (UGT1A3 und 2B7) gebildet wird. In-vitro Studien, bei denen 13 humane Cytochrom P450 (CYP) Isoformen verwendet wurden, zeigen, dass der Metabolismus von Pitavastatin über CYP minimal ist; CYP2C9 (und in geringerem Umfang CYP2C8) sind für den Metabolismus von Pitavastatin zu untergeordneten Metaboliten verantwortlich.
• -Elimination
• -Unverändertes Pitavastatin gelangt aus der Leber rasch in die Galle, erfährt dann jedoch einen enterohepatischen Kreislauf, der zur langen Wirkdauer beiträgt. Weniger als 5% des Pitavastatin wird renal eliminiert. Die Halbwertszeit für die Elimination aus dem Plasma reicht von 5,7 Stunden (Einzeldosis) bis zu 8,9 Stunden (steady-state) und die scheinbare arithmetische mittlere orale Clearance nach einer Einzeldosis beträgt 43,4 l/h.
• -Einfluss von Nahrung:
• -Die maximale Plasmakonzentration von Pitavastatin wurde bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um 43% reduziert, die AUC wurde nur unwesentlich beeinflusst.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden jüngeren und älteren (≥65 Jahre) Probanden war die AUC von Pitavastatin bei älteren Probanden 1,3-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Pitavastatin bei älteren Patienten in klinischen Studien.
• -Geschlecht: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden männlichen und weiblichen Probanden war die AUC von Pitavastatin bei Frauen 1,5-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Pitavastatin bei Frauen in klinischen Studien.
• -Ethnische Abstammung: Zwischen japanischen und kaukasischen (europäischen) gesunden Probanden unterschied sich das pharmakokinetische Profil von Pitavastatin nicht, wenn das Alter und das Körpergewicht berücksichtigt wurden.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen vor. In der Studie NK-104-4.01EU (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen) ergab eine auf wenigen Stichproben beruhende Untersuchung eine dosisabhängige Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin 1 Stunde nach der Einnahme. Es gab auch Hinweise darauf, dass die Konzentration 1 Stunde nach Verabreichung der Dosis (umgekehrt) proportional zum Körpergewicht ist und bei Kindern höher sein kann als bei Erwachsenen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) Leberfunktionseinschränkung war die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden 1,6-fach erhöht, bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war die AUC 3,9-fach erhöht. Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung wird eine Begrenzung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Pitavastatin Spirig HC kontraindiziert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,8-fach erhöht, bei Patienten, die eine Dialyse durchführten, war die AUC 1,7-fach erhöht und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,3-fach höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei Affen zeigten sich Hinweise auf renale Toxizität bei einer Exposition, die grösser war als die, die bei erwachsenen Menschen bei Gabe der täglichen Maximaldosis von 4 mg erreicht wird, zudem spielt die renale Eliminierung beim Affen eine weit grössere Rolle als bei anderen Tier-Spezies. In-vitro Studien an Leber-Mikrosomen weisen darauf hin, dass ein Metabolit, der für Affen spezifisch ist, daran beteiligt ist. Die bei Affen beobachteten renalen Effekte sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz, jedoch kann die Möglichkeit renaler unerwünschter Ereignisse nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Pitavastatin hatte keine Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsfähigkeit und es gab keine Anzeichen für ein teratogenes Potential. Jedoch wurde in hohen Dosierungen maternale Toxizität beobachtet. Eine mit Ratten durchgeführte Studie zeigte bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag (auf Basis der AUC etwa das 4-Fache der höchsten Dosis bei Menschen) maternale Mortalität am oder um den Geburtszeitpunkt, begleitet von fetalen oder neonatalen Todesfällen. Eine Studie an juvenilen Ratten (Behandlung von Tag 28 bis Tag 56 nach Geburt) zeigte keine Auswirkungen auf Entwicklungs-, Funktions- oder neurologische Parameter bis zu einer Pitavastatin-Dosierung von 7.5 mg / kg / Tag. Eine Dosis von 15 mg / kg / Tag war mit einem verringerten Körpergewicht und einer verringerten Nahrungsaufnahme verbunden; dieser Effekt war in der Erholungsphase vollständig reversibel. Pitavastatin-induzierte Effekte auf Leber, Vormagen und Schilddrüse in Tieren ab einer Dosis von 7.5 mg/kg/Tag oder 15 mg/kg/Tag sind vergleichbar mit den Befunden in adulten Ratten. Die Effekte auf Vormagen und Schilddrüse werden nicht als klinisch relevant erachtet; die Leberveränderungen in der Studie wurden nicht als advers eingestuft.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Filmtabletten mit der Prägung «P1», «P2» bzw. «P4» auf einer Seite. Bei der Dosierungsstärke 4 mg ist auf der anderen Seite zusätzlich eine Bruchrille geprägt, welche nicht der Halbierung der Dosis dient. Die Tablette darf lediglich zur erleichterten Einnahme geteilt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Dans le plasma humain, la pitavastatine est liée à des protéines à plus de 99 %, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est de 1'33 L. La pitavastatine est transportée dans les hépatocytes (son site d'action et le siège de son métabolisme), grâce à un transport actif faisant intervenir divers transporteurs hépatiques, dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3. L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Des études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser qu'un polymorphisme de ce gène peut être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC. La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.
• +Métabolisme
• +La pivastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive, qui est formée via un glucuroconjugué de la pivastatine de type ester sous l'effet de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7). Des études in vitro menées avec 13 isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain indiquent que le métabolisme de la pitavastatin par le CYP est minime; le CYP2C9 (et, dans une moindre mesure, le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
• +Élimination
• +La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile mais elle subit un cycle entéro-hépatique qui contribue à la longue durée de son action. Moins de 5 % de la pitavastatine est éliminé par les reins. La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (état stationnaire) et la moyenne arithmétique apparente de la clairance orale est de 43,4 L/h après une dose unique.
• +Effet des aliments
• +La concentration plasmatique maximale de la pitavastatine a été diminuée de 43 % en présence d'un repas riche en lipides mais l'ASC n'a été affectée que de façon insignifiante.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (≥65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Cela n'a pas eu de conséquence sur la sécurité ou l'efficacité de la pitavastatine chez les patients âgés dans les essais cliniques.
• +Sexe: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,5 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur la tolérance ou l'efficacité de la pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
• +Origine ethnique: Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre des volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel ont été pris en considération.
• +Enfants et adolescents: Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l'étude NK 104-4.01EU (voir rubrique «Propriétés/Effets»), des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu'elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était augmentée de 3,9 fois. Une limitation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Pitavastatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +En cas d'atteinte rénale modérée, chez des patients hémodialysés et chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmentée respectivement de 1,8, 1,7 et 1,3 fois (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administrations répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l'homme adulte recevant une dose journalière maximale de 4 mg. L'excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe que chez d'autres espèces animales. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu'un métabolite spécifique aux singes pourrait être impliqué dans ce processus. Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l'homme. Cependant, le risque d'effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu.
• +La pitavastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction et il n'y a eu aucun signe de potentiel tératogène. Cependant, une toxicité maternelle a été observée aux fortes doses. Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée de la mort des fÅ“tus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l'homme, sur la base de l'ASC). Une étude réalisée chez les rats juvéniles (traitement du jour 28 au jour 56 après la naissance) n'a montré aucun effet sur les paramètres de développement, fonctionnels ou neurologiques jusqu'à une dose de pitavastatine de 7,5 mg/kg/jour. Une dose de 15 mg/kg/jour a été associée à une diminution du poids corporel et de la prise alimentaire; cet effet était complètement réversible dans la phase de récupération. Les effets de la pitavastatine sur le foie, le pré-estomac et la thyroïde chez les animaux recevant des doses d'au moins 7,5 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/jour sont comparables aux résultats obtenus chez les rats adultes. Les effets sur le pré-estomac et la thyroïde ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents; les modifications du foie observées dans l'étude ne sont pas considérées comme indésirables.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comprimés pelliculés portant l'inscription «P1», «P2» ou «P4» sur une face. Pour le dosage de 4 mg, une rainure de sécabilité est également gravée de l'autre côté, qui ne sert pas à diviser la dose en deux. Le comprimé ne peut être divisé que pour faciliter la prise.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 mg: 30 und 90 Filmtabletten (B)
• -2 mg: 30 und 90 Filmtabletten (B)
• -4 mg: 30 und 90 Filmtabletten (B), mit Bruchrille
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -März 2021
• +Présentation
• +1 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• +2 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• +4 mg: 30 et 90 comprimés pelliculés (B), avec une rainure de sécabilité
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2021