• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Risankizumab, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Essigsäure 99%, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Trehalose-Dihydrat und Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 10 ml. Enthält 2.1 mg Natrium.
• -Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -Essigsäure 99%, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Trehalose-Dihydrat und Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 2.4 ml. Enthält 0.5 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Risankizumab, produit à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 10 ml. Contient 2,1 mg de sodium.
• +Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 2,4 ml. Contient 0,5 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -SKYRIZI ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese(s) nicht vertragen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von SKYRIZI sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Erkrankungen erfolgen, für die SKYRIZI indiziert ist. Vor Beginn der Therapie muss der Arzt sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass es sich bei SKYRIZI um eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung über ein Jahr hinaus und unbekannten Langzeitrisiken handelt.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von 360 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 8 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von SKYRIZI durchgeführt. Allgemein wird nicht davon ausgegangen, dass diese Erkrankungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalen Antikörpern haben, weshalb Dosisanpassungen für nicht erforderlich gehalten werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SKYRIZI zur Behandlung von Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -SKYRIZI wird als intravenöse Infusion verabreicht.
• -Das Infusionslösungskonzentrat von SKYRIZI 600 mg ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist über mindestens eine Stunde zu verabreichen. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» enthält Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung.
• -Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -SKYRIZI wird als subkutane Injektion verabreicht.
• -Die Injektion sollte in den Oberschenkel oder den Unterleib verabreicht werden. Die Patienten sollten nicht in Bereiche injizieren, an denen die Haut empfindlich, blutunterlaufen, gerötet, verhärtet oder geschädigt ist.
• -Nach entsprechender Schulung zur subkutanen Injektionstechnik mit dem Dosiergerät können Patienten SKYRIZI selbst injizieren. Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Verabreichung den Abschnitt «Anwendungshinweise» der Packungsbeilage zu lesen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Klinisch relevante aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -SKYRIZI kann das Risiko von Infektionen erhöhen. In klinischen Studien zu Psoriasis traten Infektionen während einer 16- wöchigen Behandlung bei 22.1% der Patienten aus der SKYRIZI-Gruppe versus 14.7% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf. Die Raten schwerwiegender Infektionen in der SKYRIZI-Gruppe war 0.4% (5/1306) und in der Placebo-Gruppe 0.3% (1/300). Bei Patienten mit einer klinisch relevanten aktiven Infektion sollte die Behandlung mit SKYRIZI nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist. Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit chronischen Infektionen oder anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sollte vor der Einleitung einer Therapie die Infektion abgeklungen oder angemessen therapiert sein.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn es bei ihnen zu Zeichen oder Symptomen einer klinisch bedeutsamen Infektion kommt. Falls sich bei einem Patienten eine solche Infektion entwickelt, oder falls dieser nicht auf eine Standardtherapie anspricht, sollte der Patient engmaschig überwacht werden und die Behandlung mit SKYRIZI sollte unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Tuberkulose
• -In den klinischen Phase-3-Studien zu Psoriasis entwickelte sich während des mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 61 Wochen bei keinem der 72 Patienten mit latenter Tuberkulose (TB), die während der Studien gleichzeitig SKYRIZI und eine geeignete TB-Prophylaxe erhielten, auf SKYRIZI eine aktive TB. Vor der Einleitung einer Behandlung sind die Patienten bezüglich einer TB-Infektion zu beurteilen. Bei Patienten mit latenter TB sollte vor der Verabreichung von SKYRIZI eine TB-Therapie eingeleitet werden. SKYRIZI darf bei Patienten mit aktiver TB nicht angewendet werden.
• -Patienten unter Behandlung mit SKYRIZI sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden.
• -Impfungen
• -Vor Beginn einer Behandlung mit SKYRIZI sollte erwogen werden, alle geeigneten Impfungen entsprechend den aktuellen Leitlinien für Impfungen vorzunehmen. SKYRIZI sollte nicht zusammen mit Lebendimpfstoffen angewendet werden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebend- oder inaktivierte Impfstoffe vor. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten. Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen mit spezifischen Impfstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden.
• -Maligne Erkrankungen
• -In klinischen Studien zu Psoriasis mit einer Beobachtungszeit über ein Jahr liegen bisher keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen vor.
• -Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit SKYRIZI gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
• -Begleitende Therapien mit anderen systemischen Immunsuppressiva oder Phototherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SKYRIZI in Kombination mit Biologika sind nicht untersucht worden.
• -Hypersensitivität
• -Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Verabreichung von SKYRIZI unverzüglich abgebrochen werden und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Patrone, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es ist nicht zu erwarten, dass SKYRIZI durch Leberenzyme metabolisiert oder renal ausgeschieden wird. Arzneimittelinteraktionen zwischen SKYRIZI und Inhibitoren/Induktoren von Wirkstoff-metabolisierenden Enzymen sind nicht zu erwarten.
• -Angesichts der Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie an Patienten mit Plaque-Psoriasis und von populationspharmakokinetischen Analysen zu Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn dürfte Risankizumab weder Arzneimittelinteraktionen verursachen noch durch solche beeinflusst werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Risankizumab und Cytochrom-P450-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 20 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Die begrenzten Daten zur Anwendung von SKYRIZI bei Schwangeren reichen für eine Beschreibung arzneimittelassoziierter Risiken nicht aus. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll eine Anwendung von SKYRIZI während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Übergang von Risankizumab in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Wirkungen auf die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit SKYRIZI verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Risankizumab auf die Fertilit��t vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkung auf die Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Plaque-Psoriasis
• -Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden insgesamt 2'234 Patienten in Studien zur Plaque-Psoriasis mit SKYRIZI behandelt; dies entspricht einer Exposition von 2'167 Patientenjahren. Davon wurden 1'208 Patienten mit Psoriasis mindestens ein Jahr lang mit SKYRIZI behandelt. 1590 Patienten erhielten 150 mg SKYRIZI nach Randomisierung oder nach 16 Wochen Behandlung mit Placebo, dies entspricht einer Exposition von 1'688 Patientenjahren. Davon wurden 1091 Patienten mindestens ein Jahr lang mit SKYRIZI behandelt.
• -Die Daten aus placebo- und aktiv kontrollierten Studien wurden zusammengefasst, um die Sicherheit von SKYRIZI über bis zu 16 Wochen zu beurteilen. In der Gruppe unter SKYRIZI 150 mg wurden die Daten von insgesamt 1'306 Patienten ausgewertet. Zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam es bei 2,4 % der Patienten in der Gruppe unter SKYRIZI (9,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 4,0 % in der Placebogruppe (17,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 5,0 % in der Ustekinumab-Gruppe (18,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 3,0 % in der Adalimumab-Gruppe (14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).
• -Die unerwünschten Wirkungen von SKYRIZI in klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechend folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100); gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000); selten (< 1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea (13%)
• -Häufig Tineab
• -Gelegentlich Follikulitis
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzenc
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Müdigkeitd Reaktionen an der Injektionsstellee
• -aBeinhaltet: Atemwegsinfektion (viral, bakteriell oder nicht spezifiziert), Sinusitis (auch akute), Rhinitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis (auch virale), Tonsillitis, Laryngitis, Peritonsillarabszess b Beinhaltet: Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum, Onychomykose, Tinea-Infektion c Beinhaltet: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen d Beinhaltet: Müdigkeit, Asthenie e Beinhaltet: Blauer Fleck, Erythem, Hämatom, Blutung, Reizung, Schmerzen, Juckreiz, Reaktion und Schwellung an der Injektionsstelle, Verhärtung, Überempfindlichkeit, Knoten, Ausschlag, Urtikaria, Bläschen, Erwärmung
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +SKYRIZI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, qui ne répondent plus ou qui ne les ont pas tolérés.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +SKYRIZI est destiné à être utilisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles SKYRIZI est indiqué. Avant le début du traitement, le médecin doit vérifier que les patients ont compris que SKYRIZI est un traitement innovant dont l'expérience est limitée au-delà d'un an et les risques à long terme inconnus.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie recommandée
• +La dose recommandée est de 600 mg en perfusion intraveineuse les semaines 0, 4 et 8, suivies de 360 mg en injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines. Chez les patients qui ne montrent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 12 semaines, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de SKYRIZI. En règle générale, on ne s'attend pas à ce que ces maladies aient une influence significative sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. C'est pourquoi un ajustement posologique ne devrait pas être nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI pour le traitement de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'application
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +SKYRIZI est administré en perfusion intraveineuse.
• +Le concentré pour solution pour perfusion de SKYRIZI 600 mg est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Il doit être administré pendant au moins une heure. Le paragraphe «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation» contient des instructions pour la dilution du médicament avant l'utilisation.
• +Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +SKYRIZI est administré en perfusion sous-cutanée.
• +L'injection doit être administrée dans la cuisse ou l'abdomen. Les patients ne doivent pas réaliser l'injection dans les zones où la peau est sensible, présente une ecchymose, est rouge, indurée ou lésée.
• +Après avoir reçu une formation adaptée à la technique d'injection avec le dispensateur de dose, les patients peuvent pratiquer l'injection eux-mêmes. Il convient d'indiquer aux patients qu'ils doivent lire le paragraphe «Conseils d'utilisation» de la notice avant l'administration.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Infection active cliniquement significative (par ex. tuberculose active).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +SKYRIZI peut accroître le risque d'infections. Lors d'études cliniques sur le psoriasis, des infections ont été observées pendant le traitement de 16 semaines chez 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI et chez 14,7 % des patients du groupe placebo. Les taux d'infections graves ont été de 0,4 % (5/1'306) dans le groupe SKYRIZI et de 0,3 % (1/300) dans le groupe placebo. Chez les patients présentant une infection active cliniquement significative, le traitement par SKYRIZI ne doit pas être instauré tant que l'infection n'a pas régressé ou qu'elle n'est pas traitée de façon adéquate. Ont été exclus des études cliniques les patients qui étaient séropositifs pour le VHC ou le VIH, qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de l'hépatite B et qui avaient des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes.
• +Chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents d'infections récidivantes connus, l'infection doit avoir régressé ou être traitée de façon adéquate avant l'instauration de SKYRIZI.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils développent des signes ou des symptômes d'infection cliniquement significative. Si un patient développe une infection de ce type ou s'il ne répond pas à un traitement standard, il doit être placé sous surveillance étroite et le traitement par SKYRIZI doit être interrompu tant que l'infection n'a pas régressé.
• +Tuberculose
• +Dans les études cliniques de phase III sur le psoriasis, aucun des 72 patients atteints de tuberculose (TB) latente ayant reçu pendant l'étude SKYRIZI et une prophylaxie antituberculeuse adéquate n'a développé de tuberculose active au cours de la période de surveillance moyenne de 61 semaines. Il convient donc d'effectuer un dépistage de la tuberculose chez les patients avant l'instauration du traitement. Chez les patients atteints de TB latente, un traitement antituberculeux doit être instauré avant l'administration de SKYRIZI. SKYRIZI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de TB active.
• +Les patients traités par SKYRIZI doivent faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de TB active.
• +Vaccinations
• +Il faut envisager d'administrer tous les vaccins adéquats avant le début du traitement par SKYRIZI, conformément aux directives actuelles en matière de vaccination. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en concomitance avec SKYRIZI. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou inactivés. Conformément aux directives de vaccination actuelles concernant les médicaments immunosuppresseurs, il convient de respecter un délai suffisant entre la vaccination par des vaccins vivants et le début du traitement. Les informations professionnelles de médicaments immunosuppresseurs fournissent des renseignements sur leur utilisation en concomitance avec certains vaccins.
• +Maladies malignes
• +Les études cliniques sur le psoriasis avec une durée de suivi de plus d'un an n'ont montré aucune augmentation du risque de maladies malignes.
• +Les patients précédemment traités par UV doivent être examinés pour dépister d'éventuelles tumeurs cutanées avant et pendant le traitement par SKYRIZI.
• +Traitement concomitant par d'autres immunosuppresseurs systémiques ou par photothérapie
• +La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI en association avec des médicaments biologiques n'ont pas été évaluées.
• +Hypersensibilité
• +En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de SKYRIZI doit être immédiatement interrompue et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises.
• +Autres composants dont l'effet est connu
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par cartouche, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +On ne s'attend pas à ce que SKYRIZI soit métabolisé par des enzymes hépatiques ou excrété par voie rénale. Il ne devrait donc pas y avoir d'interactions médicamenteuses entre SKYRIZI et les inhibiteurs ou inducteurs des enzymes métabolisant des principes actifs.
• +D'après les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population sur le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn, le risankizumab ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses et ne devrait pas être influencé par d'autres médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de risankizumab et de substrats du cytochrome P450.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et durant 20 semaines au moins après le traitement.
• +Grossesse
• +On ne possède pas suffisamment de données sur l'utilisation de SKYRIZI chez les femmes enceintes pour pouvoir décrire les risques associés au médicament. Des études menées sur les animaux ne démontrent aucun effet nocif direct ou indirect en lien avec une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de SKYRIZI pendant la grossesse doit être évitée.
• +Allaitement
• +On ne possède aucune donnée concernant le passage du risankizumab dans le lait maternel chez l'être humain, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. La décision d'interrompre l'allaitement ou de renoncer à la prise de SKYRIZI doit donc être prise en prenant en compte les avantages de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement pour la mère.
• +Fertilit��
• +Aucune donnée clinique concernant l'effet du risankizumab sur la fertilit�� n'est disponible. Les expérimentations animales n'ont indiqué aucun effet direct ou indirect sur la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +Psoriasis en plaques
• +Dans le cadre du développement clinique, 2'234 patients au total ont été traités par SKYRIZI au cours d'études sur le psoriasis en plaques, ce qui correspond à une exposition de 2'167 patients-années. Parmi ces patients, 1'208 patients atteints de psoriasis ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an. Au total, 1'590 patients ont reçu 150 mg de SKYRIZI après la randomisation ou après 16 semaines de traitement par placebo, ce qui correspond à une exposition de 1'688 patients-années. Parmi ces patients, 1'091 ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an.
• +Les données issues des études contrôlées par placebo et par comparateur actif ont été combinées afin d'évaluer la sécurité de SKYRIZI sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans le groupe SKYRIZI à 150 mg, les données de 1'306 patients ont été évaluées. Dans le groupe SKYRIZI, 2,4 % des patients ont développé des événements indésirables graves (9,9 événements pour 100 patients-années), comparativement à 4,0 % dans le groupe placebo (17,4 événements pour 100 patients-années), 5,0 % dans le groupe ustékinumab (18,4 événements pour 100 patients-années) et 3,0 % dans le groupe adalimumab (14,7 événements pour 100 patients-années).
• +Les effets indésirables de SKYRIZI rapportés lors des études cliniques (tableau 1) sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (< 1/10, ≥1/100); occasionnels (< 1/100, ≥1/1'000); rares (< 1/1'000, ≥1/10'000); très rares (< 1/10'000).
• +Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études cliniques
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Très fréquents Infection des voies aériennes supérieuresa (13 %)
• +Fréquents Teigneb
• +Occasionnels Folliculite
• +Affections du système nerveux Fréquents Céphaléesc
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Fatigued Réactions au site d'injectione
• +aY compris: Infection des voies aériennes (virale, bactérienne ou non spécifiée), sinusite (également aiguë), rhinite, rhinopharyngite, pharyngite (également virale), angine, laryngite, abcès périamygdalien b Y compris. Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea versicolor, Tinea manuum, onychomycose, infection à la tinea c Y compris: Céphalées, céphalées de tension, maux de tête sinusaux d Y compris: fatigue, asthénie e Y compris: Bleu, érythème, hématome, saignement, irritation, douleur, démangeaison, réaction et gonflement au site d'injection, induration, hypersensibilité, nodule, éruption cutanée, urticaire, vésicule, réchauffement
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Plaque-Psoriasis
• -Infektionen
• -In den ersten 16 Wochen der Behandlung in den Studien zur Plaque-Psoriasis kam es bei 22,1 % der Patienten in der Gruppe unter SKYRIZI zu Infektionen (90,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 14,7 % in der Placebogruppe (56,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 20,9 % in der Ustekinumab-Gruppe (87,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 24,3 % in der Adalimumab-Gruppe (104,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Die Infektionen waren in der Mehrzahl der Fälle nicht schwerwiegend, wiesen einen leichten bis mässigen Schweregrad auf und führten nicht zum Absetzen von SKYRIZI.
• -Über das gesamte Psoriasis-Programm hinweg, die Langzeitexposition gegenüber SKYRIZI mit eingeschlossen, fiel die Infektionsrate (75,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) ähnlich aus wie in den ersten 16 Behandlungswochen.
• -Langfristige Sicherheit
• -Während der Behandlung in den Studien von Plaque-Psoriasis stand die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bis einschliesslich Woche 52 mit dem Sicherheitsprofil während der ersten 16 Behandlungswochen in Einklang. Die nach Exposition adjustierte Rate von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen pro 100 Patientenjahre belief sich bis einschliesslich Woche 52 bei Patienten unter SKYRIZI auf 9,4 und bei Patienten unter Ustekinumab auf 10,9. Bei Patienten, die bis zu maximal 77 Wochen gegenüber SKYRIZI exponiert waren, wurden im Vergleich zu den ersten 16 Behandlungswochen keine neuen unerwünschten Wirkungen erfasst.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Das Sicherheitsprofil von SKYRIZI in PsA-Studien mit einer Expositionsdauer von bis zu 52 Wochen stimmte mit dem Profil überein, das bis zu 24 Wochen beobachtet wurde. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis unter SKYRIZI dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit Plaque-Psoriasis.
• -Morbus Crohn
• -Die Mehrzahl der Infektionen war nicht schwerwiegend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führte nicht zum Absetzen von Risankizumab.
• -Die Infektionsrate in den gepoolten Daten aus den 12wöchigen Induktionsstudien betrug 83,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 600 mg i.v. behandelt wurden, im Vergleich zu 117,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 3,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 600 mg i.v. behandelt wurden, im Vergleich zu 16,7 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Infektionsrate in der 52wöchigen Erhaltungsstudie betrug 57,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg s.c. behandelt wurden, im Vergleich zu 76,0 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 6,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg s.c. behandelt wurden, im Vergleich zu 5,0 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der SKYRIZI-Induktion stieg das mittlere Gesamtcholesterin um 0,24 mmol/L gegenüber dem Ausgangswert auf einen mittleren absoluten Wert von 4,53 mmol/L, das mittlere LDL-C stieg um 0,17 mmol/L gegenüber dem Ausgangswert auf einen mittleren absoluten Wert von 2,40 mmol/L in Woche 12. Unter der SKYRIZI 360 mg-Erhaltungstherapie stieg das mittlere Gesamtcholesterin vom Ausgangswert um 0,54 mmol/L auf einen mittleren absoluten Wert von 4,71 mmol/L und der mittlere LDL-C-Wert stieg vom Ausgangswert um 0,35 mmol/l auf einen mittleren absoluten Wert von 2,60 mmol/l in Woche 52.
• -Immunogenität
• -Wie alle therapeutischen Proteine besitzt auch SKYRIZI eine potentielle Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivit��t (gilt auch für neutralisierende Antikörper) in einem Assay von mehreren Faktoren beeinflusst werden, darunter der Assay-Methode, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenahme, Begleitmedikationen und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Risankizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Biologika mit Vorsicht zu interpretieren.
• -Plaque-Psoriasis
• -Bei Patienten, die in klinischen Psoriasis-Studien bis zu 52 Wochen lang SKYRIZI in der empfohlenen klinischen Dosis erhalten haben, wurden bei 24 % (263/1'079) der beurteilten Patienten unter Behandlung aufgetretene Antikörper gegen den Wirkstoff und bei 14 % (150/1'079) neutralisierende Antikörper nachgewiesen.
• -Antikörper gegen Risankizumab, auch neutralisierende Antikörper, waren bei den meisten Patienten mit Plaque-Psoriasis nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit assoziiert. Höhere Antikörpertiter bei etwa 1% der Patienten, welche mit SKYRIZI behandelt wurden, waren assoziiert mit geringeren Konzentrationen an Risankizumab und reduziertem klinischen Ansprechen.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis bis zu 28 Wochen lang SKYRIZI in der empfohlenen klinischen Dosis erhalten haben, wurden bei 12,1 % (79/652) der beurteilten Patienten unter Behandlung aufgetretene Antikörper gegen den Wirkstoff und bei 0 % (0/652) neutralisierende Antikörper nachgewiesen. Antikörper gegen Risankizumab waren nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit assoziiert.
• -Morbus Crohn
• -Bei Patienten, die mit SKYRIZI in den empfohlenen i.v.Induktions- und s.c. Erhaltungsdosen über einen Zeitraum von bis zu 64 Wochen in den klinischen Morbus Crohn (MC)-Studien behandelt wurden, wurden behandlungsbedingte Anti-Arzneimittel-Antikörper und neutralisierende Antikörper bei 3,4 % (2/58) bzw. 0 % (0/58) der untersuchten Patienten nachgewiesen.
• -Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Morbus Crohn begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Risankizumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein, basierend auf der Auswertung aller Probanden, die während der Induktions- und/oder Erhaltungsphase eine beliebige Risankizumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Risankizumab entwickelten.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +Description de certains effets indésirables
• +Psoriasis en plaques
• +Infections
• +Au cours des 16 premières semaines du traitement des études sur le psoriasis en plaques, 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI ont développé des infections (90,8 événements pour 100 patients-années), comparativement à 14,7 % dans le groupe placebo (56,5 événements pour 100 patients-années), 20,9 % dans le groupe ustékinumab (87,0 événements pour 100 patients-années) et 24,3 % dans le groupe adalimumab (104,2 événements pour 100 patients-années). Dans la majorité des cas, ces infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
• +Dans l'ensemble du programme de recherche sur le psoriasis, y compris l'exposition de longue durée à SKYRIZI, le taux d'infections (75,5 événements pour 100 patients-années) a été comparable à celui observé au cours des 16 premières semaines de traitement.
• +Sécurité à long terme
• +Lors du traitement dans des études sur le psoriasis en plaques, la fréquence des effets indésirables jusqu'à la semaine 52 incluse a coïncidé avec le profil de sécurité observé lors des 16 premières semaines de traitement. Le taux d'événements indésirables graves pour 100 patients-années, ajusté selon l'exposition, a atteint jusqu'à la semaine 52 incluse 9,4 % chez les patients sous SKYRIZI et 10,9 % chez les patients sous ustékinumab. Chez les patients exposés à SKYRIZI pendant un maximum de 77 semaines, aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté par rapport aux 16 premières semaines de traitement.
• +Arthrite psoriasique
• +Dans les études sur l'arthrite psoriasique avec une durée d'exposition allant jusqu'à 52 semaines, le profil de sécurité de SKYRIZI a coïncidé avec le profil observé jusqu'à 24 semaines. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé pour les patients présentant une arthrite psoriasique et traités par SKYRIZI était cohérent avec celui des patients atteints de psoriasis en plaques.
• +Maladie de Crohn
• +La majorité des infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt du risankizumab.
• +Le taux d'infection, dans les données groupées issues de l'étude d'induction de 12 semaines s'élevait à 83,3 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 117,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo. Le taux d'infections graves s'élevait à 3,4 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 16,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le taux d'infection, dans l'étude d'entretien de 52 semaines s'élevait à 57,7 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie s.c., après la phase d'induction, à titre de comparaison, 76,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu le placebo après une phase d'induction par risankizumab. Le taux d'infections graves s'élevait à 6,0 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie i.v. après la phase d'induction, à titre de comparaison, 5,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu un placebo après la phase d'induction par risankizumab (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après l'induction par SKYRIZI, le taux de cholestérol total moyen a augmenté de 0,24 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,53 mmol/l, le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,17 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,40 mmol/l à la semaine 12. Sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, le cholestérol total moyen a augmenté de 0,54 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,71 mmol/l, et sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, la valeur du cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,35 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,60 mmol/l à la semaine 52.
• +Immunogénicité
• +Comme toutes les protéines thérapeutiques, SKYRIZI possède également une immunogénicité potentielle. La détection d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence de positivit�� pour les anticorps (y compris pour les anticorps neutralisants) d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le risankizumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres agents biologiques doit être interprétée avec prudence.
• +Psoriasis en plaques
• +Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 52 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur le psoriasis, 24 % (263/1'079) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 14 % (150/1'079) ont développé des anticorps neutralisants.
• +Chez la plupart des patients atteints de psoriasis en plaques, les anticorps dirigés contre le risankizumab, y compris les anticorps neutralisants, n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité. Chez environ 1% des patients traités par SKYRIZI, des titres d'anticorps élevés étaient associés à des concentrations plus faibles de risankizumab et une réponse clinique réduite.
• +Arthrite psoriasique
• +Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 28 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, 12,1 % (79/652) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 0 % (0/652) ont développé des anticorps neutralisants. Les anticorps dirigés contre le risankizumab n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou à la sécurité.
• +Maladie de Crohn
• +Chez les patients traités par SKIRIZY aux doses d'induction par voie i.v. et d'entretien par voie s.c. pendant une période allant jusqu'à 64 semaines dans le cadre des études cliniques sur la maladie de Crohn (MC), des anticorps dirigés contre le médicament provoqués par le traitement et des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 3,4 % (2/58) et 0 % (0/58) des patients examinés.
• +Bien que le nombre de données soit limité en raison de la faible immunogénicité dans la maladie de Crohn, les anticorps anti-risankizumab dans leur ensemble, y compris les anticorps neutralisants, ne semblent pas être associés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité, sur la base de l'évaluation de tous les sujets ayant reçu une dose quelconque de risankizumab pendant la phase d'induction et/ou d'entretien et ayant développé des anticorps anti-risankizumab.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme d'effet indésirable chez le patient et de commencer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• -Risankizumab, ein Interleukin-23-Blocker, ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper. Risankizumab wird in einer Säugerzelllinie produziert unter Einsatz rekombinanter DNA-Technologie.
• -Wirkungsmechanismus
• -Risankizumab ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper, der selektiv mit hoher Affinit��t an die p19-Untereinheit des humanen Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptorkomplex hemmt. IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. IL-23 unterstützt die Proliferation, die Erhaltung und die Aktivierung von Th17-Zellen, die IL-17A, IL-17F und IL-22 sowie weitere proinflammatorische Zytokine produzieren und eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis und Morbus Crohn spielen. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis findet sich in Hautläsionen gegenüber nicht betroffenen Arealen eine Hochregulation von IL-23. IL-23 ist bei Patienten mit Morbus Crohn in entzündeter Darmmukosa im Vergleich zur Darmmukosa gesunder Personen erhöht. Indem Risankizumab die Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor blockiert, hemmt Risankizumab die IL-23-abhängige zelluläre Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
• -Risankizumab bindet nicht an humanes IL-12, welches wie das IL-23 auch eine p40-Untereinheit besitzt.
• -Pharmakodynamik
• -In einer Studie mit Psoriasis-Patienten wurde nach einer Einzeldosis Risankizumab eine reduzierte Expression von Genen, die mit der IL-23/IL-17-Axis assoziiert sind, in der Haut beobachtet. Darüber hinaus wurden in Psoriasis-Läsionen Verminderungen in der Epidermis-Dicke, Infiltration von Entzündungszellen und Expression von Psoriasis-Krankheitsmarkern festgestellt.
• -In einer Studie mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die Risankizumab 150 mg in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen erhielten, verringerte Risankizumab die Serumspiegel von IL-17A, IL-17F und IL-22 bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zu Placebo.
• -In einer Phase-II-Studie mit Patienten mit Morbus Crohn war die Expression von Genen, die mit der IL-23/Th17-Axis assoziiert sind, im Darmgewebe nach Mehrfachgabe von Risankizumab vermindert. In Phase-III-Induktionsstudien bei Crohn Patienten wurde nach Mehrfachgabe auch eine Abnahme von fäkalem Calprotectin (FCP), Creaktivem Protein (CRP) und IL-22 beobachtet. Die Abnahmen von FCP, CRP und IL-22 im Serum wurde bis Woche 52 der Erhaltungsstudie erhalten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Morbus Crohn
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei 1'419 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmer waren mindestens 16 Jahre alt und wiesen einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220 bis 450, eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) von ≥4 und/oder einen durchschnittlichen täglichen Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥2 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (bzw. ≥4 bei isolierter Erkrankung des Ileums) auf, wobei die Verengungskomponente ausgeschlossen und von einem zentralen Gutachter bestätigt wurde.
• -Herkömmliche Morbus-Crohn-Medikamente wie Aminosalicylate, Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Antidiarrhoika und Morbus-Crohn-bezogene Antibiotika waren während der Studien zugelassen.
• -Es gab zwei 12wöchige intravenöse Induktionsstudien (ADVANCE und MOTIVATE). Auf ADVANCE und MOTIVATE folgte eine 52wöchige randomisierte Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (FORTIFY), in die Patienten mit einem klinischen SF/BS-Ansprechen auf die intravenöse Induktionstherapie eingeschlossen wurden, die somit auf eine Behandlungsdauer von mindestens 64 Wochen kamen.
• -ADVANCE und MOTIVATE
• -In den Studien ADVANCE und MOTIVATE wurden die Patienten randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 Risankizumab entweder in einer Dosis von 600 mg i.v. (empfohlene Dosis) oder 1'200 mg i.v. oder Placebo.
• -In ADVANCE hatten 58 % (491/850) der Studienteilnehmer nicht auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie), und 42 % (359/850) hatten nicht auf eine Behandlung mit konventionellen Therapien, aber nicht mit Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie). In ADVANCE waren von den Studienteilnehmern ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 87 % (314/359) noch nicht mit einem Biologikum behandelt worden und die restlichen 13 % hatten ein Biologikum erhalten, wiesen jedoch kein Behandlungsversagen und keine Unverträglichkeit auf. Alle Patienten in MOTIVATE hatten ein vorheriges Versagen der Biologikatherapie.
• -Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission auf Basis von SF und BS (durchschnittliche tägliche SF ≤2,8 und nicht schlechter als bei Baseline und durchschnittlicher täglicher Score für BS ≤1 und nicht schlechter als bei Baseline) in Woche 12 und das endoskopische Ansprechen (Abnahme des SES-CD um mehr als 50 % oder eine Abnahme um mindestens 2 Punkte bei Studienteilnehmern mit einem Baselinescore von 4 und isolierter Erkrankung des Ileums) in Woche 12. In beiden Studien erreichte ein grösserer Anteil der mit Skyrizi behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission und ein endoskopisches Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen und eine klinische Remission waren bei den mit Skyrizi behandelten Patienten bereits in Woche 4 signifikant und verbesserten sich bis Woche 12 weiter.
• -Weitere in Woche 12 gemessene sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil der Studienteilnehmer mit einem verbesserten klinischen SF/BS-Ansprechen (≥60%ige Abnahme der durchschnittlichen täglichen SF und/oder ≥35%ige Abnahme des durchschnittlichen täglichen Scores für BS und beide nicht schlechter als bei Baseline, und/oder klinische Remission), einer endoskopischen Remission (SES-CD ≤4 und Abnahme um mindestens 2 Punkte gegenüber Baseline und kein Subscore einer einzelnen Variable > 1), einer Mukosaheilung (SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Studienteilnehmern mit einem Subscore von > 1 bei Baseline), einer Abnahme des CDAI gegenüber Baseline um mindestens 100 Punkte und einen CDAI < 150 in Woche 12.
• -Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse in den Studien ADVANCE und MOTIVATE
• +Le risankizumab, inhibiteur de l'interleukine 23, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab est produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
• +Mécanisme d'action
• +Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinit�� à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis et la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn dans la muqueuse intestinale inflammatoire que chez les personnes en bonne santé dont la muqueuse intestinale est saine. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
• +Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.TE
• +Pharmacodynamique
• +Dans une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, une diminution de l'expression des gènes associés à l'axe IL-23/IL-17 a été observée dans la peau après une dose unique de risankizumab. En outre, des réductions de l'épaisseur de l'épiderme, de l'infiltration de cellules inflammatoires et de l'expression des marqueurs du psoriasis dans les lésions psoriasiques ont été observées.
• +Dans une étude menée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique et qui ont reçu le risankizumab 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4 puis toutes les 12 semaines, le risankizumab a diminué le taux sérique d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 jusqu'à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et par rapport au placebo.
• +Dans une étude de phase-II sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL-23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phase-III, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL-22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
• +Efficacité clinique
• +Maladie de Crohn
• +L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les sujets inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
• +Les médicaments traditionnels contre la maladie de Crohn, tels que les aminosalicylates, les corticostéroïdes, les immunomodulateurs, les antidiarrhéiques et les antibiotiques spécifiques pour la maladie de Crohn, étaient autorisés pendant les études.
• +Deux études d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines ont été réalisées (ADVANCE et MOTIVATE). Une étude de sevrage randomisée de 52 semaines a suivi ADVANCE et MOTIVATE, avec un traitement d'entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY), les patients ayant une réponse clinique FS/DA pendant la phase d'induction par voie intraveineuse ont été inclus et ont ainsi bénéficié d'un traitement d'une durée de 64 semaines.
• +ADVANCE et MOTIVATE
• +Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les sujets ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
• +Dans ADVANCE, 58 % (491/850) des participants à l'étude n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42 % (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les participants sans échec préalable à un traitement biologique, 87 % (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
• +Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les participants ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par Skyrizi et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
• +Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de participants à l'étude présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60 % de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les participants à l'étude ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
• +Tableau 2. Résultats d'efficacité des études ADVANCE et MOTIVATE
• - Placebo i.v. (N = 175) % Skyrizi 600 mg i.v. (N = 336) % Behandlungsunterschied (95 %-CI) Placebo i.v. (N = 187) % Skyrizi 600 mg i.v. (N = 191) % Behandlungsunterschied (95 %-CI) ]e
• -Klinische Remission in Woche 12a 22 % 43 % 22 % [14 %; 30 %]b 19 % 35 % 15 % [6 %; 24 %]c
• -Endoskopisches Ansprechen in Woche 12a 12 % 40 % 28 % [21 %; 35 %]b 11 % 29 % 18 % [10 %; 25 %]b
• -Erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen in Woche 4 31 % 46 % 15 % [6 %; 23 %]c 32 % 45 % 14 % [4 %; 23 %]d
• -Erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen in Woche 12 42 % 63 % 21 % [12 %; 30 %]b 39 % 62 % 23 % [13 %; 33 %]b
• -Mukosaheilung in Woche 12 8 % 21% 14 % [8 %; 19 %]b 4 % 14 % 9 % [4 %; 15 %]c
• -Endoskopische Remission in Woche 12 9 % 24 % 15 % [9 %; 21 %]b 4 % 19 % 15 % [9 %; 21 %]b
• -aKoprimäre Endpunkte b Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Skyrizi mit Placebo (p < 0,001) c Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Skyrizi mit Placebo (p ≤0,01) d Nominal p < 0,01 Skyrizi im Vergleich zu Placebo e Angepasster Behandlungsunterschied
• + Placebo i.v. (n = 175) % Skyrizi 600 mg i.v. (n = 336) % Différence de traitement (IC à 95 %) Placebo i.v. (n = 187) % Skyrizi 600 mg i.v. (n = 191) % Différence de traitement (IC à 95 %)]e
• +Rémission clinique à la semaine 12a 22 % 43 % 22 % [14 %; 30 %]b 19 % 35 % 15 % [6 %; 24 %]c
• +Réponse endoscopique à la semaine 12a 12 % 40 % 28 % [21 %; 35 %]b 11 % 29 % 18 % [10 %; 25 %]b
• +Réponse clinique étendue FS/DA à la semaine 4 31 % 46 % 15 % [6 %; 23 %]c 32 % 45 % 14 % [4 %; 23 %]d
• +Réponse clinique étendue FS/DA à la semaine 12 42 % 63 % 21 % [12 %; 30 %]b 39 % 62 % 23 % [13 %; 33 %]b
• +Cicatrisation muqueuse à la semaine 12 8 % 21 % 14 % [8 %; 19 %]b 4 % 14 % 9 % [4 %; 15 %]c
• +Rémission endoscopique à la semaine 12 9 % 24 % 15 % [9 %; 21 %]b 4 % 19 % 15 % [9 %; 21 %]b
• +aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p < 0,001) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,01) dValeur nominale p < 0,01 Skyrizi par rapport au placebo e Différence de traitement ajustée
• -Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte für Patienten mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Studienteilnehmern mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie und bei Studienteilnehmern mit vorherigem Versagen der konventionellen Therapie in ADVANCE
• +Les résultats pour les critères d'évaluation co-primaires pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique sont présentés en tableau 3.
• +Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les participants ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les sujets ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE
• -Klinische Remission gemäss SF/BS-Score
• -Vorheriges Versagen der Biologikatherapie 23 % (N = 97) 41 % (N = 195)
• -Ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 21 % (N = 78) 48 % (N = 141)
• -Endoskopisches Ansprechen
• -Vorheriges Versagen der Biologikatherapie 11 % (N = 97) 33 % (N = 195)
• -Ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 13 % (N = 78) 50 % (N = 141)
• +Rémission clinique en fonction du score FS/DA
• +Échec préalable du traitement biologique 23 % (n = 97) 41 % (n = 195)
• +Sans échec préalable du traitement biologique 21 % (n = 78) 48 % (n = 141)
• +Réponse endoscopique
• +Échec préalable du traitement biologique 11 % (n = 97) 33 % (n = 195)
• +Sans échec préalable du traitement biologique 13 % (n = 78) 50 % (n = 141)
• -In der Erhaltungsstudie FORTIFY wurden 462 Studienteilnehmer mit klinischem SF/BS-Ansprechen auf eine 12wöchige Induktionstherapie mit Skyrizi i.v. in den Studien ADVANCE und MOTIVATE untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder weiterhin ein Erhaltungsschema mit Skyrizi 360 mg s.c. (empfohlene Dosis) oder Skyrizi 180 mg s.c. alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit Skyrizi ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo s.c.
• -Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission in Woche 52 und das endoskopische Ansprechen in Woche 52. Koprimäre Endpunkte wurden auch bei Studienteilnehmern mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie beurteilt (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in FORTIFY in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)
• +Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 participants ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par Skyrizi i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les participants à l'étude ont été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit Skyrizi 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par Skyrizi et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
• +Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les critères d'évaluation co-primaires ont également été évalués pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique (voir tableau 4).
• +Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude FORTIFY à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)
• - Skyrizi-Induktion i.v./ Placebo s.c.g (N = 164) % Skyrizi-Induktion i.v./Skyrizi 360 mg s.c. (N = 141) % Behandlungsunterschied (95 %-CI)
• -Klinische Remissiona 40 % 52 % 15 % [5 %, 25 %]b,h
• -Vorheriges Versagen der Biologikatherapie 34 % (N = 123) 48 % (N = 102) 14 % [1 %, 27 %]
• -Kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie 56 % (N = 41) 62 % (N = 39) 5 % [-16 %, 27 %]
• -Endoskopisches Ansprechena 22 % 47 % 28 % [19 %, 37 %]c,h
• -Vorheriges Versagen der Biologikatherapie 20 % (N = 123) 44 % (N = 102) 23 % [11 %, 35 %]
• -Kein Versagen der Biologikatherapie 27 % (N = 41) 54 % (N = 39) 27 % [6 %, 48 %]
• -Erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen 49 % 59 % 13 % [2 %, 23 %]f,h
• -Aufrechterhaltung der klinischen Remission (N = 91) 51 % (N = 72) 69 % 21 % [6 %, 35 %]e,h
• -Endoskopische Remission 13 % 39 % 28 % [20 %, 37 %]d,h
• -Mukosaheilung (N = 162) 10 % (N = 141) 31 % 22 % [14 %, 30 %]d,h
• -aKoprimäre Endpunkte b Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Skyrizi mit Placebo (p ≤0,01) c Statistisch signifikant unter Multiplizitätskontrolle für den Vergleich von Skyrizi mit Placebo (p ≤0,001) d Nominal p < 0,001 Skyrizi im Vergleich zu Placebo e Nominal p < 0,01 Skyrizi im Vergleich zu Placebo f Nominal p ≤0,05 Skyrizi im Vergleich zu Placebo g Der Behandlungsarm, der nur die Induktionstherapie erhielt, bestand aus Studienteilnehmern, die ein klinisches Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Skyrizi erreichten und in der Erhaltungsstudie (FORTIFY) zu Placebo randomisiert wurden. h Angepasster Behandlungsunterschied
• + Induction Skyrizi i.v./ Placebo s.c.g (n = 164) % Induction Skyrizi i.v./Skyrizi 360 mg s.c. (n = 141) % Différence de traitement (IC à 95 %)
• +Rémission cliniquea 40 % 52 % 15 % [5 %; 25 %]b,h
• +Échec préalable du traitement biologique 34 % (n = 123) 48 % (n = 102) 14 % [1 %; 27 %]
• +Pas d'échec préalable du traitement biologique 56 % (n = 41) 62 % (n = 39) 5 % [-16 %; 27 %]
• +Réponse endoscopiquea 22 % 47 % 28 % [19 %; 37 %]c,h
• +Échec préalable du traitement biologique 20 % (n = 123) 44 % (n = 102) 23 % [11 %; 35 %]
• +Pas d'échec du traitement biologique 27 % (n = 41) 54 % (n = 39) 27 % [6 %; 48 %]
• +Réponse clinique étendue FS/DA 49 % 59 % 13 % [2 %; 23 %]f,h
• +Maintien de la rémission clinique (n = 91) 51 % (n = 72) 69 % 21 % [6 %; 35 %]e,h
• +Rémission endoscopique 13 % 39 % 28 % [20 %; 37 %]d, h
• +Cicatrisation muqueuse (n = 162) 10 % (n = 141) 31 % 22 % [14 %; 30 %]d, h
• +aCritères d'évaluation co-primaires b statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,01) c statistiquement significatif sous contrôle en termes de multiplicité pour la comparaison de Skyrizi et du placebo (p ≤0,001) dValeur nominale p < 0,001 Skyrizi par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,01 Skyrizi par rapport au placebo Valeur nominale p ≤0,05 Skyrizi par rapport au placebo g Le bras de traitement n'ayant reçu que le traitement d'induction était composé de participants qui avaient atteint une réponse clinique sous traitement d'induction par Skyrizi et qui avaient été randomisés dans le groupe placebo dans l'étude d'entretien (FORTIFY). h Différence de traitement ajustée
• -Eine tiefe Remission wurde in Woche 52 bei den mit Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. behandelten Studienteilnehmern häufiger beobachtet als bei den Studienteilnehmern, die Skyrizi i.v./Placebo s.c. erhielten (28 % bzw. 10 %, p < 0,001).
• -Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualit��t
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), der 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) und des Fragebogens European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) beurteilt. Die Verbesserung der Müdigkeit wurde anhand der FACIT-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) bewertet.
• -In Woche 12 von ADVANCE und MOTIVATE erreichten die mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Baseline im Hinblick auf den IBDQ-Gesamtscore, alle IBDQ-Bereichsscores (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion), die körperlichen und psychischen Komponenten des SF-36, die EQ-5D VAS und FACIT-Fatigue.
• -Bei den mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmern wurden im Vergleich zu Placebo mehr Verbesserungen der Arbeitsproduktivit��t beobachtet, beurteilt anhand des WPAI-CD-Fragebogens in Woche 12. Insbesondere wurde in MOTIVATE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung während der Arbeitszeit, der Beeinträchtigung der Arbeit insgesamt und der Beeinträchtigung der Aktivit��t gezeigt, in ADVANCE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung der Aktivit��t.
• -Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Skyrizi behandelten Studienteilnehmer in Woche 12 eine klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Baseline der MCbezogenen Symptome und der Auswirkungen auf den Schlaf, beurteilt anhand des Fragebogens Crohn's Symptom Severity (CSS). Diese Verbesserungen blieben bei den mit Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. behandelten Patienten in FORTIFY bis Woche 52 erhalten.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Risankizumab war vergleichbar zwischen Patienten mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
• +Une rémission profonde a été observée plus souvent à la semaine 52 chez les participants traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. Que chez les participants ayant reçu Skyrizi i.v./placebo s.c. (28 % et 10 % respectivement, p < 0,001).
• +Résultats liés à la santé et qualité de vie
• +La qualit�� de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies intestinales inflammatoires (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), du questionnaire de santé sur 36 items (SF-36, Short Form Health Survey) et du questionnaire européen d'évaluation de la qualité de vie en 5 dimensions (EQ-5D, European Quality of Life 5 Dimensions). L'amélioration de la fatigue a été déterminée à l'aide de l'échelle FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).
• +À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les participants à l'étude traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
• +Chez les sujets traités par Skyrizi, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivit�� au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activit��; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activit��.
• +Comparé au groupe placebo, les participants traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. dans FORTIFY.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du risankizumab était comparable entre les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints d'arthrite psoriasique.
• -Risankizumab zeigte in einem Dosierungsbereich von 18 bis 360 mg und 0,25 bis 1 mg/kg subkutan sowie von 200 bis 1'800 mg und 0,01 bis 5 mg/kg intravenös eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg der Exposition.
• -Nach subkutaner Anwendung von Risankizumab wurden 3 bis 14 Tage nach Verabreichung maximale Plasmakonzentrationen mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 74-89% erreicht. Unter dem Dosierungsschema für Psoriasis-Patienten (150 mg in Woche 0, Woche 4 und anschliessend alle 12 Wochen) belaufen sich die geschätzte maximale Steady-State-Konzentrationen und Talkonzentrationen im Plasma auf 12 bzw. 2 µg/ml.
• -Bei Studienteilnehmern mit Morbus Crohn, die mit einer Induktionsdosis von 600 mg i.v. in Woche 0, 4 und 8, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 360 mg s.c. in Woche 12 und danach alle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak- und Talkonzentrationen im Median während der Induktionsphase (Woche 8–12) auf 156 bzw. 38,8 µg/ml und die Peak- und Talkonzentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase (Woche 40–48) auf 28,0 bzw. 8,13 µg/ml geschätzt.
• +Dans une plage posologique de 18 à 360 mg et de 0,25 à 1 mg/kg par voie sous-cutanée et de 200 à 1'800 mg et de 0,01 à 5 mg/kg par voie intraveineuse, le risankizumab a montré une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l'exposition proportionnelle à la dose.
• +Après une administration sous-cutanée de risankizumab, la concentration plasmatique maximale a été obtenue 3 à 14 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 74-89 %. Avec le schéma posologique pour les patients atteints de psoriasis (150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite), les concentrations maximales à l'état d'équilibre et les concentrations minimales dans le plasma sont estimées à 12 et 2 µg/ml.
• +Chez les participants atteints de la maladie de Crohn traités par une dose d'induction de 600 mg i.v. aux semaines 0, 4 et 8 suivies d'une dose d'entretien de 360 mg s.c. à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, les concentrations médianes maximales au pic et au creux pendant la phase d'induction (semaines 8 à 12) sont estimées à 156 et 38,8 µg/ml respectivement, et les concentrations médianes maximales au pic et au creux à l'état d'équilibre pendant la phase d'entretien (semaines 40 à 48) sont estimées à 28,0 et 8,13 µg/ml respectivement.
• -Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg lag das Distributionsvolumen im Steady State (Vss) bei 11,2 l, was auf eine primär auf den vaskulären und interstitiellen Raum begrenzte Distribution von Risankizumab hinweist. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg lag das Vss bei 7,68 l.
• -Metabolismus
• -Therapeutische monoklonale IgG-Antikörper werden ähnlich wie endogene IgG typischerweise über katabolische Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Bei einem typischen Psoriasis-Patienten mit einem Körpergewicht von 90 kg betrugen die systemische Clearance (CL) von Risankizumab 0,31 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit 28 Tage. Bei einem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen die CL 0,30 l/Tag und die terminale Eliminationshalbwertszeit 21 Tage.
• -Als monoklonaler IgG1-Antikörper dürfte Risankizumab weder in den Nieren glomerulär filtriert noch als intaktes Molekül über den Urin ausgeschieden werden.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -Es wurde eine Arzneimittelinteraktionsstudie an Patienten mit Plaque-Psoriasis durchgeführt, um die Wirkung einer wiederholten Anwendung von Risankizumab auf die Pharmakokinetik von Cytochrom-P450-(CYP-)empfindlichen Testsubstraten zu bewerten. Die Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Midazolam (CYP3A4-Substrat) war nach der Behandlung mit Risankizumab ähnlich wie vor der Behandlung mit Risankizumab, was auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme hindeutet.
• -Klinische Arzneimittelinteraktionen wurden bei Patienten mit Morbus Crohn in der empfohlenen Dosierung nicht untersucht.
• -In populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass die Risankizumab-Exposition nicht durch Begleitmedikationen, die einige Patienten mit Plaque-Psoriasis während der klinischen Studien anwendeten, beeinflusst wurde. Eine ähnlicher fehlender Effekt wurde auch bei populationspharmakokinetischen Analysen bei Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkung einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Risankizumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten Serumkreatininspiegel, Kreatinin-Clearance oder Leberfunktionswerte (ALT/AST/Bilirubin) bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis keinen bedeutenden Einfluss auf die Clearance von Risankizumab.
• -Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Risankizumab vorwiegend über intrazellulären Katabolismus eliminiert und durchläuft erwartungsgemäss keine Metabolisierung durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme oder renale Elimination (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Von 2'234 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit SKYRIZI behandelt wurden, waren 243 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 24 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Von 1'574 Patienten mit Morbus Crohn, die mit SKYRIZI behandelt wurden, waren 72 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten, die mit SKYRIZI behandelt wurden, zeigten sich hinsichtlich der Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit von Risankizumab allgemein keine Unterschiede (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Risankizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wurde nicht untersucht. Die Risankizumab-Exposition war bei 16- bis 17jährigen Patienten mit Morbus Crohn mit denen erwachsener Patienten vergleichbar. Basierend auf den populationspharmakokinetischen Analysen wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Risankizumab-Exposition festgestellt.
• -Körpergewicht
• -Die Clearance und das Distributionsvolumen von Risankizumab nehmen mit steigendem Körpergewicht zu. Es wurde keine Korrelation des Körpergewichts mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab beobachtet, weshalb keine gewichtsentsprechende Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Geschlecht oder ethnische Abstammung
• -Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn hatte das Geschlecht oder die ethnische Abstammung keine bedeutenden Auswirkungen auf die Clearance von Risankizumab. In klinischen Studien zur Pharmakokinetik mit gesunden Probanden wurden zwischen chinesischen oder japanischen Probanden und kaukasischen Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschliesslich sicherheitspharmakologischer Untersuchungen und einer erweiterten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche, entsprechend einer Exposition in Höhe des ≥70-Fachen der klinischen Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD, maximum recommended human dose]) bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (150 mg s.c.), liessen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Morbus Crohn führten diese Dosen zu Expositionen, die dem 10-Fachen der klinischen Expositionen während der Induktionstherapie mit einer Dosis von 600 mg i.v. alle 4 Wochen und dem 39-Fachen der klinischen Expositionen für die Erhaltungstherapie mit einer Dosis von 360 mg s.c. alle 8 Wochen entsprachen.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Mutagenität von SKYRIZI durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Karzinogenität von SKYRIZI durchgeführt. In einer 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche (ungefähr das 70-Fache der klinischen Exposition unter der MRHD bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis) wurden keine pr��neoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Bei Morbus Crohn führten diese Dosen in der 26wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgus-Affen zu Expositionen, die dem 7-Fachen der klinischen Expositionen während der Induktionstherapie mit einer Dosis von 600 mg i.v. alle 4 Wochen und dem 28-Fachen der klinischen Expositionen für die Erhaltungstherapie mit einer Dosis von 360 mg s.c. alle 8 Wochen entsprachen.
• -Beeinträchtigung der Fertilit��t
• -Studien mit SKYRIZI an Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche (ungefähr das 70-Fache der klinischen Exposition unter der MRHD bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis und das 7- bzw. 28-Fache der klinischen Exposition während der Induktions- bzw. Erhaltungsphase bei Morbus Crohn) ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. In der 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten sich bei der histopathologischen Untersuchung der Reproduktionsorgane von männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen keinerlei Befunde. In einer 26-wöchigen Studie mit wiederholter Gabe an geschlechtsreifen männlichen Cynomolgus-Affen wurden keine Wirkungen auf Parameter der männlichen Fertilit��t beobachtet.
• -Pharmakologie und/oder Toxikologie bei Tieren
• -In einer 26-wöchigen toxikologischen Studie mit wöchentlichen subkutanen Dosen von bis zu 50 mg/kg wurden bei männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen unter Expositionen, die etwa dem 70-Fachen der klinischen Exposition unter der MRHD bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (150 mg s.c.) entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei Morbus Crohn führten diese Dosen in der 26wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Affen zu Expositionen, die dem 7-Fachen der klinischen Expositionen während der Induktionstherapie mit einer Dosis von 600 mg i.v. alle 4 Wochen und dem 28-Fachen der klinischen Expositionen für die Erhaltungstherapie mit einer Dosis von 360 mg s.c. alle 8 Wochen entsprachen.
• -Es wurde eine erweiterte Studie zur pr��- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Cynomolgus-Affen durchgeführt. Trächtige Cynomolgus-Affen wurden ab Gestationstag 20 bis zur Geburt wöchentlich mit subkutanen Risankizumab-Dosen von 5 oder 50 mg/kg behandelt. Die Cynomolgus-Affen (Muttertiere und Jungtiere) wurden nach der Geburt 6 Monate (180 Tage) lang beobachtet. Diese Dosen führten zu Expositionen, die ≥ dem 70-Fachen der klinische Exposition unter der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) für Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (150 mg s.c.) entsprachen. Bei Morbus Crohn führten diese Dosen zu einer 10-fachen klinischen Exposition während der Induktion bei einer Dosis von 600 mg i.v. alle 4 Wochen und zu einer 39-fachen klinischen Exposition bei der Erhaltungstherapie, wenn 360 mg s.c. alle 8 Wochen verabreicht wurden. Es wurden keine wirkstoffbedingten Todesfälle und/oder Missbildungen bei den Föten oder Jungtieren beobachtet. Bei der Beurteilung von externen, viszeralen, skelettbezogenen und verhaltensneurologischen Parametern und der Entwicklungs-Immunotoxikologischen Endpunkten wurden keine Wirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung festgestellt. Die mittleren Serumkonzentrationen bei den Jungtieren stiegen dosisabhängig an und entsprachen etwa 20 - 90% der jeweiligen maternalen Konzentrationen. Nach der Geburt wiesen die meisten adulten weiblichen Cynomolgus-Affen und alle Jungtiere in den mit Risankizumab behandelten Gruppen bis zu 91 Tage postpartal messbare Risankizumab-Konzentrationen im Serum auf. Die Serumkonzentrationen lagen 180 Tage nach der Geburt unterhalb der Nachweisgrenze.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Verdünnte Lösung zur Intravenösen Infusion
• -Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (kumulative Zeit nach der Herstellung einschliesslich der Lager- und Infusionszeit) nachgewiesen, wenn die verdünnte Lösung vor direktem und indirektem Sonnenlicht geschützt ist.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist die vorbereitete Infusion sofort zu verwenden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Anbruchstabilit��t und die Bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C sein.
• -Nicht einfrieren.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bewahren Sie diese Arzneimittel nicht in Reichweite von Kindern auf.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Vorbereitung und Verabreichung der Infusionslösung für die intravenöse Induktionsphase:
• -Überprüfung der Lösungen
• -Das Konzentrat in der Durchstechflache und die Verdünnungen sollten nicht geschüttelt werden. Die Lösungen sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelb und klar bis leicht opalisierend sein. Das Arzneimittel und seine Verdünnungen dürfen nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.
• -Hinweise zur Verdünnung
• -SKYRIZI sollte von medizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischen Bedingungen zubereitet werden.
• -SKYRIZI muss vor der Verabreichung verdünnt werden.
• -Lösungen von SKYRIZI zur intravenösen Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem intravenösen Infusionsbeutel oder einer Glasflasche mit 5% Dextrose in Wasser (D5W) (600 mg/10 ml in 100 ml, 250 ml oder 500 ml) auf eine endgültige Arzneimittelkonzentration von etwa 1,2 mg/ml bis 6 mg/ml hergestellt.
• -Vor Beginn der intravenösen Infusion sollte der Inhalt des Infusionsbeutels oder der Glasflasche Raumtemperatur haben.
• -Verabreichung
• -Die verdünnte Lösung ist über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde zu infundieren. Nach der Verdünnung sollte die Infusion innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung im Infusionsbeutel vollständig verabreicht werden.
• -Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt; nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• -Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -Hinweise betreffend der Injektionslösung zur subkutanen Erhaltungsphase:
• -SKYRIZI soll unter Anleitung und Aufsicht einer medizinischem Fachperson verwendet werden. Das Pflegepersonal sollte in der subkutanen Injektionstechnik von SKYRIZI geschult werden.
• -Die Patienten können sich SKYRIZI selbst injizieren, indem sie die Patrone mit dem Dosiergerät am Körper verwenden, nachdem sie in der subkutanen Injektionstechnik geschult wurden.
• -Überprüfung und Vorbereitung der Injektionslösung
• -Vor der Anwendung wird eine Sichtprüfung der Patrone empfohlen. Die Lösung ist frei von Fremdpartikeln und praktisch frei von produktbezogenen Partikeln. SKYRIZI sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse Partikel enthält.
• -Die Lösung sollte farblos bis gelb und klar bis leicht opalisierend sein.
• -Vor der Injektion sollte die Packung aus dem Kühlschrank genommen werden und 45 bis 90 Minuten lang auf Raumtemperatur kommen lassen, ohne die Patrone aus der Packung zu nehmen, und vor direktem Sonnenlicht schützen.
• -Verabreichung
• -SKYRIZI darf nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, blutunterlaufen, gerötet, verhärtet oder von Läsionen betroffen ist. Eine ausführliche Gebrauchsanweisung ist in der Patienteninformation enthalten.
• -Jedes Dosiergerät mit Patrone ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 11,2 l, ce qui évoque une distribution du risankizumab limitée primaire à l'espace vasculaire et interstitiel. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn ayant un poids corporel de 70 kg, le Vss était de 7,68 l.
• +Métabolisme
• +Comme l'IgG endogène, les anticorps IgG monoclonaux thérapeutiques sont généralement décomposés en peptides et acides aminés de plus petite taille par métabolisme catabolique. On ne s'attend pas à ce que le risankizumab soit métabolisé via les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, la clairance systémique (CL) du risankizumab atteignait 0,31 l/jour et la demi-vie d'élimination terminale 28 jours. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn ayant un poids corporel de 70 kg, la CL atteignait à 0,30 l/jour et la demi-vie d'élimination terminale 21 jours.
• +Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il ne devrait pas subir de filtration glomérulaire rénale ni être excrété sous forme de molécule intacte dans les urines.
• +Interactions médicamenteuses
• +Une étude d'interactions médicamenteuses a été réalisée chez des patients atteints de psoriasis en plaques afin d'évaluer l'effet d'une administration répétée de risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles au cytochrome P450 (CYP). L'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A4) a été semblable avant et après le traitement par risankizumab, ce qui suggère l'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives via cette enzyme.
• +Les interactions médicamenteuses cliniques n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant la dose recommandée.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition au risankizumab n'était pas influencée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques et inclus dans les études cliniques. Une absence d'effet similaire a aussi été observée dans les analyses pharmacocinétiques de population pour l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn (voir «Interactions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis ou d'arthrite psoriasique.
• +Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il est principalement éliminé par catabolisme intracellulaire et, comme on pouvait s'y attendre, n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 et n'est pas éliminé par voie rénale (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Sur les 2'234 patients atteints de psoriasis en plaques traités par SKYRIZI, 243 avaient au moins 65 ans et 24 avaient au moins 75 ans. Sur les 1'574 patients atteints de la maladie de Crohn traités par SKYRIZI, 72 avaient au moins 65 ans. Parmi les patients traités par SKYRIZI, il n'y a généralement eu aucune différence entre les patients plus jeunes et plus âgés en termes d'exposition, de sécurité et d'efficacité du risankizumab (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du risankizumab chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n'a pas été étudiée. L'exposition au risankizumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 16 à 17 ans était comparable à celle des patients adultes. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, aucune influence significative de l'âge n'a été constatée pour l'exposition au risankizumab.
• +Poids corporel
• +La clairance et le volume de distribution du risankizumab augmentent avec le poids corporel. Aucune corrélation n'a été observée entre le poids corporel et des modifications cliniquement significatives de l'efficacité et de la sécurité du risankizumab; aucun ajustement posologique en fonction du poids n'est donc nécessaire.
• +Sexe ou origine ethnique
• +Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques d'arthrite psoriasique ou de la maladie de Crohn, le sexe ou l'origine ethnique n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du risankizumab. Dans les études cliniques de pharmacocinétique réalisées sur des volontaires sains, aucune différence significative n'a été observée entre les volontaires d'origine chinoise ou japonaise et les volontaires d'origine caucasienne pour l'exposition au risankizumab.
• +Données précliniques
• +Dans les études sur la toxicité d'une administration répétée dans lesquelles des critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité ont aussi été évalués, ainsi que dans une étude élargie sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal menée chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine, ce qui correspond à une exposition environ 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain [MRHD, maximum recommended human dose]), les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la mutagénicité de SKYRIZI.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la cancérogénicité de SKYRIZI. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique), aucune lésion pr��néoplasique ou néoplasique n'a été observée. Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
• +Influence sur la fertilit��
• +Les études de SKYRIZI chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique et 7 ou 28 fois supérieures à l'exposition clinique pendant la phase d'induction ou d'entretien en cas de maladie de Crohn) n'ont montré aucun signe d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine. Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité d'une administration répétée, l'examen histopathologique n'a montré aucun résultat significatif sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles. Dans une étude de 26 semaines sur l'administration répétée à des singes cynomolgus mâles, aucun effet sur les paramètres de la fertilit�� masculine n'a été observé.
• +Pharmacologie et/ou toxicologie chez les animaux
• +Dans une étude de toxicologie de 26 semaines à des doses sous-cutanées hebdomadaires allant jusqu'à 50 mg/kg chez des singes cynomolgus mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé à des expositions correspondant à environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
• +Une autre étude a été menée sur la toxicité pour le développement pr��- et postnatal chez le singe cynomolgus. Des femelles cynomolgus gestantes ont reçu à partir du 20e jour de gestation des doses sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab de 5 ou de 50 mg/kg. Les singes cynomolgus (mères et jeunes animaux) ont été observés pendant 6 mois (180 jours) après la naissance. Ces doses ont entraîné une exposition plus de 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) pour le psoriasis et l'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant l'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien, lorsqu'une dose s.c. de 360 mg est administrée toutes les 8 semaines. Aucun décès et/ou malformation congénitale liés au médicament n'ont été observés chez les fœtus ou les jeunes animaux. Lors de l'évaluation des paramètres externes, viscéraux, squelettiques et neuro-comportementaux et des critères d'évaluation d'immunotoxicologie développementale, aucun effet sur la croissance et le développement n'a été rapporté. Les concentrations sériques moyennes chez les jeunes animaux ont augmenté de façon dose-dépendante, représentant environ 20 à 90 % des concentrations maternelles correspondantes. La plupart des femelles cynomolgus adultes et tous les jeunes animaux du groupe traités par risankizumab jusqu'à 91 jours après la naissance avaient des concentrations sériques mesurables postpartum. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection 180 jours après la naissance.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Le médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la rubrique Remarques concernant la manipulation.
• +Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +Comme aucune étude de compatibilit�� n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Solution diluée pour perfusion intraveineuse
• +La stabilité chimique et physique après ouverture a été définie à 20 heures entre 2 °C et 8 °C ou 8 heures maximum à température ambiante (temps cumulé après reconstitution, y compris durée de conservation et de perfusion), lorsque la solution diluée est protégée du rayonnement direct et indirect du soleil.
• +D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser immédiatement la perfusion préparée. Lorsque le produit n'est pas utilisé immédiatement, la stabilit�� après ouverture et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 20 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +Ne pas congeler.
• +Remarques particulières concernant la manipulation
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenue de la lumière. Conservez ce médicament hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Préparation et administration de la solution pour perfusion pour la phase d'induction par voie intraveineuse:
• +Vérification de la solution
• +Le concentré en flacon et les dilutions ne doivent pas être agités. Les solutions doivent être contrôlées visuellement avant administration afin de détecter la présence de particule ou de coloration. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et transparente à légèrement opalescente. Le médicament et ses dilutions ne doivent pas être utilisés si la solution est colorée ou trouble ou en présence de particules étrangères.
• +Remarques concernant la dilution
• +SKYRIZI doit être préparé par du personnel médical spécialisé dans des conditions stériles.
• +SKYRIZI doit être dilué avant administration.
• +Les solutions de SKYRIZI pour administration intraveineuse sont préparées en diluant le médicament dans une poche de perfusion intraveineuse ou un flacon en verre contenant une solution de dextrose injectable à 5 % (600 mg/10 ml dans 100 ml, 250 ml ou 500 ml) jusqu'à une concentration finale de médicament d'environ 1,2 mg/ml à 6 mg/ml.
• +Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion ou du flacon en verre doit être à température ambiante.
• +Administration
• +Il convient de l'administrer la perfusion de la solution diluée sur une période d'au moins une heure. Après dilution dans la poche de perfusion, la solution doit être complètement administrée dans un délai de 8 heures.
• +Chaque flacon de prélèvement est destiné à une utilisation unique; il convient d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.
• +Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +Remarques concernant la solution injectable pour la phase d'entretien par voie sous-cutanée:
• +SKYRIZI doit être utilisé sous la direction et la supervision d'un professionnel de santé. Le personnel soignant doit être formé à la technique d'injection sous-cutanée de SKYRIZI.
• +Les patients peuvent s'auto-injecter SKYRIZI en appliquant la cartouche sur le corps avec le dispensateur de dose, après avoir reçu une formation à la technique d'injection sous-cutanée.
• +Vérification et préparation de la solution injectable
• +Avant utilisation, un contrôle visuel de la cartouche est recommandé. La solution doit être exempte de particules étrangères et pratiquement sans particules de produit. SKYRIZI ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou colorée ou si elle contient de grosses particules.
• +La solution doit être incolore à jaunâtre et transparente à légèrement opalescente.
• +Avant l'injection, il convient de sortir l'emballage du réfrigérateur et de le laisser à température ambiante pendant 45 à 90 minutes, sans sortir la cartouche de l'emballage, protéger de la lumière du soleil.
• +Administration
• +SKYRIZI ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est sensible, présente une ecchymose, est rouge, indurée ou lésée. Vous trouverez le mode d'emploi détaillé dans la fiche d'information patients.
• +Chaque dispensateur de dose à cartouche est destiné à une utilisation unique.
• +Il convient d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -SKYRIZI 600 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. (B)
• -SKYRIZI 360 mg, Injektionslösung in einer Patrone für ein Dosiergerät
• -Jeder Karton enthält 1 Patrone und 1 Dosiergerät. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -AbbVie AG, 6330 Cham, Schweiz
• -Stand der Information
• -April 2023
• +Présentation
• +SKYRIZI 600 mg, concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Chaque boîte contient 1 flacon de prélèvement. (B)
• +SKYRIZI 360 mg, Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
• +Chaque boîte contient 1 cartouche et 1 dispensateur de dose. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +AbbVie AG, 6330 Cham, Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2023