• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Estradiol (als Estradiolhemihydrat), Progesteron.
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt:
• -Mittelkettige Mono-/Diglyceride, Macrogolglycerollaurate.
• -Kapselhülle:
• -Gelatine, hydrolysierte Gelatine, Glycerol (E422), Allurarot AC (E129), Titandioxid (E171), mittelkettige Triglyceride, Phosphatidylcholin.
• -Drucktinte (Opacode® White WB):
• -Propylenglycol (E1520), Titandioxid (E171), Polyvinylacetatphthalat, Macrogol (E1521).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté), progestérone.
• +Excipients
• +Contenu de la capsule:
• +Mono-/diglycérides à chaîne moyenne, macrogolglycérides lauriques.
• +Enveloppe de la capsule:
• +Gélatine, gélatine hydrolysée, glycérol (E422), rouge allura AC (E129), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaîne moyenne, phosphatidylcholine.
• +Encre d'impression (Opacode® White WB):
• +Propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), acétate phtalate de polyvinyle, macrogol (E1521).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kontinuierliche kombinierte Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) zur Behandlung postmenopausaler vasomotorischer Symptome bei nicht-hysterektomierten Frauen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Weichkapsel ist täglich ohne Einnahmepause einzunehmen.
• -Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte stets die niedrigstwirksame Dosis angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beginn der Einnahme
• -Bei Patientinnen mit Amenorrhoe oder nach chirurgischer Menopause, die bisher keine HRT angewendet haben, sowie bei Frauen, welche zuvor ein anderes kontinuierliches HRT-Präparat angewendet haben, kann mit der Anwendung von Bijuva zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.
• -Bei Patientinnen, die von einem kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen Präparat wechseln, sollte der 28-tägige Zyklus beendet und unmittelbar danach mit der Einnahme von Bijuva begonnen werden.
• -Vergessene Einnahme
• -Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Sind jedoch bereits mehr als 12 Stunden verstrichen, soll auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und mit der nächsten vorgesehenen Dosis zum üblichen Einnahmezeitpunkt fortgefahren werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• -Art der Anwendung
• -Zur oralen Anwendung.
• -Bijuva sollte jeden Tag immer um die gleiche Uhrzeit zusammen mit einer möglichst fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Bijuva besitzt bei Kindern keine Indikation.
• -Ältere Patientinnen
• -Die Erfahrungen mit der Behandlung von Frauen über 65 Jahren sind begrenzt.
• -Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bijuva wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht. Bei schweren Lebererkrankungen sind Sexualsteroide kontraindiziert.
• -Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bijuva wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht spezifisch untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Kontraindikationen
• -·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf ein Mammakarzinom;
• -·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom);
• -·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• -·nicht abgeklärte Genitalblutung;
• -·bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumoren;
• -·akute oder chronische Lebererkrankung oder Lebererkrankung mit erhöhten Transaminasen;
• -·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall);
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·Porphyrie;
• -·bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Bijuva.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ärztliche Untersuchungen
• -Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens einmal jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Eine HRT zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte nur dann eingeleitet werden, wenn die Symptome die Lebensqualität beeinträchtigen. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
• -Falls während der Behandlung mit Bijuva eine der oben genannten Kontraindikation auftritt sowie bei Eintreten der folgenden Situationen muss die Therapie sofort abgebrochen werden:
• -·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• -·plötzliche Hörstörungen
• -·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• -·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·erkennbares Wachstum von Myomen
• -·schwere depressive Zustände
• -·Schwangerschaft
• -Umstände, die eine besondere Ãœberwachung erfordern
• -Wenn eine der folgenden Erkrankungen bzw. Situationen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlimmert hat, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Bijuva erneut auftreten oder sich verschlimmern können:
• -·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten ersten Grades
• -·benigne Brustveränderungen
• -·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
• -·Leiomyom oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• -·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Hypertonie
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Fettstoffwechselstörungen
• -·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
• -·Cholelithiasis
• -·Asthma
• -·Epilepsie
• -·Systemischer Lupus erythematodes
• -·schwere chronische Depression
• -·Chorea minor
• -·Otosklerose
• -Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• -Tumorerkrankungen
• -Brustkrebs
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• -Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• -Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
• -Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• -Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
• -Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
• -Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Östrogen allein verabreicht werden. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Ovarialkarzinom
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• -Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Lebertumore
• -In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Bijuva enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Ãœberlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Thromboembolische Erkrankungen
• -Koronare Herzkrankheit (KHK)
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) Iiegen nur Iimitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• -Ischämischer Schlaganfall
• -In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• -Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• -Venöse Thromboembolien (VTE)
• -Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolie (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.
• -Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen») eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit steigendem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
• -Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
• -Bei Frauen, die bereits unter einer Antikoagulation stehen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abzuwägen.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sind anzuweisen, sofort Kontakt mit einem Arzt bzw. einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot).
• -Demenz
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• -Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und der Entstehung einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdrucks wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• -Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Ãœberwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor Einleitung einer Behandlung mit Bijuva ausgeschlossen werden.
• -Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Bijuva) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• -Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
• -Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
• -Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Ãœber die Ãœbertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
• -Zur Anwendung von Bijuva zur Prophylaxe einer postmenopausalen Osteoporose liegen keine Daten vor.
• -Bijuva besitzt keine kontrazeptive Wirkung.
• -Interaktionen
• -Mit Bijuva wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
• -Enzyminduktoren
• -Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten. Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• -Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
• -Enzyminhibitoren
• -Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide, Cobicistat), können die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
• -Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Ãœber mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• -Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können Östrogene CYP450-Enzyme durch kompetitive Inhibition hemmen. Dies ist insbesondere bei Substraten mit engem therapeutischem Fenster zu beachten, wie z.B. Tacrolimus und Cyclosporin A (CYP450 3A4, 3A3), Fentanyl (CYP450 3A4) oder Theophyllin (CYP450 1A2). Klinisch kann dies zu erhöhten Plasmaspiegeln des betroffenen Wirkstoffes bis hin zu toxischen Konzentrationen führen. Im Falle einer solchen Komedikation sollten die Patientinnen daher sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisreduktion der CYP450-Substrate kann erforderlich sein. Dabei ist zu beachten, dass die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe wieder abfallen, wenn Bijuva abgesetzt wird, und die Dosis entsprechend angepasst werden muss, um eine adäquate Wirksamkeit zu gewährleisten.
• -Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (einschliesslich HRT-Präparaten) zusammen mit dem Antiepileptikum Lamotrigin eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• -Nach Absetzen des Hormonpräparates steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Bijuva enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bijuva besitzt während der Schwangerschaft keine Indikation. Falls während der Behandlung mit Bijuva eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Estradiol/Progesteron bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf fetale Risiken. Die Ergebnisse der meisten bislang durchgeführten epidemiologischen Studien, die im Hinblick auf eine unbeabsichtigte Exposition des Fetus gegenüber Kombinationen von Östrogenen und Gestagenen relevant sind, lassen jedoch nicht auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung schliessen.
• -Stillzeit
• -Während der Stillzeit besteht keine Indikation.
• -Fertilität
• -Bijuva besitzt bei Frauen im gebärfähigen Alter keine Indikation.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Für Östrogen-Gestagen-Kombinationen ist jedoch kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bekannt. Zu beachten ist allerdings, dass unter Anwendung von Bijuva über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, welche die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen einschränken könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Die Sicherheit einer fixen Kombination aus Estradiol und Progesteron wurde in einer 1-jährigen Phase-III-Studie untersucht, in der 1684 postmenopausale Frauen gegenüber einer solchen Kombination exponiert waren.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Bijuva waren Druckempfindlichkeit der Brüste (10,4 %), vaginale Blutungen (3,4 %), Fluor vaginalis (3,4 %) und Kopfschmerzen (3,4 %).
• -Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen gemäss Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wie sie unter Anwendung von Bijuva 1 mg/100 mg beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Leiomyom des Uterus, benigne Neoplasien der Brust, Uteruspolypen, Mammakarzinom, Adnex-Zysten.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Vaginalinfektion, vulvovaginale Mykosen (einschliesslich Candidiasis).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Hyperlipidämie, Gewichtsabnahme, Hyperphagie, Hyperurikämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression / depressive Verstimmungen, Ängstlichkeit, Schlafstörungen.
• -Gelegentlich: Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, gesteigerte Libido, abnorme Träume, Unruhe.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörungen, Parästhesien, Migräne, Parosmie, Dysgeusie.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypertonie, oberflächliche Thrombophlebitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, aufgetriebenes Abdomen, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Druckempfindlichkeit des Abdomens, andere Abdominalbeschwerden, akute Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests, Transaminasenerhöhung, AP-Erhöhung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Akne, Alopezie.
• -Gelegentlich: trockene Haut, Ausschlag, Hirsutismus, Hyperhidrosis, Pruritus, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Schmerzen in einer Extremität, Muskelspasmen, Arthralgien, andere Schmerzen im Bewegungsapparat.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr häufig: Druckempfindlichkeit der Brüste (10 %).
• -Häufig: Unterleibsschmerzen/-krämpfe, uterine / vaginale Blutungen, Fluor vaginalis, Schmerzen in den Brüsten.
• -Gelegentlich: Grössenzunahme der Brüste, Schmerzen im Bereich der Brustwarzen, fibrozystische Veränderungen der Brust, Kalzifizierungen in den Mammae, Absonderungen aus der Brustwarze, vulvovaginaler Pruritus, Zervixdysplasie, Endometriumhyperplasie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Nachtschweiss, periphere Ödeme, Schüttelfrost.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Estradiol und Progesteron sind Substanzen mit geringer Toxizität. Im Falle einer Ãœberdosierung können Symptome wie Müdigkeit/Schläfrigkeit, Schwindel, Abdominalschmerzen, Ãœbelkeit, Erbrechen, Druckempfindlichkeit der Brüste und Entzugsblutungen auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Behandlung erforderlich wird. Dies gilt auch für Ãœberdosierungen bei Kindern.
• -Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu destiné au traitement des symptômes vasomoteurs post-ménopausiques chez les femmes non hystérectomisées.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La capsule molle doit être prise quotidiennement, sans interruption.
• +Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, il convient de toujours utiliser la dose efficace la plus faible et de traiter pendant la plus courte durée possible (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Début de la prise
• +Les patientes présentant une aménorrhée ou ayant subi une ménopause chirurgicale qui n'ont jusqu'à présent pas utilisé de THS, ainsi que les femmes qui ont auparavant eu recours à une autre préparation de THS continu peuvent commencer à prendre Bijuva à tout moment.
• +Les patientes prenant une préparation séquentielle ou cyclique continue doivent terminer le cycle de 28 jours, puis commencer à prendre Bijuva immédiatement après.
• +Oubli de la prise
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être rattrapée dès que possible. Si plus de 12 heures se sont toutefois déjà écoulées, ne pas prendre la dose oubliée et poursuivre le traitement en prenant la dose suivante à l'heure habituelle prévue. L'oubli d'une dose peut augmenter la probabilité de survenue de métrorragies ou d'épisodes de spotting.
• +Mode d'administration
• +Destiné à un usage oral.
• +Bijuva doit être pris tous les jours, toujours à la même heure, avec un repas si possible riche en graisses.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Bijuva n'est pas indiqué chez les enfants.
• +Patientes âgées
• +L'expérience liée à l'utilisation de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Bijuva n'a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Les stéroïdes sexuels sont contre-indiqués en cas d'affections hépatiques sévères.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Bijuva n'a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• +Contre-indications
• +·Existence ou antécédent de cancer du sein, ou suspicion de cancer du sein;
• +·existence ou antécédent de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, ou suspicion de telles tumeurs (p.ex. cancer endométrial);
• +·hyperplasie endométriale non traitée;
• +·hémorragie génitale non expliquée;
• +·existence ou antécédent de tumeur hépatique bénigne ou maligne;
• +·affection hépatique aiguë ou chronique ou affection hépatique associée à des transaminases augmentées;
• +·existence ou antécédent de maladies thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
• +·existence ou antécédent récent de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);
• +·présence de facteurs de risque de survenue de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles, tels qu'une thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir « Mises en garde et précautions »);
• +·porphyrie;
• +·hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients de Bijuva.
• +Mises en garde et précautions
• +Examens médicaux
• +Tout THS doit être précédé d'un examen clinique général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris mammaire), devant être répétés au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en compte. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés à la situation de risque individuelle de la patiente. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué soigneusement et individuellement avant chaque traitement et pour chaque patiente. Un THS visant à traiter les symptômes post-ménopausiques ne doit être instauré que si ceux-ci affectent la qualité de vie. Il convient de toujours choisir la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée de traitement possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que les bénéfices l'emportent sur les risques pour chaque patiente.
• +Motifs d'arrêt immédiat du traitement
• +Le traitement doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées se manifeste pendant le traitement par Bijuva, ainsi que dans les situations suivantes:
• +·Symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel ou suspicion d'un tel événement, incluant:
• +·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle
• +·perte soudaine, partielle ou totale, de la vision
• +·troubles auditifs soudains
• +·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle;
• +·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique;
• +·croissance manifeste de myomes;
• +·états dépressifs sévères;
• +·grossesse.
• +Circonstances nécessitant une surveillance particulière
• +En présence de l'une des affections ou situations suivantes ou si l'une d'entre elles s'est manifestée précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Il convient de tenir compte du fait que ces troubles peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Bijuva:
• +·Facteurs de risque de tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein dans la parenté au premier degré;
• +·modifications bénignes du sein;
• +·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir plus bas);
• +·léiomyome ou endométriose;
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir plus bas);
• +·migraines ou céphalées (intenses);
• +·hypertension;
• +·diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
• +·troubles du métabolisme lipidique;
• +·affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique);
• +·lithiase biliaire;
• +·asthme;
• +·épilepsie;
• +·lupus érythémateux systémique;
• +·dépression chronique sévère;
• +·chorée mineure;
• +·otosclérose.
• +En cas d'aggravation ou en cas d'apparition pour la première fois des situations ou facteurs de risque énumérés ci-après, l'analyse individuelle du rapport bénéfice/risque doit être revue et le traitement arrêté si nécessaire.
• +Maladies tumorales
• +Cancer du sein
• +Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Le risque est notamment accru lors d'une utilisation durant plus de 5 ans. Dans le cadre d'une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95 %: 1,21-1,49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois déjà été observée même après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous traitement Å“stroprogestatif combiné que sous Å“strogènes en monothérapie.
• +Toutes les femmes devraient donc subir un examen annuel des seins réalisé par le médecin et procéder à un auto-examen mensuel avant de débuter le THS et pendant le traitement. Les utilisatrices doivent être informées des modifications des seins à signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque respectifs, une mammographie peut également être indiquée.
• +Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le délai nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque peut encore être accru pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, sous THS combiné par Å“strogènes conjugués (CEE, Conjugated Equine Estrogen) et par l'acétate de médroxyprogestérone (MPA, Medroxyprogesterone Acetate), une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous Å“strogènes/progestatif par rapport au groupe sous placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif (RR) était de 1,24 (IC à 95 %: 1,02-1,50). En revanche, le risque n'était pas augmenté avec les Å“strogènes en monothérapie (RR: 0,77 [IC à 95 %: 0,59-1,01]).
• +Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes n'avait jamais été traitée par un THS. 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après une période de suivi moyenne de respectivement 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui suivaient un THS à l'inclusion dans l'étude ont présenté un risque accru en termes de morbidité (1,66 [IC à 95 %: 1,58-1,75]) et éventuellement aussi, dans une moindre mesure, en termes de mortalité consécutive à un cancer du sein (1,22 [IC à 95 %: 1,00-1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais suivi un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement Å“stroprogestatif combiné (2,00 [1,88-2,12]). Avec les Å“strogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95 %: 1,21-1,40].
• +Les résultats étaient similaires pour différents Å“strogènes et progestatifs, pour différentes posologies et voies d'administration, ainsi que pour le traitement continu et séquentiel. Le risque augmentait avec la durée d'utilisation pour tous les types de THS.
• +Un THS, en particulier un traitement Å“stroprogestatif combiné, augmente la densité des images à la mammographie, ce qui peut dans certains cas compromettre la détection radiologique des cancers du sein.
• +Hyperplasie de l'endomètre et cancer endométrial
• +Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un carcinome chez les femmes non hystérectomisées est accru en cas d'administration d'Å“strogènes seuls pendant une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'Å“strogènes. Le risque le plus important semble être associé à une utilisation prolongée. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à un traitement Å“strogénique permet de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre, considérée comme un précurseur du cancer endométrial.
• +Cancer de l'ovaire
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent que le THS pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été constatée aussi bien avec les Å“strogènes en monothérapie qu'avec un THS combiné. Alors que la plupart des études n'ont montré une augmentation du risque qu'en cas d'utilisation à long terme (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte un total de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n'a pas révélé un tel lien avec la durée d'utilisation.
• +Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR: 1,41; IC à 95 %: 0,75-2,66).
• +Le cancer de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé un THS.
• +Tumeurs hépatiques
• +Dans de rares cas, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement encore des modifications malignes, ont été observées après l'utilisation de principes actifs hormonaux, tels que ceux également contenus dans Bijuva; ces modifications ont provoqué des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles dans des cas isolés. En cas de survenue de fortes douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de la taille du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, il convient d'inclure une tumeur hépatique dans les considérations de diagnostic différentiel et de mettre en place un traitement approprié.
• +Maladies thromboemboliques
• +Maladie coronarienne (MC)
• +Un THS ne doit pas être utilisé en prévention des maladies cardiovasculaires. Des études cliniques de grande envergure n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude WHI a montré un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR]: 1,24, [IC à 95 %: 1,00-1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas pour 10 000 années-personnes) chez plus de 8000 femmes âgées, ménopausées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen: 63 ans) ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral à base d'Å“strogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS, RR de 1,81 (IC à 95 %: 1,09-3,01). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR: 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR: 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR: 1,71). Dans le bras sous Å“strogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR: 0,91 [IC à 95 %: 0,75-1,12]).
• +Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, n'a montré aucune réduction du risque cardiovasculaire chez plus de 1300 femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans, écart-type (ET): 7 ans), ayant reçu un THS oral à base d'Å“strogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de respectivement 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84-1,17). Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95 %: 1,01-2,29]).
• +Chez les femmes présentant des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires, il convient d'envisager des traitements alternatifs.
• +Il n'existe que des données limitées en ce qui concerne l'instauration d'un THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que le risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes, ménopausées récemment, que dans la population (généralement plus âgée) évaluée dans le cadre des études susmentionnées.
• +Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10 739 femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des Å“strogènes conjugués équins en monothérapie (0,625 mg/jour), soit un placebo. La durée moyenne de suivi était de 6,8 ans. Un risque accru d'accidents vasculaires cérébraux a été constaté sous THS (risque relatif de 1,39 [IC à 95 %: 1,10-1,77]). Cette augmentation du risque est apparue après la première année de traitement et a persisté pendant la durée ultérieure du traitement.
• +Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, étant donné que le risque de base d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes sous THS.
• +Thromboembolies veineuses (TEV)
• +Un THS est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse (p ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont révélé un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement.
• +L'étude WHI a notamment montré une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par THS était de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 contre 7), le risque relatif étant de 2,13 (IC à 95 %: 1,39-3,25).
• +Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez les anciennes utilisatrices. Le risque semble être plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
• +Le risque de thromboembolie veineuse avait également tendance à augmenter dans le bras recevant les Å“strogènes en monothérapie de l'étude WHI. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95 %: 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95 %: 0,70-2,55]. Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 8 pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, on a constaté 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge des 60-69 ans.
• +Il convient de surveiller attentivement les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, outre une thrombophilie connue (voir «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux correspondants, le tabagisme, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), les affections malignes et le lupus érythémateux systémique. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. Les données disponibles au sujet du rôle éventuel des veines variqueuses dans la TEV ne sont pas claires.
• +Des antécédents d'avortements spontanés répétés doivent être élucidés afin d'exclure toute prédisposition à la thrombophilie. Le THS est contre-indiqué chez les femmes présentant ce diagnostic.
• +Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un seul facteur de risque à un grade de sévérité élevé, il convient de tenir compte du fait que l'augmentation du risque peut être supérieure à la somme des risques individuels, ce qui peut aboutir à une contre-indication au THS dans certaines circonstances.
• +Chez les femmes qui sont déjà sous anticoagulation, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec une attention particulière.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous substitution hormonale, il faut accorder la plus grande attention aux mesures prophylactiques afin de prévenir toute thromboembolie veineuse consécutive à une intervention chirurgicale. Une interruption temporaire du THS doit être envisagée en fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation. En cas d'intervention élective, l'interruption du traitement devrait avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patiente est complètement mobile.
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion de TEV, la préparation doit être immédiatement arrêtée. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement un médecin si elles constatent des éventuels symptômes de TEV (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, difficultés respiratoires).
• +Démence
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo et subordonnée à la WHI, environ 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par des Å“strogènes conjugués équins oraux et de l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
• +Par ailleurs, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par des Å“strogènes conjugués équins oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement par Å“strogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone, ni les Å“strogènes en monothérapie n'ont montré d'effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même plus élevé pour le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95 %: 1,21-3,48]). En chiffres absolus, cela représente chaque année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
• +Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, le médecin doit en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
• +Autres mesures de précaution
• +Les Å“strogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; par conséquent, les patientes atteintes de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Un lien manifeste entre l'utilisation d'un THS et le développement d'une hypertension artérielle clinique n'a pas été documenté jusqu'à présent. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, bien qu'une augmentation cliniquement significative soit rare. Si la pression artérielle est durablement élevée pendant le THS, il convient d'envisager un arrêt du traitement.
• +Des études cliniques ont démontré l'influence d'un THS sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique. Toutefois, la glycémie des femmes diabétiques sous THS doit être surveillée de près.
• +Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, associée à un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas sous THS.
• +Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie telle que le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées attentivement et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. En cas de détérioration des paramètres hépatiques, le THS doit être arrêté.
• +Les Å“strogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (surtout lithiase biliaire) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d'autres facteurs de risque de lithiase biliaire (comme l'obésité ou une hyperlipidémie).
• +Chez les patientes présentant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (comprenant le dosage régulier du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement Å“strogénique. En cas de suspicion de prolactinome (p.ex. en présence de galactorrhée, céphalées, troubles visuels ou encore de ménopause précoce), il convient d'exclure ce diagnostic avant d'instaurer un traitement par Bijuva.
• +Un apport exogène d'Å“strogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de globuline liant la thyroxine (TBG, thyroxine-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène n'est pas cliniquement pertinent. Des études indiquent que chez les patientes suivant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation à base d'Å“strogènes (comme Bijuva) pourrait entraîner une augmentation des besoins en thyroxine. Il convient donc de surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne des patientes sous traitement substitutif par hormones thyroïdiennes (par dosage de la TSH), en particulier pendant les premiers mois d'un THS.
• +Des épisodes de spotting ou des métrorragies peuvent se produire pendant les premiers mois du traitement. Toutefois, ces manifestations sont généralement temporaires. Si ces saignements ne surviennent qu'après une certaine durée de traitement, se prolongent au-delà des premiers mois ou persistent après la fin du traitement, il est indiqué de procéder à un examen au moyen de mesures diagnostiques appropriées (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre) afin d'exclure toute cause organique, en particulier une affection maligne.
• +La taille des myomes utérins peut augmenter sous traitement Å“strogénique. Si ce phénomène est observé, le traitement doit être arrêté.
• +En cas de réactivation d'une endométriose sous THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
• +Chez les femmes atteintes d'angiÅ“dème héréditaire, les Å“strogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
• +Un chloasma peut se manifester occasionnellement, surtout chez les femmes ayant un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance à développer un chloasma ne doivent pas s'exposer au soleil ou à d'autres rayons ultraviolets pendant un THS.
• +Les risques liés au THS susmentionnés ont été principalement décrits lors du traitement de femmes dont l'âge était ≥50 ans. Il n'existe aucune donnée sur la possibilité de transposer ces résultats aux patientes présentant une ménopause précoce (à savoir une suppression de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans à la suite d'affections endocriniennes ou génétiques, une ovariectomie, un traitement anticancéreux, etc.) jusqu'à ce qu'elles atteignent l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale ou due à une autre cause).
• +Le diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes présentant une ménopause précoce devraient, dans la mesure du possible, être effectués dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
• +Il n'existe aucune donnée portant sur l'utilisation de Bijuva pour la prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique.
• +Bijuva n'exerce aucun effet contraceptif.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Bijuva.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
• +Inducteurs enzymatiques
• +Le métabolisme des Å“strogènes et des progestatifs peut être accéléré par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450. Cela peut réduire l'efficacité et entraîner des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale ne se manifeste généralement qu'au bout de 2 à 3 semaines, mais peut persister pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement. Parmi ces principes actifs figurent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir ont également des propriétés d'induction enzymatique lorsqu'ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes, bien qu'ils soient connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Les médicaments inhibant l'action des enzymes de métabolisation (tels que les antifongiques azolés, les macrolides, le cobicistat) peuvent augmenter les taux plasmatiques d'Å“strogènes et de progestatifs et renforcer ainsi leurs effets souhaités et indésirables.
• +Interférence avec la circulation entéro-hépatique
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'est à escompter lors de l'administration concomitante à court terme (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques n'interagissant pas avec le système enzymatique du CYP3A4. On ne dispose pas de données suffisantes concernant les interactions possibles lors d'une comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite). Dans ces cas-là, une réduction des taux des principes actifs consécutive à un effet sur la circulation entéro-hépatique n'est pas à exclure (p.ex. pour les pénicillines et les tétracyclines).
• +Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. Ainsi, les Å“strogènes peuvent inhiber les enzymes du CYP450 par inhibition compétitive. Cela doit être pris en compte en particulier pour les substrats à fenêtre thérapeutique étroite, tels que le tacrolimus et la ciclosporine A (CYP450 3A4, 3A3), le fentanyl (CYP450 3A4) ou la théophylline (CYP450 1A2). Sur le plan clinique, ce phénomène peut conduire à des taux plasmatiques augmentés du principe actif concerné, voire à des concentrations toxiques. Dans le cas d'une telle comédication, les patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite. Une réduction de la dose des substrats du CYP450 peut s'avérer nécessaire. Il y a lieu de souligner que les taux plasmatiques de ces principes actifs baissent à nouveau à l'arrêt de Bijuva et que la dose doit être adaptée en conséquence afin de garantir une efficacité adéquate.
• +À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'autres principes actifs. Ainsi, lors de l'administration concomitante d'associations Å“stroprogestatives (incluant les préparations de THS) et de lamotrigine, un antiépileptique, on a observé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine, s'accompagnant d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut être associée à une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• +Après l'arrêt de la préparation hormonale, les taux de lamotrigine augmentent à nouveau, de sorte que la patiente doit également être surveillée pendant cette phase et que la dose de lamotrigine doit être réduite le cas échéant.
• +Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
• +Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d'ALAT (incluant des cas d'augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les agents antiviraux. En revanche, en cas d'utilisation d'autres Å“strogènes (notamment de l'estradiol tel qu'il est contenu dans Bijuva), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement Å“strogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de femmes prenant ce type de médicaments à base d'autres Å“strogènes, la prudence est en principe de mise en cas d'administration concomitante d'Å“strogènes avec l'une des associations de principes actifs mentionnées.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Bijuva n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Bijuva, le traitement doit être arrêté immédiatement.
• +Les données portant sur l'emploi d'estradiol/de progestérone chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence des risques pour le fÅ“tus. Cependant, les résultats de la plupart des études épidémiologiques menées jusqu'à présent et pertinentes quant à l'exposition accidentelle du fÅ“tus à des associations Å“stroprogestatives ne permettent pas de conclure à un effet tératogène ou fÅ“totoxique.
• +Allaitement
• +Le médicament n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Bijuva n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Cependant, aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'est connue pour les associations Å“stroprogestatives. Il convient toutefois de noter que des effets indésirables tels que des vertiges et des troubles visuels ont été rapportés lors de l'utilisation de Bijuva, ce qui pourrait limiter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus graves rapportés en rapport avec l'utilisation de THS sont également décrits dans la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir cette rubrique).
• +La sécurité d'une association fixe d'estradiol et de progestérone a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase 3 d'une durée d'un an, au cours de laquelle 1684 femmes ménopausées ont été exposées à une telle association.
• +Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques réalisés avec Bijuva étaient une sensibilité des seins (10,4 %), des hémorragies vaginales (3,4 %), des écoulements vaginaux (3,4 %) et des céphalées (3,4 %).
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence, tels qu'ils ont été observés lors de l'utilisation de Bijuva 1 mg/100 mg. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnel: léiomyome utérin, néoplasies bénignes du sein, polypes utérins, carcinome du sein, kystes annexiels utérins.
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: infection vaginale, mycoses vulvo-vaginales (y compris candidose).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: prise de poids.
• +Occasionnel: hyperlipidémie, perte de poids, hyperphagie, hyperuricémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression / humeur dépressive, anxiété, troubles du sommeil.
• +Occasionnel: irritabilité, sautes d'humeur, augmentation de la libido, rêves anormaux, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées, vertiges, somnolence.
• +Occasionnel: trouble de l'attention, troubles de la mémoire, paresthésies, migraines, parosmie, dysgueusie.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: troubles visuels.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: hypertension, thrombophlébite superficielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: douleurs abdominales, abdomen distendu, nausée, diarrhée, vomissement, constipation.
• +Occasionnel: bouche sèche, dyspepsie, flatulence, sensibilité de l'abdomen, autres troubles abdominaux, pancréatite aiguë.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnel: tests de la fonction hépatique anormaux, élévation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline (PA).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: acné, alopécie.
• +Occasionnel: sécheresse cutanée, rash, hirsutisme, hyperhidrose, prurit, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: dorsalgie.
• +Occasionnel: extrémités douloureuses, spasmes musculaires, arthralgies, autres douleurs au niveau de l'appareil locomoteur.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquent: sensibilité des seins (10 %).
• +Fréquent: douleurs pelviennes/spasmes pelviens, hémorragies utérines / vaginales, écoulement vaginal, douleurs mammaires.
• +Occasionnel: augmentation du volume des seins, douleurs au niveau des mamelons, altérations d'une fibrose kystique du sein, calcifications mammaires, écoulements du mamelon, prurit vulvovaginal, dysplasie du col utérin, hyperplasie de l'endomètre.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: fatigue.
• +Occasionnel: sueurs nocturnes, Å“dèmes périphériques, frissons.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'estradiol et la progestérone sont des substances à faible toxicité. En cas de surdosage, des symptômes tels que fatigue/somnolence, vertiges, douleurs abdominales, nausée, vomissement, sensibilité des seins et hémorragies de privation peuvent apparaître. Il est peu probable qu'un traitement soit nécessaire. Cela vaut également pour les surdosages chez les enfants.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Bijuva ist ein einphasiges Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparat zur Behandlung vasomotorischer Symptome (VMS) in der Postmenopause.
• -Wirkungsmechanismus
• -siehe «Pharmakodynamik»
• -Pharmakodynamik
• +Bijuva est une association Å“stroprogestative monophasique destinée au traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) après la ménopause.
• +Mécanisme d'action
• +Voir «Pharmacodynamique».
• +Pharmacodynamique
• -Synthetisches 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem humanem Estradiol. Es ersetzt die mangelnde Östrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert Menopause-bedingte Beschwerden.
• -Progesteron
• -Progesteron ist ein Gestagen, das chemisch und biologisch mit endogenem humanem Progesteron identisch ist.
• -Im Rahmen einer HRT hemmt Progesteron den proliferativen Effekt des Östrogens auf das Endometrium und reduziert dadurch bei nicht hysterektomierten Frauen das Risiko einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Bijuva (1 mg Estradiol/100 mg Progesteron) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an postmenopausalen Patientinnen untersucht. Es handelte sich um eine vierarmige Studie, in welcher 4 verschiedene Dosierungen einer Estradiol-Progesteron-Kombination mit Placebo verglichen wurden. In die Studie waren insgesamt n=1845 Patientinnen eingeschlossen. Die Wirksamkeit zur Therapie postmenopausaler vasomotorischer Symptome wurde dabei in einer Substudie an n=766 Patientinnen untersucht, von welchen n=141 Bijuva und n=135 Placebo jeweils über 12 Wochen erhielten.
• -Als ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren die durchschnittliche Veränderung von Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS bis Woche 4 bzw. bis Woche 12 definiert.
• -In allen 4 Ko-Primärendpunkten konnte eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit von Bijuva gegenüber Placebo gezeigt werden.
• -Blutungen und/oder Schmierblutungen traten unter Bijuva während der ersten 3 Behandlungsmonate bei 30,1 % der Frauen auf, während der Monate 10-12 bei 17,4 %.
• -Endometriumssicherheit
• -Der Einfluss von Bijuva Weichkapseln auf das Endometrium wurde in einer 52-wöchigen Studie an insgesamt n=1255 Patientinnen anhand von Endometriumsbiopsien untersucht. Auch hier handelte es sich um eine vierarmige Studie, in welcher 4 verschiedene Dosierungen einer Estradiol-Progesteron-Kombination mit Placebo verglichen wurden. Dabei wurden n=280 Patientinnen mit Bijuva und n=92 mit Placebo behandelt. Weder unter Bijuva noch unter Placebo wurden Fälle einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms beobachtet. Die obere Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalles lag für Bijuva bei 1,06 %.
• -Pharmakokinetik
• +Le 17 β-estradiol de synthèse est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace la production insuffisante d'Å“strogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes liés à la ménopause.
• +Progestérone
• +La progestérone est un progestatif chimiquement et biologiquement identique à la progestérone endogène humaine.
• +Dans le cadre d'un THS, la progestérone inhibe l'effet prolifératif des Å“strogènes sur l'endomètre, réduisant ainsi le risque d'hyperplasie de l'endomètre ou de cancer endométrial chez les femmes non hystérectomisées.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Bijuva (1 mg d'estradiol/100 mg de progestérone) a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patientes ménopausées. Il s'agissait d'une étude à quatre bras ayant comparé 4 dosages différents d'une préparation associant estradiol et progestérone à un placebo. Au total, n = 1845 patientes ont été incluses dans l'étude. L'efficacité dans le traitement des symptômes vasomoteurs post-ménopausiques a été évaluée dans une sous-étude portant sur n = 766 patientes, dont n = 141 ont reçu Bijuva et n = 135 ont reçu un placebo, à chaque fois pendant 12 semaines.
• +Les critères co-principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation moyenne de la fréquence et de la gravité des SVM modérés à sévères, respectivement jusqu'à la semaine 4 et jusqu'à la semaine 12.
• +Une supériorité statistiquement significative de Bijuva par rapport au placebo a été démontrée dans les 4 critères d'évaluation co-principaux.
• +Des hémorragies et/ou des épisodes de spotting sont survenus sous Bijuva chez 30,1 % des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 17,4 % au cours des mois 10 à 12.
• +Sécurité endométriale
• +L'effet de Bijuva capsules molles sur l'endomètre a été évalué lors d'une étude de 52 semaines réalisée auprès d'un total de n = 1255 patientes, au moyen de biopsies de l'endomètre. Il s'agissait également d'une étude à quatre bras ayant comparé 4 dosages différents d'une préparation associant estradiol et progestérone à un placebo. Dans cette étude, n = 280 patientes ont été traitées par Bijuva et n = 92 par le placebo. Aucun cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de cancer endométrial n'a été observé, ni sous Bijuva ni sous placebo. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % était de 1,06 % pour Bijuva.
• +Pharmacocinétique
• -Estradiol hat nach oraler Aufnahme aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes in gastrointestinaler Schleimhaut und Leber nur eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 %-10 %. Bei mehrfacher Behandlung mit Bijuva Weichkapseln, 1 mg/100 mg (Steady-State) betrug die tmax ca. 5 Stunden. Das Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen erreicht.
• -Progesteron
• -Progesteron unterliegt nach oraler Einnahme ebenfalls einem First-Pass-Effekt in der Leber. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die relative Bioverfügbarkeit von Progesteron nach oraler verglichen mit intramuskulärer Gabe liegt bei etwa 10 %. Bei mehrfacher Behandlung mit Bijuva Weichkapseln, 1 mg/100 mg (Steady-State) betrug die tmax ca. 3 Stunden. Das Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen erreicht.
• -Tabelle 1: Mittlere (Std.-Abw.) pharmakokinetische Parameter im Steady-State nach Einnahme von Kapseln mit 1 mg Estradiol/100 mg Progesteron bei gesunden postmenopausalen Frauen (Baseline-berichtigt, Tag 7)
• -Dosierungsstärke (Estradiol/Progesteron) Bijuva 1 mg/100 mg Mittelwert (Std.-Abw.)
• +Après absorption orale, la biodisponibilité absolue de l'estradiol n'est que de 5 % à 10 % en raison d'un effet de premier passage prononcé dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie. En cas de traitement répété par Bijuva capsules molles, 1 mg/100 mg (état d'équilibre), le Tmax était d'environ 5 heures. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours.
• +Progestérone
• +La progestérone subit également un effet de premier passage dans le foie après une prise orale. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. La biodisponibilité relative de la progestérone après administration orale est d'environ 10 %, en comparaison de l'administration intramusculaire. En cas de traitement répété par Bijuva capsules molles, 1 mg/100 mg (état d'équilibre), le Tmax était d'environ 3 heures. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours.
• +Tableau 1: Moyenne (ET) des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après la prise de capsules contenant 1 mg d'estradiol/100 mg de progestérone chez des femmes ménopausées en bonne santé (corrigée par rapport à la valeur initiale au Jour 7)
• +Dosage (estradiol/progestérone) Bijuva 1 mg/100 mg Moyenne (ET)
• -AUC0-Ï„ (pg·h/ml) 20 772,4 (384,1)
• +ASC0-Ï„ (pg·h/ml) 20 772,4 (384,1)
• -CDurchschn. (pg/ml) 19 33,99 (14,53)
• -CTal (pg/ml) 20 28,63 (18,14)
• -tmax (h) (Median, Spannweite) 19 3.00 (0.67 – 18.03)
• -Estron
• -AUC0-Ï„ (pg·h/ml) 20 4594 (2138)
• +Cmoy (pg/ml) 19 33,99 (14,53)
• +Cmin (pg/ml) 20 28,63 (18,14)
• +Tmax (h) (médiane, intervalle) 19 3,00 (0,67 - 18,03)
• +Estrone
• +ASC0-Ï„ (pg·h/ml) 20 4594 (2138)
• -CDurchschn. (pg/ml) 20 192,1 (89,43)
• -CTal (pg/ml) 20 154,9 (81,42)
• -tmax (h) (Median, Spannweite) 20 5.00 (1.50 – 12.00)
• -Progesteron
• -AUC0-Ï„ (ng·h/ml) 20 18,05 (15,58)
• +Cmoy (pg/ml) 20 192,1 (89,43)
• +Cmin (pg/ml) 20 154,9 (81,42)
• +Tmax (h) (médiane, intervalle) 20 5,00 (1,50 - 12,00)
• +Progestérone
• +ASC0-Ï„ (ng·h/ml) 20 18,05 (15,58)
• -CDurchschn. (ng/ml) 20 0,76 (0,65)
• -CTal (ng/ml) 20 0,17 (0,15)
• -tmax (h) (Median, Spannweite) 20 2.51 (0.67 – 6.00)
• +Cmoy (ng/ml) 20 0,76 (0,65)
• +Cmin (ng/ml) 20 0,17 (0,15)
• +Tmax (h) (médiane, intervalle) 20 2,51 (0,67 - 6,00)
• -*Effektive t½. Berechnet als 24•LN(2)/LN(Akkumulationsverhältnis/(Akkumulationsverhältnis-1)) bei Teilnehmerinnen mit einem Akkumulationsverhältnis > 1.
• -Abkürzungen: AUC0-Ï„ = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve innerhalb des Dosierungsintervalls im Steady-State, Cavg = durchschnittliche Konzentration im Steady-State, Cmax = maximale Konzentration, Std.-Abw. = Standardabweichung, tmax = Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration
• -Einfluss von Nahrung
• -Nach Verabreichung von Bijuva 30 Minuten nach Beginn einer fettreichen Mahlzeit waren bei postmenopausalen Frauen Cmax und AUC von Progesteron um 171 % bzw. 82 % höher als bei Einnahme im nüchternen Zustand. Hingegen hatte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die AUC von Estradiol, die Cmax war jedoch um 54 % erniedrigt.
• +* T½ effectif. Calculé par 24•LN(2)/LN(rapport d'accumulation/(rapport d'accumulation-1)) pour les participantes avec un rapport d'accumulation > 1.
• +Abréviations: ASC0-Ï„ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps à l'intérieur de l'intervalle posologique à l'état d'équilibre, Cmoy = concentration moyenne à l'état d'équilibre, Cmax = concentration maximale, ET = écart-type, Tmax = temps pour atteindre la concentration maximale
• +Influence de la prise d'aliments
• +En cas d'administration de Bijuva 30 minutes après le début d'un repas riche en graisses chez des femmes ménopausées, la Cmax et l'ASC de la progestérone étaient augmentées respectivement de 171 % et de 82 %, par rapport à une prise à jeun. En revanche, la prise simultanée de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ASC de l'estradiol, mais la Cmax a été diminuée de 54 %.
• -Estradiol liegt im Plasma zu ca.95-98 % proteingebunden vor. Die Bindung erfolgt überwiegend an Sexualhormon-bindendes Globulin und zu einem kleinen Anteil an Albumin.
• -Progesteron
• -Progesteron ist zu ca. 97 % an Serumproteine gebunden. Etwa 17 % des zirkulierenden Progesterons sind mit hoher Affinität an Transcortin und 80 % mit geringer Affinität an Albumin gebunden.
• -Metabolismus
• +Dans le plasma, l'estradiol est lié à environ 95 à 98 % aux protéines. Il se lie principalement à la globuline liant les hormones sexuelles et, dans une faible mesure, à l'albumine.
• +Progestérone
• +La progestérone est liée à environ 97 % aux protéines sériques. Environ 17 % de la progestérone circulante sont liés avec une forte affinité à la transcortine et 80 % avec une faible affinité à l'albumine.
• +Métabolisme
• -Estradiol unterliegt einer schnellen hepatischen Biotransformation und wird hauptsächlich in Estron und Estriol umgewandelt. Zwischen Estradiol, Estron und Estronsulfat besteht ein dynamisches System der wechselseitigen Umwandlung. Estradiol und seine Metaboliten werden ausserdem in der Leber zu Glucuroniden und Sulfaten konjugiert.
• -Progesteron
• -Progesteron wird hauptsächlich in der Leber zu Pregnandiolen und Pregnanolonen metabolisiert, welche anschliessend zu Glucuronid- und Sulfatmetaboliten konjugiert werden.
• -Elimination
• +L'estradiol subit une biotransformation hépatique rapide et se transforme principalement en estrone et en estriol. Il existe un système de conversion mutuelle dynamique entre l'estradiol, l'estrone et le sulfate d'estrone. L'estradiol et ses métabolites sont en outre conjugués dans le foie pour former des glucuronides et des sulfates.
• +Progestérone
• +La progestérone est principalement métabolisée dans le foie en prégnandiols et en prégnénolones, qui sont ensuite conjugués en métabolites glucuronides et sulfates.
• +Élimination
• -Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glucuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Die Halbwertszeit von Estradiol nach Einnahme von Bijuva beträgt ungefähr 26 Stunden.
• -Progesteron
• -Progesteron wird in Form seiner glucuronidierten und sulfatierten Konjugate überwiegend über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Progesteron nach Einnahme von Bijuva beträgt ungefähr 10 Stunden.
• -Präklinische Daten
• -Mit der in Bijuva enthaltenen Kombination aus Estradiol und Progesteron wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Es ist zu beachten, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• +Les métabolites de l'estradiol, généralement conjugués sous forme de glucuronides ou de sulfates, sont principalement éliminés par voie rénale et seulement 5 à 10 % sont éliminés dans les fèces. Seule une petite partie est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. Les métabolites subissent un cycle entéro-hépatique.
• +La demi-vie de l'estradiol après la prise de Bijuva est d'environ 26 heures.
• +Progestérone
• +La progestérone est principalement éliminée dans les urines sous forme de ses conjugués glucuronidés et sulfatés. La demi-vie de la progestérone après la prise de Bijuva est d'environ 10 heures.
• +Données précliniques
• +Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association d'estradiol et de progestérone contenue dans Bijuva. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Il convient de noter que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Progesteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet.
• -Progesteron
• -Präklinische Untersuchungen mit Progesteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken im Falle einer Anwendung bei Frauen. Tierstudien mit verschiedenen gestagenartigen Substanzen haben eine Erhöhung des Karzinogenizitätsrisikos gezeigt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.
• -Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les études précliniques portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estradiol ou d'associations d'estradiol et de progestérone n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Chez les animaux de laboratoire, l'estradiol a montré, même à des dosages faibles, un effet embryolétal ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études menées chez l'animal ont montré des effets embryolétaux de l'estradiol même à des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fÅ“tus mâles ont été observées.
• +Progestérone
• +Les études précliniques portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de la progestérone n'ont pas révélé de risque particulier en cas d'utilisation chez la femme. Des études menées chez l'animal avec différentes substances de type progestatif ont montré une augmentation du risque de carcinogénicité.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Les substances de type progestatif ont montré, dans le cadre de l'expérimentation animale, un effet embryolétal et, à fortes doses, un effet virilisant sur les fÅ“tus femelles.
• +Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas révélé d'effet tératogène.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipidique/lipoprotéique, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 Weichkapseln. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages de 28 capsules molles. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2023