• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Perindopril-Arginin / Amlodipin (als Amlodipinbesilat) / Indapamid.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat (E170), vorverkleisterte Stärke, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Filmüberzug: Macrogol-Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E1209), Talk, Titandioxid (E171), Glycerolmonocaprylocaprat (E471), Poly(vinylalkohol) und für die Filmtabletten zu 5/10/1.25 mg und 10/5/2.5 mg zusätzlich schwarzes Eisenoxid (E172) und rotes Eisenoxid (E172), sowie für die Filmtabletten zu 10/5/2.5 mg zusätzlich gelbes Eisenoxid (E172).
• -1 Filmtablette zu 5/5/1.25 mg, 5/10/1.25mg, 10/5/2.5 mg und 10/10/2.5mg enthält maximal 1.22 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Périndopril arginine/ amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) / indapamide.
• +Excipients
• +Noyau des comprimés: cellulose microcristalline, carbonate de calcium (E170), amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hautement dispersé.
• +Pelliculage: copolymère greffé de macrogol et de poly(alcool vinylique) (E1209), talc, dioxyde de titane (E171), monocaprylocaprate de glycérol (E471), poly(alcool vinylique) et, pour les comprimés pelliculés à 5/10/1.25 mg et 10/5/2.5 mg, oxyde de fer noir (E172) et oxyde de fer rouge (E172) supplémentaires, et pour les comprimés pelliculés à 10/5/2.5 mg, oxyde de fer jaune (E172) supplémentaire.
• +1 comprimé pelliculé à 5/5/1.25 mg, 5/10/1.25 mg, 10/5/2.5 mg et 10/10/2.5 mg contient au maximum 1.22 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha ist indiziert als Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit gleichzeitig in denselben Dosierungen eingenommener Kombination von Perindopril/Indapamid und Amlodipin bereits eingestellt ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Eine Filmtablette Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor der Mahlzeit einzunehmen.
• -Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.
• -Wenn eine Dosierungsänderung erforderlich ist, kann die Dosis von Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha modifiziert oder eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Betracht gezogen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz muss Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patienten noch keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vorliegen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha kann angewendet werden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.
• -Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sind Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert.
• -Die übliche medizinische Überwachung muss eine regelmässige Kontrolle von Kreatinin und Kalium beinhalten.
• -Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Die Ausscheidung von Perindoprilat ist bei älteren Patienten verringert (siehe «Pharmakokinetik»). Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Perindopril/Indapamid/Amlodipin
• -·Dialysepatienten.
• -·Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).
• -·Moderate Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) für Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, welches Perindopril und Indapamid in Dosen von 10 mg respektive 2,5 mg enthält (Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/10 mg/2,5 mg).
• -·Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Arzneimittels bei Patienten, die an Diabetes oder an Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
• -·Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe «Interaktionen»).
• -·Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Perindopril
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder einem anderen ACE-Hemmer,
• -·Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers,
• -·Hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
• -·Schwangerschaft,
• -·Stillzeit.
• -Indapamid
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder anderen Sulfonamiden,
• -·Hepatische Enzephalopathie,
• -·Schwere Leberinsuffizienz,
• -·Hypokali��mie,
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Amlodipin
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder Dihydropyridin-Derivaten,
• -·Schwere Hypotonie,
• -·Schock, einschliesslich kardiogener Schock,
• -·Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. hochgradige Aortenstenose),
• -·Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha est indiqué en traitement de substitution pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, chez les patients déjà contrôlés avec l'association de périndopril/indapamide et d'amlodipine, pris simultanément à la même posologie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un comprimé pelliculé de Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.
• +L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.
• +Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement avec Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha doit être administré avec prudence, car les recommandations posologiques pour l'amlodipine n'ont pas encore été établies.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contreindiqué.
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/10 mg/2.5 mg sont contre-indiqués.
• +Le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
• +Patients âgés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +L'élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le sujet âgé peut être traité avec Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha en fonction de sa fonction rénale (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Contre-indications
• +Périndopril/Indapamide/Amlodipine
• +·Patients dialysés,
• +·Patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée,
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
• +·Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min) pour Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha contenant périndopril et indapamide aux doses respectivement de 10 mg et de 2,5 mg (Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/10 mg/2.5 mg),
• +·Utilisation concomitante de médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»),
• +·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, et des inhibiteurs de la néprilysine (e.g. sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-oedème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan.
• +·Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique «Interactions»).
• +·Sténose bilatérale significative des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Périndopril
• +·Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC,
• +·Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un IEC,
• +·Angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
• +·Grossesse,
• +·Allaitement.
• +Indapamide
• +·Hypersensibilité à l'indapamide ou aux autres sulfamides,
• +·Encéphalopathie hépatique,
• +·Insuffisance hépatique sévère,
• +·Hypokali��mie,
• +·Allaitement (voir rubrique «Grossesse/allaitement»).
• +Amlodipine
• +·Hypersensibilité à l'amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine,
• +·Hypotension sévère,
• +·Choc, y compris choc cardiogénique,
• +·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex.: sténose aortique de degré élevé),
• +·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der unter «Zusammensetzung» erwähnten Hilfsstoffe.
• -Alle Kontraindikationen für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination von Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Alle nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha.
• -Besondere Warnhinweise
• +·Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha.
• +Mises en garde et précautions
• +Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha.
• +Mises en garde spéciales
• -Perindopril/Indapamid
• -Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Perindopril/Indapamid zusammen mit Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
• -Perindopril
• -Bei Patienten unter ACE-Hemmertherapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Komplikationsfaktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Perindopril muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infekte, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes (Leukozytenzahl) angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).
• -Überempfindlichkeit/ Angioödem
• -Perindopril
• -Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril sofort abgesetzt werden und der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter Überwachung bleiben. Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden. Angioödem in Verbindung mit laryngealem Ödem kann tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege beinhalten.
• -Bei schwarzen Patienten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.
• -Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, können unter ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Angioödeme aufweisen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Selten sind bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt werden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten abdominale Schmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Neprilysin-Hemmern (Neutrale Endopeptidase, NEP) (z.B. Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) führen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten, wenn bei einem Patienten, der bereits einen ACE-Hemmer einnimmt, eine Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) eingeleitet wird. ACE-Hemmer – darunter Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
• -Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
• -Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung
• -Perindopril
• -Bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer wurden während der Desensibilisierungsbehandlung gegen Hymenopterengift (z.B.: Bienen, Wespen) einzelne Fälle von länger anhaltenden, lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Hymenopterengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings konnten diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wurde.
• -Anaphylaktische Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
• -Perindopril
• -Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.
• -Hämodialyse-Patienten
• -Perindopril
• -Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B.: AN 69®) erhielten und begleitend mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss der Gebrauch eines anderen Dialysemembran-Typs oder die Anwendung von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.
• -Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze
• -Perindopril
• -Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika oder mit Kaliumsalzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Perindopril
• -Während der Schwangerschaft darf nicht mit einer ACE-Hemmer-Behandlung begonnen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Perindopril
• -Siehe «Interaktionen».
• -Hepatische Enzephalopathie
• -Indapamid
• -Im Falle eines Leberschadens und insbesondere bei Elektrolyt-Ungleichgewicht, können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie auslösen, die zum hepatischen Koma führen kann. Wenn dies auftritt muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.
• -Photosensibilit��t
• -Indapamid
• -Fälle von Photosensibilit��t durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilit��tsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.
• -Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
• -Nierenfunktion
• -Perindopril/Indapamid
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.
• -Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, das Perindopril und Indapamid in einer Dosis von 10 mg respektive 2,5 mg enthält (z.B.: Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2,5 mg und 10 mg/10 mg/2,5 mg), kontraindiziert.
• -Bei bestimmten hypertonen Patienten ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei welchen Blutuntersuchungen eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und entweder mit niedriger Dosis oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.
• -Bei diesen Patienten sollte die übliche ärztliche Überwachung eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle beinhalten, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet.
• -Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere generell nicht empfohlen.
• -Perindopril
• -Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (in Fällen von Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.):
• -Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, mit Nierenarterienstenose, mit kongestiver Herzinsuffizienz oder mit von Ödemen und Aszites begleiteter Zirrhose ist eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten, vor allem bei starkem Wasser- und Natriummangel (strikte kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung).
• -Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann daher, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg des Kreatininblutspiegels hervorrufen, der auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweist. Gelegentlich kann dies akut auftreten, jedoch selten und kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.
• -In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden. Bei Patienten mit isch��mischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen könnte ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt bzw. einem zerebrovaskulären Ereignis führen.
• -Indapamid
• -Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika sind nur voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininblutspiegel tiefer als 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l für Erwachsene).
• -Bei älteren Patienten soll der Kreatininwert im Blut in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Die Hypovol��mie als Folge des Wasser- und Natriumverlusts durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Dies kann zu einer Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine bereits bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.
• -Amlodipin
• -Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz.
• -Die Wirkung der Kombination Perindopril-Amlodipin-Indapamid wurde nicht bei Nierenfunktionsstörung getestet. Bei einer Niereninsuffizienz sollten für die Dosen von Perindopril-Amlodipin-Indapamid jene der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme beachtet werden.
• -Hypotonie und Wasser- und Natriummangel
• -Perindopril/Indapamid
• -Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb sollte eine systematische Untersuchung auf klinische Anzeichen eines Wasser- und Elektrolytmangels durchgeführt werden, welcher bei einer interkurrenten Episode von Durchfall oder Erbrechen auftreten kann. Bei solchen Patienten muss eine regelmässige Kontrolle der Plasmaelektrolyte erfolgen.
• -Eine ausgeprägte Hypotonie kann eine intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich machen.
• -Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und arteriellen Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.
• -Indapamid
• -Jede Diuretikatherapie kann ein Absinken des Natriumspiegels hervorrufen, was möglicherweise schwerwiegende Folgen haben kann. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung äusserst wichtig. Die Überprüfung muss bei älteren Patienten und bei Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
• -Hyponatriämie begleitet mit Hypovol��mie kann zu einer Dehydration und orthostatische Hypotonie führen. Gleichzeitiger Verlust von Chlor Ionen kann zu einer sekundäre metabolische kompensatorische Alkalose führen: die Inzidenz und der Schweregrad von diesem Ereignis sind niedrig.
• -Kaliumspiegel
• -Perindopril/Indapamid
• -Die Kombination von Indapamid mit Perindopril und Amlodipin kann das Auftreten einer Hypokali��mie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen anderen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum beinhalten, muss eine regelmässige Überwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.
• -Perindopril
• -Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. ACE-Hemmer können eine Hyperkali��mie verursachen, weil sie die Freisetzung von Aldosteron hemmen. Die Wirkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht signifikant. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkali��mie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensinrezeptorantagonisten. Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkali��mie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, und der Kali��miewert und die Nierenfunktion sollten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Indapamid
• -Kaliummangel mit Hypokali��mie stellt das Hauptrisiko bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika dar. Hypokali��mie kann Muskelstörungen verursachen. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokali��mie. Das Risiko des Auftretens niedriger Kaliumspiegel (< 3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Hochrisikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher Medikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
• -In diesen Fällen erhöht die Hypokali��mie die Kardiotoxizität der Herzglykoside und das Risiko von Rhythmusstörungen.
• -Patienten mit einem langen QT-Intervall, sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Hypokali��mie wie auch Bradykardie wirken als begünstigende Faktoren für das Auftreten von schweren Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes welche tödlich sein können.
• -In allen Fällen sind häufigere Untersuchungen der Kaliumspiegel erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss während der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.
• -Sollte eine Hypokaliämie festgestellt werden, ist eine Korrektur erforderlich. Ist eine Hypokaliämie mit einer niedrigen Magnesium-Serumkonzentration assoziiert, kann sie therapierefraktär sein, falls die Magnesiumkonzentration nicht korrigiert wird.
• -Kalziumspiegel
• -Indapamid
• -Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika können die Kalziumausscheidung im Harn vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumblutspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann in Verbindung mit einem undiagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Magnesiumkonzentration im Plasma
• -Es wurde nachgewiesen, dass Thiazid- und verwandte Diuretika, einschliesslich Indapamid, die urinäre Magnesiumausscheidung erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Renovaskuläre Hypertonie
• -Perindopril
• -Die ad��quate Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist die Revaskularisation.
• -Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
• -Primärer Hyperaldosteronismus
• -Perindopril
• -Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
• -Husten
• -Perindopril
• -Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Persistenz sowie Abklingen nach Beendigung der Behandlung ist für ihn charakteristisch. Eine iatrogene Ätiologie sollte im Falle dieses Symptoms in Betracht gezogen werden. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers weiterhin bevorzugt wird, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Atherosklerose
• -Perindopril
• -Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, jedoch ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, indem die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.
• -Hypertensive Krise
• -Amlodipin
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht bestätigt.
• -Herzinsuffizienz
• -Amlodipin
• -Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.
• -In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe. Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalit��tsrisiko erhöhen können.
• -Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
• -Perindopril
• -ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Auswurfsystems vorsichtig angewendet werden.
• -Sonstige Risikopopulationen
• -Perindopril
• -Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinabhängigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkali��mie-Tendenz), muss der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung und mit reduzierter Anfangsdosis erfolgen. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: Der ACE-Hemmer wird dem Betablocker hinzugefügt.
• -Diabetiker
• -Perindopril
• -Die Blutzuckerspiegel müssen bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen antidiabetischen Medikamenten oder Insulin streng überwacht werden, insbesondere während des ersten Monats der ACE-Hemmer-Behandlung.
• -Indapamid
• -Bei Diabetikern ist die Überwachung des Blutzuckerspiegels wichtig, vor allem bei einer Hypokali��mie.
• -Ethnische Unterschiede
• -Perindopril
• -Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population.
• -Chirurgischer Eingriff / Anästhesie
• -Perindopril
• -ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie hervorrufen, besonders wenn das verabreichte Anästhetikum ein Wirkstoff mit hypotensivem Potenzial ist.
• -Es wird deshalb empfohlen, die Behandlung mit langwirkenden ACE-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor der Operation abzusetzen.
• -Leberinsuffizienz
• -Perindopril
• -Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Überwachung muss eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Amlodipin
• -Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.
• -Die Wirkung der Kombination Perindopril-Amlodipin-Indapamid wurde nicht bei Leberfunktionsstörung getestet. Unter Berücksichtigung der Wirkung jeder einzelnen Komponente dieser Kombination ist Perindopril-Amlodipin-Indapamid bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert und muss bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Harnsäure
• -Indapamid
• -Die Tendenz zu Gichtanfällen kann bei hyperurikämischen Patienten erhöht sein.
• -Ältere Patienten
• -Perindopril/Amlodipin
• -Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die Initialdosis wird anschliessend entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um das plötzliche Auftreten einer Hypotonie zu vermeiden.
• -Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Sportler
• -Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Indapamid) enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Testergebnissen führen kann.
• -Aderhaut-Erguss, akute Myopie und akutes sekundäres Winkelschlussglaukom
• -Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion verursachen, die zu einem Aderhaut-Erguss mit Gesichtsfelddefekt, vorübergehender Kurzsichtigkeit und einem akuten sekundären Winkelblockglaukom führen kann. Die Symptome umfassen einen akuten Beginn einer verminderten Sehschärfe oder von Augenschmerzen und treten in der Regel innerhalb von Stunden bis wenigen Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Der erste Schritt besteht darin, die Behandlung so schnell wie möglich abzubrechen. Eine sofortige medikamentöse Behandlung oder Operation kann erforderlich sein, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin in der Anamnese gehören.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
• -Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arzneimittel, die eine Hyperkali��mie induzieren
• -Obwohl der Kali��miewert im Allgemeinen innerhalb der normalen Grenzen bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkali��mie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), wobei Trimethoprim bekanntermassen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkali��mie. Daher wird die Kombination von Perindopril-Amlodipin-Indapamid mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht erfolgen und von einer häufigen Überwachung des Blutkaliumspiegels begleitet werden.
• -Gleichzeitiger Gebrauch ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)
• -Komponente Produkt, für welches eine Interaktion bekannt ist Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Perindopril Aliskiren Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkali��mie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalit��t.
• - Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf Wegen des Risikos für anaphylaktoide Reaktionen sind Behandlungen mittels extrakorporellem Kreislauf kontraindiziert, die einen Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringen, z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten Membranen hoher Permeabilit��t (beispielsweise Polyacrylnitril-Membranen), ebenso die Apherese von Lipoproteinen geringer Dichte mit Dextransulfat (siehe «Kontraindikationen»). Wenn diese Art von Behandlung erforderlich ist, sollte man die Verwendung eines anderen Dialyse-Membrantyps oder eine andere Klasse antihypertensiver Medikamente in Betracht ziehen.
• +Périndopril/indapamide
• +L'utilisation concomitante de l'association périndopril/indapamide avec du lithium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie
• +Périndopril
• +Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale sans autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par ex.: mal de gorge, fièvre).
• +Hypersensibilité/angio-œdème
• +Périndopril
• +Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC, dont périndopril. Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement, les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'une solution d'adrénaline sous-cutanée 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou le dégagement des voies aériennes.
• +Un taux plus important d'angio-œdème a été observé chez les patients de race noire sous IEC.
• +Les patients avec des antécédents d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique «Effets indésirables»). L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (par exemple l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.
• +Les IEC, dont Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (e.g. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par sacubitril/valsartan ou racécadotril.
• +Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha et la prise de la dernière dose de sacubitril/valsartan.
• +Un délai minimal de 36 heures doit être respecté entre le début d'un traitement avec sacubitril/valsartan et la prise de la dernière dose d'un traitement par Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
• +Périndopril
• +Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes soutenues mettant en jeu le pronostic vital ont été signalés lors de l'administration d'un IEC pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (par ex.: abeilles, guêpes). Le traitement par IEC doit être administré avec précaution chez les patients allergiques suivant un traitement de désensibilisation, et être évité chez ceux recevant une immunothérapie aux venins. Cependant, ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patients qui nécessitent à la fois un traitement par IEC et une désensibilisation.
• +Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
• +Périndopril
• +Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes mettant en jeu le pronostic vital lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
• +Patients hémodialysés
• +Périndopril
• +Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par ex.: AN 69®) et suivant un traitement concomitant par IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'emploi d'un autre type de membrane de dialyse ou l'utilisation d'agents antihypertenseurs appartenant à une classe différente.
• +Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium
• +Périndopril
• +L'association de périndopril avec des diurétiques épargneurs de potassium ou des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Grossesse
• +Périndopril
• +Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/allaitement»).
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Périndopril
• +Voir «Interactions».
• +Encéphalopathie hépatique
• +Indapamide
• +En cas d'atteinte hépatique et particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique,, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique pouvant conduire à un coma hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
• +Photosensibilit��
• +Indapamide
• +Des cas de photosensibilit�� ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique «Effets indésirables»). Si une réaction de photosensibilit�� apparaît durant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si l'administration d'un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
• +Précautions d'emploi
• +Fonction rénale
• +Périndopril/indapamide
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contreindiqué.
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), le traitement est contre-indiqué avec Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha contenant l'association périndopril et indapamide à la dose de respectivement 10 mg et 2,5 mg (par ex.: Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2.5 mg et 10 mg/10 mg/2.5 mg).
• +Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin rénal témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.
• +Chez ces patients, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium après 2 semaines de traitement puis tous les deux mois pendant la période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente avec sténose de l'artère rénale.
• +Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de rein fonctionnel unique.
• +Périndopril
• +Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.):
• +Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdèmo-ascitique.
• +Le blocage de ce système par un IEC peut de ce fait causer, en particulier lors de la première prise et pendant les deux premières semaines du traitement, une chute soudaine de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatininémie, indiquant une insuffisance rénale fonctionnelle. Ceci peut parfois survenir de façon aigüe à tout moment au cours du traitement, bien que cela soit rare.
• +Dans de tels cas, le traitement doit être initié à un dosage plus faible et augmenté progressivement. Chez les patients présentant une cardiopathie isch��mique ou une pathologie vasculaire cérébrale, une chute importante de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Indapamide
• +Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
• +Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient. L'hypovol��mie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine peut être utilisée à des doses normales chez les insuffisants rénaux. Les modifications des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisance rénale.
• +L'effet de l'association Perindopril-Amlodipin-Indapamid n'a pas été testé sur le dysfonctionnement rénal. Pour l'insuffisance rénale, les doses de Perindopril-Amlodipin-Indapamid doivent respecter celles de chaque composant pris séparément.
• +Hypotension et déplétion hydrosodée
• +Périndopril/indapamide
• +Il existe un risque d'hypotension soudaine en présence d'une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les individus présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déplétion hydrosodée, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée chez ces patients.
• +Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.
• +Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, le traitement peut reprendre, à dose réduite ou avec un seul des composants.
• +Indapamide
• +Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des niveaux de sodium, ce qui peut avoir des conséquences graves. La diminution du taux de sodium peut être initialement asymptomatique et il est donc essentiel de procéder à des examens réguliers. Les examens doivent être plus fréquents chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques «Effets indésirables» et «Surdosage»).
• +L'hyponatrémie associée à l'hypovol��mie peut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlorés peut mener à une alcalose métabolique secondaire compensatrice: l'incidence et le degré de cet évènement sont faibles.
• +Kaliémie
• +Périndopril/indapamide
• +L'association de l'indapamide avec le périndopril et l'amlodipine ne permet pas d'éviter la survenue d'une hypokali��mie, en particulier chez les diabétiques ou les insuffisants rénaux. Comme pour toute association d'un diurétique à un agent antihypertenseur, une surveillance régulière des niveaux de kaliémie doit être réalisée.
• +Périndopril
• +Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les IEC peuvent causer une hyperkali��mie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkali��mie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex.: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex.: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le cotrimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkali��mie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kali��mie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +Indapamide
• +La déplétion potassique avec hypokali��mie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Une hypokali��mie peut provoquer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été reportés, principalement dans un contexte d'hypokali��mie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.
• +Dans ce cas, l'hypokali��mie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
• +Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogène. L'hypokali��mie, de même que la bradycardie, agit comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
• +Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.
• +La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.
• +Calcémie
• +Indapamide
• +Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie non diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Hypertension rénovasculaire
• +Périndopril
• +Le traitement ad��quat de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation.
• +Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale avec des modifications mineures de la créatinine sérique.
• +Hyperaldostéronisme primaire
• +Périndopril
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Toux
• +Périndopril
• +Une toux sèche a été signalée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. Une étiologie iatrogène doit être envisagée en présence de ce symptôme. Si l'on préfère toujours prescrire un IEC, la poursuite du traitement peut être envisagée.
• +Athérosclérose
• +Périndopril
• +Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en commençant le traitement à faible dose.
• +Crise hypertensive
• +Amlodipine
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.
• +Insuffisance cardiaque
• +Amlodipine
• +Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.
• +Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs calciques, dont l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalit��.
• +Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique
• +Périndopril
• +Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.
• +Autres populations à risque
• +Périndopril
• +Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkali��mie), le traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initiale réduite. Un traitement par bêtabloquants chez les patients hypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté: le traitement par IEC sera ajouté au bêtabloquant.
• +Patients diabétiques
• +Périndopril
• +Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC.
• +Indapamide
• +Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie notamment en présence d'hypokali��mie.
• +Particularités ethniques
• +Périndopril
• +Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population de race noire.
• +Chirurgie / Anesthésie
• +Périndopril
• +Les IEC peuvent provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier lorsque l'anesthésique administré est un agent à potentiel hypotenseur.
• +Il est donc recommandé d'arrêter le traitement avec des IEC à durée d'action longue comme le périndopril la veille de l'opération, si possible.
• +Insuffisance hépatique
• +Périndopril
• +Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Amlodipine
• +La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son aire sous la courbe (ASC) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. Par conséquent, l'amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l'initiation du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
• +Les effets de l'association Perindopril-Amlodipin-Indapamid n'ont pas été testés dans le dysfonctionnement hépatique. En prenant en compte les effets de chaque composant individuel de cette association, Perindopril-Amlodipin-Indapamid est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée devront être traités avec prudence.
• +Acide urique
• +Indapamide
• +Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
• +Sujet âgé
• +Périndopril/amlodipine
• +La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La dose initiale est ensuite ajustée selon la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter la survenue brutale d'une hypotension.
• +Chez le sujet âgé, une augmentation de posologie de l'amlodipine doit être effectuée avec précaution (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Sportifs
• +L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif (indapamide) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
• +Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle-fermé:
• +Les sulfamides, ou dérivés des sulfamides, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une effusion choroïdienne avec un champ visuel défectueux, une myopie transitoire et un glaucome aigu secondaire à angle-fermé. Les symptômes incluent un début aigu de diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte permanente de la vision. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème
• +L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments entrainant une hyperkali��mie
• +Bien que la kali��mie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le Perindopril-Amlodipin-Indapamid. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d'une hyperkali��mie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, triamtérène or amiloride), les IEC, les ARA-II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l'amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkali��mie. Par conséquent, l'association de Perindopril-Amlodipin-Indapamid avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.
• +Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»):
• +Composant Produit pour lequel une interaction est connue Autres interactions médicamenteuses
• +Périndopril Aliskirène Risque d'hyperkali��mie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalit�� chez les diabétiques et les insuffisants rénaux.
• + Traitements par circulation extra-corporelle Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilit�� (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'un risque de réactions anaphylactoïdes (voir rubrique «Contre-indications»). Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée.
• -Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:
• -Komponente Produkt, für welches eine Interaktion bekannt ist Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Perindopril / Indapamid Lithium Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die Einnahme von Perindopril in Kombination mit Indapamid und mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die Kombination jedoch als notwendig erweist, sollte der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Perindopril Behandlung mit ACE-Hemmern in Kombination mit ARA-II oder Aliskiren Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali��mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• - Estramustin Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.
• - Kaliumsparende Medikamente (Triamteren, Amilorid, …), Kaliumsalze Hyperkali��mie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive hyperkali��mische Wirkung). Von einer Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird abgeraten. Wenn dennoch eine Begleittherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und häufigen Messungen der Kaliumspiegel angewendet werden. Zur Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz, siehe «Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen».
• -Amlodipin Dantrolen (Infusion) Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und von intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit Hyperkali��mie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie in Behandlung sind, die gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin zu vermeiden.
• -Grapefruit oder Grapefruitsaft Bei einigen Patienten kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein, was zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen kann.
• -mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) Die mTOR-Hemmer sind Substrate von CYP3A4. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Amlodipin die Exposition gegenüber mTOR-Inhibitoren erhöhen.
• +Associations déconseillées:
• +Composant Produit pour lequel une interaction est connue Autres interactions médicamenteuses
• +Périndopril/ indapamide Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium n'est pas recommandée. Cependant, si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie devra être réalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Périndopril Traitement associant un IEC avec un ARA II ou l'aliskirène Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkali��mie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• + Estramustine Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angio-œdème).
• + Médicaments épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride,…), sels de potassium Hyperkali��mie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkali��miques additifs). L'association du périndopril et des médicaments cités précédemment n'est pas recommandée. Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée, elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra être fréquemment surveillée. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque, voir la rubrique «Associations faisant l'objet de précautions d'emploi».
• +Amlodipine Dantrolène (perfusion) Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkali��mie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge d'une hyperthermie maligne.
• +Pamplemousse ou jus de pamplemousse La biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, entraînant l'augmentation des effets hypotenseurs.
• +Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) Les inhibiteurs de mTOR sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante, l'amlodipine peut augmenter l'exposition des inhibiteurs de mTOR.
• -Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:
• -Komponente Bekannte Interaktion mit folgendem Produkt Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Perindopril / Indapamid Baclofen Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des arteriellen Blutdrucks und wenn nötig Anpassung der Dosis des Antihypertensivums.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (einschliesslich hochdosierte Acetylsalicylsäure) Wenn ACE-Hemmern gleichzeitig mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten verabreicht werden (z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2 Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann eine Abschwächung des antihypertensiven Effektes auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden.
• -Perindopril Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Medikamente) Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Medikamente) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während den ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten.
• - Nicht-kaliumsparende Diuretika Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie, insbesondere bei solchen mit Plasmavolumenverlust und/oder Salzmangel, kann nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermässige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können reduziert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosierungen, die langsam gesteigert werden. Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt hat, sollte das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt werden; dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum anwenden oder die ACE-Hemmer Therapie mit niedriger Dosis beginnen und dann allmählich gesteigert werden. Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden, eventuell kann vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden. In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.
• - Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton) Kombination von Eplerenon oder Spironolacton bei einer Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA- Klasse II - IV mit einer Ejektions-Fraktion von < 40% und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine lebensbedrohliche Hyperkali��mie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor Therapiebeginn mit dieser Kombination sollen der Kaliumspiegel auf Abwesenheit einer Hyperkali��mie und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird im ersten Behandlungsmonat einmal wöchentlich empfohlen, danach monatlich.
• -Indapamid Torsades-de-pointes-induzierende Arzneimittel Aufgrund des Risikos einer Hypokali��mie sollte Indapamid mit Vorsicht verabreicht werden, wenn es mit Torsades-de-pointes-induzierenden Arzneimitteln kombiniert wird wie: ·Antiarrhythmika der Klasse IA (Quinidin, Hydroquinidin, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse IC (Flecainid), ·Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol), ·Einige Antipsychotika: ·Phenothiazine (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), ·Benzamiden (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), ·Butyrophenonen (Droperidol, Haloperidol), ·anderen Antipsychotika (Pimozid); ·Psychoanaleptika (Donepezil), ·Antidepressiva (Citalopram, Escitalopram), ·Antimikrobielle Mittel: Fluorchinolone (Moxifloxacin, Sparfloxacin, Ciprofloxacin), Makrolide (Erythromycin IV, Clarithromycin), Azol-Antimykotika (Fluconazol), ·Schädlingsbekämpfungsmittel (Halofantrin, Chloroquin, Pentamidin), ·Antihistaminika (Mizolastin, Astemizol, Terfenadin), ·Antiemetika (Ondansetron, Domperidon), ·Antineoplastika und Immunmodulatoren (Vandetanib, Oxaliplatin, Anagrelid), ·Anästhetika (Propofol, Sevofluran), ·anderen Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, i.v.Vincamin, Methadon, Papaverin, Cilostazol. Diese Liste ist indikativ und nicht erschöpfend. Pr��vention von niedrigen Kaliumspiegeln und Korrektur falls notwendig: Beobachtung des QT-Intervalls.
• - Amphotericin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien Erhöhtes Risiko einer Hypokali��mie (additive Wirkung). Überwachung und wenn nötig Korrektur des Kaliumspiegels; besonders im Falle der Behandlung mit herzwirksamen Gykosiden zu beachten. Nicht-stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.
• - Herzwirksame Glykoside Hypokali��mie und/oder Hypomagnesiämie fördern die toxische Wirkung von Digitalispräparaten. Es wird empfohlen, den Kalium- und Magnesiumspiegel im Plasma zu überwachen, ein EKG durchzuführen und gegebenenfalls den Therapieansatz zu überprüfen.
• - Allopurinol Die gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann zu einem häufigeren Auftreten von Hypersensibilit��tsreaktionen durch Allopurinol führen.
• -Amlodipin CYP3A4-Induktoren Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren könnte eine Änderung des Amlodipin-Plasmaspiegels zur Folge haben. Infolgedessen soll während und nach der kombinierten Verabreichung der Blutdruck überwacht und eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, insbesondere mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
• - CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Plasmakonzentration führen. Die klinischen Konsequenzen der veränderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Überwachung und eine Dosisanpassung notwendig werden. Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
• +Composant Interaction connue avec le produit cité Autres interactions médicamenteuses
• +Périndopril/ indapamide Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
• +Antiinflammatoires non-stéroïdiens (dont acide acétylsalicylique à fortes doses) Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement concomitant, puis périodiquement.
• +Périndopril Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Diurétiques non-épargneurs de potassium Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression artérielle après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur éventuel peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible et augmenté progressivement. Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible, éventuellement après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium concomitant. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.
• +Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) Avec l'éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC: Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, il existe un risque d'hyperkali��mie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkali��mie et d'insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine durant le premier mois du traitement et ensuite une fois par mois.
• +Indapamide Médicaments induisant des torsades de pointes En raison du risque d'hypokali��mie, l'indapamide doit être administré avec prudence lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointes comme: ·les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et les antiarythmiques de classe IC (flécaïnide); ·les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, bretylium, sotalol); ·quelques antispychotiques: ·Phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), ·Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), ·Butyrophénones (dropéridol, halopéridol), ·Autres antipsychotiques (pimozide); ·Psychoanaleptiques (donépezil) ·Antidépresseurs (citalopram, escitalopram), ·Agents antimicrobiens: fluoroquinolones (moxifloxacine, sparfloxacine, ciprofloxacine), macrolides (érythromycine IV, clarithromycine), antifongiques azolés (fluconazole), ·Antiparasitaires (halofantrine, chloroquine, pentamidine), ·Antihistaminiques (mizolastine, astemizole, terfénadine), ·Antiémétiques (ondansetron, dompéridone), ·Antinéoplasiques et immunomodulateurs (vandétanib, oxaliplatin, anagrélide), ·Anesthésiques (propofol, sévoflurane). ·Autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, , vincamine i.v., méthadone, papavérine, cilostazol. Cette liste est indicative et non exhaustive. Pr��vention de l'hypokaliémie et si besoin, correction: surveillance de l'intervalle QT.
• + Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants Risque majoré d'hypokali��mie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
• + Digitaliques L'hypokali��mie favorise les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, si nécessaire, reconsidérer le traitement.
• +Allopurinol L'utilisation concomitante avec l'indapamide peut entraîner une augmentation de l'incidence de réactions d'hypersensibilit�� liées à l'allopurinol.
• +Amlodipine Inducteurs du CYP3A4 L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 pourrait entrainer une variation dans la concentration plasmatique d'amlodipine. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et l'ajustement de la dose doit être considéré, pendant ainsi qu'après l'administration en association particulièrement avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum])
• + Inhibiteurs du CYP3A4 L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides comme l'érythromycine ou la clarithromycine, vérapamil, ou diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique de l'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
• -Gleichzeitiger Gebrauch, welcher berücksichtigt werden soll:
• -Komponente Bekannte Interaktion mit folgendem Produkt Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Perindopril / Indapamid / Amlodipin Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika Verstärkte antihypertensive Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).
• - Andere Antihypertensiva Die Anwendung von anderen antihypertensiven Arzneimitteln könnte eine weitere Senkung des Blutdrucks bewirken.
• - Kortikoide, Tetracosactid Verminderung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Wasserretention durch die Kortikoide).
• -Perindopril Antihypertensiva und Vasodilatatoren Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck vermindern.
• - Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, Kortikosteroide (systemisch verabreicht) oder Procainamid. Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für eine Leukopenie führen.
• - Anästhetika ACE-Hemmern können die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen.
• - Diuretika (Thiazidoder Schleifendiuretika) Eine vorherige Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu einem Volumenmangel führen und bei Therapiebeginn mit Perindopril ein Hypotonierisiko bergen.
• - Sympathomimetika Sympathomimetika können den antihypertensiven Effekt der ACE-Hemmer abschwächen.
• - Gold Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.
• -Indapamid Metformin Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine mögliche funktionelle Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit Diuretika, insbesondere mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn die Plasmakreatininspiegel bei Männern 15 mg/l (135 µmol/l) und bei Frauen 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigen.
• - Iodhaltige Kontrastmittel In Fällen von durch Diuretika ausgelöster Dehydration besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute Niereninsuffizienz, besonders bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel. Eine Rehydrierung vor Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels wird empfohlen.
• - Kalzium (-salze) Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.
• - Ciclosporin Risiko eines erhöhten Plasmakreatininspiegels ohne Änderung der Konzentration des zirkulierenden Ciclosporins, auch bei normalem Salz- und Wasserhaushalt.
• -Amlodipin Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.
• - Tacrolimus Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
• - Ciclosporin Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.
• - Simvastatin Gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führten, zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
• +Associations à prendre en compte:
• +Composant Interaction connue avec le produit cité Autres interactions médicamenteuses
• +Périndopril/ indapamide/amlodipine Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques Effet antihypertenseur augmenté et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif).
• + Autres agents antihypertenseurs La prise d'autres médicaments antihypertenseurs peut induire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
• + Corticostéroïdes, tétracosactide Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).
• +Périndopril Antihypertenseurs et vasodilatateurs L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.
• +Allopurinol, agents cytostatiques ou immuno-suppresseurs, corticostéroïdes (voie générale) ou procaïnamide Une administration concomitante avec des IEC peut entraîner un risque accru de leucopénie.
• + Anesthésiques Les IEC peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains anesthésiques.
• + Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse) Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par périndopril.
• + Sympathomimétiques Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IEC.
• + Or Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
• +Indapamide Metformine Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
• + Produits de contraste iodés En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Il est recommandé de procéder à une réhydratation avant administration du produit iodé
• + Calcium (sels de) Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium
• + Ciclosporine Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée
• +Amlodipine Atorvastatine, digoxine ou warfarine Dans les études cliniques d'interactions, les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxine ou de la warfarine n'ont pas été modifiées par l'amlodipine.
• + Tacrolimus En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, le taux sanguin de tacrolimus doit être surveillé et la dose de tacrolimus doit être adaptée si nécessaire.
• + Ciclosporine Aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Il a été démontré, que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet sur la concentration résiduelle de ciclosporine (de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%). Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.
• + Simvastatine La co-administration de doses répétées de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients prenant de l'amlodipine.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Schwangerschaft
• -Perindopril: Erstes Trimenon
• -Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
• -Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Perindopril: Zweites und Drittes Trimenon
• -Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
• -In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Indapamid
• -Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen und Diuretika sind unter keinen Umständen zur Behandlung physiologischer (und deshalb keiner Therapie bedürftigen) Schwangerschaftsödeme einzusetzen. Diuretika können nämlich eine fetoplazentäre Isch��mie mit dem Risiko einer fetalen Hypothrophie herbeiführen.
• -Dennoch bleiben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme bei schwangeren Frauen ein sehr wichtiges Element.
• -Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziden im dritten Schwangerschaftstrimenons kann das mütterliche Plasmavolumen wie auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Daraus kann eine fetoplazentare Ischämie hervorgerufen werden und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums resultieren. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Amlodipin
• -Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.
• -In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Perindopril
• -Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Indapamid
• -Indapamid wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• -·Verringerung oder auch Verhinderung der Milchsekretion
• -·unerwünschte Wirkungen, insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel)
• -·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und Risiko für Allergie.
• -Amlodipin
• -Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.
• -Fertilit��t
• -Perindopril
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Indapamid
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Amlodipin
• -Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilit��t der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Perindopril-Amlodipin-Indapamid auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Perindopril und Indapamid haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen aufgrund von niedrigem Blutdruck können bei manchen Patienten auftreten.
• -Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls die behandelten Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann Ihre Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
• -Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Es wird deshalb Vorsicht empfohlen, besonders zu Therapiebeginn.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Perindopril, Indapamid und Amlodipin, separat angegeben, waren: Hypokaliämie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Diplopie, Tinnitus, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen), Husten, Dyspnoe, gastrointestinale Störungen (abdominale Schmerzen, Verstopfung, Durchfall, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen), Störungen der Darmpassage, Pruritus, Hautausschlag, makulopapulöse Eruption, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Asthenie, Ödem und Müdigkeit.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril, Indapamid oder Amlodipin beobachtet und sind in folgende Häufigkeitskategorien eingeteilt:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit
• -Perindopril Indapamid Amlodipin
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Rhinitis Selten - Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Agranulozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten Sehr selten -
• -Aplastische Anämie - Sehr selten -
• -Panzytopenie Sehr selten - -
• -Leukopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten Sehr selten Sehr selten
• -Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten - -
• -Hämolytische Anämie Sehr selten Sehr selten -
• -Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten Sehr selten Sehr selten
• -Eosinophilie Gelegentlich* - -
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit - Gelegentlich Sehr selten
• -Endokrine Erkrankung Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) Selten - -
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkali��mie, bei Absetzen der Therapie reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich* - -
• -Hyperglykämie - - Sehr selten
• -Hyperkalzämie - Sehr selten -
• -Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») Gelegentlich* - -
• -Hypokali��mie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Häufig -
• -Hyponatriämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich* Gelegentlich* -
• -Hypochlorämie - Selten -
• -Hypomagnesiämie - Selten -
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit - - Gelegentlich
• -Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst) Gelegentlich - Gelegentlich
• -Depression Gelegentlich - Gelegentlich
• -Schlafstörungen Gelegentlich - -
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Häufig - Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig Selten Häufig
• -Parästhesie Häufig Selten Gelegentlich
• -Muskel-Hypertonie - - Sehr selten
• -Periphere Neuropathie - - Sehr selten
• -Hypästhesie - - Gelegentlich
• -Verwirrtheitszustand Sehr selten - Selten
• -Geschmacksstörungen Häufig - Gelegentlich
• -Tremor - - Gelegentlich
• -Synkope Gelegentlich* Unbekannt Gelegentlich
• -Schläfrigkeit Gelegentlich* - Häufig
• -Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten - -
• -Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie im Fall einer Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Unbekannt -
• -Extrapyramidale Erkrankung (extrapyramidales Syndrom) - - Nicht bekannt
• -Augenerkrankungen Sehstörungen Häufig - Häufig
• -Akutes Winkelschlussglaukom - Unbekannt* -
• -Aderhaut-Erguss - Unbekannt* -
• -Diplopie - - Häufig
• -Myopie - Unbekannt -
• -Verschwommenes Sehen - Unbekannt -
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus Häufig - Gelegentlich
• -Vertigo Häufig Selten -
• -Herzerkrankungen Angina pectoris Sehr selten - -
• -Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) Sehr selten Sehr selten Gelegentlich
• -Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten - -
• -Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten - Sehr selten
• -Palpitationen Gelegentlich - Häufig
• -Torsades de pointes (potentiell tödlich) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») - Unbekannt -
• -Tachykardie Gelegentlich - -
• -Gefässerkrankungen Flush Selten - Häufig
• -Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen) Häufig Sehr selten Gelegentlich
• -Vaskulitis Gelegentlich - Sehr selten
• -Raynaud-Phänomen Unbekannt - -
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Häufig - Gelegentlich
• -Dyspnoe Häufig - Häufig
• -Bronchospasmus Gelegentlich - -
• -Eosinophile Pneumonie Sehr selten - -
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominale Schmerzen Häufig - Häufig
• -Verstopfung Häufig Selten Häufig
• -Durchfall Häufig - Häufig
• -Dyspepsie Häufig - Häufig
• -Übelkeit Häufig Selten Häufig
• -Erbrechen Häufig Gelegentlich Gelegentlich
• -Mundtrockenheit Gelegentlich Selten Gelegentlich
• -veränderte Stuhlgewohnheiten - - Häufig
• -Gingiva-Hyperplasie - - Sehr selten
• -Pankreatitis Sehr selten Sehr selten Sehr selten
• -Gastritis - - Sehr selten
• -Affektionen der Leber- und Gallenblase Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten Unbekannt Sehr selten
• -Ikterus - - Sehr selten
• -Abnormale Leberfunktion - Sehr selten -
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Quincke-Ödem - - Sehr selten
• -Pruritus Häufig - Gelegentlich
• -Hautausschlag Häufig - Gelegentlich
• -Makulopapulöse Eruption - Häufig -
• -Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich Sehr selten Gelegentlich
• -Angioödem (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich Sehr selten Sehr selten
• -Alopezie - - Gelegentlich
• -Purpura - Gelegentlich Gelegentlich
• -Hautverfärbungen - - Gelegentlich
• -Vermehrtes Schwitzen Gelegentlich - Gelegentlich
• -Exanthem - - Gelegentlich
• -Erythema multiforme Sehr selten - Sehr selten
• -Stevens-Johnson-Syndrom - Sehr selten Sehr selten
• -Exfoliative Dermatitis - - Sehr selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse - Sehr selten Nicht bekannt
• -Photosensibilit��tsreaktion Gelegentlich* Unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gelegentlich
• -Pemphigoid Gelegentlich* - -
• -Verschlimmerung der Psoriasis Selten - -
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen Häufig Unbekannt* Häufig
• -Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen) - - Häufig
• -Arthralgie Gelegentlich* - Gelegentlich
• -Muskelschwäche - Unbekannt* -
• -Myalgie Gelegentlich* Unbekannt* Gelegentlich
• -Rhabdomyolyse - Unbekannt* -
• -Rückenschmerzen - - Gelegentlich
• -Möglichkeit der Verschlechterung eines vorbestehenden Lupus erythematodes dissiminatus - Unbekannt -
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Miktionsstörungen, - - Gelegentlich
• -Nykturie - - Gelegentlich
• -Pollakisurie - - Gelegentlich
• -Anurie/Oligurie Selten - -
• -Akute Niereninsuffizienz Selten - -
• -Nierenfunktionsstörungen Gelegentlich Sehr selten -
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion Gelegentlich - Gelegentlich
• -Gyn��komastie - - Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Häufig - Häufig
• -Müdigkeit - Selten Häufig
• -Ödem - - Sehr häufig
• -Thoraxschmerzen Gelegentlich* - Gelegentlich
• -Schmerzen - - Gelegentlich
• -Unwohlsein Gelegentlich* - Gelegentlich
• -peripheres Ödem Gelegentlich* - -
• -Fieber Gelegentlich* - -
• -Untersuchungen Gewichtszunahme - - Gelegentlich
• -Gewichtsabnahme - - Gelegentlich
• -Bilirubin im Blut erhöht Selten* - -
• -Leberenzymwerte erhöht Selten Unbekannt Sehr selten
• -Kreatinin im Blut erhöht Gelegentlich* - -
• -QT-Intervall im EKG verlängert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») - Unbekannt -
• -Blutharnstoff erhöht Gelegentlich - -
• -Blutzucker erhöht - Unbekannt -
• -Harnsäure im Blut erhöht - Unbekannt -
• -Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Sehr selten - -
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz Gelegentlich* - -
• +Grossesse, allaitement
• +La présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent adopter une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Grossesse
• +Périndopril: premier trimestre
• +Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure.
• +Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Périndopril: deuxième et troisième trimestre
• +La prise d'un IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fœtus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères, on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fœtus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés pour s'assurer d'une élimination urinaire suffisante et pour contrôler l'hyperkaliémie et la tension artérielle. Si nécessaire on prendra les mesures médicales adaptées comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour éliminer l'IEC de la circulation sanguine.
• +Les études animales rapportent une élévation de la foetotoxicité et toxicité péri-/postnatale chez les rongeurs et les lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Indapamide
• +En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une isch��mie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.
• +Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.
• +Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène mais une faible reprotoxicité à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Amlodipine
• +Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
• +Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Périndopril
• +Il n'y a pas d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement. Dans les études chez l'animal (rats), il a été démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (vor rubrique «Données précliniques»).
• +Indapamide
• +L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• +·d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
• +·des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
• +·de leur appartenance aux sulfamides avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée avec un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
• +Fertilit��
• +Périndopril
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le périndopril n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilit�� (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Indapamide
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, l'indapamide n'a pas montré d'effet sur les performances reproductrices ou la fertilit�� (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Amlodipine
• +Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été décrites chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes pour déterminer l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilit�� des mâles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets de Perindopril-Amlodipin-Indapamid sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.
• +Le périndopril et l'indapamide n'ont aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.
• +L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.
• +Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée. Des précautions sont recommandées, en particulier au début du traitement.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril, l'indapamide et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: étourdissement, céphalée, paresthésie, vertige, somnolence, troubles de la vision, diplopie, acouphène, palpitations, bouffée vasomotrice, hypotension (et effets liés à l'hypotension), toux, dyspnée, troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgeusie, nausées, dyspepsie, vomissements), modification du transit intestinal, prurit, rash, éruption maculo-papuleuse, spasme musculaire, gonflement des chevilles, asthénie, œdème et fatigue.
• +Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec le périndopril, l'indapamide ou l'amlodipine et sont classés en fonction de leur fréquence:
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence
• +Périndopril Indapamide Amlodipine
• +Infections et infestations Rhinite Rare - Occasionnel
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Agranulocytose (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare Très rare -
• +Anémie aplasique - Très rare -
• +Pancytopénie Très rare - -
• +Leucopénie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare Très rare Très rare
• +Neutropénie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare - -
• +Anémie hémolytique Très rare Très rare -
• +Thrombocytopénie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare Très rare Très rare
• +Eosinophilie Occasionnel* - -
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité - Occasionnel Très rare
• +Affections endocriniennes Syndrome de sécrétion inappropriée en hormone anti-diurétique (SIADH) Très rare
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperkali��mie réversible à l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel* - -
• +Hyperglycémie - - Très rare
• +Hypercalcémie - Très rare -
• +Hypoglycémie (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions») Occasionnel* - -
• +Déplétion potassique avec hypokali��mie, particulièrement grave chez certaines populations à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Fréquence indéterminée -
• +Hyponatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel* Fréquence indéterminée -
• +Affections psychiatriques Insomnie - - Occasionnel
• +Troubles de l'humeur (dont anxiété) Occasionnel - Occasionnel
• +Dépression - - Occasionnel
• +Troubles du sommeil Occasionnel - -
• +Affections du système nerveux Etourdissement Fréquent - Fréquent
• +Céphalée Fréquent Rare Fréquent
• +Paresthésie Fréquent Rare Occasionnel
• +Hypertonie - - Très rare
• +Neuropathie périphérique - - Très rare
• +Hypoesthésie - - Occasionnel
• +Etat confusionnel Très rare - Rare
• +Dysgueusie Fréquent - Occasionnel
• +Tremblements - - Occasionnel
• +Syncope Occasionnel* Fréquence indéterminée Occasionnel
• +Somnolence Occasionnel* - Fréquent
• +Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare - -
• +En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques «Contre- indications» et «Mises en garde et précautions») - Fréquence indéterminée -
• +Troubles extrapyramidaux (syndrome extrapyramidal) - - Fréquence indéterminée
• +Affections oculaires Troubles de la vision Fréquent - Fréquent
• +Glaucome aigu à angle-fermé - Fréquence indéterminée* -
• +Effusion choroïdienne - Fréquence indéterminée* -
• +Diplopie - - Fréquent
• +Myopie - Fréquence indéterminée -
• +Vision floue - Fréquence indéterminée -
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphène Fréquent - Occasionnel
• +Vertiges Fréquent Rare -
• +Affections cardiaques Angor Très rare - -
• +Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) Très rare Très rare Occasionnel
• +Angine de poitrine (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare - -
• +Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare - Très rare
• +Palpitations Occasionnel* - Fréquent
• +Torsades de pointes (potentiellement fatales) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions») - Fréquence indéterminée -
• +Tachycardie Occasionnel* - -
• +Affections vasculaires Bouffée vasomotrice - - Fréquent
• +Hypotension (et effets liés à l'hypotension) Fréquent Très rare Occasionnel
• +Vascularite Occasionnel * - Très rare
• +Syndrome de Raynaud Inconnu - -
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Fréquent - Occasionnel
• +Dyspnée Fréquent - Fréquent
• +Bronchospasme Occasionnel - -
• +Pneumonie éosinophile Très rare - -
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales Fréquent - Fréquent
• +Constipation Fréquent Rare Fréquent
• +Diarrhée Fréquent - Fréquent
• +Dyspepsie Fréquent - Fréquent
• +Nausées Fréquent Rare Fréquent
• +Vomissements Fréquent Occasionnel Occasionnel
• +Bouche sèche Occasionnel Rare Occasionnel
• +Modification du transit intestinal - - Fréquent
• +Hyperplasie gingivale - - Très rare
• +Pancréatite Très rare Très rare Très rare
• +Gastrite - - Très rare
• +Affections hépatobiliaires Hépatite (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare Fréquence indéterminée Très rare
• +Ictère - - Très rare
• +Fonction hépatique anormale - Très rare -
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Œdème de Quincke - - Très rare
• +Prurit Fréquent - Occasionnel
• +Rash Fréquent - Occasionnel
• +Eruption maculo-papuleuse - Fréquent -
• +Urticaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel Très rare Occasionnel
• +Angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel Très rare Très rare
• +Alopécie - - Occasionnel
• +Purpura - Occasionnel Occasionnel
• +Décoloration de la peau - - Occasionnel
• +Hyperhydrose Occasionnel - Occasionnel
• +Exanthème - - Occasionnel
• +Erythème multiforme Très rare - Très rare
• +Syndrome de Stevens-Johnson - Très rare Très rare
• +Dermatite exfoliative - - Très rare
• +Nécrolyse épidermique toxique - Très rare Inconnu
• +Réactions de photosensibilit�� Occasionnel* Fréquence indéterminée (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Occasionnel
• +Pemphigoïde Occasionnel* - -
• +Aggravation du psoriasis Rare - -
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Spasme musculaire Fréquent Fréquence indéterminée* Fréquent
• +Gonflement des articulations (Gonflement des chevilles) - - Fréquent
• +Arthralgie Occasionnel* - Occasionnel
• +Faiblesse musculaire - Fréquence indéterminée* -
• +Myalgie Occasionnel* Fréquence indéterminée* Occasionnel
• +Rhabdomyolyse - Fréquence indéterminée* -
• +Douleurs dorsales - - Occasionnel
• +Possibilité d'une aggravation d'un lupus érythémateux disséminé préexistant - Fréquence indéterminée -
• +Affections du rein et des voies urinaires Troubles de la miction - - Occasionnel
• +Nycturie - - Occasionnel
• +Pollakiurie - - Occasionnel
• +Défaillance rénale aigüe Très rare - -
• +Troubles de la fonction rénale Occasionnel Très rare -
• +Affections des organes de reproduction et des seins Dysfonction érectile Occasionnel - Occasionnel
• +Gyn��comastie - - Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fréquent - Fréquent
• +Fatigue - Rare Fréquent
• +Œdème - - Très fréquent
• +Douleur thoracique Occasionnel* - Occasionnel
• +Douleur - - Occasionnel
• +Malaise Occasionnel* - Occasionnel
• +Œdème périphérique Occasionnel* - -
• +Pyrexie Occasionnel* - -
• +Investigations Prise de poids - - Occasionnel
• +Perte de poids - - Occasionnel
• +Elévation de la bilirubine sérique Rare* - -
• +Elévation des enzymes hépatiques Rare Fréquence indéterminée Très rare
• +Augmentation de la créatininémie Occasionnel* - -
• +Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions») - Fréquence indéterminée -
• +Augmentation de l'urémie Occasionnel - -
• +Elévation de la glycémie - Fréquence indéterminée -
• +Elévation de l'uricémie - Fréquence indéterminée -
• +Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions») Très rare - -
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Chute Occasionnel* - -
• -* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -In Phase-II- und Phase-III-Studien, in denen Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen wurden, zeigte die Analyse der Kaliämie eine dosisabhängige Wirkung von Indapamid:
• -·Indapamid 1,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 10 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,23 mmol/l.
• -·Indapamid 2,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 25 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 10 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,41 mmol/l.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Bei einer Überdosierung der Kombination Perindopril/Indapamid ist die wahrscheinlichste unerwünschte Wirkung eine Hypotonie, die manchmal verbunden sein kann mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen und Oligurie bis hin zu Anurie (hypovol��misch bedingt). Störungen des Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokali��mie) können auftreten.
• -Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.
• -Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflextachykardie führen kann. Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonie, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen kann, berichtet.
• -Selten wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem nach einer Überdosierung mit Amlodipin berichtet, das verzögert (24-48 Stunden nach Einnahme) auftreten kann und eine Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.
• -Behandlung
• -Die ersten Massnahmen umfassen eine rasche Entfernung des/der eingenommenen Produkte/s durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle und danach die Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts in einem dafür spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
• -Eine starke Hypotonie kann behandelt werden, indem der Patient in Rückenlage gebracht und der Kopf tiefer gelagert wird. Wenn notwendig, soll eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder eine andere Methode zur volämischen Expansion angewendet werden.
• -Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine durch eine Amlodipinüberdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz- und kreislaufstützende Massnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktion, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des Blutvolumens und der Urinausscheidung.
• -Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor verwendet werden, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Kalziumglukonat kann bei der Aufhebung der Effekte der Kalziumkanalblockade von Nutzen sein.
• -In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden verringerte die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin.
• -Da Amlodipin sehr stark an Proteine gebunden wird, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht erfolgversprechend.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Fréquence calculée à partir d'essais cliniques pour les effets indésirables spontanément rapportés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Signes et symptômes
• +Pour l'association périndopril/indapamide, l'effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est une hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels et oligurie pouvant évoluer jusqu'à l'anurie (causée par une hypovol��mie). Des désordres électrolytiques (hyponatrémie, hypokali��mie) peuvent survenir.
• +Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.
• +Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant aller jusqu'à un choc fatal a été rapportée.
• +Traitement
• +Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
• +En cas d'hypotension marquée, celle-ci peut être traitée en plaçant le patient en décubitus dorsal, tête basse. Si nécessaire, administrer une perfusion intraveineuse de soluté isotonique de chlorure de sodium, ou utiliser toute autre méthode d'expansion volémique.
• +Le périndoprilate, la forme active du périndopril, peut être dialysé (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage d'amlodipine, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse.
• +Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.
• +Un lavage gastrique peut être utile dans certains cas. Chez les volontaires sains, l'administration de charbon actif jusqu'à 2 heures après administration d'amlodipine 10 mg a réduit le taux d'absorption de l'amlodipine.
• +Il est peu probable qu'une dialyse soit efficace en raison de la forte liaison de l'amlodipine aux protéines.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril, Diuretika und Amlodipin.
• -Wirkungsmechanismus
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha ist eine Kombination aus drei Antihypertensiva mit sich ergänzenden Mechanismen zur Regulierung des arteriellen Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie. Perindopril-Arginin-Salz ist ein ACE-Hemmer, Indapamid ein Chlorosulfamoyl-Diuretikum und Amlodipin ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die pharmakologischen Eigenschaften von Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme. Ausserdem erzeugt die Kombination von Perindopril/Indapamid eine additive Synergie des antihypertensiven Effekts der beiden Komponenten.
• -Perindopril
• -Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
• -Daraus resultiert:
• -·eine Verminderung der Aldosteronsekretion
• -·eine Steigerung der Plasma-Reninaktivit��t, da das Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt
• -·ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und Nierengefässe, ohne dass bei chronischer Behandlung eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie auftritt.
• -Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf.
• -Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
• -Perindopril reduziert die Herzarbeit:
• -·durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus: Verringerung der Vorlast
• -·durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast
• -Studien, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, haben Folgendes gezeigt:
• -·einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
• -·eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
• -·eine Steigerung des Herzauswurfvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
• -·eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel
• -Auch die Belastungstests zeigten Verbesserungen.
• -Indapamid
• -Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit der Gruppe der Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden im Urin und in geringerem Umfang die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer verstärkten Diurese und einer antihypertensiven Wirkung führt.
• -Amlodipin
• -Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumantagonist).
• -Pharmakodynamik
• -Perindopril
• -Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
• -Die antihypertensive Wirkung erreicht 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme ihr Maximum und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.
• -Die Restblockierung des AC-Enzyms nach 24 Stunden ist hoch: Sie liegt ungefähr bei 80%.
• -Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb 1 Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
• -Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt.
• -Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualit��t der grossen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen des arteriellen Systems und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.
• -Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.
• -Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert ausserdem das bei alleiniger Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokali��mierisiko.
• -Indapamid
• -Indapamid als Monotherapie hat eine antihypertensive, während 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.
• -Die antihypertensive Wirkung ist proportional zur Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefässwiderstands.
• -Es reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
• -Wenn bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika eine gewisse Dosis überschritten wird, erreicht die antihypertensive Wirkung ein Plateau, wobei die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung erfolglos ist, darf die Dosis nicht erhöht werden.
• -Ausserdem wurde bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid:
• -·keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel hat: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
• -·keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel hat, selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.
• -Amlodipin
• -Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris lindert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Amlodipin reduziert die totale Isch��miebelastung durch folgende zwei Wirkungen:
• -·Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Sofern die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
• -·Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der wichtigsten koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in isch��mischen Bereichen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
• -Bei Hypertoniepatienten bewirkt die einmal tägliche Gabe im Liegen und im Stehen eine klinisch signifikante Senkung des arteriellen Blutdrucks, die 24 Stunden anhält. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einer akuten Hypotonie zu rechnen.
• -Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Perindopril/Indapamid
• -Bei hypertensiven Patienten übt die Kombination Perindopril/Indapamid unabhängig vom Alter im Liegen und im Stehen eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck aus. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung.
• -PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie bewertete mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid-Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril-Monotherapie.
• -In der PICXEL-Studie wurden Hypertoniepatienten mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex (LVMI) > 120 g/m2 bei Männern und > 100 g/m2 bei Frauen) für eine einjährige Behandlung in 2 Gruppen randomisiert: 2 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 2,5 mg Perindopril-Arginin)/0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril, einmal täglich. Die Dosis konnte in Abhängigkeit der Blutdruckkontrolle erhöht werden bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril-Arginin) und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg (entsprechend 2,5 mg Perindopril-Arginin)/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20% mit Enalapril 10 mg).
• -Innerhalb der randomisierten Gesamtpopulation kam es am Ende der Behandlung zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m2) gegenüber der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der LVMI-Änderung betrug -8,3 g/m2(95%-KI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).
• -Eine grössere Wirkung auf den LVMI wurde mit der Dosierung 8 mg Perindopril Tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril-Arginin)/2,5 mg Indapamid erzielt.
• -Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks betrug der geschätzte Mittelwert der Differenz zwischen den 2 Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2,3 mmHg (95%-KI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zu Gunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.
• -Pharmakokinetik
• +Classe pharmacothérapeutique: périndopril, diurétiques et amlodipine
• +Mécanisme d'action
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha associe trois antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients hypertendus. Le périndopril sel d'arginine est un IEC, l'indapamide est un diurétique chlorosulphamoylé et l'amlodipine est un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines. Les propriétés pharmacologiques de Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha sont dérivées de celles de chacun de ces composants pris séparément. De plus, l'association périndopril/indapamide produit une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.
• +Périndopril
• +Le périndopril est un IEC qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice; de plus, l'enzyme stimule la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénallien et stimule la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatrice, en heptapeptides inactifs.
• +Il en résulte:
• +·une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
• +·une augmentation de l'activit�� rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
• +·une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
• +L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
• +Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.
• +Le périndopril réduit le travail du cœur:
• +·par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,
• +·par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
• +Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:
• +·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
• +·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
• +·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
• +·une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
• +Les épreuves d'effort sont également améliorées.
• +Indapamide
• +L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L'indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, dans une moindre mesure, l'excrétion du potassium et du magnésium, augmentant la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscle lisses vasculaires.
• +Pharmacodynamique
• +Périndopril
• +Périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
• +L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
• +Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
• +Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
• +L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
• +Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualit��s élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• +En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.
• +L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokali��mie induite par le diurétique seul.
• +Indapamide
• +Indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.
• +Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires.
• +Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• +Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
• +En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide:
• +·respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
• +·respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
• +Amlodipine
• +Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge isch��mique totale par les deux actions suivantes:
• +·l'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène;
• +·le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et isch��miques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou autres types d'angor).
• +Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle, à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlodipine.
• +L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements de lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.
• +Efficacité clinique
• +Périndopril/indapamide
• +Chez l'hypertendu, quel que soit leur âge, l'association périndopril/indapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur la pression artérielle systolique et diastolique, en positions couchée et debout. Lors des essais cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d'indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.
• +PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril, a évalué par échocardiographie les effets de l'association périndopril/indapamide en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
• +Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).
• +A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, -5,0), p < 0,0001).
• +Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint à la dose de périndopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg.
• +Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC95% (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.
• +Pharmacocinétique
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril, Amlodipin und Indapamid verändert deren pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur separaten Verabreichung nicht.
• +La co-administration de périndopril, d'amlodipine et d'indapamide ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
• -Perindopril
• -Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
• -Indapamid
• -Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.
• -Die Spitzenplasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Produktes erreicht.
• -Amlodipin
• -Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80 % geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Périndopril
• +Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
• +Indapamide
• +L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
• +Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
• +Amlodipine
• +Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.
• -Perindopril
• -Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-konvertierende Enzyme, liegt bei 20 %, sie ist aber konzentrationsabhängig.
• -Indapamid
• -Die Verteilung erfolgt über den ganzen Organismus; ausgehend von der Plasmakonzentration ergibt sich ein geschätztes apparentes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %. Ausserdem fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (an die intraerythrozytäre Carboanhydrase).
• -Amlodipin
• -Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
• -Metabolismus
• -Perindopril
• -Perindopril ist eine Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27 %. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
• -Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril-Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
• -Amlodipin
• -Amlodipin wird in der Leber intensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (Isoenzym Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (Hauptweg)).
• -Elimination
• -Perindopril
• -Perindopril wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
• -Indapamid
• -Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70 % der Dosis) und über die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten.
• -Amlodipin
• -10 % der Muttersubstanz und 60 % der Metaboliten werden im Harn ausgeschieden. Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit variiert zwischen 35 und 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach einer Anwendungsdauer von 7 bis 8 Tagen erreicht.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Perindopril
• -Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Indapamid
• -Geschlecht: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Perindopril
• -Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
• -Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
• -Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Indapamid
• -Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor.
• -Amlodipin
• -Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60 % erhöhten AUC führt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Perindopril
• -Bei moderater oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Indapamid 10 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril-Amlodipin-Indapamid 10 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Indapamid
• -Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Wert von Indapamid.
• -Amlodipin
• -Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
• -Ältere Patienten
• -Indapamid
• -Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten ist der Indapamidspiegel ca. 2,5-mal höher, wobei dieser Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist vergleichbar mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) bei einer Dosis von 1,25 mg Indapamid.
• -Amlodipin
• -Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance reduziert, was im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
• -Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine pr��klinischen Studien mit der Fixkombination Perindopril-Amlodipin-Indapamid durchgeführt.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Perindopril/Amlodipin
• -Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.
• -Indapamid
• -Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
• -Perindopril / Indapamid
• -Die Toxizität der Perindopril/Indapamid-Kombination ist etwas höher als die der Einzelkomponenten. Bei Ratten scheinen die Nierenmanifestationen nicht potenziert zu werden. Jedoch ruft diese Kombination bei Hunden gastroenterale Toxizität und bei Ratten verstärkte maternotoxische Wirkungen hervor (im Vergleich zu Perindopril). Allerdings treten diese Wirkungen erst bei Dosierungen auf, die weit über den therapeutisch verwendeten Dosen liegen.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Perindopril/Amlodipin
• -Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Perindopril
• -In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
• -Indapamid
• -In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis> 300 beobachtet.
• -Amlodipin
• -Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg//kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die empfohlene klinische Maximaldosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
• -* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten
• -Mutagenität
• -Perindopril
• -In In vitro- und In vivo-Studien wurden keine mutagenen Effekte beobachtet.
• -Indapamid
• -Tests mit Indapamid auf mutagene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
• -Amlodipin
• -Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
• -Karzinogenität
• -Perindopril
• -In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.
• -Indapamid
• -Tests mit Indapamid auf karzinogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
• -Reproduktionstoxizität
• -Perindopril
• -Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilit��t war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• -Indapamid
• -Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilit��t, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.
• -Amlodipin
• -Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C und in der Originalverpackung lagern um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Périndopril
• +Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
• +Indapamide
• +Elle s'opère dans la totalité de l'organisme; le volume de distribution apparent estimé à partir des concentrations plasmatiques étant de 1,6 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 79%. De plus, une fraction majoritaire se fixe au niveau des hématies (à l'anhydrase carbonique intra-érythrocytaire).
• +Amlodipine
• +Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Périndopril
• +Périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• +La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• +Amlodipine
• +L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie (isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale)), en métabolites inactifs.
• +Élimination
• +Périndopril
• +Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
• +Indapamide
• +La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
• +Amlodipine
• +10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites étant excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures et compatible avec une administration en une prise unique journalière. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Périndopril
• +Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe
• +Indapamide
• +La clairance totale de l'indapamide est significativement plus élevée chez l'homme que chez la femme (environ 22%).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Périndopril
• +L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
• +La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
• +Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Indapamide
• +En ce qui concerne la cinétique de l'indapamide chez l'insuffisant hépatique, il n'y a pas de données disponibles.
• +Amlodipine
• +Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée entrainant une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Périndopril
• +En cas d'insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement avec Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2.5 mg et Perindopril-Amlodipin-Indapamid 10 mg/10 mg/2.5 mg est contreindiqué (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Indapamide
• +En cas d'insuffisance rénale, le Cmax de l'indapamide est doublé.
• +Amlodipine
• +Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale. Amlodipine n'est pas dialysable.
• +Patients âgés
• +Indapamide
• +La clairance totale de l'indapamide est chez le sujet âgé significativement diminué (environ 40%) même si la clairance de la créatinine reste dans les limites normales. Les patients de plus de 75 ans ont un taux d'indapamide environ 2,5 fois plus élevé et ce taux est atteint avec une dose de 0,625 mg d'indapamide. Ce taux est comparable (ASC et Cmax) à celui des patients plus jeunes (ou sujets sains) avec 1,25 mg d'indapamide.
• +Amlodipine
• +Les pics plasmatiques d'amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'ASC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
• +L'augmentation de l'ASC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
• +Données précliniques
• +Aucune étude pr��clinique n'a été réalisée avec l'association à dose fixe Perindopril-Amlodipin-Indapamid.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Périndopril/Amlodipine
• +Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat.
• +Indapamide
• +Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques d'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
• +Périndopril/indapamide
• +L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à périndopril). Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Périndopril/Amlodipine
• +Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie» et «Mises en garde et précautions»).
• +Périndopril
• +Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• +Indapamide
• +Dans des études avec administrations réitérées par oral de l'indapamide à des rats et des chiens, la toxicité s'est portée sur les reins et les glandes surrénales, avec une marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique >300.
• +Amlodipine
• +Des rats et souris traités avec l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de carcinogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour le rat deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximum tolérée pour la souris mais non pour le rat.
• +*Sur la base d'un patient de 50kg.
• +Mutagénicité
• +Périndopril
• +Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
• +Indapamide
• +Les tests de mutagénicité de l'indapamide sont négatifs.
• +Amlodipine
• +Les études sur la mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
• +Carcinogénicité
• +Périndopril
• +Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
• +Indapamide
• +Les tests de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Périndopril
• +Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilit�� n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Indapamide
• +La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilit��, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du foetus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
• +Amlodipine
• +Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, on a observé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
• +Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, 5mg/5mg/1.25mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, 5mg/10mg/1.25mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, 10mg/5mg/2.5mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]
• -Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha, 10mg/10mg/2.5mg: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 5 mg/5 mg/1.25 mg: boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 5 mg/10 mg/1.25 mg: boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/5 mg/2.5 mg: boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Perindopril-Amlodipin-Indapamid-Mepha 10 mg/10 mg/2.5 mg: boîtes de 30 et 90 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2022.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2022.
• +Numéro de version interne: 1.3