94 Changements de l'information professionelle Skyrizi 360 mg |
-Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 10 ml. Contient 2,1 mg de sodium.
-Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
-Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 2,4 ml. Contient 0,5 mg de sodium.
- +Acide acétique 99%, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 10 ml. Contient 2,1 mg de sodium.
- +Solution injectable en cartouche (180 mg) pour un dispensateur de dose
- +Acide acétique 99%, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1,2 ml. Contient 0,25 mg de sodium.
- +Solution injectable en cartouche (360 mg) pour un dispensateur de dose
- +Acide acétique 99%, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 2,4 ml. Contient 0,5 mg de sodium.
-SKYRIZI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, qui ne répondent plus ou qui ne les ont pas tolérés.
- +Maladie de Crohn
- +SKYRIZI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, qui ne répondent plus ou qui ne les ont pas tolérés.
- +Colite ulcéreuse
- +SKYRIZI est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, qui ne répondent plus ou qui ne les ont pas tolérés.
-La dose recommandée est de 600 mg en perfusion intraveineuse les semaines 0, 4 et 8, suivies de 360 mg en injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines. Chez les patients qui ne montrent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 12 semaines, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
- +Maladie de Crohn
- +La dose recommandée est de 600 mg en perfusion intraveineuse les semaines 0, 4 et 8, suivies de 360 mg en injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines.
- +Chez les patients qui ne montrent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 12 semaines, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
- +Colite ulcéreuse
- +La dose recommandée est de 1'200 mg en perfusion intraveineuse les semaines 0, 4 et 8. À partir de la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, la dose recommandée est basée sur la réponse individuelle du patient:
- +·Une dose de 180 mg en injection sous-cutanée est recommandée pour les patients chez lesquels un bénéfice thérapeutique suffisant a été identifié après l'induction.
- +·Une dose de 360 mg en injection sous-cutanée est recommandée pour les patients chez lesquels aucun bénéfice thérapeutique suffisant n'a été observé après l'induction.
- +Le traitement doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique après 12 semaines.
- +
-La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI pour le traitement de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
- +La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI pour le traitement de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
-Le concentré pour solution pour perfusion de SKYRIZI 600 mg est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Il doit être administré pendant au moins une heure. Le paragraphe «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation» contient des instructions pour la dilution du médicament avant l'utilisation.
- +Le concentré pour solution pour perfusion de SKYRIZI est uniquement destiné à une administration intraveineuse. La dose de 600 mg doit être administrée pendant au moins une heure et la dose de 1'200 mg doit être administrée pendant au moins deux heures. Le paragraphe «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation» contient des instructions pour la dilution du médicament avant l'utilisation.
-SKYRIZI est administré en perfusion sous-cutanée.
- +SKYRIZI est administré en injection sous-cutanée.
-SKYRIZI peut accroître le risque d'infections. Lors d'études cliniques sur le psoriasis, des infections ont été observées pendant le traitement de 16 semaines chez 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI et chez 14,7 % des patients du groupe placebo. Les taux d'infections graves ont été de 0,4 % (5/1'306) dans le groupe SKYRIZI et de 0,3 % (1/300) dans le groupe placebo. Chez les patients présentant une infection active cliniquement significative, le traitement par SKYRIZI ne doit pas être instauré tant que l'infection n'a pas régressé ou qu'elle n'est pas traitée de façon adéquate. Ont été exclus des études cliniques les patients qui étaient séropositifs pour le VHC ou le VIH, qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de l'hépatite B et qui avaient des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes.
-Chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents d'infections récidivantes connus, l'infection doit avoir régressé ou être traitée de façon adéquate avant l'instauration de SKYRIZI.
- +SKYRIZI peut accroître le risque d'infections. Lors d'études cliniques sur le psoriasis, des infections ont été observées pendant le traitement de 16 semaines chez 22,1% des patients du groupe SKYRIZI et chez 14,7% des patients du groupe placebo. Les taux d'infections graves ont été de 0,4% (5/1'306) dans le groupe SKYRIZI et de 0,3% (1/300) dans le groupe placebo. Chez les patients présentant une infection active cliniquement significative, le traitement par SKYRIZI ne doit pas être instauré tant que l'infection n'a pas régressé ou qu'elle n'est pas traitée de façon adéquate. Ont été exclus des études cliniques les patients qui étaient séropositifs pour le VHC ou le VIH, qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de l'hépatite B et qui avaient des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes.
- +Chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents d'infections récidivantes connus, l'infection doit avoir régressé ou être traitée de façon adéquate avant l'instauration du traitement.
-D'après les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population sur le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn, le risankizumab ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses et ne devrait pas être influencé par d'autres médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
- +Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse afin d'évaluer l'effet d'une administration répétée de risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles au cytochrome P450 (CYP). L'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A4) a été comparable avant et après le traitement par risankizumab, ce qui suggère l'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives via cette enzyme.
- +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition au risankizumab n'était pas influencée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques, d'arthrite psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
-Les données issues des études contrôlées par placebo et par comparateur actif ont été combinées afin d'évaluer la sécurité de SKYRIZI sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans le groupe SKYRIZI à 150 mg, les données de 1'306 patients ont été évaluées. Dans le groupe SKYRIZI, 2,4 % des patients ont développé des événements indésirables graves (9,9 événements pour 100 patients-années), comparativement à 4,0 % dans le groupe placebo (17,4 événements pour 100 patients-années), 5,0 % dans le groupe ustékinumab (18,4 événements pour 100 patients-années) et 3,0 % dans le groupe adalimumab (14,7 événements pour 100 patients-années).
- +Les données issues des études contrôlées par placebo et par comparateur actif ont été combinées afin d'évaluer la sécurité de SKYRIZI sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans le groupe SKYRIZI à 150 mg, les données de 1'306 patients ont été évaluées. Dans le groupe SKYRIZI, 2,4% des patients ont développé des événements indésirables graves (9,9 événements pour 100 patients-années), comparativement à 4,0% dans le groupe placebo (17,4 événements pour 100 patients-années), 5,0% dans le groupe ustékinumab (18,4 événements pour 100 patients-années) et 3,0% dans le groupe adalimumab (14,7 événements pour 100 patients-années).
-Infections et infestations Très fréquents Infection des voies aériennes supérieuresa (13 %)
- +Infections et infestations Très fréquents Infection des voies aériennes supérieuresa (13%)
-aY compris: Infection des voies aériennes (virale, bactérienne ou non spécifiée), sinusite (également aiguë), rhinite, rhinopharyngite, pharyngite (également virale), angine, laryngite, abcès périamygdalien b Y compris. Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum, onychomycose, infection à la tinea c Y compris: Céphalées, céphalées de tension, maux de tête sinusaux d Y compris: fatigue, asthénie e Y compris: Bleu, érythème, hématome, saignement, irritation, douleur, démangeaison, réaction et gonflement au site d'injection, induration, hypersensibilité, nodule, éruption cutanée, urticaire, vésicule, réchauffement
- +aY compris: Infection des voies aériennes (virale, bactérienne ou non spécifiée), sinusite (également aiguë), rhinite, rhinopharyngite, pharyngite (également virale), angine, laryngite, abcès péri-amygdalien b Y compris. Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum, onychomycose, infection à la tinea c Y compris: Céphalées, céphalées de tension, maux de tête sinusaux d Y compris: fatigue, asthénie, malaise e Y compris: Bleu, érythème, hématome, saignement, irritation, douleur, démangeaison, réaction et gonflement au site d'injection, induration, hypersensibilité, nodule, éruption cutanée, urticaire, vésicule, réchauffement, érythème, extravasation, réaction et gonflement au site de perfusion
-Au cours des 16 premières semaines du traitement des études sur le psoriasis en plaques, 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI ont développé des infections (90,8 événements pour 100 patients-années), comparativement à 14,7 % dans le groupe placebo (56,5 événements pour 100 patients-années), 20,9 % dans le groupe ustékinumab (87,0 événements pour 100 patients-années) et 24,3 % dans le groupe adalimumab (104,2 événements pour 100 patients-années). Dans la majorité des cas, ces infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
- +Au cours des 16 premières semaines du traitement des études sur le psoriasis en plaques, 22,1% des patients du groupe SKYRIZI ont développé des infections (90,8 événements pour 100 patients-années), comparativement à 14,7% dans le groupe placebo (56,5 événements pour 100 patients-années), 20,9% dans le groupe ustékinumab (87,0 événements pour 100 patients-années) et 24,3% dans le groupe adalimumab (104,2 événements pour 100 patients-années). Dans la majorité des cas, ces infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
-Lors du traitement dans des études sur le psoriasis en plaques, la fréquence des effets indésirables jusqu'à la semaine 52 incluse a coïncidé avec le profil de sécurité observé lors des 16 premières semaines de traitement. Le taux d'événements indésirables graves pour 100 patients-années, ajusté selon l'exposition, a atteint jusqu'à la semaine 52 incluse 9,4 % chez les patients sous SKYRIZI et 10,9 % chez les patients sous ustékinumab. Chez les patients exposés à SKYRIZI pendant un maximum de 77 semaines, aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté par rapport aux 16 premières semaines de traitement.
- +Lors du traitement dans des études sur le psoriasis en plaques, la fréquence des effets indésirables jusqu'à la semaine 52 incluse a coïncidé avec le profil de sécurité observé lors des 16 premières semaines de traitement. Le taux d'événements indésirables graves pour 100 patients-années, ajusté selon l'exposition, a atteint jusqu'à la semaine 52 incluse 9,4% chez les patients sous SKYRIZI et 10,9% chez les patients sous ustékinumab. Chez les patients exposés à SKYRIZI pendant un maximum de 77 semaines, aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté par rapport aux 16 premières semaines de traitement.
-La majorité des infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt du risankizumab.
-Le taux d'infection, dans les données groupées issues de l'étude d'induction de 12 semaines s'élevait à 83,3 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 117,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo. Le taux d'infections graves s'élevait à 3,4 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 16,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
-Le taux d'infection, dans l'étude d'entretien de 52 semaines s'élevait à 57,7 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie s.c., après la phase d'induction, à titre de comparaison, 76,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu le placebo après une phase d'induction par risankizumab. Le taux d'infections graves s'élevait à 6,0 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie i.v. après la phase d'induction, à titre de comparaison, 5,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu un placebo après la phase d'induction par risankizumab (voir «Mises en garde et précautions»).
-Après l'induction par SKYRIZI, le taux de cholestérol total moyen a augmenté de 0,24 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,53 mmol/l, le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,17 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,40 mmol/l à la semaine 12. Sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, le cholestérol total moyen a augmenté de 0,54 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,71 mmol/l, et sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, la valeur du cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,35 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,60 mmol/l à la semaine 52.
- +La majorité des infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
- +Le taux d'infection, dans les données groupées issues de l'étude d'induction de 12 semaines s'élevait à 83,3 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 117,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo. Le taux d'infections graves s'élevait à 3,4 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 16,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Le taux d'infection, dans l'étude d'entretien de 52 semaines s'élevait à 57,7 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 360 mg par voie s.c., après la phase d'induction, à titre de comparaison, 76,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu le placebo après une phase d'induction par SKYRIZI. Le taux d'infections graves s'élevait à 6,0 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 360 mg par voie i.v. après la phase d'induction, à titre de comparaison, 5,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu un placebo après la phase d'induction par SKYRIZI (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Après l'induction par SKYRIZI, le taux de cholestérol total moyen a augmenté de 0,24 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,53 mmol/l, le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,17 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,40 mmol/l à la semaine 12. Avec le traitement d'entretien par SKYRIZI 360 mg, le cholestérol total moyen a augmenté de 0,54 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,71 mmol/l et le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,35 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,60 mmol/l à la semaine 52.
- +Colite ulcéreuse
- +Le profil d'effets secondaires observé chez les patients atteints de colite ulcéreuse et traités par SKYRIZI était cohérent avec celui des patients présentant les autres indications. Aucun nouvel effet indésirable n'a été révélé dans les études sur SKYRIZI dans le traitement de la colite ulcéreuse.
- +La majorité des infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
- +Le taux d'infection, dans les données groupées issues de l'étude d'induction de 12 semaines s'élevait à 77,5 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 1'200 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 75,4 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo. Le taux d'infections graves s'élevait à 2,9 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par SKYRIZI 1'200 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 5,1 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Le taux d'infection dans l'étude d'entretien de 52 semaines, s'élevait à 67,4 événements pour 100 patients année chez les patients traités par SKYRIZI 180 mg par voie s.c. après la phase d'induction par SKYRIZI, et à 56,5 événements pour 100 patients année chez ceux traités par SKYRIZI 360 mg par voie s.c., à titre de comparaison, 64,6 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients recevant un placebo après la phase d'induction par SKYRIZI. Le taux d'infections graves s'élevait à 1,1 événement pour 100 patients année chez les patients traités par SKYRIZI 180 mg s.c. après la phase d'induction par SKYRIZI, et à 0,6 événement pour 100 patients année chez les patients traités par SKYRIZI 360 mg s.c. après la phase d'induction par SKYRIZI, contre 2,3 événements pour 100 patients année chez les patients ayant reçu un placebo après la phase d'induction par SKYRIZI (voir «Mises en garde et précautions»).
-Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 52 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur le psoriasis, 24 % (263/1'079) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 14 % (150/1'079) ont développé des anticorps neutralisants.
- +Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 52 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur le psoriasis, 24% (263/1'079) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 14% (150/1'079) ont développé des anticorps neutralisants.
-Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 28 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, 12,1 % (79/652) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 0 % (0/652) ont développé des anticorps neutralisants. Les anticorps dirigés contre le risankizumab n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou à la sécurité.
- +Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 28 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, 12,1% (79/652) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 0% (0/652) ont développé des anticorps neutralisants. Les anticorps dirigés contre le risankizumab n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou à la sécurité.
-Chez les patients traités par SKIRIZY aux doses d'induction par voie i.v. et d'entretien par voie s.c. pendant une période allant jusqu'à 64 semaines dans le cadre des études cliniques sur la maladie de Crohn (MC), des anticorps dirigés contre le médicament provoqués par le traitement et des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 3,4 % (2/58) et 0 % (0/58) des patients examinés.
- +Chez les patients traités par SKYRIZI aux doses d'induction par voie i.v. recommandées et aux doses d'entretien par voie s.c. pendant une période allant jusqu'à 64 semaines dans le cadre des études cliniques sur la maladie de Crohn (MC), des anticorps dirigés contre le médicament provoqués par le traitement et des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 3,4% (2/58) et 0% (0/58) des patients examinés.
- +Colite ulcéreuse
- +Chez les patients traités par SKYRIZI aux doses d'induction par voie i.v. recommandées et aux doses d'entretien par voie s.c. (180 mg ou 360 mg) pendant une période allant jusqu'à 64 semaines dans le cadre des études cliniques sur la colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre le médicament provoqués par le traitement et des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 8,9% (8/90) et 6,7% (6/90) des patients examinés sous 180 mg s.c. et chez 4,4% (4/91) et 2,2% (2/91) sous 360 mg s.c.
- +Chez les patients ayant reçu du risankizumab et ayant développé des anticorps dirigés contre le médicament dans le cadre d'études cliniques sur la colite ulcéreus (UC), les anticorps dirigés contre le risankizumab, y compris les anticorps neutralisants, n'ont pas été associés à une modification de la réponse clinique ou de la sécurité.
- +
-ATC-Code
- +Code ATC
-Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis et la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn dans la muqueuse intestinale inflammatoire que chez les personnes en bonne santé dont la muqueuse intestinale est saine. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
-Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.TE
- +Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée dans la muqueuse intestinale inflammatoire des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse que dans la muqueuse intestinale des personnes en bonne santé. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
- +Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.
-Dans une étude de phase-II sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL-23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phase-III, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL-22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
- +Dans une étude de phaseII sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phaseIII, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
- +Dans une étude de phase-IIb/III portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse, une réduction statistiquement significative et cliniquement importante des biomarqueurs inflammatoires FCP et CRP ainsi que du biomarqueur IL-22 associé à la voie de signalisation de l'IL-23 dans le sérum a été observée par rapport à la valeur initiale. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
-L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les sujets inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
- +L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les patients inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
-Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les sujets ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
-Dans ADVANCE, 58 % (491/850) des participants à l'étude n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42 % (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les participants sans échec préalable à un traitement biologique, 87 % (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
-Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les participants ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par Skyrizi et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
-Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de participants à l'étude présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60 % de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les participants à l'étude ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
- +Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les patients ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
- +Dans ADVANCE, 58% (491/850) des patients n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42% (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les patients sans échec préalable à un traitement biologique, 87% (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13% restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
- +Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les patients ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par SKYRIZI et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
- +Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60% de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les patients ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
- Placebo i.v. (n = 175) % Skyrizi 600 mg i.v. (n = 336) % Différence de traitement (IC à 95 %) Placebo i.v. (n = 187) % Skyrizi 600 mg i.v. (n = 191) % Différence de traitement (IC à 95 %)]e
- + Placebo i.v. (n = 175) % SKYRIZI 600 mg i.v. (n = 336) % Différence de traitement (IC à 95%) Placebo i.v. (n = 187) % SKYRIZI 600 mg i.v. (n = 191) % Différence de traitement (IC à 95%)]e
-aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p < 0,001) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,01) dValeur nominale p < 0,01 Skyrizi par rapport au placebo e Différence de traitement ajustée
- +aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de SKYRIZI et du placebo (p < 0,001) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de SKYRIZI et du placebo (p ≤0,01) d Valeur nominale p < 0,01 SKYRIZI par rapport au placebo e Différence de traitement ajustée
-Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les participants ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les sujets ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE
- +Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les patients ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les patients ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE
-Placebo i.v. Skyrizi 600 mg
- +Placebo i.v. SKYRIZI 600 mg
-Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 participants ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par Skyrizi i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les participants à l'étude ont été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit Skyrizi 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par Skyrizi et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
- +Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 patients ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les patients été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit SKYRIZI 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par SKYRIZI et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
- Induction Skyrizi i.v./ Placebo s.c.g (n = 164) % Induction Skyrizi i.v./Skyrizi 360 mg s.c. (n = 141) % Différence de traitement (IC à 95 %)
- + Induction SKYRIZI i.v./ Placebo s.c.g (n = 164) % Induction SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. (n = 141) % Différence de traitement (IC à 95%)
-aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,01) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,001) dValeur nominale p < 0,001 Skyrizi par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,01 Skyrizi par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,05 Skyrizi par rapport au placebo g Le bras de traitement n'ayant reçu que le traitement d'induction était composé de participants qui avaient atteint une réponse clinique sous traitement d'induction par Skyrizi et qui avaient été randomisés dans le groupe placebo dans l'étude d'entretien (FORTIFY). h Différence de traitement ajustée
- +aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de SKYRIZI et du placebo (p ≤0,01) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de SKYRIZI et du placebo (p ≤0,001) dValeur nominale p < 0,001 SKYRIZI par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,01 SKYRIZI par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,05 SKYRIZI par rapport au placebo g Le bras de traitement n'ayant reçu que le traitement d'induction était composé de patients qui avaient atteint une réponse clinique sous traitement d'induction par SKYRIZI et qui avaient été randomisés dans le groupe placebo dans l'étude d'entretien (FORTIFY). h Différence de traitement ajustée
-Une rémission profonde a été observée plus souvent à la semaine 52 chez les participants traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. Que chez les participants ayant reçu Skyrizi i.v./placebo s.c. (28 % et 10 % respectivement, p < 0,001).
- +Une rémission profonde a été plus fréquemment observée à la semaine 52 chez les patients traités par SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. que chez les patients ayant reçu SKYRIZI i.v./placebo s.c. (28% et 10% respectivement, p < 0,001).
-À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les participants à l'étude traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
-Chez les sujets traités par Skyrizi, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivité au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activité; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activité.
-Comparé au groupe placebo, les participants traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. dans FORTIFY.
- +À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les patients traités par SKYRIZI ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
- +Chez les patients traités par SKYRIZI, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivité au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activité; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activité.
- +Comparé au groupe placebo, les participants traités par SKYRIZI ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la-MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté chez les patients traités par SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. dans FORTIFY, jusqu'à la semaine 52.
- +Colite ulcéreuse
- +L'efficacité et la sécurité de SKYRIZI ont été étudiées chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. L'âge des patients inclus était compris entre ≥18 ans et ≤80 ans et les patients présentaient un score de Mayo modifié (mMS) de 5 à 9 (en utilisant le système de notation Mayo, à l'exclusion de l'évaluation générale du médecin [Évaluation globale du médecin, PGA]) avec un sous-score d'endoscopie (ES) de 2 ou 3 lors de la sélection, confirmé par un examen central.
- +L'étude d'induction intraveineuse de 12 semaines (INSPIRE) a été suivie d'un essai randomisé de sevrage de 52 semaines avec traitement d'entretien sous-cutané (COMMAND). Cela incluait des patients qui avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 12 au cours du traitement d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines par SKYRIZI et qui avaient ainsi eu une période de traitement d'au moins 64 semaines. La réponse clinique était définie par une réduction du score mMS, ≥2 points et ≥30 % par rapport à la valeur initiale et par une baisse du sous-score concernant le saignement intestinal (rectal bleeding score, RBS) ≥1 ou une valeur absolue de RBS ≤1.
- +INSPIRE
- +Dans l'étude INSPIRE, 975 patients ont été randomisés et ont reçu SKYRIZI 1'200 mg ou un placebo aux semaines 0, 4 et 8.
- +52% (503/975) des patients participant à l'étude INSPIRE avaient présenté un échec (réponse insuffisante ou intolérance) à un ou plusieurs agents biologiques, inhibiteurs de la JAK et/ou modulateurs des récepteurs S1P avant le début de l'étude. Parmi ces 503 patients, 408 (81%) avaient présenté un échec aux agents biologiques uniquement.
- +Les patients inclus dans l'étude ont été autorisés à utiliser une dose stable de corticostéroïdes oraux (jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou d'un agent équivalent), d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates. À l'inclusion dans l'étude INSPIRE, 36% des patients recevaient des corticoïdes, 17% des immunomodulateurs et 73% des aminosalicylates. L'activité de la maladie était modérée (mMS ≤7) chez 58% des patients et sévère (mMS > 7) chez 42% des patients17.
- +Dans l'étude INSPIRE, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients traités par SKYRIZI ont atteint le critère d'évaluation principal, à savoir une rémission clinique conforme au score mMS (défini comme un sous-score de fréquence des selles [SFS] ≤1 et non supérieur à la valeur initiale, RBS = 0 et ES ≤1 sans signe de friabilité) à la semaine 12 (Tableau 5). Les résultats concernant les critères d'évaluation principal et secondaire sont indiqués dans le Tableau 5.
- +Tableau 5. Résultats d'efficacité dans INSPIRE à la semaine 12
- +Critère d'évaluation Placebo i.v. (n = 325) % SKYRIZI 1'200 mg i.v. (n = 650) % Différence entre les traitements (IC à 95%)
- +Activité de la maladie et symptômes de la UC
- +Rémission cliniquea,b 6% 20% 14%f [10%, 18%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 4% (n = 170) 11% (n = 333) 7% [3%, 12%]
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 8% (n = 155) 30% (n = 317) 21% [15%, 28%]
- +Réponse cliniquec 36% 64 % 29 %f [22 %, 35 %]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 31% (n = 170) 55 % (n = 333) 24% [15%, 33%]
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 41% (n = 155) 74% (n = 317) 33% [24%, 42%]
- +Évaluation endoscopique et histologique
- +Cicatrisation de la muqueused 12% 37 % 24%f [19%, 29%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 10% (n = 170) 26 % (n = 333) 16% [9 %, 22 %]
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 14% (n = 155) 48% (n = 317) 33% [26%, 41%]
- +Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueusee 8% 24 % 17%f [12%, 21%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 7% (n = 170) 16% (n = 333) 9% [3%, 14%]
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK 8% (n = 155) 33% (n = 317) 25% [18%, 32%]
- +aCritère d'évaluation principal b Rémission clinique, évaluée par le score mMS: sous-score SFS ≤1 et non supérieur au score à l'inclusion dans l'étude, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤1 sans signe de friabilité c Réponse clinique, évaluée par le score mMS: baisse ≥2 points et ≥30 % par rapport à l'inclusion et baisse du sous-score RBS ≥1 ou valeur absolue de RBS ≤1 d ES ≤1 sans signe de friabilité e Sous-score ES ≤1 sans signe de friabilité et score Geboes ≤3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire) f p < 0,00001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %)
- +
- +COMMAND
- +Dans l'étude d'entretien COMMAND, 272 patients ayant eu une réponse clinique après un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. (1200 mg) dans le cadre de l'étude INSPIRE ont été examinés. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un schéma d'entretien par SKYRIZY 180 mg s.c. ou 360 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par SKYRIZI et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
- +Dans l'étude COMMAND, 53% (144/272) des patients ayant une réponse clinique après un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. 1 200 mg avaient présenté un échec (réponse insuffisante ou intolérance) à un ou plusieurs agents biologiques, inhibiteurs de JAK et/ou modulateurs des récepteurs S1P avant le début du traitement d'induction. Parmi ces 144 patients, 114 (79%) avaient présenté un échec aux agents biologiques uniquement.
- +Dans l'étude COMMAND, une proportion significativement plus importante des 272 patients ci-dessus, traités par SKYRIZI 180 mg s.c. ou SKYRIZI 360 mg s.c., ont atteint le critère d'évaluation principal de rémission clinique évaluée par le score mMS que sous placebo (voir Tableau 6). Les résultats concernant le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaire les plus importants sont présentés dans le Tableau 6.
- +Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude COMMAND à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)
- + Patients ayant une dose d'induction par voie i.v. 1200 mg
- +Critère d'évaluation Induction SKYRIZI i.v./ Placebo+ (n = 90) % Induction SKYRIZI i.v./ SKYRIZI 180 mg s.c. (n = 90) % Induction SKYRIZI i.v./ SKYRIZI 360 mg s.c. (n = 92) %
- +Activité de la maladie et symptômes de la UC
- +Rémission cliniquea,b 28% 39% 45%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 12%h [-0%, 25%] 18 %i [5%, 31%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 48 25% n = 48 27% n = 48 27%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 42 31% n = 42 52% n = 44 64%
- +Maintien de la rémission cliniquec n = 30 40% n = 26 73% n = 21 62%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 32%i [8%, 57%] 22 % j [-5%, 48%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 12 33% n = 9 67% n = 8 50%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 18 44% n = 17 76% n = 13 69%
- +Rémission clinique sans corticoïdesd 28% 38% 43%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 11% k [-1%, 24%] 17%i [4%, 30%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 48 25% n = 48 25% n = 48 27%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 42 31% n = 42 52% n = 44 61%
- +Réponse cliniquee 59% 72% 68%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 13% l [0%, 27%] 9% m [-4%, 23%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 48 50% n = 48 60% n = 48 58%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 42 69% n = 42 86% n = 44 80%
- +Évaluation endoscopique et histologique
- +Cicatrisation de la muqueusef N = 90 37% N = 90 52% N = 92 58%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 17% l [3%, 30%] 22%i [8%, 35%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 48 38% n = 48 44% n = 48 40%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 42 36% n = 42 62% n = 44 77%
- +Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuseg 28% 48% 53%
- +Différence entre les traitements vs. placebo++ (IC à 95 %) 21%i [8%, 34%] 27%i [14%, 40%]
- +Avec échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 48 27% n = 48 40% n = 48 38%
- +Sans échec des agents biologiques et/ou des inhibiteurs de JAK n = 42 29% n = 42 57% n = 44 70%
- ++Le bras de traitement n'ayant reçu que le traitement d'induction était composé de participants qui avaient atteint une réponse clinique sous traitement d'induction par SKYRIZI et qui avaient été randomisés dans le groupe placebo dans l'étude d'entretien (COMMAND). ++ Différence ajustée pour la différence globale entre les traitements a Critère d'évaluation principal b Selon le score mMS: sous-score SFS ≤1 et non supérieur au score à l'inclusion dans l'étude, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤1 sans signe de friabilité c Rémission clinique selon le score mMS à la semaine 52 chez les patients en rémission clinique à la fin du traitement d'induction d Rémission clinique selon le score mMS à la semaine 52 et absence de corticoïdes pendant ≥90 jours e Réponse clinique selon le score mMS: baisse ≥2 points et ≥30 % par rapport à l'inclusion et baisse du sous-score RBS ≥1 ou valeur absolue de RBS ≤1 f ES ≤1 sans signe de friabilité g Sous-score ES ≤1 sans signe de friabilité et score Geboes ≤3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire) h p = 0,0567 i Valeur nominale p ≤0,01 SKYRIZI par rapport au placebo j p = 0,1144 k p = 0,0790 l Valeur nominale p < 0,05 SKYRIZI par rapport au placebo m p = 0,1839
- +
- +Les critères d'évaluation secondaire supplémentaires sont indiqués ci-dessous.
- +Les résultats de la semaine 52 incluent les patients ayant reçu un traitement d'induction par SKYRIZI par voie i.v. avec SKYRIZI 1200 mg par voie intraveineuse pendant 12 semaines et qui ont ensuite été randomisés pour recevoir SKYRIZI 180 mg s.c., 360 mg s.c. ou un placebo.
- +Évaluation endoscopique et histologique
- +La rémission endoscopique (normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse) a été définie par un sous-score ES de 0. Au cours de la semaine 12 de l'étude INSPIRE, une proportion significativement plus importante de patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission endoscopique que dans le groupe placebo (11% contre 3%, p < 0,00001). Au cours de la semaine 52 de l'étude COMMAND, une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. ou SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. ont obtenu une rémission endoscopique que dans le groupe traité par SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 26% et 35% contre 16%, p = 0,0410 et p = 0,0010).
- +La cicatrisation profonde des muqueuses a été définie par un sous-score ES = 0 et un score Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire). Au cours de la semaine 12 de l'étude INSPIRE, une proportion significativement plus élevée de patients traités par SKYRIZI ont atteint une cicatrisation de la muqueuse que dans le groupe placebo (6% contre 1%, p < 0,00001). Au cours de la semaine 52 de l'étude COMMAND, une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. et une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. ont obtenu une cicatrisation de la muqueuse par rapport à SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 18% et 21% contre 11%, p = 0,1320 et p = 0,0453 respectivement).
- +Dans l'étude COMMAND, le maintien de l'amélioration endoscopique à la semaine 52 (sous-score ES ≤1 sans friabilité) a été observé chez les patients ayant obtenu une amélioration endoscopique à la fin de la phase d'induction pour une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. et pour une proportion numériquement plus élevée de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg par rapport à SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 75% et 59% contre 51%, p = 0,0345 et p = 0,5453 respectivement).
- +Résultats liés à la santé et qualité de vie
- +Les patients traités par SKYRIZI ont obtenu des améliorations cliniquement significatives dans le questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) par rapport aux valeurs initiales. Les variations du score IBDQ global par rapport à la valeur initiale étaient de 42,6 pour SKYRIZI contre 24,3 pour le placebo à la semaine 12. À la semaine 52, les variations du score IBDQ global par rapport à la valeur initiale chez les patients recevant SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c., SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. et SKYRIZI i.v./placebo s'élevaient respectivement à 52,5, 46,8 et 37,2.
-La pharmacocinétique du risankizumab était comparable entre les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints d'arthrite psoriasique.
- +La pharmacocinétique du risankizumab était comparable entre les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints d'arthrite psoriasique, ainsi qu'entre les patients atteints de la maladie de Crohn et les patients atteints de colite ulcéreuse.
-Après une administration sous-cutanée de risankizumab, la concentration plasmatique maximale a été obtenue 3 à 14 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 74-89 %. Avec le schéma posologique pour les patients atteints de psoriasis (150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite), les concentrations maximales à l'état d'équilibre et les concentrations minimales dans le plasma sont estimées à 12 et 2 µg/ml.
-Chez les participants atteints de la maladie de Crohn traités par une dose d'induction de 600 mg i.v. aux semaines 0, 4 et 8 suivies d'une dose d'entretien de 360 mg s.c. à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, les concentrations médianes maximales au pic et au creux pendant la phase d'induction (semaines 8 à 12) sont estimées à 156 et 38,8 µg/ml respectivement, et les concentrations médianes maximales au pic et au creux à l'état d'équilibre pendant la phase d'entretien (semaines 40 à 48) sont estimées à 28,0 et 8,13 µg/ml respectivement.
- +Après une administration sous-cutanée de risankizumab, la concentration plasmatique maximale a été obtenue 3 à 14 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 74-89%. Avec le schéma posologique pour les patients atteints de psoriasis (150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite), les concentrations maximales à l'état d'équilibre et les concentrations minimales dans le plasma sont estimées à 12 et 2 µg/ml.
- +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par une dose d'induction de 600 mg i.v. aux semaines 0, 4 et 8 suivie d'une dose d'entretien de 360 mg s.c. à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, les concentrations médianes maximales au pic et au creux pendant la phase d'induction (semaines 8 à 12) sont estimées à 156 et 38,8 µg/ml respectivement, et les concentrations médianes maximales au pic et au creux à l'état d'équilibre pendant la phase d'entretien (semaines 40 à 48) sont estimées à 28,0 et 8,13 µg/ml respectivement.
- +Chez les patients atteints de colite ulcéreuse traités par une dose d'induction de 1'200 mg i.v. aux semaines 0, 4 et 8, suivie d'une dose d'entretien de 180 mg ou 360 mg s.c. à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, les concentrations médianes maximales au pic et au creux pendant la phase d'induction (semaines 8 à 12) sont estimées à 350 et 87,7 μg/ml respectivement, et les concentrations médianes maximales au pic et au creux à l'état d'équilibre pendant la phase d'entretien (semaines 40 à 48) sont estimées à 19,6 et 4,64 μg/ml pour la dose de 180 mg s.c. et 39,2 et 9,29 μg/ml pour la dose de 360 mg s.c.
- +
-Interactions médicamenteuses
-Une étude d'interactions médicamenteuses a été réalisée chez des patients atteints de psoriasis en plaques afin d'évaluer l'effet d'une administration répétée de risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles au cytochrome P450 (CYP). L'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A4) a été semblable avant et après le traitement par risankizumab, ce qui suggère l'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives via cette enzyme.
-Les interactions médicamenteuses cliniques n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant la dose recommandée.
-Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition au risankizumab n'était pas influencée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques et inclus dans les études cliniques. Une absence d'effet similaire a aussi été observée dans les analyses pharmacocinétiques de population pour l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn (voir «Interactions»).
-Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis ou d'arthrite psoriasique.
- +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis, d'arthrite psoriasique, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.
-Sur les 2'234 patients atteints de psoriasis en plaques traités par SKYRIZI, 243 avaient au moins 65 ans et 24 avaient au moins 75 ans. Sur les 1'574 patients atteints de la maladie de Crohn traités par SKYRIZI, 72 avaient au moins 65 ans. Parmi les patients traités par SKYRIZI, il n'y a généralement eu aucune différence entre les patients plus jeunes et plus âgés en termes d'exposition, de sécurité et d'efficacité du risankizumab (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
- +Sur les 2'234 patients atteints de psoriasis en plaques traités par SKYRIZI, 243 avaient au moins 65 ans et 24 avaient au moins 75 ans. Sur les 1'574 patients atteints de la maladie de Crohn traités par SKYRIZI, 72 avaient au moins 65 ans. Sur les 1'512 patients atteints de colite ulcéreuse traités par SKYRIZI, 103 avaient au moins 65 ans et 8 avaient au moins 75 ans. Parmi les patients traités par SKYRIZI, il n'y a généralement eu aucune différence entre les patients plus jeunes et plus âgés en termes d'exposition, de sécurité et d'efficacité du risankizumab (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
-Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques d'arthrite psoriasique ou de la maladie de Crohn, le sexe ou l'origine ethnique n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du risankizumab. Dans les études cliniques de pharmacocinétique réalisées sur des volontaires sains, aucune différence significative n'a été observée entre les volontaires d'origine chinoise ou japonaise et les volontaires d'origine caucasienne pour l'exposition au risankizumab.
- +Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, d'arthrite psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, le sexe ou l'origine ethnique n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du risankizumab. Dans les études cliniques de pharmacocinétique réalisées sur des volontaires sains, aucune différence significative n'a été observée entre les volontaires d'origine chinoise ou japonaise et les volontaires d'origine caucasienne pour l'exposition au risankizumab.
-Dans les études sur la toxicité d'une administration répétée dans lesquelles des critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité ont aussi été évalués, ainsi que dans une étude élargie sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal menée chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine, ce qui correspond à une exposition environ 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain [MRHD, maximum recommended human dose]), les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
- +Dans les études sur la toxicité d'une administration répétée dans lesquelles des critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité ont aussi été évalués, ainsi que dans une étude élargie sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal menée chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine, ce qui correspond à une exposition environ 70-fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD, maximum recommended human dose), les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10-fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39-fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines. Pour la colite ulcéreuse, ces doses ont entraîné une exposition 5-fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 1'200 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et respectivement 65- et 32-fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien aux doses de 180 mg et 360 mg toutes les 8 semaines par voie s.c.
-Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la cancérogénicité de SKYRIZI. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique), aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée. Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
- +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la cancérogénicité de SKYRIZI. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70-fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique), aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée. Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus, ces doses ont entraîné une exposition 7-fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28-fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines. Pour la colite ulcéreuse, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus, ces doses ont entraîné une exposition 3-fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 1'200 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et respectivement 45- et 23-fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien aux doses de 180 mg et 360 mg toutes les 8 semaines par voie s.c.
-Les études de SKYRIZI chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique et 7 ou 28 fois supérieures à l'exposition clinique pendant la phase d'induction ou d'entretien en cas de maladie de Crohn) n'ont montré aucun signe d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine. Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité d'une administration répétée, l'examen histopathologique n'a montré aucun résultat significatif sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles. Dans une étude de 26 semaines sur l'administration répétée à des singes cynomolgus mâles, aucun effet sur les paramètres de la fertilité masculine n'a été observé.
- +Les études menées avec SKYRIZI chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70-fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique, 7- ou 28-fois l'exposition clinique pendant la phase d'induction ou d'entretien en cas de maladie de Crohn et 3- et respectivement 45- et 23-fois l'exposition clinique pendant la phase d'induction [1'200 mg i.v.] et la phase d'entretien [180 ou 360 mg s.c.] pour la colite ulcéreuse) n'ont montré aucun signe d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine. Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité d'une administration répétée, l'examen histopathologique n'a montré aucun résultat significatif sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles. Dans une étude de 26 semaines sur l'administration répétée à des singes cynomolgus mâles, aucun effet sur les paramètres de la fertilité masculine n'a été observé.
-Dans une étude de toxicologie de 26 semaines à des doses sous-cutanées hebdomadaires allant jusqu'à 50 mg/kg chez des singes cynomolgus mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé à des expositions correspondant à environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
-Une autre étude a été menée sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal chez le singe cynomolgus. Des femelles cynomolgus gestantes ont reçu à partir du 20e jour de gestation des doses sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab de 5 ou de 50 mg/kg. Les singes cynomolgus (mères et jeunes animaux) ont été observés pendant 6 mois (180 jours) après la naissance. Ces doses ont entraîné une exposition plus de 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) pour le psoriasis et l'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant l'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien, lorsqu'une dose s.c. de 360 mg est administrée toutes les 8 semaines. Aucun décès et/ou malformation congénitale liés au médicament n'ont été observés chez les fœtus ou les jeunes animaux. Lors de l'évaluation des paramètres externes, viscéraux, squelettiques et neuro-comportementaux et des critères d'évaluation d'immunotoxicologie développementale, aucun effet sur la croissance et le développement n'a été rapporté. Les concentrations sériques moyennes chez les jeunes animaux ont augmenté de façon dose-dépendante, représentant environ 20 à 90 % des concentrations maternelles correspondantes. La plupart des femelles cynomolgus adultes et tous les jeunes animaux du groupe traités par risankizumab jusqu'à 91 jours après la naissance avaient des concentrations sériques mesurables postpartum. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection 180 jours après la naissance.
- +Dans une étude de toxicologie de 26 semaines à des doses sous-cutanées hebdomadaires allant jusqu'à 50 mg/kg chez des singes cynomolgus mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé à des expositions correspondant à environ 70-fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26semaines sur la toxicité chronique chez le singe, ces doses ont entraîné une exposition 7fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines. Pour la colite ulcéreuse, dans l'étude de 26semaines sur la toxicité chronique chez le singe, ces doses ont entraîné une exposition 3fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 1'200 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et respectivement 45- et 23fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien aux doses de 180 mg et 360 mg toutes les 8 semaines par voie s.c.
- +Une autre étude a été menée sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal chez le singe cynomolgus. Des femelles cynomolgus gestantes ont reçu à partir du 20e jour de gestation des doses sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab de 5 ou de 50 mg/kg. Les singes cynomolgus (mères et jeunes animaux) ont été observés pendant 6 mois (180 jours) après la naissance. Ces doses ont entraîné une exposition plus de 70-fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) pour le psoriasis et l'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10-fois supérieure à l'exposition clinique pendant l'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39-fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien, lorsqu'une dose s.c. de 360 mg est administrée toutes les 8 semaines. Pour la colite ulcéreuse, ces doses ont entraîné une exposition 5fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 1'200 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et respectivement 65- et 32fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien aux doses de 180 mg et 360 mg toutes les 8 semaines par voie s.c. Aucun décès et/ou malformation congénitale liés au médicament n'ont été observés chez les fœtus ou les jeunes animaux. Lors de l'évaluation des paramètres externes, viscéraux, squelettiques et neuro-comportementaux et des critères d'évaluation d'immunotoxicologie développementale, aucun effet sur la croissance et le développement n'a été rapporté. Les concentrations sériques moyennes chez les jeunes animaux ont augmenté de façon dose-dépendante, représentant environ 20 à 90% des concentrations maternelles correspondantes. La plupart des femelles cynomolgus adultes et tous les jeunes animaux du groupe traités par risankizumab jusqu'à 91 jours après la naissance avaient des concentrations sériques mesurables postpartum. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection 180 jours après la naissance.
-La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 20 heures entre 2 °C et 8 °C ou jusqu'à 4 heures à température ambiante (temps cumulé entre le début de la préparation jusqu'au début de la perfusion), lorsque le contenu est protégé de la lumière. L'exposition à la lumière intérieure est acceptable pendant la conservation à température ambiante et l'administration.
-D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser immédiatement la perfusion préparée. Lorsque le produit n'est pas utilisé immédiatement, la stabilité après ouverture et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 20 heures entre 2 °C et 8 °C.
- +La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 20 heures entre 2°C et 8°C ou jusqu'à 4 heures à température ambiante (temps cumulé entre le début de la préparation jusqu'au début de la perfusion), lorsque le contenu est protégé de la lumière. L'exposition à la lumière intérieure est acceptable pendant la conservation à température ambiante et l'administration.
- +D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser immédiatement la perfusion préparée. Lorsque le produit n'est pas utilisé immédiatement, la stabilité après ouverture et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 20 heures entre 2°C et 8°C.
-Remarques particulières concernant la manipulation
-Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
-La cartouche peut être conservée jusqu'à 24 heures en dehors du réfrigérateur (jusqu'à 25°C maximum). Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenue de la lumière. Conservez ce médicament hors de portée des enfants.
- +Remarques particulières concernant le stockage
- +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. La cartouche peut être conservée jusqu'à 24 heures en dehors du réfrigérateur (jusqu'à 25°C maximum). Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conservez ce médicament hors de portée des enfants.
-Les solutions de SKYRIZI pour administration intraveineuse sont préparées en diluant le médicament dans une poche de perfusion intraveineuse ou un flacon en verre contenant une solution aqueuse à 5 % de dextrose ou une solution saline à 0.9% (600 mg/10 ml dans 100 ml, 250 ml ou 500 ml) jusqu'à une concentration finale de médicament d'environ 1,2 mg/ml à 6 mg/ml.
- +Les solutions de SKYRIZI pour administration intraveineuse sont préparées en diluant le médicament dans une poche de perfusion intraveineuse ou un flacon en verre contenant une solution aqueuse pour perfusion à 5% de glucose (G5%) ou une solution saline à 0,9% jusqu'à une concentration finale de médicament d'environ 1,2 mg/ml à 6 mg/ml. Les instructions de dilution, en fonction de l'indication du patient, sont présentées dans le tableau ci-dessous.
- +Indication i.v. Dose d'induction Nombre de flacons de SKYRIZI 600 mg/10 ml Volume de la solution SKYRIZI 600 mg/10 ml Volume total d'injection de la solution de glucose à 5% ou de la solution saline à 0,9%
- +Maladie de Crohn 600 mg 1 10 ml 100 ml, 250 ml ou 500 ml
- +Colite ulcéreuse 1'200 mg 2 20 ml 250 ml, 500 ml
- +
-Il convient de l'administrer la perfusion de la solution diluée sur une période d'au moins une heure.
- +La solution pour perfusion diluée doit être administrée sur une durée d'au moins une heure pour la dose de 600 mg de SKYRIZI et sur une durée d'au moins deux heures pour la dose de 1'200 mg de SKYRIZI.
-Avant utilisation, un contrôle visuel de la cartouche est recommandé. La solution doit être exempte de particules étrangères et pratiquement sans particules de produit. SKYRIZI ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou colorée ou si elle contient de grosses particules.
- +Avant utilisation, un contrôle visuel de la cartouche est recommandé. La solution doit être exempte de particules étrangères et pratiquement sans particules de produit. SKYRIZI ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou colorée ou si elle contient de grosses particules. Ne pas agiter la cartouche.
-Chaque boîte contient 1 flacon de prélèvement. (B)
-SKYRIZI 360 mg, Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
- +Chaque boîte contient 1 ou 2 flacon(s) de prélèvement. (B)
- +SKYRIZI 360 mg, solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
- +Chaque boîte contient 1 cartouche et 1 dispensateur de dose. (B)
- +SKYRIZI 180 mg, solution injectable en cartouche pour un dispositif d'injection
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-Février 2024
- +Octobre 2024
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