• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Mirikizumab (aus Chinese Hamster Ovary [CHO] -Zellen hergestellter monoklonaler Antikörper).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäure, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Gesamtnatriumgehalt: 4 mg/ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mirikizumab (anticorps monoclonal produit par des cellules ovariennes d'hamster chinois [CHO]).
• +Excipients
• +Citrate de sodium dihydraté, acide citrique, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Quantité totale de sodium: 4 mg/ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Omvoh ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von Omvoh sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab besteht aus 2 Teilen:
• -Therapieeinleitung
• -Induktionsdosis mit Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 300 mg als intravenöse Infusion während mindestens 30 Minuten in Woche 0, 4 und 8.
• -Erhaltungstherapie
• -Erhaltungsdosis mit Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen: 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen mit Beginn in Woche 12, nach Abschluss der Induktionsdosierung.
• -Eine volle Erhaltungsdosis besteht aus zwei Fertigspritzen zu 100 mg oder zwei Fertigpens zu 100 mg.
• -Nach Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich erwachsene Patienten Omvoh selbst injizieren.
• -Therapiedauer
• -Die Patienten sollten nach der 12-wöchigen Induktionsdosierung beurteilt werden und bei angemessenem therapeutischem Ansprechen auf die Erhaltungsdosierung umgestellt werden. Wenn Patienten mit Induktionsdosis in Woche 12 kein angemessenes Ansprechen zeigen, ist eine Fortsetzung der Dosierung mit 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion in Woche 12, 16 und 20 zu erwägen (verlängerte Therapieeinleitung). Wenn mit der zusätzlichen intravenösen Therapie ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, können die Patienten ab Woche 24 mit einer subkutanen Erhaltungsdosis von Mirikizumab (200 mg) alle 4 Wochen beginnen. Mirikizumab ist bei Patienten, die keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen nach einer erweiterten Induktionstherapie in Woche 24 zeigen, zu beenden.
• -Patienten mit Verlust des therapeutischen Ansprechens während der Erhaltungstherapie können 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion alle 4 Wochen für insgesamt 3 Dosen erhalten. Wird mit dieser zusätzlichen intravenösen Therapie ein klinischer Nutzen erreicht, kann die Behandlung wieder mit Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen fortgesetzt werden, falls nicht, ist die Therapie mit Mirikizumab abzubrechen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Ältere Patienten
• -Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
• -Es liegen nur begrenzte Informationen zu Personen im Alter von ≥75 Jahren vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omvoh bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Es gibt keine relevante Anwendung für Omvoh bei Kindern unter 2 Jahren in der Indikation Colitis ulcerosa.
• -Art der Anwendung
• -Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll nur für intravenöse Dosen verwendet werden. Die Anwendung soll über mindestens 30 Minuten erfolgen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».
• -Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen soll nur für die subkutane Erhaltungsdosen verwendet werden. Zu den Injektionsstellen gehören die Bauchdecke, der Oberschenkel und die Rückseite des Oberarms. Weisen Sie die Patienten an, für jede Injektion eine andere Injektionsstelle auszuwählen. Zum Beispiel, wenn die erste Injektion in die Bauchdecke erfolgte, sollte die zweite Injektion—um die Dosis zu vervollständigen— in einen anderen Bereich des Bauchs gegeben werden.
• -Im Fall einer vergessenen Dosis ist der Patient anzuweisen, diese so bald wie möglich zu injizieren. Die Anwendung danach alle 4 Wochen fortsetzen.
• -Kontraindikationen
• -Schwere Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, gemäss Zusammensetzung.
• -Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können mit Mirikizumab auftreten. Wenn eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss Mirikizumab umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Infektionen
• -Mirikizumab erhöht das Risiko für Infektionen. Mirikizumab darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit chronischer Infektion oder einer Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen sind Nutzen und Risiken der Behandlung vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab abzuwägen. Patienten sind anzuweisen, bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Falls sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und Mirikizumab ist abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist. In den Colitis ulcerosa Studien traten vier COVID-19 Infektion-bedingte Todesfälle bei mit Mirikizumab behandelten Teilnehmern auf. In klinischen Studien mit Mirikizumab wurde über opportunistische Infektionen berichtet.
• -Vor Beginn der Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Mirikizumab darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist vor dem Beginn der Mirikizumab Behandlung eine antituberkulöse Therapie einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von Mirikizumab sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
• -Erhöhungen der Leberenzyme
• -Erhöhungen der Aminotransferasen wurden bei Patienten unter Mirikizumab berichtet. Die Leberenzyme sind wie klinisch indiziert zu bewerten. Bei Anstiegen von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) und vermuteter arzneimittelinduzierter Leberschädigung ist Mirikizumab bis zum Ausschluss dieser Diagnose abzusetzen.
• -Impfungen
• -Vor dem Einleiten der Therapie mit Mirikizumab sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in Ãœbereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen erfolgen. Bei mit Mirikizumab behandelten Patienten ist die Anwendung von Lebendimpfstoffen (z.B. Impfung gegen Gelbfieber) zu vermeiden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder Nicht-lebend-Impfstoffe, einschliesslich COVID-19-Impfstoffen, vor.
• -Maligne Tumorerkrankungen
• -Das Risiko für maligne Tumorerkrankungen ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Tumorerkrankungen erhöhen.
• -In der placebokontrollierten Induktionsphase der klinischen Colitis-ulcerosa-Studien trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Tumorerkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate betrug 0.9 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Es wurden keine Fälle von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), weder bei den mit Placebo noch bei den mit Mirikizumab behandelten Patienten, berichtet.
• -In der randomisierten, placebokontrollierten Absetz-Erhaltungsphase der klinischen Studien zu Colitis ulcerosa trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Erkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate maligner Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) betrug 0.3 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.8 pro 100 Beobachtungsjahre bei Patienten die Placebo nach der Mirikizumab-Induktion erhielten, und keine Ereignisse wurden bei mit Mirikizumab sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase behandelten Patienten berichtet.
• -Unter allen mit Mirikizumab behandelten Patienten in den Colitis ulcerosa Phase 3 klinischen Studien betrug die Inzidenzrate von malignen Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) 0.5 pro 100 Beobachtungsjahre, und die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.2 pro 100 Beobachtungsjahre.
• -Weitere Hinweise
• -Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Dieses Arzneimittel enthält 60 mg Natrium pro 300 mg Dosis, entsprechend 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze / im Fertigpen
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200 mg Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei»
• -Interaktionen
• -In Studien zu Colitis ulcerosa hatte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.
• -Populationspharmakokinetische Auswertungen deuten darauf hin, dass die Clearance von Mirikizumab durch die gleichzeitige Anwendung von 5-ASAs (5-Aminosalicylsäure), Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren (Azathioprin, Mercaptopurin, Tioguanin und Methotrexat) bei Patienten mit Colitis ulcerosa nicht beeinflusst wurde.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde bei der empfohlenen Dosierung keine Interaktionsstudie durchgeführt. Basierend auf einer klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie führten mehrere SC-Dosen von 250 mg Mirikizumab alle 4 Wochen nicht zu Veränderungen in der Exposition von CYP3A-, CYP2C9-, CYP2D6-, CYP2C19- oder CYP1A2-Substraten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Mirikizumab bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Omvoh verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Mirikizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe wurden bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen keine Auswirkungen auf das Organgewicht oder die Histopathologie im männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt beobachtet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen über den Behandlungszeitraum von 52 Wochen waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis), Arthralgien, Reaktionen an der Injektionsstelle bei subkutaner Verabreichung, , Kopfschmerzen und Hautausschlag.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion, vulvovaginale Pilzinfektion, Herpes zoster Infektion, Rhinitis
• -Gelegentlich: Herpes simplex Infektion
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Infusionsbedingte Ãœberempfindlichkeitsreaktion, Hypersensitivität
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaxie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Hypästhesie
• -Gelegentlich: Schwindel
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: trockene Augen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten, Schmerzen im Mundrachenraum
• -Gelegentlich: verstopfte Nase
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: gastroösophagealer Reflux
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgien
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstellea
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase
• -a In der Mirikizumab-Erhaltungsstudie berichtet.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infusionsbedingte Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In den ersten 12 Wochen (LUCENT-1) wurden alle infusionsbedingten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen als nicht-schwerwiegend berichtet, 4 (0.4 %) bei mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (LUCENT-2, Woche 12-52)
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 8.7 % mit Mirikizumab behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 4.2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Ereignisse waren Schmerzen an der Injektionsstelle (4.4 % Mirikizumab; 3.1 % Placebo), Reaktionen an der Injektionsstelle (2.6 % Mirikizumab; 0.5 % Placebo) und Erythem an der Injektionsstelle (2.1 % Mirikizumab; 1.0 % Placebo). Diese Symptome wurden meist als nicht-schwerwiegend, leicht und vorübergehend berichtet.
• -Erhöhungen der Leberenzyme
• -In den ersten 12 Wochen (LUCENT-1) wurden Anstiege der ALT bei 4 (0.4 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Anstiege der AST wurden von 5 (0.5 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.3 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer und nicht schwerwiegend berichtet.
• -In allen Phasen der Behandlung mit Mirikizumab im klinischen Studienprogramm bei Colitis ulcerosa (einschliesslich der placebokontrollierten und offenen Einleitungs- und Erhaltungsphasen) wurden bei Patienten unter Mirikizumab Erhöhungen der ALT auf ≥3 x ULN (upper limit of normal) (2.0 %), ≥5 x ULN (0.7 %) und ≥10 x ULN (0.2 %) sowie der AST auf ≥3 x ULN (2.1 %), ≥5 x ULN (1.1 %) und ≥10 x ULN (0.1 %) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Erhöhungen traten mit und ohne begleitende Erhöhung des Gesamt-Bilirubins auf.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Erkennung einer Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Bei Behandlung über 12 Monate entwickelten bis zu 23 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff meist mit positivem Test auf neutralisierende Aktivität und mit niedrigem Titer. Höhere Antikörpertiter bei etwa 2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten waren mit niedrigeren Mirikizumab-Serumkonzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden. Ein Zusammenhang zwischen Anti-Mirikizumab Antikörpern und Ãœberempfindlichkeit oder injektionsbedingten Ereignissen wurde nicht festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurde Mirikizumab in Dosierungen bis zu 2400 mg intravenös und bis zu 500 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Fall einer Ãœberdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Omvoh est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse, une contre-indication ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un traitement biologique (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ce médicament est destiné à être utilisé sous la responsabilité et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la colite ulcéreuse.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Le schéma posologique recommandé du mirikizumab comporte 2 parties:
• +Instauration du traitement
• +La dose d'induction est de 300 mg en perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes aux semaines 0, 4 et 8.
• +Traitement d'entretien
• +Dose d'entretien avec Omvoh 100mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli: 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines à partir de la semaine 12, après la fin de la dose d'induction.
• +Une dose d'entretien complète consiste en deux seringues préremplies de 100 mg ou deux stylos préremplis de 100 mg.
• +Après une formation à la technique d'injection sous-cutanée, les patients adultes peuvent s'auto-injecter Omvoh.
• +Durée du traitement
• +Les patients doivent être évalués après 12 semaines de traitement d'induction avant de passer au traitement d'entretien en cas de réponse thérapeutique adéquate. Si les patients recevant la dose d'induction ne présentent pas de réponse adéquate à la semaine 12, envisager de poursuivre le traitement avec 300 mg de mirikizumab en perfusion intraveineuse aux semaines 12, 16 et 20 (traitement d'induction prolongé). Si un bénéfice thérapeutique est obtenu avec le traitement intraveineux supplémentaire, les patients peuvent commencer les doses d'entretien sous-cutanées de mirikizumab (200 mg) toutes les 4 semaines à partir de la semaine 24. Le mirikizumab doit être interrompu chez les patients qui ne présentent aucun signe de bénéfice thérapeutique du traitement d'induction prolongé à la semaine 24.
• +Les patients qui perdent leur réponse thérapeutique pendant le traitement d'entretien peuvent recevoir 300 mg de mirikizumab en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines pour un total de 3 doses. Si un bénéfice clinique est obtenu avec ce traitement intraveineux supplémentaire, le traitement peut être repris avec du mirikizumab sous-cutané toutes les 4 semaines, sinon, interrompre le traitement par mirikizumab.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Omvoh n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Omvoh n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Les données chez les patients âgés de ≥75 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Omvoh chez les enfants et les adolescents de 2 ans jusqu'à moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Omvoh chez l'enfant de moins de 2 ans dans l'indication de colite ulcéreuse.
• +Mode d'administration
• +Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion doit être utilisé uniquement pour des doses intraveineuses. L'application doit durer au moins 30 minutes. Pour les instructions sur la manière de diluer le médicament avant utilisation, voir « Remarques particulières / Remarque concernant la manipulation ».
• +Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est à utiliser uniquement pour les doses d'entretien sous-cutanées. Les sites d'injection comprennent la paroi de l'abdomen, la cuisse et l'arrière du bras. Demandez aux patients de choisir un site d'injection différent pour chaque injection. Par exemple, si la première injection a eu lieu dans la paroi abdominale, la deuxième injection - pour compléter la dose - doit être administrée dans une zone différente de l'abdomen.
• +En cas d'oubli d'une dose, il faut demander au patient de l'injecter dès que possible. Continuer à utiliser toutes les 4 semaines par la suite.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients, selon la composition.
• +Infection active cliniquement pertinente (par exemple, tuberculose active, voir « Mises en garde et précautions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, peuvent survenir avec le mirikizumab. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, le mirikizumab doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
• +Infections
• +Le mirikizumab augmente le risque d'infections. Le mirikizumab ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active cliniquement significative. Chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, les bénéfices et les risques du traitement doivent être pesés avant de commencer à utiliser le mirikizumab. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'infection. Si une infection grave se développe, les patients doivent être étroitement surveillés et le mirikizumab doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'infection. Dans les études sur la colite ulcéreuse, quatre décès liés à l'infection à COVID-19 sont survenus chez des participants traités par mirikizumab. Des infections opportunistes ont été rapportées dans les études cliniques avec le mirikizumab.
• +Avant de commencer le traitement, les patients doivent effectuer un dépistage de la tuberculose. Le mirikizumab ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose active. Chez les patients atteints de tuberculose latente, le traitement antituberculeux doit être initié avant le début du traitement par mirikizumab. Un traitement antituberculeux avant l'administration de mirikizumab devrait également être envisagé chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement adéquat n'a pas été confirmé. Les patients recevant du mirikizumab doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme de tuberculose active pendant et après le traitement.
• +Élévations des enzymes hépatiques
• +Des élévations des aminotransférases ont été rapportées chez des patients traités par mirikizumab. Évaluer les enzymes hépatiques selon les indications cliniques. Si des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) sont observées et qu'une lésion hépatique associée au médicament est suspectée, le mirikizumab doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
• +Vaccins
• +Avant de commencer le traitement par mirikizumab, toutes les vaccinations appropriées doivent être effectuées conformément aux recommandations de vaccination en vigueur. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple, la vaccination contre la fièvre jaune) doit être évitée chez les patients traités par mirikizumab. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou non vivants, y compris les vaccins contre le COVID-19.
• +Tumeurs malignes
• +Le risque de tumeurs malignes est augmenté chez les patients atteints de colite ulcéreuse. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne.
• +Au cours de la phase d'induction contrôlée par placebo des études cliniques sur la colite ulcéreuse, aucun patient traité par placebo n'a développé de tumeur maligne (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), et le taux d'incidence était de 0.9 pour 100 ans d'observation chez les patients traités au mirikizumab. Aucun cas de cancer de la peau non mélanocytaire (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) n'a été signalé chez les patients traités par placebo ou par mirikizumab.
• +Dans la phase randomisée, contrôlée contre placebo, de sevrage-entretien des études cliniques sur la colite ulcéreuse aucun patient sous placebo n'a développé de tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), et le taux d'incidence des tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.3 pour 100 ans d'observation chez les patients traités par mirikizumab. Le taux d'incidence de cancer de la peau non mélanocytaires (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.8 pour 100 ans d'observation chez les patients recevant le placebo après l'induction du mirikizumab, et aucun événement n'a été signalé chez les patients traités par le mirikizumab durant la phase l'induction ni durant la phase d'entretien.
• +Parmi tous les patients traités par mirikizumab dans les études cliniques de phase 3 sur la colite ulcéreuse, le taux d'incidence de tumeurs malignes (sans carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.5 pour 100 ans d'observation, et le taux d'incidence de cancers de la peau non mélanocytaires (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) était de 0.2 pour 100 ans d'observation.
• +Remarque complémentaire
• +Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion
• +Ce médicament contient 60 mg de sodium par dose de 300 mg, ce qui équivaut à 3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie/stylo prérempli
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Dans les études sur la colite ulcéreuse, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs oraux n'a pas affecté la sécurité du mirikizumab.
• +Les analyses des données pharmacocinétiques de population indiquent que la clairance du mirikizumab n'est pas affectée par l'utilisation concomitante de 5-ASAs (acide 5-aminosalicylique), de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs oraux (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine et méthotrexate) chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez des patients atteints de colite ulcéreuse à la dose recommandée. D'après une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, des doses sous cutanées multiples de 250 mg de mirikizumab toutes les 4 semaines n'ont pas entraîné de modifications de l'exposition aux substrats du CYP3A, du CYP2C9, du CYP2D6, du CYP2C19 ou du CYP1A2 chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après le traitement.
• +Grossesse
• +Les données sur l'utilisation du mirikizumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet nocif direct ou indirect en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, l'utilisation de Omvoh doit être évitée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le mirikizumab est excrété dans le lait maternel chez l'homme. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit de renoncer au traitement par Omvoh. Tant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement pour la femme doivent être pris en compte.
• +Fertilité
• +L'effet du mirikizumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Aucune étude animale spécifique sur la fertilité n'a été réalisée. Dans une étude de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus sexuellement matures, aucun effet sur le poids des organes ou sur l'histopathologie n'a été observé dans l'appareil reproducteur mâle ou femelle.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de la période de traitement de 52 semaines étaient infection des voies respiratoires supérieures (le plus souvent rhinopharyngite), arthralgie, réactions au site d'injection lors d'administration sous-cutanée, céphalées et éruptions cutanées.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organe MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquent. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur les définitions de fréquence suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infection urinaire, mycose vulvo-vaginale, infection à herpès zoster, rhinite.
• +Occasionnel: infection à herpès simplex.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion, hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: anaphylaxie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: maux de tête, migraine, hypoesthésie.
• +Occasionnel: vertiges.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: sécheresse oculaire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: toux, douleurs oropharyngées.
• +Occasionnel: congestion nasale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: reflux gastrooesophagien.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Occasionnel: dermatite de contact.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: arthralgies.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: réactions au site d'injectiona.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension.
• +Investigations
• +Occasionnel: élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.
• +a. Rapporté dans l'étude d'entretien du mirikizumab.
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion
• +Au cours des 12 premières semaines (LUCENT-1), toutes les réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion ont été rapportées comme non graves, 4 (0.4 %) chez les patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient dans le groupe placebo.
• +Réactions au site d'injection (LUCENT-2, semaines 12 à 52)
• +Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 8.7 % des patients traités par mirikizumab contre 4.2 % des patients du groupe placebo. Les événements les plus fréquents étaient douleur au site d'injection (4.4 % mirikizumab; 3.1 % placebo), réaction au site d'injection (2.6 % mirikizumab; 0.5 % placebo) et érythème au site d'injection (2.1 % mirikizumab; 1.0 % placebo). Ces symptômes ont été rapportés en général comme non graves, d'intensité légère et transitoires.
• +Élévations des enzymes hépatiques
• +Au cours des 12 premières semaines (LUCENT-1), une élévation de l'ALAT a été rapportée chez 4 (0.4 %) des patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient du groupe placebo. Une élévation de l'ASAT a été rapportée par 5 (0.5 %) patients traités par mirikizumab contre 1 (0.3 %) patient du groupe placebo. Tous les événements ont été rapportées comme étant d'intensité légère à modérée et non graves.
• +Dans toutes les phases du traitement par mirikizumab dans le programme de développement clinique dans la colite ulcéreuse (y compris les périodes d'induction et d'entretien contrôlées par placebo et en ouvert), des élévations de l'ALAT ≥3 x LSN (limite supérieure de la normale) (2.0 %), ≥5 x LSN (0.7 %) et ≥10 x LSN (0.2 %) et de l'ASAT ≥3 x LSN (2.1 %), ≥5 x LSN (1.1 %) et ≥10 x LSN (0.1 %) ont été observées chez les patients sous mirikizumab (voir « Mises en garde et précautions » ). Ces élévations se sont produites avec et sans augmentation concomitante de la bilirubine totale.
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. Après 12 mois de traitement, jusqu'à 23 % des patients traités par mirikizumab ont développé des anticorps anti-médicament, dont la plupart ont été testés positifs pour l'activité neutralisante et avec un faible titre. Des titres d'anticorps plus élevés chez environ 2 % des patients traités par mirikizumab ont été associés à des concentrations sériques de mirikizumab plus faibles et à une réponse clinique réduite. Aucune association n'a été établie entre les anticorps anti-mirikizumab et l'hypersensibilité ou les événements liés à l'injection.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, le mirikizumab a été administré à des doses allant jusqu'à 2400 mg par voie intraveineuse et jusqu'à 500 mg par voie sous-cutanée sans toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, gegen Interleukin 23 (anti-IL-23) IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die p19 Untereinheit des humanen IL-23 Zytokins bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23 Rezeptor hemmt. Eine Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der IL-12 Zytokin-Familie (diese sind IL-12, IL-27 und IL-35) wurde nicht beobachtet.
• -IL-23 ist ein wichtiger Treiber der mukosalen Entzündung bei Colitis ulcerosa und hat Einfluss auf die Differenzierung, Expansion und das Ãœberleben von T-Zell-Subtypen sowie Subtypen der angeborenen Immunzellen, die einen Ursprung für pro-inflammatorische Zytokine darstellen. Forschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine genetische Löschung oder pharmakologische Hemmung von IL-23p19 die intestinale Entzündung lindern oder verhindern kann.
• -Pharmakodynamik
• -In den Phase 3 Studien bei Colitis ulcerosa wurden Biomarker der Entzündung gemessen. Während der Therapieeinleitung mit intravenöser Verabreichung alle 4 Wochen führte Mirikizumab bis Woche 12 zu einer signifikanten Reduktion der Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus war die subkutane Verabreichung von Mirikizumab alle 4 Wochen im Rahmen der Erhaltungstherapie mit anhaltend signifikant reduzierten Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und Creaktivem Protein bis Woche 40 verbunden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht (LUCENT-1 und LUCENT-2). Bei den eingeschlossenen Patienten bestand die bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa seit mindestens 3 Monaten, und es lag eine mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung vor, definiert als ein modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschliesslich eines Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Die Patienten mussten ein Versagen (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) gegenüber Kortikosteroiden oder Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens einem Biologikum (einem TNFα Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib aufweisen. Patienten, die auf 3 oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von den Studien ausgeschlossen worden, ebenso Patienten, die vorgängig mit Ustekinumab oder Risankizumab behandelt worden sind.
• -LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit Behandlung über bis zu 12 Wochen, der eine subkutane, randomisierte Absetz-Erhaltungsstudie (LUCENT-2) über 40 Wochen folgte, entsprechend bis zu 52 Wochen Behandlung. Das mittlere Alter bei Studienbeginn betrug 42.5 Jahre, bei 53.2 % bestand eine schwere, aktive Erkrankung mit einem modifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.
• -Die für die Studien LUCENT-1 und LUCENT-2 gezeigten Wirksamkeitsergebnisse basieren auf einer zentralen Beurteilung von Endoskopien und Histologie.
• -LUCENT-1 schloss 1162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation ein. Die Patienten wurden im Behandlungsverteilungsverhältnis 3:1 auf eine Dosis 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion oder Placebo jeweils in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 randomisiert. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Teilnehmer in klinischer Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS) definiert als: Subscore für die Stuhlfrequenz (SF) = 0 oder 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)] in Woche 12.
• -Die Patienten in diesen Studien konnten andere begleitende Therapien erhalten haben, hierzu gehörten Aminosalicylate, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) und orale Kortikosteroide (tägliche Prednison-Dosis bis zu 20 mg oder äquivalent). Zu Beginn der Induktion erhielten 39.9 % der Patienten orale Kortikosteroide, 24.1 % Immunmodulatoren und 74.3 % Aminosalicylate.
• -Bei 57.9 % der Patienten hatte eine konventionelle Therapie versagt, jedoch kein Biologikum oder Tofacitinib (57.1 % waren Biologika- und Tofacitinibnaiv). Bei 41.2 % der Patienten hatten Biologika oder Tofacitinib versagt. Bei 36.3 % der Patienten hatte zuvor mindestens 1 anti-TNF-Behandlung versagt. Bei 3.4 % der Patienten hatte Tofacitinib versagt. 23.5 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen auf ein Biologikum oder Tofacitinib auf.
• -In Woche 12 der LUCENT-1 Studie befand sich in der mit Mirikizumab behandelten Gruppe ein signifikant grösserer Anteil der Patienten in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte in der LUCENT-1 Studie (Woche 12)
• - Placebo N=294 Mirikizumab IV N=868 Behandlungsunterschied und 99.875 % CI
• +Mécanisme d'action
• +Le mirikizumab est un anticorps IgG4 humanisé monoclonal anti-interleukine 23 (anti IL-23) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées à la sous-unité p19 de la cytokine IL-23 humaine et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. Aucune réactivité croisée avec d'autres membres de la famille des cytokines IL-12 (il s'agit de l'IL-12, de l'IL-27 et de l'IL-35) n'a été observée.
• +L'IL-23 est un facteur important d'inflammation des muqueuses dans la colite ulcéreuse et a un effet sur la différenciation, l'expansion et la survie des sous-types de cellules T et des sous-types de cellules immunitaires innées, qui sont une source de cytokines pro-inflammatoires. Les recherches sur des modèles animaux ont montré que la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique de l'IL-23p19 peut réduire ou prévenir l'inflammation intestinale.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études de phase 3 sur la colite ulcéreuse, des biomarqueurs d'inflammation ont été mesurés. Pendant l'induction du traitement par administration intraveineuse toutes les 4 semaines, le mirikizumab a entraîné jusqu'à la semaine 12 une réduction significative des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive par rapport à l'inclusion. De plus, l'administration sous-cutanée de mirikizumab toutes les 4 semaines dans le cadre du traitement d'entretien a été associée à une réduction significative et persistante des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive jusqu'à la semaine 40.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité du mirikizumab ont été évaluées dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (LUCENT-1 et LUCENT-2). Les patients inclus avaient un diagnostic confirmé de colite ulcéreuse depuis au moins 3 mois et une maladie active modérée à sévère, définie comme un score Mayo modifié de 4 à 9, y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Les patients devaient avoir échoué (défini comme une perte de réponse, une réponse inadéquate ou une intolérance) aux corticostéroïdes ou aux immunomodulateurs (6 mercaptopurine, azathioprine) ou au moins à un médicament biologique (un anti-TNFα et/ou vedolizumab) ou au tofacitinib. Les patients qui avaient échoué à 3 traitements biologiques ou plus ont été exclus des études, tout comme les patients qui avaient déjà été traités par l'ustekinumab ou le risankizumab.
• +LUCENT 1 était une étude d'induction par voie intraveineuse avec un traitement allant jusqu'à 12 semaines, suivie d'une étude de sevrage-entretien randomisée en sous-cutané de 40 semaines (LUCENT 2), représentant jusqu'à 52 semaines de traitement. L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 42.5 ans, 53.2 % d'entre eux avaient une maladie active sévère avec un score Mayo modifié de 7 à 9.
• +Les résultats d'efficacité présentés pour les études LUCENT-1 et LUCENT-2 sont basés sur une évaluation centralisée des endoscopies et de l'histologie.
• +LUCENT-1 a inclus 1162 patients dans la population d'efficacité primaire. Les patients ont été randomisés selon un ratio de distribution de traitement de 3:1 pour recevoir soit une dose de 300 mg de mirikizumab par perfusion intraveineuse ou un placebo à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de participants en rémission clinique [score Mayo modifié (MMS) défini comme: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)] à la semaine 12.
• +Les patients de ces études pouvaient recevoir d'autres traitements concomitants, notamment des aminosalicylates, des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine ou méthotrexate) et des corticostéroïdes oraux (doses quotidiennes de prednisone jusqu'à 20 mg ou équivalent). Au début de l'induction, 39.9 % des patients recevaient des corticostéroïdes oraux, 24.1 % des immunomodulateurs et 74.3 % des aminosalicylates.
• +Un traitement conventionnel, à l'exclusion de médicament biologique ou tofacitinib (57.1 % étaient naïfs de médicaments biologiques et de tofacitinib), avait échoué chez 57.9 % des patients. Les médicaments biologiques ou le tofacitinib avaient échoué chez 41.2 % des patients. 36.3% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement anti-TNF antérieur. 3.4 % des patients avaient présenté un échec au tofacitinib. 23.5 % des patients avaient présenté une réponse inadéquate à un médicament biologique ou au tofacitinib.
• +Dans l'étude LUCENT-1, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par mirikizumab était en rémission clinique par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (Tableau 1).
• +Tableau 1: Résumé des principaux paramètres d'efficacité de l'étude LUCENT-1 (semaine 12)
• + Placebo N=294 Mirikizumab IV N=868 Différence de traitement et IC à 99,875 %
• -Klinische Remission*1 39 13.3 % 210 24.2 % 11.1 % (3.2 %, 19.1 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patientena 27/171 15.8 % 152/492 30.9 % - - -
• -Patienten mit Versagenb von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitord 10/118 8.5 % 55/361 15.2 % - - -
• -Klinisches Ansprechen*2 124 42.2 % 551 63.5 % 21.4 % (10.8 %, 32.0 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 86/171 50.3 % 345/492 70.1 % - - -
• -Patienten mit Versagenb von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitord 35/118 29.7 % 197/361 54.6 % - - -
• -Endoskopische Verbesserung*3 62 21.1 % 315 36.3 % 15.4 % (6.3 %, 24.5 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patientena 48/171 28.1 % 226/492 45.9 % - - -
• -Patienten mit Versagenb von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitord 12/118 10.2 % 85/361 23.5 % - - -
• -Symptomatische Remission*4 82 27.9 % 395 45.5 % 17.5 % (7.5 %, 27.6 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patientena 57/171 33.3 % 248/492 50.4 % - - -
• -Patienten mit Versagenb von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitord 22/118 18.6 % 139/361 38.5 % - - -
• -Histo-endoskopische mukosale Verbesserung* 5 41 13.9 % 235 27.1 % 13.4 % (5.5 %, 21.4 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patientena 32/171 18.7 % 176/492 35.8 % - - -
• -Patienten mit Versagenb von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitord 8/118 6.8 % 56/361 15.5 % - - -
• +Rémission Clinique*1 39 13.3 % 210 24.2 % 11.1 % (3.2 %, 19.1 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 27/171 15.8 % 152/492 30.9 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 10/118 8.5 % 55/361 15.2 % - - -
• +Réponse clinique*2 124 42.2 % 551 63.5 % 21.4 % (10.8 %, 32.0 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 86/171 50.3 % 345/492 70.1 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 35/118 29.7 % 197/361 54.6 % - - -
• +Amélioration endoscopique*3 62 21.1 % 315 36.3 % 15.4 % (6.3 %, 24.5 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 48/171 28.1 % 226/492 45.9 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 12/118 10.2 % 85/361 23.5 % - - -
• +Rémission symptomatique*4 82 27.9 % 395 45.5 % 17.5 % (7.5 %, 27.6 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 57/171 33.3 % 248/492 50.4 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 22/118 18.6 % 139/361 38.5 % - - -
• +Amélioration histo-endoscopique de la muqueuse* 5 41 13.9 % 235 27.1 % 13.4 % (5.5 %, 21.4 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 32/171 18.7 % 176/492 35.8 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 8/118 6.8 % 56/361 15.5 % - - -
• -Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall
• -*1 Klinische Remission auf Basis des modifizierten Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder 1 mit Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB)= 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
• -*2 Klinisches Ansprechen auf Basis des MMS, definiert als: Eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1
• -*3 Endoskopische Verbesserung, definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
• -*4 Symptomatische Remission ist definiert als: SF = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und RB = 0
• -*5 Histoendoskopische mukosale Verbesserung ist definiert als Erreichen von beidem:
• -1.Histologische Verbesserung, definiert unter Anwendung des Geboes Bewertungssystems mit Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten, ohne Kryptendestruktion und ohne Erosion, Ulceration oder Granulationsgewebe.
• -2.Endoskopische Verbesserung definiert als ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabiliät).
• -a Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
• -b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
• -c p < 0.001
• -d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
• -LUCENT-2 beurteilte 544 Patienten, die in der LUCENT-1 Studie in Woche 12 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Die Patienten wurden re-randomisiert im Behandlungsverteilungsverhältnis 2:1 auf subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo alle 4 Wochen über 40 Wochen (entsprechend 52 Wochen ab Beginn der Induktionsdosis). Für Patienten, die während der LUCENT-1 Studie Kortikosteroide erhalten hatten, wurde bei Eintritt in die LUCENT-2 Studie das Ausschleichen der Kortikosteroide gefordert. In Woche 40 befanden sich ein signifikant grösserer Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten in klinischer Remission im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsparameter in der LUCENT-2 Studie (Woche 40; 52 Wochen ab Beginn der Therapieeinleitung)
• - Placebo N=179 Mirikizumab 200 mg SC N=365 Behandlungsunterschied und 95 % CI
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance
• +*1 Rémission clinique basée sur le score Mayo modifié (MMS) défini comme suit: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à la valeur d'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE ) = 0 ou 1 (sans friabilité)
• +*2 Réponse clinique basée sur le MMS, définie comme: une diminution ≥2 points du MMS et une diminution ≥30 % par rapport à la valeur initiale, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à la valeur d'inclusion ou un score SR de 0 ou 1
• +*3 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
• +*4 La rémission symptomatique est définie comme: FS = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et SR = 0
• +*5 L'amélioration histoendoscopique de la muqueuse est définie comme la réalisation des deux points suivants:
• +1.Amélioration histologique définie à l'aide du système de notation Geboes avec une infiltration de neutrophiles < 5 % des cryptes, aucune destruction des cryptes et aucune érosion, ulcération ou tissu de granulation.
• +2.Amélioration endoscopique définie par SE = 0 ou 1 (sans friabilité).
• +a) 5 patients supplémentaires sous placebo et 15 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
• +b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
• +c) p < 0.001
• +d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
• +LUCENT-2 a évalué 544 patients ayant obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab dans LUCENT-1 à la semaine 12. Les patients ont été re-randomisés selon un ratio d'allocation de traitement de 2:1 pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané de 200 mg de mirikizumab ou un placebo toutes les 4 semaines pendant 40 semaines (soit 52 semaines à compter du début du traitement d'induction). Une réduction progressive des corticostéroïdes était nécessaire à l'entrée dans LUCENT-2 pour les patients qui en recevaient pendant LUCENT-1. Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique dans le groupe traité par mirikizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 40 (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Résumé des principaux paramètres d'efficacité dans l'étude LUCENT-2 (semaine 40; 52 semaines à compter du début du traitement)
• + Placebo N=179 Mirikizumab 200 mg SC N=365 Différence de traitement et IC à 95 %
• -Klinische Remission*1 45 25.1 % 182 49.9 % 23.2 % (15.2 %, 31.2 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 35/114 30.7 % 118/229 51.5 % - - -
• -Patienten mit Versagen b von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitor d 10/64 15.6 % 59/128 46.1 % - - -
• -Beibehalten der klinischen Remission bis Woche 40*2 24/65 36.9 % 91/143 63.6 % 24.8 % (10.4 %, 39.2 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 22/47 46.8 % 65/104 62.5 % - - -
• -Patienten mit Versagen b von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitor d 2/18 11.1 % 24/36 66.7 % - - -
• -Kortikosteroidfreie Remission*3 39 21.8 % 164 44.9 % 21.3 % (13.5 %, 29.1 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 30/114 26.3 % 107/229 46.7 % - - -
• -Patienten mit Versagen b von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitor d 9/64 14.1 % 52/128 40.6 % - - -
• -Endoskopische Verbesserung*4 52 29.1 % 214 58.6 % 28.5 % (20.2 %, 36.8 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 39/114 34.2 % 143/229 62.4 % - - -
• -Patienten mit Versagen b von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitor d 13/64 20.3 % 65/128 50.8 % - - -
• -Histo-endoskopische mukosale Verbesserung*5 39 21.8 % 158 43.3 % 19.9 % (12.1 %, 27.6 %)c
• -Biologika- und JAK-Inhibitor-naive Patienten a 30/114 26.3 % 108/229 47.2 % - - -
• -Patienten mit Versagen b von mindestens einem Biologikum oder JAK-Inhibitor d 9/64 14.1 % 46/128 35.9 % - - -
• +Rémission clinique*1 45 25.1 % 182 49.9 % 23.2 % (15.2 %, 31.2 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 35/114 30.7 % 118/229 51.5 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 10/64 15.6 % 59/128 46.1 % - - -
• +Rémission clinique maintenue jusqu'à la semaine 40*2 24/65 36.9 % 91/143 63.6 % 24.8 % (10.4 %, 39.2 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 22/47 46.8 % 65/104 62.5 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 2/18 11.1 % 24/36 66.7 % - - -
• +Rémission sans corticostéroïdes*3 39 21.8 % 164 44.9 % 21.3 % (13.5 %, 29.1 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 30/114 26.3 % 107/229 46.7 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 9/64 14.1 % 52/128 40.6 % - - -
• +Amélioration endoscopique*4 52 29.1 % 214 58.6 % 28.5 % (20.2 %, 36.8 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 39/114 34.2 % 143/229 62.4 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 13/64 20.3 % 65/128 50.8 % - - -
• +Amélioration histo-endocopique de la muqueuse*5 39 21.8 % 158 43.3 % 19.9 % (12.1 %, 27.6 %)c
• +Patients naïfs de traitement biologique et d'inhibiteur de JAK a 30/114 26.3 % 108/229 47.2 % - - -
• +Patients en échecb d'au moins un médicament biologique ou inhibiteur de JAKd 9/64 14.1 % 46/128 35.9 % - - -
• -Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall; SC = subcutaneous, subkutan
• -*1 Siehe Fussnoten zu Tabelle 1
• -*2 Der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in Woche 40 innerhalb der Patienten, die in Woche 12 in klinischer Remission waren, mit klinischer Remission definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder SF = 1 mit Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bei Therapieeinleitung und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
• -*3 Kortikosteroid-freie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 und symptomatische Remission in Woche 28 ohne Kortikosteroid- Anwendung seit ≥12 Wochen vor Woche 40
• -*4 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
• -*5 Histo-endoskopische mukosale Remission, definiert als Erreichen von beidem:
• -1.Histologische Remission, definiert als Geboes Subscore 0 für Grad: 2b (Neutrophile in der Lamina propria) und 3 (Neutrophile im Epithel) und 4 (Kryptendestruktion) und 5 (Erosion oder Ulzeration) und
• -2.Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
• -a Ein weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
• -b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
• -c p < 0.001
• -d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
• -Der Effekt von Mirikizumab auf symptomatische, endoskopische und histologische Endpunkte wurde in der Induktionstherapie und in der Erhaltungstherapie beobachtet, beides bei Patienten mit Versagen auf konventionelle Therapie, jedoch nicht biologische oder JAK-Inhibitor-Therapie, sowie bei Patienten mit Versagen auf mindestens ein oder mehrere Biologika oder JAK-Inhibitoren. In Woche 12 erreichten 50.2 % der Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika oder JAK-Inhibitor-Therapie mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen und 45.9 % der Patienten, die auf eine Mirikizumab Erhaltungstherapie re-randomisiert worden waren, befanden sich in Woche 40 in klinischer Remission.
• -Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region.
• -In Woche 40 wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Mirikizumab (80 %) ein klinisches Ansprechen auf (definiert als eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert, und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1) im Vergleich zur Mirikizumab-Respondergruppe mit Rerandomisierung auf Placebo (49 %).
• -Mirikizumab-Responder in Woche 24 bei verlängerter Induktion (LUCENT-2)
• -Mit Mirikizumab behandelte Patienten ohne Response in Woche 12 der LUCENT-1 Studie konnten im Rahmen der LUCENT-2 Studie eine verlängerte offene Induktionsdosierung erhalten (300 mg Mirikizumab IV in Woche 0, 4 und 8). Von diesen 272 Patienten erreichten 146 (53.7 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 12 (24 Wochen nach der ersten Induktionsdosierung) bzw. 31 (11.4%) eine klinische Remission. 144 Patienten erhielten anschliessend die Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen; die Mehrzahl dieser Patienten (72.2 %) behielt das klinische Ansprechen bei und 36.1 % erreichten eine klinische Remission in Woche 40.
• -Wiedererlangen der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf die Mirikizumab Erhaltungstherapie (LUCENT-2)
• -Patienten, die zwischen Woche 12 und 28 der LUCENT-2 Studie unter Erhaltungstherapie mit Mirikizumab symptomatisch und endoskopisch bestätigt das Ansprechen verloren (5.2 %, n=19), erhielten eine offene Mirikizumab Re-Induktion mit 300 mg Mirikizumab intravenös alle 4 Wochen über 3 Anwendungen (als Rescue-Dosierung bezeichnet). Von diesen Patienten erreichten 63.2 % (n=12) ein symptomatisches Ansprechen und 36.8 % (n=7) eine symptomatische Remission nach 12 Wochen mit Rescue-Dosierung.
• -Endoskopische Normalisierung in Woche 40
• -Die Normalisierung des Aussehens der Mukosa in der Endoskopie war definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0. In Woche 40 der LUCENT-2 erreichten 81/365 (22.2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine endoskopische Normalisierung, und 24/179 (13.4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0.026, nicht auf Multiplizität kontrolliert).
• -Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Fragebögen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) beurteilt. In Woche 12 der LUCENT-1 zeigten Patienten unter Mirikizumab signifikant grössere klinisch relevante Verbesserungen von IBDQ Gesamtscore (p≤0.001) im Vergleich zu Placebo. Ein IBDQ-Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission war definiert als ein Score von mindestens 170. In Woche 12 der LUCENT-1 erreichten 57.5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission versus 39.8 % mit Placebo (p < 0.001) und 72.7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen versus 55.8 % mit Placebo. In Woche 40 der LUCENT-2 hatten 72.3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten die IBDQ-Remission beibehalten, versus 43.0 % unter Placebo, und 79.2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten hatten ein IBDQ-Ansprechen erreicht, versus 49.2 % unter Placebo.
• -Pharmakokinetik
• -Mirikizumab weist pharmakokinetischen Eigenschaften auf, die typisch für einen monoklonalen IgG4 Antikörper sind. Bei subkutaner Anwendung alle 4 Wochen zeigte sich keine scheinbare Akkumulation der Mirikizumab-Serumkonzentration über die Zeit.
• -Nach der Induktionsdosierung (300 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion) betrugen die mittlere (Variationskoeffizient [CV %]) Cmax bzw. die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) bei Patienten mit Colitis ulcerosa 99.7 (22.7) µg/ml bzw. 538 (34.4) µg*Tag/ml. Nach der Erhaltungsdosierung (200 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion) betrugen die mittlere (CV %) Cmax bzw. AUC 10.1 (52.1) µg/ml bzw. 160 (57.6) µg*Tag/ml.
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance SC = sous-cutané
• +*1 Voir les notes de bas de page du tableau 1
• +*2 Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 40 parmi les patients en rémission clinique à la semaine 12, avec une rémission clinique définie par: sous-score de la fréquence des selles (FS) = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par l'induction é l'inclusion, un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)
• +*3 Rémission sans corticostéroïdes ou chirurgie, définie par: rémission clinique à la semaine 40 et rémission symptomatique à la semaine 28 , et sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines avant la semaine 40
• +*4 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
• +*5 Rémission histo-endoscopique de la muqueuse, définie par la réalisation des deux points suivants:
• +1.Rémission histologique, définie comme le sous-score de Geboes 0 pour les grades: 2b (neutrophiles dans la lamina propria), 3 (neutrophiles dans l'épithélium), 4 (destruction des cryptes), et 5 (érosion ou ulcération).
• +2.Score endoscopique Mayo 0 ou 1 (sans friabilité)
• +a) Un patient supplémentaire sous placebo et 8 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
• +b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
• +c) p<0.001
• +d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
• +L'effet du mirikizumab sur les critères symptomatiques, endoscopiques et histologiques a été observé en traitement d'induction et en traitement d'entretien, à la fois chez les patients en échec au traitement conventionnel mais sensibles au traitement biologique ou inhibiteur de JAK, et chez les patients en échec à au moins un ou plusieurs médicaments biologiques ou inhibiteurs de JAK. À la semaine 12, 50.2 % des patients présentant une réponse insuffisante aux médicaments biologiques ou au traitement par inhibiteur de JAK ont obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab et 45.9 % des patients re-randomisés pour le traitement d'entretien au mirikizumab étaient en rémission clinique à la semaine 40.
• +Le profil d'efficacité et de sécurité du mirikizumab était cohérent dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, le poids corporel, la gravité de l'activité initiale de la maladie et la région.
• +À la semaine 40, une plus grande proportion de patients présentaient une réponse clinique (définie comme une diminution du MMS ≥2 points et une diminution ≥30 % par rapport à l'inclusion, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à l'inclusion ou un score SR de 0 ou 1) dans le groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec mirikizumab (80 %) par rapport au groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec placebo (49 %).
• +Répondeurs au traitement d'induction prolongée par mirikizumab à la semaine 24 (LUCENT-2)
• +Les patients traités par mirikizumab sans réponse à la semaine 12 dans l'étude LUCENT-1 ont pu recevoir une dose d'induction prolongée en ouvert (300 mg de mirikizumab IV aux semaines 0, 4 et 8) dans l'étude LUCENT-2. Sur ces 272 patients, 146 (53.7 %) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (24 semaines après la première dose d'induction) et 31 (11.4 %) ont obtenu une rémission clinique. 144 patients ont ensuite reçu un traitement d'entretien par mirikizumab 200 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines; la majorité de ces patients (72.2 %) ont maintenu une réponse clinique et 36.1 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 40.
• +Récupération d'efficacité après une perte de réponse au traitement d'entretien au mirikizumab (LUCENT-2)
• +Les patients qui, entre les semaines 12 et 28 de LUCENT-2 sous traitement d'entretien par mirikizumab, ont présenté une perte de réponse symptomatique et confirmée par endoscopie (5.2 %, n = 19) ont reçu une ré-induction en ouvert avec 3 doses de 300 mg de mirikizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (appelées doses de secours). Après 12 semaines de traitement de secours 63.2 % (n = 12) de ces patients ont obtenu une réponse symptomatique et 36.8 % (n = 7) une rémission symptomatique.
• +Normalisation endoscopique à la semaine 40
• +La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse a été définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0. À la semaine 40 de LUCENT-2, la normalisation endoscopique a été atteinte chez 81/365 (22.2 %) des patients traités par mirikizumab, et 24/179 (13.4 %) des patients dans le groupe placebo (p=0.026, multiplicité non vérifiée).
• +Qualité de vie liée à la santé
• +La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ). À la semaine 12 de LUCENT-1, les patients recevant du mirikizumab ont présenté des améliorations cliniques significativement plus importantes du score total de l'IBDQ (p ≤0.001) par rapport au placebo. La réponse IBDQ a été définie comme une amélioration d'au moins 16 points par rapport au score IBDQ à l'inclusion, et la rémission IBDQ a été définie comme un score d'au moins 170. A la semaine 12 de LUCENT-1, 57.5 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une rémission IBDQ contre 39.8 % de ceux sous placebo (p < 0.001) et 72.7 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 55.8 % de ceux sous placebo. À la semaine 40 de LUCENT 2, 72.3 % des patients traités par mirikizumab ont maintenu une rémission IBDQ contre 43.0 % de ceux sous placebo, et 79.2 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 49.2 % de ceux sous placebo.
• +Pharmacocinétique
• +Le mirikizumab présente des propriétés pharmacocinétiques typiques d'un anticorps monoclonal IgG4. Lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, il n'y a pas eu d'accumulation apparente des concentrations sériques de mirikizumab au fil du temps.
• +Après la posologie d'induction (300 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse), la moyenne (coefficient de variation [CV%]) de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) chez les patients atteints de colite ulcéreuse étaient de 99.7 (22.7) µg/ml ou 538 (34.4) µg*jour/ml. Après la posologie d'entretien (200 mg toutes les 4 semaines par injection sous-cutanée), la Cmax et l'ASC moyennes (CV %) étaient de 10.1 (52.1) µg/ml et de 160 (57.6) µg*jour/ml, respectivement.
• -Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab wurden die maximalen Serumkonzentrationen 2-3 Tage nach der Gabe erreicht, mit einer geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 44 %.
• -Die Injektionsstelle (Bauch, Arm, Oberschenkel) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Absorption von Mirikizumab.
• +Après administration sous-cutanée de mirikizumab, les concentrations sériques maximales ont été atteintes 2 à 3 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 44 %.
• +Le site d'injection (ventre, bras, cuisse) n'a eu aucun effet significatif sur l'absorption du mirikizumab.
• -Das mittlere Gesamtverteilungsvolumen betrug 4.83 l.
• -Metabolismus
• -Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG4 Antikörper und es ist zu erwarten, dass es auf gleiche Art und Weise wie endogene IgGs über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Clearance 0.0229 l/h und die mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 9.3 Tage bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Mirikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit Dosis-proportionalem Anstieg der Exposition über den Dosierungsbereich von 5 bis 2400 mg als intravenöse Infusion oder über 120 bis 400 mg als subkutane Injektion bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder bei gesunden Probanden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In populationspharmakokinetischen Auswertungen hatten Alter (18-79 Jahre), Geschlecht (60.9% männlich), Gewicht (34-152 kg)oder Abstammung/Ethnizität (weiss oder asiatisch) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.
• -Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nieren- und Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab durchgeführt. In populationspharmakokinetischen Auswertungen hatten die Creatinin-Clearance (Bereich 36.2 bis 291 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich 1.5 bis 29 µmol/l) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.
• -Präklinische Daten
• -Nicht-klinische Daten von Cynomolgus-Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• -Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des gentoxischen oder karzinogenen Potentials von Mirikizumab durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Durchstechflasche: da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Omvoh soll nur mit Natriumchlorid 0.9 % Injektionslösung oder Glucose 5 % Injektionslösung verdünnt werden. Omvoh soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden.
• -Fertigspritze und Fertigpen: da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren. Omvoh nicht verwenden, wenn es eingefroren war.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Vorübergehende Aufbewahrung der verdünnten Infusionslösung:
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) wurde für 96 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 10 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Glucose 5 % wurde für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 5 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.
• -Die verdünnte Lösung im vorbereiteten Infusionsbehältnis nicht einfrieren.
• -Temporäre Lagerung der Fertigspritze und des Fertigpens:
• -Omvoh Fertigspritze und Fertigpen können ungekühlt bis zu maximal 2 Wochen bei bis zu 30 °C gelagert werden. Wurde das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen und bis 30°C aufbewahrt, muss es nach 14 Tagen oder nach Ablauf des auf dem Umkarton aufgedruckten Verfalldatums, je nachdem, was zuerst eintritt entsorgt werden, auch wenn es in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht schütteln.
• -Omvoh ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung. Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.
• -Die Durchstechflasche, Fertigspritze und der Fertigpen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die der Patienteninformation beigelegte Bedienungsanleitung der Fertigspritze bzw. des Fertigpens muss sorgfältig beachtet werden.
• -Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Verdünnung zur Vorbereitung der intravenösen Infusion und Anwendung
• -1.Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -2.Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
• -3.Ãœberprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen. Die Lösung soll klar, farblos bis leicht gelblich und ohne sichtbare Partikel sein.
• -4.Entnehmen Sie 15 ml aus der Mirikizumab Durchstechflasche (300 mg), verwenden Sie dazu eine Nadel in angemessener Grösse (empfohlen werden 18 bis 21 Gauge), und überführen Sie die Lösung in das Infusionsbehältnis. Mirikizumab darf nur in Infusionsbehältnissen (Grösse des Behältnisses im Bereich von 50-250 ml) verdünnt werden, die ENTWEDER Natriumchlorid 0.9 % ODER Glucose 5 % Injektionslösung enthalten. Verdünnen Sie die Infusionslösung nicht mit anderen Lösungen, verabreichen Sie sie nicht zusammen mit anderen Elektrolyten oder Arzneimitteln.
• -5.Wenden Sie das Infusionsbehältnis vorsichtig, um den Inhalt zu vermischen. Das vorbereitete Behältnis nicht schütteln.
• -6.Verbinden Sie das vorbereitete Behältnis mit einem Besteck zur intravenösen Infusion und entlüften Sie es. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 30 Minuten.
• -7.Um nach der Infusion eine vollständige Gabe der Dosis sicherzustellen, soll das Infusionsbesteck mit Natriumchlorid 0.9 % oder Glucose 5 % Injektionslösung gespült werden. Die Spülflüssigkeit soll mit der gleichen Rate infundiert werden, die zuvor für die Gabe von Omvoh verwendet wurde. Die Zeit zum Spülen der Omvoh Lösung aus dem Infusionsbesteck wird zusätzlich zur Infusionsdauer von mindestens 30 Minuten benötigt.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume total moyen de distribution était de 4.83 l.
• +Métabolisme
• +Le mirikizumab est un anticorps IgG4 monoclonal humanisé et on s'attend à ce qu'il soit métabolisé en petits peptides et acides aminés via les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.
• +Élimination
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente moyenne était de 0.0229 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 9.3 jours chez les patients atteints de colite ulcéreuse.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le mirikizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose d'exposition sur un intervalle de doses allant de 5 à 2400 mg administrés en perfusion intraveineuse ou sur un intervalle de doses allant de 120 à 400 mg administrés en injection sous-cutanée chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou chez des volontaires sains.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge (18-79 ans), le sexe (60.9 % d'hommes), le poids (34-152 kg) ou la race/l'origine ethnique (Blanc ou Asiatique) n'ont eu aucun effet cliniquement relevant sur la pharmacocinétique du mirikizumab.
• +Dysfonctionnement hépatique et rénal
• +Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique évaluant les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du mirikizumab n'a été réalisée. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la créatinine (intervalle de 36.2 à 291 ml/min) ou la bilirubine totale (intervalle de 1.5 à 29 µmol/l) n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du mirikizumab.
• +Données précliniques
• +Les données non-clinique issues d'études de toxicité en administration répétée, de pharmacologie de sécurité, ou de toxicité de reproduction et développement effectuées sur les singes cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Aucune étude non-clinique n'a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique ou carcinogène du mirikizumab.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Flacon: en l'absence d'études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Omvoh doit être dilué uniquement avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % ou une solution injectable de glucose à 5 %. Omvoh ne doit pas être administré avec d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• +Seringue préremplie et stylo prérempli: en l'absence d'études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler. Ne pas utiliser Omvoh s'il a été congelé.
• +Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Stockage temporaire de la solution diluée pour perfusion:
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour la solution diluée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9 %) pendant 96 heures entre 2 °C et 8 °C et 10 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.
• +La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour la solution diluée avec du glucose à 5% pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 5 heures à des températures allant jusqu'à 25 °C.
• +Ne pas congeler la solution diluée dans le récipient de perfusion préparé.
• +Stockage temporaire de la seringue préremplie et du stylo prérempli:
• +La seringue préremplie et le stylo prérempli Omvoh peuvent être conservés sans réfrigération pendant un maximum de 2 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C. Une fois sorti du réfrigérateur et conservé jusqu'à 30°C, il doit être jeté après 14 jours ou à la date de péremption imprimée sur la boîte, selon ce qui arrive en premier, même s'il est replacé au réfrigérateur.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ne pas secouer.
• +Omvoh est une solution stérile, sans conservateur, limpide et incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et/ou nettement brune.
• +Le flacon, la seringue préremplie et le stylo prérempli sont à usage unique.
• +Les instructions d'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli figurant dans l'information destinée aux patients doivent être scrupuleusement respectées.
• +Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion: dilution pour préparation de perfusion intraveineuse et administration:
• +1.Chaque flacon est à usage unique.
• +2.Utiliser une technique aseptique lors de la préparation de la solution pour perfusion afin d'assurer la stérilité de la solution préparée.
• +3.Vérifiez le contenu du flacon. La solution doit être limpide, incolore à légèrement jaune, sans particules visibles.
• +4.Prélevez 15 ml du flacon de mirikizumab (300 mg) à l'aide d'une aiguille de taille appropriée (gauge 18 à 21 est recommandé) et transférez la solution dans la poche de perfusion. Le mirikizumab doit être dilué uniquement dans des poches de perfusion (taille de poche comprise entre 50 et 250 ml) contenant SOIT une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % SOIT du glucose à 5 %. Ne pas diluer la solution pour perfusion avec d'autres solutions, ne pas l'administrer avec d'autres électrolytes ou médicaments.
• +5.Retournez délicatement la poche de perfusion pour mélanger le contenu. Ne pas secouer la poche préparée.
• +6.Connectez la poche préparée à un set pour perfusion intraveineuse et amorcez-le. Le temps de perfusion est d'au moins 30 minutes.
• +7.Pour assurer une administration complète de la dose après la perfusion, le set de perfusion doit être rincé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9 % ou de glucose à 5 %. Le liquide de rinçage doit être perfusé au même débit que celui utilisé précédemment pour administrer Omvoh. Le temps nécessaire pour rincer la solution Omvoh du set de perfusion s'ajoute au temps de perfusion d'au moins 30 minutes.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 (B)
• -Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: 2 (B)
• -Omvoh 100 mg Injektionslösung im Fertigpen: 2 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Omvoh 300 mg solution à diluer pour perfusion: 1 (B)
• +Omvoh 100 mg solution injectable en seringue préremplie: 2 (B)
• +Omvoh 100 mg solution injectable en stylo prérempli: 2 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023