• -Tériflunomide Spirig HC est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant des formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP).
• +Tériflunomide Spirig HC est indiqué pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques de 10 ans et d'un poids corporel > 40 kg présentant des formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP).
• +Enfants
• +La posologie recommandée de Tériflunomide Spirig HC chez les patients âgés de 10 ans avec un poids corporel > 40 kg: un comprimé de 14 mg pris par voie orale une fois par jour.
• +
• -L'innocuité et l'efficacité de Tériflunomide Spirig HC n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de Tériflunomide Spirig HC n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 10 ans.
• -Le tériflunomide n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, ou chez les patients âgés de plus de 65 ans, en raison de l'absence d'expérience clinique avec ce médicament dans ces populations de patients.
• +Le tériflunomide n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 10 ans, ou chez les patients âgés de plus de 65 ans, en raison de l'absence d'expérience clinique avec ce médicament dans ces populations de patients.
• -Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques de tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Tériflunomide Spirig HC et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Tériflunomide Spirig HC doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Tériflunomide Spirig HC avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées.
• -Tériflunomide Spirig HC n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques de tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Tériflunomide Spirig HC et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Tériflunomide Spirig HC doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Tériflunomide Spirig HC avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées. Tériflunomide Spirig HC n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
• -Les comprimés de Tériflunomide Spirig HC contenant du lactose.
• -Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Les comprimés de Tériflunomide Spirig HC contenant du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Population pédiatrique
• +Dans l'essai clinique chez l'enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir section «Effets indésirables»). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe ci-dessous).
• +Une augmentation du taux de créatinine phosphokinase (CPK) a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée. Une corrélation avec la prise de tériflunomide ne peut toutefois pas être exclue. En cas de symptômes d'une possible atteinte musculaire (comme des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire ou des crampes), des analyses de laboratoire doivent être réalisées pour déterminer le taux de CPK et d'autres valeurs biologiques. Des contrôles supplémentaires plus réguliers de la CPD peuvent être indiqués.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité d'emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Mises en garde et précautions») et d'un traitement adapté.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte:
• +·Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par tériflunomide contre 12,3 % des patients traités par placebo.
• +·Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par tériflunomide contre 45,6 % des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d'infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
• +·Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas étaient associée à une activité physique documentée.
• +·Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
• +·Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
• -Population pédiatrique
• -A ce stade, aucune donnée clinique n'est disponible en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité d'utilisation de Tériflunomide Spirig HC chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Enfants (10 à 17 ans)
• +L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP récurrente. Elle a évalué des doses quotidiennes uniques de tériflunomide (ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une période allant jusqu'à 96 semaines, suivie d'une étude ouverte. Tous les patients avaient connu au moins une rechute sur un an ou au moins deux rechutes sur deux ans avant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées lors du dépistage et toutes les 24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, ainsi que lors de visites non programmées en cas de suspicion de rechute. Les patients présentant une rechute clinique ou une activité IRM élevée d'au moins 5 nouvelles lésions T2 ou des lésions en expansion sur 2 imageries consécutives ont été transférés avant la durée totale de 96 semaines à l'étude ouverte pour garantir un traitement actif. Le principal critère d'évaluation était le délai avant la première rechute clinique après la randomisation. Le délai avant la première rechute clinique confirmée ou une activité IRM élevée a été prédéfini comme une analyse de sensibilité parce que cela comprend à la fois les conditions cliniques et IRM determinant pour le passage à l'étude ouverte.
• +Au total, 166 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir le tériflunomide (n=109) ou le placebo (n=57). À l'entrée, les patients de l'étude avaient un score EDSS ≤5.5; l'âge moyen était de 14,6 ans; le poids moyen était de 58,1 kg; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an; et la moyenne des lésions augmentant le Gd-T1 par IRM était de 3,9 lésions au départ. Tous les patients présentaient une SEP récurrente et rémittente avec un score EDSS médian de 1,5 au départ. La durée moyenne du traitement a été de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement ouvert en raison de la forte activité de l'IRM a été plus fréquent que prévu, et plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26% sur le placebo, 13% sur le tériflunomide).
• +La tériflunomide a réduit le risque de rechute clinique de 34% par rapport au placebo, sans atteindre la signification statistique (p = 0,29) (tableau 2). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a démontré une réduction statistiquement significative du risque combiné de rechute clinique ou d'activité IRM élevée de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (tableau 2).
• +Le tériflunomide a réduit de manière significative le nombre de nouvelles lésions T2 et de lésions en expansion de 55% (p=0,0006), et le nombre de lésions T1 augmentant le gadolinium de 75% (p <0,0001) (tableau 2).
• +Tableau 2 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC 11759/TERIKIDS
• + Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Délai avant la première rechute clinique confirmée Probabilité (95% CI) de rechute confirmée à la semaine 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• +Hazard Ratio (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
• +Délai avant la première rechute clinique confirmée ou activité IRM élevée Probabilité (95% CI) de rechute confirmée ou d'activité IRM élevée à la semaine 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• +Hazard Ratio (CI 95%) 0,57 (0,37; 0,87)*
• +Critère d'évaluation IRM
• +Nombre ajusté de nouvellles lésions T2 ou des lésions élargies Estimation (95% IC) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• +Risque relatif (IC à 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• +Nombre corrigé de lésions aggravant la GD T1 Estimation (IC 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• +Risque relatif (IC à 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• +
• +^ p ≥0,05 par rapport au placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV %)) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état ​​d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV %)) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Sexe, personnes âgées, enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique du tériflunomide chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans ou les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été étudiée.
• +Sexe et personnes âgées
• +La pharmacocinétique du tériflunomide chez les enfants de moins de 10 ans ou les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été étudiée.
• +Pédiatrie
• +Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel > 40 kg traités avec 14 mg de tériflunomide une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
• +Toxicité juvénile
• +Le tériflunomide (0,3, 3 ou 6 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à de jeunes rats pendant 7 semaines, du sevrage à la maturité sexuelle. Il n'y a eu aucun effet négatif sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l'apprentissage et la mémoire, l'activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Des effets sur les paramètres d'hématologie et de chimie clinique ont été observés à ≥3 mg/kg/jour. Une diminution de la réponse immunitaire à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure (KLH), une forte diminution des concentrations d'IgM et d'IgG, et une augmentation marquée du nombre de lymphocytes B ont également été observées à ≥3 mg/kg/jour. Des changements microscopiques sont survenus dans la rate (augmentation de l'hémopoïèse et réduction très mineure de l'hyperplasie lymphoïde), les ganglions mésentériques et mandibulaires et les plaques de Peyer (réduction mineure des follicules germinatifs) à ≥3 mg/kg/jour. À la fin de la période de récupération de 8 semaines, tous les résultats se sont partiellement ou totalement inversés. Les effets étaient généralement similaires aux études précédentes menées sur des rats adultes, à une exception près. L'augmentation des cellules B observée chez les rats juvéniles n'a pas été observée chez les rats adultes. L'importance de cette différence est inconnue. L'exposition plasmatique à la dose sans effet nocif observé chez les rats juvéniles (0,3 mg/kg/jour) était inférieure à celle des enfants humains à la dose maximale recommandée pour l'homme (DMRH).