• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Riluzol.
• -Hilfsstoffe
• -Schmelzfilm zu 50 mg: Polacrilin-Harz, Macrogol 900'000, Pullulan, Hypromellose, Xanthangummi, Sucralose, Xylitol, Fructose (1,89 mg), Glycerol, Glycerolmonooleate, Aromatika (Honig), Aromatika (Zitrone, enthält max. 0,028 mg Citral), E110 (0,06 mg), Drucktinte (Titandioxid, Hypromellose, Propylenglycol).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Riluzole.
• +Excipients
• +Film orodispersible de 50 mg: résine polacrilex, macrogol 900'000, pullulane, hypromellose, gomme xanthane, sucralose, xylitol, fructose (1,89 mg), glycérol, mono-oléate de glycérol, arôme (miel), arôme (citron, contient max. 0,028 mg de citral), E110 (0,06 mg), encre d'impression (dioxyde de titane, hypromellose, propylèneglycol).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Amyotrophische Lateralsklerose (ALS).
• -Es gibt Hinweise, dass Riluzol die Überlebensrate von ALS-Patienten, unabhängig vom primären Verlauf der Erkrankung (bulbäre oder periphere Form) erhöht. Eine diesbezügliche, regelmässige Wirksamkeit konnte aber in den klinischen Studien nicht belegt werden.
• -Die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit bekannter Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe nicht geprüft (siehe «Art der Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es ist ferner nicht belegt, dass Emylif eine therapeutische Wirkung auf motorische Funktionen, Lungenfunktion, Muskelkraft, Muskelzuckungen und abnorme motorische Symptome aufweist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Riluzol sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Motoneuronerkrankungen begonnen werden.
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Tagesdosierung beträgt 100 mg (1 Schmelzfilm zu 50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme nüchtern erfolgen, das heisst, eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann sie auch während einer Mahlzeit jedoch nicht gleichzeitig mit Flüssigkeit oder Nahrung erfolgen.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Der Emylif-Schmelzfilm muss auf die Zunge gelegt werden, wo dieser sich anhaftet und sich aufzulösen beginnt. Nach Auflösung im geschlossenen Mund kann Emylif zusammen mit dem Speichel geschluckt werden. Emylif sollte nicht mit Flüssigkeit eingenommen, gekaut oder ausgespuckt werden. Der Patient sollte nicht sprechen, während sich Emylif auflöst.
• -Sollte es zu Gefühlsstörungen in Bereich von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen nach der Einnahme von Emylif kommen, soll auf die Zufuhr von Flüssigkeiten und fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen dieser Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Emylif wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da mit dieser Patientengruppe bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt wurden.
• -Ältere Patienten
• -Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Einnahme von Emylif in dieser Patientengruppe.
• -Kinder und Jugendliche
• -Emylif kann nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen werden, da keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Emylif bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern oder Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Emylif darf nicht angewendet werden:
• -·bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einem der Hilfsstoffe;
• -·bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um mehr als das 3-Fache übersteigen;
• -·bei Schwangeren oder Stillenden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit vorbestehenden Schluckstörungen
• -Emylif kann orale, linguale, bukkale und/oder palatale Gefühlsstörungen in Form von Hypästhesien und Parästhesien auslösen, die in Studien an Gesunden häufiger auftraten als nach Anwendung von Riluzol-Filmtabletten. Da keine ausreichenden Daten zur Schlucksicherheit von Emylif bei Patienten mit vorbestehender Dysphagie und/oder schwerer Sialorrhoe zur Verfügung stehen und es daher nicht bekannt ist, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht, ist bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten Vorsicht geboten (siehe «Art der Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten, bei denen in der Anamnese Leberfunktionsstörungen festgestellt wurden, oder bei Patienten mit erhöhten Serumtransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes), Bilirubin- und/ oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Im Falle einer Störung mehrerer Leberparameter (insbesondere bei erhöhtem Bilirubin) ist von der Einnahme von Riluzol abzusehen.
• -Wegen des Risikos einer Hepatitis sind die Transaminasen einschliesslich der ALT-Werte vor und während der Therapie mit Riluzol zu überprüfen. In den ersten drei Monaten sollte monatlich eine Bestimmung der Transaminasen erfolgen. Danach sollten alle 3 Monate bis zum Ablauf des ersten Jahres Kontrollen durchgeführt werden, später in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich). Patienten mit erhöhten ALT-Werten während der Therapie bedürfen einer häufigeren Beobachtung und Kontrolle.
• -Wenn die ALT-Konzentration das 5-Fache des oberen Grenzwertes erreicht bzw. übersteigt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit einer Dosisreduktion oder einer Reexposition bei Patienten vor, die eine Erhöhung der ALT-Werte um das 5-Fache entwickelten. Daher kann eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung mit Riluzol in einer solchen Situation nicht empfohlen werden.
• -Neutropenie
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihren behandelnden Arzt sofort darüber zu benachrichtigen. Die Zahl der Leukozyten ist in diesem Fall zu überprüfen und bei Feststellen einer Neutropenie ist die Therapie mit Riluzol abzubrechen.
• -Interstitielle Pneumopathie
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumopathie bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/ oder Kurzatmigkeit muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumopathie hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Medikaments und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Riluzol bei neurodegenerativen Prozessen im Kindes- oder Jugendalter wurden nicht geprüft.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält 1,89 mg Fructose pro Schmelzfilm. Fructose kann die Zähne schädigen.
• -Der in diesem Arzneimittel enthaltene Azo-Farbstoff Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Dieses Arzneimittel enthält eine Aromamischung mit Citral. Citral kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Zu Interaktionen von Emylif mit anderen Medikamenten existieren derzeit keine klinischen Studien. Im klinischen Studienprogramm von Riluzol waren ALS-Patienten, die mit Medikamenten mit potenziell hepatotoxischer Wirkung behandelt wurden (z.B. Allopurinol, Methyldopa, Sulfasalazin) von der Studienteilnahme ausgeschlossen, sodass keine ausreichenden Daten zur Hepatotoxizität zu dieser spezifischen Patientengruppe vorliegen. Bei mit Emylif behandelten Patienten, die andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität bestehen.
• -In-vitro-Studien
• -In-vitro-Studien ergaben Hinweise darauf, dass CYP1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe von CYP1A2 (z.B. Coffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitriptylin, Isoniazid und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren von CYP1A2 (z.B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Riluzol bei Schwangeren vor. Da das potenzielle Risiko nicht bekannt ist, darf Emylif bei Schwangeren nicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Riluzol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten den Übertritt von Riluzol in die Milch. Emylif darf bei Stillenden nicht eingesetzt werden.
• -Fertilit��t
• -Zum Einfluss einer Riluzol-Exposition auf die Fertilit��t beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Beeinträchtigung der Fertilit��t hin (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Emylif hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Schläfrigkeit gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Es wurden bislang keine klinischen Studien zu Emylif-Schmelzfilm bei ALS-Patienten durchgeführt.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen traten in placebokontrollierten Studien an ALS-Patienten unter 100 mg Riluzol täglich am häufigsten auf:
• -Asthenie (21 %), Übelkeit (11 %), erhöhte ALT-Werte (15 %), Kopfschmerzen (9 %), Abdominalschmerzen (4 %), Schmerzen (5 %), Erbrechen (3 %), Schwindel (3 %), Tachykardien (2 %), Schläfrigkeit (2 %) und periorale Parästhesien (1 %).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Arrhythmie.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Anämie.
• -Nicht bekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien im Wangenbereich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen» und «Art der Anwendung»).
• -Gelegentlich: Amnesie, Koma.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: interstitielle Pneumopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (11 %).
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Durchfall.
• -Gelegentlich: Kolitis, Stomatitis, Peritonitis, Pankreatitis, Funktionsstörung des Darms, Anorexie, pseudomembranöse Enterokolitis, Blutungen eines Magengeschwürs.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2-6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt: Hepatitis*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Exfoliation der Haut.
• -Nicht bekannt: Hautausschlag*.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (21 %).
• -Häufig: Schmerzen, Ekzem, anomales Nagelwachstum, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Brustschmerzen, Rückenschmerzen.
• -*Aus der Post-Marketing-Erfahrung (nach der Markteinführung).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Orale Gefühlsstörungen unter Emylif-Riluzol-Schmelzfilm
• -In einer Einzeldosis-Studie an Gesunden kam es nach Anwendung von Emylif bei 100 % der Probanden zu passageren Gefühlsstörungen der Schleimhaut von Mund, Wange, Zunge, hartem und/oder weichem Gaumen in Form von Hypästhesien und Parästhesien (100 % der Fälle als leicht; 0 % mittelschwer; 0 % schwer). Diese Nebenwirkung trat damit weit häufiger nach Anwendung von Emylif-Schmelzfilm auf, als dies bislang von Riluzol-Filmtabletten bekannt ist. Die mediane Zeit bis zum Auftreten lag innerhalb von 1 Minute nach der Verabreichung und die mediane Dauer betrug 40 Minuten. In Einzelfällen hielten diese Gefühlsstörungen aber auch deutlich länger an. In einem Fall kam es passager zu einem Erythem der Mundschleimhaut. Die möglichen Auswirkungen dieser Gefühlsstörungen auf die Schlucksicherheit von Emylif wurde bei ALS-Patienten mit vorbestehenden Schluckstörungen und/oder schwerer Sialorrhoe nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, ob Emylif das Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie erhöht. Bei der Verabreichung von Emylif an diese Patienten ist daher besondere Vorsicht geboten. Wenn Sensibilitätsstörungen auftreten, sollte auf die orale Zufuhr von Flüssigkeiten oder fester Nahrung bis zum vollständigen Abklingen der Gefühlsstörungen verzichtet werden (siehe «Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die Erfahrungen in Bezug auf Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.
• -Anzeichen und Symptome
• -Neurologische und psychische Symptome, akute toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobin��mie sind in Einzelfällen beobachtet worden. Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend. Eine schwere Methämoglobin��mie kann sich nach der Behandlung mit Methylenblau schnell zurückbilden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sclérose latérale amyotrophique (SLA).
• +Il existe des indications suggérant que le riluzole augmente le taux de survie des patients souffrant de SLA, indépendamment de l'évolution primaire de la maladie (forme bulbaire ou périphérique). Cependant, une efficacité régulière dans ce domaine n'a pas pu être démontrée dans des études cliniques.
• +La sécurité de déglutition de Emylif n'a pas été vérifiée chez les patients atteints de SLA avec une dysphagie connue et/ou une sialorrhée sévère (voir «Mode d'administration», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +De plus, il n'est pas prouvé que Emylif exerce une action thérapeutique sur les fonctions motrices, la fonction pulmonaire, la force musculaire, les secousses musculaires et les symptômes moteurs anormaux.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par riluzole doit uniquement être initié par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies du motoneurone.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +La posologie quotidienne recommandée est de 100 mg (1 film orodispersible de 50 mg toutes les 12 heures). Une augmentation ultérieure de la dose n'apporte pas de bénéfices cliniques substantiels, mais davantage d'effets indésirables. La prise du médicament doit se faire à jeun, c'est-à-dire une heure avant ou deux heures après un repas principal pour éviter une diminution de l'absorption. Si cela n'est pas possible, par ex. en raison de nausées, le médicament peut aussi être pris pendant un repas, mais pas en même temps qu'un liquide ou un aliment.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Le film orodispersible Emylif doit être déposé sur la langue, sur laquelle il adhère et commence à se dissoudre. Après dissolution bouche fermée, Emylif peut être avalé avec la salive. Emylif ne doit pas être pris avec un liquide, mâché ou craché. Le patient ne doit pas parler pendant la dissolution de Emylif.
• +Si, lors de la prise de Emylif, des troubles sensoriels surviennent au niveau de la bouche, des joues, de la langue ou du palais dur et/ou mou, l'apport de liquides et d'aliments solides doit être suspendue jusqu'à disparition complète de ces troubles sensoriels (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'emploi de Emylif par les patients atteints d'insuffisance rénale n'est pas conseillé, car jusqu'à aujourd'hui aucune étude sur des prises répétées de ce médicament n'a été effectuée.
• +Patients âgés
• +Au vu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas d'instructions spéciales concernant l'emploi de Emylif par des patients de ce groupe.
• +Enfants et adolescents
• +L'emploi de Emylif par des enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandé, car aucune connaissance sur l'efficacité et sur la sécurité de Emylif dans le cadre de maladies neurodégénératives chez les enfants et adolescents n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Emylif ne doit pas être utilisé:
• +·dans les cas d'hypersensibilité sévère connue au riluzole ou à l'un des excipients;
• +·dans des cas de maladies hépatiques ou lorsque le taux de transaminases augmente, dépassant de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) avant la mise en route du traitement;
• +·chez la femme enceinte ou allaitante.
• +Mises en garde et précautions
• +Patients avec des troubles de la déglutition préexistants
• +Emylif peut provoquer des troubles sensoriels oraux, linguaux, buccaux et/ou palatales se manifestant sous forme d'hypoesthésies et de paresthésies, qui sont survenus, lors d'études chez des sujets sains, plus fréquemment qu'après l'utilisation de comprimés pelliculés de riluzole. Dans la mesure où les données sur la sécurité de déglutition de Emylif sont insuffisantes chez les patients avec une dysphagie préexistante et/ou une sialorrhée sévère et que, par conséquence, il n'est pas connu si Emylif augmente le risque d'inhalation et de pneumopathie d'inhalation, la prudence est de mise lors de l'administration de Emylif à ces patients (voir «Mode d'administration» et «Effets indésirables»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le riluzole devrait être prescrit avec précaution chez les patients chez lesquels des troubles de la fonction hépatique sont décelés à l'anamnèse ou chez les patients ayant une augmentation des taux de transaminases sériques (ALAT/SGPT; AST/SGOT atteignant jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale), de bilirubine et/ou de gamma- glutamyltransférase (GGT). En cas d'une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (notamment une élévation de la bilirubine) on renoncera à l'emploi du riluzole.
• +À cause des risques d'hépatite, les taux de transaminases, y compris ALAT, sont à contrôler avant la mise sous traitement par le riluzole et pendant la durée du traitement. Les transaminases doivent être vérifiées tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois pendant la première année et périodiquement ensuite (par exemple, chaque année). Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.
• +Le traitement devra être interrompu si le taux d'ALAT atteigne ou dépasse une valeur 5 fois plus élevée que la valeur supérieure de la normale. Les effets d'une réduction de la dose ou d'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux d'ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la valeur supérieure de la normale ne sont pas connus. La réintroduction du riluzole chez ces patients ne peut donc pas être recommandée.
• +Neutropénie
• +Les patients doivent être avertis que lors d'apparition de fièvre, ils doivent informer leur médecin traitant immédiatement. Dans ce cas, le nombre de leucocytes devra être contrôlé et le traitement sous riluzole arrêté si une neutropénie est constatée.
• +Pneumopathie interstitielle
• +Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec riluzole, certains d'entre eux ont été sévères (voir «Effets indésirables» ). Si des symptômes respiratoires tels que toux sèche et/ou dyspnée apparaissent, une radiographie thoracique doit être effectuée. En cas de résultats évocateurs d'une pneumopathie interstitielle (par ex. des opacités pulmonaires bilatérales diffuses), le traitement par riluzole devra être interrompu immédiatement. Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitement symptomatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude sur des prises répétées du médicament n'a été effectuée à ce jour chez les patients avec une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Enfants
• +La sécurité et l'efficacité du riluzole n'ont été étudiées dans aucun processus neurodégénératif chez l'enfant ou l'adolescent.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient 1,89 mg de fructose par film orodispersible. Le fructose peut endommager les dents.
• +Le colorant azoïque jaune orangé S (E110) contenu dans ce médicament peut provoquer des réactions allergiques.
• +Ce médicament contient un mélange aromatique avec du citral. Le citral peut provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Il n'y a pour l'heure aucune étude clinique évaluant les interactions de Emylif avec d'autres médicaments. Dans le programme d'études cliniques de riluzole, les patients atteints de SLA traités par des médicaments ayant un effet potentiel hépatotoxique (par ex. allopurinol, méthyldopa, sulphasalazine) ont été exclus de la participation à l'étude, de sorte que l'on ne dispose pas de données suffisantes sur l'hépatotoxicité concernant ce groupe de patients spécifique. Les patients traités par Emylif qui prennent d'autres médicaments hépatotoxiques peuvent présenter un risque accru d'hépatotoxicité.
• +Études in vitro
• +Des études in vitro indiquent que le CYP1A2 est l'isoenzyme principale dans la première étape du métabolisme oxydatif du riluzole. Les inhibiteurs du CYP1A2 (par ex. caféine, diclofénac, diazépam, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phénacétine, théophylline, amitriptyline, isoniazide et quinolones) peuvent éventuellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, alors que les inducteurs de CYP1A2 (par ex. fumée de cigarette, aliments grillés au charbon de bois, rifampicine, oméprazole) peuvent accélérer le taux d'élimination du riluzole.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du riluzole chez la femme enceinte. Le risque potentiel n'étant pas connu, Emylif ne doit pas être employé chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Il n'est pas connu si le riluzole passe dans le lait maternel. Les études expérimentales animales montrent que le riluzole passe dans le lait. Emylif ne doit pas être utilisé chez la femme allaitante.
• +Fertilit��
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'influence d'une exposition au riluzole sur la fertilit�� chez l'être humain. Les études expérimentales animales indiquent une atteinte de la fertilit�� (voir «Données précliniques»). Le risque possible pour l'être humain n'est pas connu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Emylif a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Les patients devraient être avertis de la possibilité de l'apparition de vertiges et de somnolence et exhortés à renoncer à conduire ou utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classes de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +À ce jour, aucune étude clinique n'a été menée sur Emylif film orodispersible chez des patients atteints de SLA.
• +Les suivants évènements indésirables se sont manifestés les plus fréquemment dans les études contrôlées contre placebo chez les patients atteints de SLA avec 100 mg de riluzole par jour:
• +Asthénie (21 %), nausée (11 %), ALT augmentée (15 %), céphalée (9 %), douleurs abdominales (4 %), douleurs (5 %), vomissement (3 %), sensation vertigineuse (3 %), tachycardie (2 %), somnolence (2 %) et paresthésies péribuccales (1 %).
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie.
• +Occasionnel: hypertension, arythmie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare: anémie.
• +Fréquence inconnue: neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) (voir «Mises en garde et précautions»)*.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence, paresthésies au niveau des joues (voir «Mises en garde et précautions», «Description d'effets indésirables spécifiques» et «Mode d'administration»).
• +Occasionnel: amnésie, coma.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rare: pneumopathie interstitielle (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (11 %).
• +Fréquent: douleur abdominale, vomissements, diarrhées.
• +Occasionnel: colite, stomatite, péritonite, pancréatite, dysfonction intestinale, anorexie, entérocolite pseudomembraneuse, saignement d'ulcère gastrique.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: réaction anaphylactoïde, réactions d'hypersensibilité telles qu'angioœdème.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: une augmentation de l'alanine-amino-transférase (ALAT, SGPT 15 %) apparaît généralement dans les 3 mois qui suivent le début de la thérapie avec riluzole, elle est généralement transitoire, car les taux diminuent à des valeurs inférieures à 2 fois la limite supérieure de la normale (ULN) après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces augmentations peuvent être associées à une jaunisse. Dans la plupart des cas, chez les patients ayant une augmentation des taux d'ALAT supérieure à 5 fois l'ULN, le traitement a été interrompu et les valeurs sont revenues à des valeurs inférieures à 2 fois l'ULN dans les 2 à 4 mois qui ont suivi (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: hépatite*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: exfoliation cutanée.
• +Fréquence inconnue: rash cutané*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: asthénie (21 %).
• +Fréquent: douleurs, eczéma, croissance des ongles anormale, œdèmes périphériques, perte de poids, douleurs thoraciques, dorsalgie.
• +*De l'expérience post-marketing (après l'introduction sur le marché).
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Troubles sensoriels oraux liés à la prise de Emylif film orodispersible à base de riluzole
• +Dans une étude en dose unique réalisée chez des sujets sains, 100 % d'entre eux ont, après l'utilisation de Emylif, développé des troubles sensoriels passagers touchant les muqueuses de la bouche, des joues, de la langue, du palais dur et/ou mou et prenant la forme d'hypoesthésie et de paresthésie (troubles légers dans 100 % des cas; 0 % de troubles modérés; 0 % de troubles sévères). Cet effet secondaire était donc beaucoup plus fréquent après l'utilisation de Emylif film orodispersible que ce qui est connu jusqu'à présent avec les comprimés pelliculés de riluzole. Le délai médian de survenue de cet effet était de 1 minute après l'administration et sa durée médiane était de 40 minutes. Dans des cas isolés, ces troubles sensoriels ont toutefois persisté sur une durée bien plus longue. Dans un cas, un érythème de la muqueuse buccale est apparu de manière passagère. Les possibles répercussions de ces troubles sensoriels sur la sécurité de déglutition de Emylif n'ont pas été examinées chez les patients atteints de SLA avec des troubles de la déglutition préexistants et/ou avec une sialorrhée sévère. On ignore par conséquent si Emylif augmente le risque d'inhalation et de pneumopathie d'inhalation. L'administration de Emylif à ces patients requiert donc une prudence particulière. Si des troubles sensoriels surviennent, l'apport oral de liquides ou d'aliments solides doit être suspendue jusqu'à disparition complète de ces troubles sensoriels (voir «Mode d'administration» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage chez l'homme est limitée.
• +Signes et symptômes
• +Des symptômes neurologiques et psychiques, une encéphalopathie toxique aiguë avec stupeur, coma et méthémoglobin��mie ont été observés dans des cas isolés. Dans le cas d'un surdosage, le traitement est symptomatique et de support. Une méthémoglobin��mie sévère peut vite régresser après un traitement au bleu de méthylène.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen jedoch Hinweise vor, dass Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem, eine Rolle beim Zelluntergang im Verlauf der Erkrankung spielt.
• -Riluzol wirkt vermutlich durch Hemmung der Prozesse, die über Glutamat vermittelt werden. Der genaue Wirkmechanismus ist unklar.
• -Eine mässige Affinit��t von Riluzol zum Kaliumstrom Kv4.2 (IC50 = 190 µM) wurde beschrieben. Allerdings sind die Riluzol-Konzentrationen im Gehirn bei einer täglichen Einnahme von 100 mg für die ALS-Behandlung wahrscheinlich zu niedrig, als dass eine Interaktion mit diesem Kaliumstrom wesentlich zu seiner therapeutischen Aktivit��t beitragen könnte. Zudem wurde beschrieben, dass Riluzol die hemmende synaptische Übertragung durch Potenzierung der GABA-ergen synaptischen Übertragung im dorsalen Horn der Ratte verstärkt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In zwei Hauptstudien mit insgesamt 1114 Patienten (n 1 = 155; n 2 = 959, davon 236 mit 100 mg täglich) wurde das Überleben unter Riluzol im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in der ersten Studie 12-18 und in der zweiten Studie 14-18 Monate. In der globalen Analyse der Überlebensfunktion unter Riluzol 100 mg täglich im Vergleich zu Placebo wurde in beiden Studien bezüglich des Log-Rank-Testes die statistische Signifikanz knapp nicht erreicht (p 1 = 0,058 und p 2 = 0,076). Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden. Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
• -Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,007 und p 2 = 0,019).
• -In einem Parallelgruppenversuch zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterschieden sich Überlebensdauer und motorische Funktionen in der Verumgruppe nicht signifikant von jenen in der Placebogruppe. Bei dieser Studie lag die Vitalkapazität der Mehrheit der Patienten unter 60 %.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei gesunden männlichen Probanden nach oraler Einmalgabe von 25 bis 300 mg und nach oraler Mehrfachgabe von 25 bis 100 mg zweimal täglich untersucht. Die Plasmaspiegel steigen linear mit der Dosis, und das pharmakokinetische Profil ist dosisunabhängig. Bei mehrfacher Verabreichung (10-tägige Behandlung mit 50 mg Riluzol zweimal täglich) kumuliert unverändertes Riluzol im Plasma bis zur rund 2-Fachen Konzentration im Vergleich zur Einzelgabe, und der Steady State wird in weniger als 5 Tagen erreicht.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +La pathogénie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) n'est pas totalement élucidée à l'heure actuelle. Il y a pourtant des indications suggérant que le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, joue un rôle dans la mort cellulaire au cours de la maladie.
• +Le riluzole est présumé agir en inhibant les processus médiés par le glutamate. Le mécanisme d'action précis reste mal connu.
• +Une affinit�� modérée du riluzole avec le canal potassique Kv4.2 (IC50 = 190 µM) a été décrite. Toutefois, les concentrations de riluzole dans le cerveau lors d'une prise journalière de 100 mg pour le traitement de la SLA sont vraisemblablement trop faibles pour qu'une interaction avec ce canal potassique puisse contribuer de manière significative à son activit�� thérapeutique. Il a en outre été décrit que le riluzole renforçait la transmission synaptique inhibitrice en potentialisant la transmission synaptique GABAergique dans la corne dorsale chez le rat.
• +Efficacité clinique
• +Dans deux études majeurs portant sur un total de 1114 patients (n 1 = 155; n 2 = 959, dont 236 ont reçu 100 mg par jour), la survie sous riluzole a été comparée à celle du placebo. La durée du traitement a été de 12-18 mois dans la première étude et de 14-18 mois dans la seconde. Dans l'analyse globale de la fonction de survie sous 100 mg de riluzole par jour par rapport au placebo, la signification statistique n'a pas été atteinte de justesse dans les deux études, concernant le test log-rank (p 1 = 0,058 et p 2 = 0,076). En utilisant le modèle de Cox, qui inclut les facteurs de risque pronostiques, la comparaison s'est avérée statistiquement significative (p 1 = 0,041 et p 2 = 0,002). Les facteurs pronostiques favorables et défavorables suivants ont pu être obtenus: facteurs favorables: évolution plus lente de la maladie, meilleure fonction musculaire et pulmonaire (capacité vitale), poids corporel plus élevé; facteurs défavorables: âge avancé, fatigabilité subjective plus marquée, symptômes bulbaires lors de l'inclusion dans l'étude, état général fortement diminué (CGI).
• +Au terme de l'étude, le taux de survie sous riluzole a été de 55,8 % et 56,8 % et sous placebo de 48,7 % et 50,4 %. Après les 12 premiers mois de traitement, le taux de survie sous riluzole a été de 74,0 % et 73,7 %, par rapport à 57,7 % et 62,8 % dans le groupe placebo. La comparaison de la fonction de survie à l'aide du test log-rank s'est avérée significative, dans cette analyse intermédiaire, pour les deux études (p 1 = 0,007 et p 2 = 0,019).
• +Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie, la durée de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significativement différentes entre le groupe recevant le traitement actif et groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du riluzole a été analysée chez des sujets sains de sexe masculin après une administration orale unique de 25 à 300 mg de riluzole et après une administration orale répétée de 25 à 100 mg de ce même médicament deux fois par jour. Les taux plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose, et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Lors d'une administration répétée (traitement avec 50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), le riluzole sous forme inchangée s'accumule dans le plasma jusqu'à une concentration environ deux fois supérieure à celle d'une administration unique, et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.
• -Riluzol wird nach oraler Gabe schnell absorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 15 bis 120 Minuten erreicht (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Ca. 90 % der applizierten Dosis werden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 60 ± 18 %.
• -Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption wird reduziert, wenn Riluzol zusammen mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht wird (Abnahme von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
• -In einer Bioäquivalenzstudie war die Gesamtexposition von Riluzol 50 mg Tabletten und Riluzol 50 mg Schmelzfilm gleich (Verhältnis Cmax: 117,1 %; 90 %-KI: 110,4-124,1 %; Verhältnis AUC0-t: 111,8; 90 %-KI: 108,3-115,5; Verhältnis AUC0-inf: 111,8; 90 %-KI: 108,2-115,6).
• +Le riluzole est absorbé rapidement après une administration par voie orale. Les taux plasmatiques maximum sont atteints en 15 à 120 minutes (Cmax = 315,6 ± 125,0 ng/ml [SD]). Environ 90 % de la dose appliquée sont absorbés. La biodisponibilité absolue est de 60 ± 18 %.
• +La vitesse et le niveau d'absorption sont réduits, lorsque le riluzole est administré avec des repas riches en graisses (diminution de Cmax de 44 % et de l'AUC de 17 %).
• +Dans une étude de bioéquivalence, l'exposition totale de riluzole 50 mg comprimés et de riluzole 50 mg film orodispersible était identique (rapport Cmax: 117,1 %; IC à 90 %: 110,4-124,1 %; rapport AUC0-t: 111,8; IC à 90 %: 108,3-115,5; rapport AUC0-inf: 111,8; IC à 90 %: 108,2-115,6).
• -Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
• -In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. Ebenso konnte 14C-Riluzol in der Muttermilch von Ratten festgestellt werden. Entsprechende Studien bei Menschen liegen jedoch nicht vor.
• -Metabolismus
• -Unverändertes Riluzol ist die Hauptkomponente im Plasma und wird durch Cytochrom P450 und nachfolgende Glucuronidierung in hohem Masse metabolisiert. In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigten, dass Cytochrom P450 1A2 das wichtigste Isoenzym ist, das am Metabolismus von Riluzol beteiligt ist. Die im Urin identifizierten Metabolite sind drei Phenolderivate, ein Ureidoderivat und unverändertes Riluzol.
• -Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die initiale Oxidierung durch Cytochrom P450 1A2 zu N-Hydroxy-Riluzol (RPR112512), dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Bereich von 9 bis 15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden.
• -Die Gesamtausscheidung im Urin macht rund 90 % der Dosis aus. Auf Glucuronide entfallen über 85 % der Metabolite im Urin. Nur 2 % einer Riluzol-Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Riluzol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/min) und gesunden Probanden keinen signifikanten Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
• -Genetische Polymorphismen
• -Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI: 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsuntersuchungen mit Riluzol erbrachten keinen Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial von Riluzol.
• -Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol (RPR112512) ergaben bei zwei in-vitro-Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen wird die genotoxische Wirkung dieses Metaboliten für Menschen als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Kanzerogenität
• -Bei Ratten und Mäusen zeigte Riluzol kein kanzerogenes Potenzial.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei trächtigen Ratten ging nachweislich 14C-Riluzol über die Plazenta auf den Fötus über. Es liess sich jedoch keinerlei Schädigung (Missbildung) des Fötus feststellen.
• -Fertilit��t
• -Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (höher als die therapeutische Dosis) eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität festgestellt, was vermutlich auf die dadurch verursachte Sedierung und Lethargie zurückzuführen ist.
• -Bei säugenden Ratten wurde 14C-Riluzol in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Creatinphosphokinase (CPK) können auftreten.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Hände müssen vor der Anwendung von Emylif sauber und trocken sein, damit der Schmelzfilm nicht an den Fingern klebt.
• -Der Folienbeutel muss entlang der Markierungslinie am oberen Rand gefaltet werden.
• -Zum Öffnen wird der Folienbeutel am Schlitz entlang des Pfeils an der Seite des Beutels aufgerissen, während die Oberseite des Beutels an der Markierungslinie umgeklappt wird.
• -Der Schmelzfilm wird aus dem Folienbeutel entfernt. Jeder Beutel enthält eine Dosis von Emylif.
• -Der Schmelzfilm sollte nicht gefaltet werden.
• -Nach der Verabreichung von Emylif sollten die Hände gewaschen werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le riluzole se répartit largement dans l'ensemble de l'organisme et passe la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution moyen s'élève à 245 ± 69 l environ (3,4 l/kg). Dans le sang, le riluzole est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine plasmatique et aux lipoprotéines.
• +Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole du placenta maternel au fœtus a été mis en évidence. De même, chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le lait. On ne dispose toutefois pas d'études correspondantes chez l'homme.
• +Métabolisme
• +Le riluzole sous forme inchangée représente le composant principal dans le plasma et est en grande partie métabolisé par le cytochrome P450 et par la glucuroconjugaison subséquente. Les études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont montré que le cytochrome P450 1A2 est le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans l'urine sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréide et le riluzole sous forme inchangée.
• +La première étape dans le métabolisme du riluzole est l'oxydation par P450 1A2 en N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est conjugué rapidement en O- et N-glucuronides.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 9-15 heures. Le riluzole est principalement éliminé dans l'urine.
• +La fraction totale éliminée dans l'urine représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites dans l'urine. Seulement 2 % de la dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après une prise unique de 50 mg, l'AUC du riluzole est multipliée par environ 1,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique légère et par environ 3 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique modérée. La pharmacocinétique du riluzole chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après une prise unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou chronique (clairance plasmatique = 350-800 ml/min) et les sujets sains.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (>70 ans), les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas influencés par des prises répétées (traitement avec 50 mg de riluzole 2 fois par jour durant 4½ jours).
• +Polymorphismes génétiques
• +Une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxyriluzole après administration orale biquotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC à 90 %: 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [IC à 90 %: 0,69-1,13]) que le groupe caucasien avec une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +Les études de génotoxicité menées in vitro et in vivo avec le riluzole n'ont apporté aucune indication quant au potentiel génotoxique du riluzole.
• +Les études utilisant le métabolite actif du riluzole (RPR112512) ont donné, à travers deux tests in vitro, deux résultats positifs. Parmi sept autres tests standards in vitro et in vivo, les études approfondies n'ont montré aucun effet génotoxique potentiel de ce métabolite. Au vu de ces données et compte tenu des résultats négatifs sur la carcinogénicité du riluzole chez les rats et les souris, l'effet génotoxique de ce métabolite chez l'homme est considéré comme dénué de signification clinique.
• +Carcinogénicité
• +Chez les rats et les souris, le riluzole ne montre aucun effet potentiellement cancérogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole du placenta maternel au fœtus a été mis en évidence. Aucun dommage pour le fœtus (malformation) n'a été détecté.
• +Fertilit��
• +Chez les rats, une légère atteinte à la fertilité et à la reproductivité a été détectée à une dose de 15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), cela étant probablement dû aux effets de sédation et de léthargie.
• +Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole a été détecté dans le lait.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Une élévation des valeurs d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»), d'aspartate aminotransférase (AST), de glutamate transférase (GGT), de bilirubine et de créatine phosphokinase (CPK) peut survenir.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les mains doivent être propres et sèches avant l'utilisation de Emylif pour que le film orodispersible n'adhère pas aux doigts.
• +Plier le sachet le long de la ligne de marquage sur le bord supérieur.
• +Pour ouvrir le sachet, le déchirer au niveau de l'encoche en suivant la flèche sur le côté du sachet, tout en maintenant le bord supérieur du sachet plié.
• +Sortir le film orodispersible du sachet. Chaque sachet contient une dose de Emylif.
• +Ne pas plier le film orodispersible.
• +Se laver les mains après l'administration de Emylif.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Emylif-Schmelzfilme 56. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino
• -Stand der Information
• -Februar 2023
• +Présentation
• +Emylif films orodispersibles 56. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Zambon Suisse AG, 6814 Cadempino
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2023