• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Niraparib (als Tosylatmonohydrat) und Abirateronacetat.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Niraparib (sous forme de tosylate monohydraté) et acétate d'abiratérone.
• +Excipients
• -Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat.
• -Filmüberzug: Rotes Eisenoxid (E172), Gelbes Eisenoxid (E172), Natriumdodecylsulfat, Glycerolmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Noyau du comprimé : Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• +Pelliculage: oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laurilsulfate de sodium, monocaprylocaprate de glycérol, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171).
• +Ce médicament contient 5,06 mg de sodium et 240,54 mg de lactose.
• -Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat.
• -Filmüberzug: Schwarzes Eisenoxid (E172), Rotes Eisenoxid (E172), Gelbes Eisenoxid (E172), Natriumdodecylsulfat, Glycerolmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171).
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Noyau du comprimé : Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• +Pelliculage: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laurilsulfate de sodium, monocaprylocaprate de glycérol, poly(alcool vinylique), talc, dioxyde de titane (E171).
• +Ce médicament contient 5,05 mg de sodium et 240,54 mg de lactose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Akeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Erstlinienbehandlung von asymptomatischen oder mild symptomatischen, erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA-Genveränderungen und ohne viszerale Metastasen, bei welchen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Niraparib und Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon sollte durch einen in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
• -Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
• -Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
• -Akeega muss auf nüchternen Magen eingenommen werden. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und nach der Einnahme von Akeega darf mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Die Filmtabletten müssen ganz mit Wasser geschluckt werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Absorption»).
• -Dosierung von Prednison oder Prednisolon
• -Akeega wird täglich mit 10 mg Prednison oder Prednisolon angewendet.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis von Akeega, Prednison oder Prednisolon versäumt wird, soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden. Es dürfen keine zusätzlichen Filmtabletten eingenommen werden, um die versäumte Dosis zu kompensieren.
• -Absetzen der Behandlung
• -Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Nichthämatologische unerwünschte Wirkungen
• -Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind.
• -Hämatologische unerwünschte Wirkungen
• -Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptabler hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
• -Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• -Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen und erwägen, die Behandlung mit Akeega bis zur Erholung auf Grad 1 oder Wiederherstellung der Ausgangswerte zu unterbrechen.1 Wiederaufnahme der Behandlung mit Akeega mit der Empfehlung einer wöchentlichen Kontrolle für die Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme.
• -Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Anschliessend die Gabe von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit zwei niedriger dosierten (50 mg/500 mg) Filmtabletten weiterbehandeln. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke, siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Ãœberwachung der Leberfunktion.
• -Zweites Auftreten ≥ Grad 3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen und mindestens einmal wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Thrombozyten- und die Neutrophilenwerte bis Grad 1 oder bis zum Ausgangswert gebessert haben.1 Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Ãœberwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient bereits mit niedriger dosiertem Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• -Drittes Auftreten ≥ Grad 3 Behandlung dauerhaft beenden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Akeega est indiqué en association avec un traitement par privation androgénique (TPA) et de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement de première ligne des patients adultes asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) présentant des mutations du gène BRCA et sans métastases viscérales, chez lesquels une chimiothérapie n'est pas cliniquement indiquée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par niraparib et acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
• +Avant l'initiation du traitement par Akeega, le statut BRCA positif doit avoir été confirmé par une méthode de test validée (voir «Propriétés/effets»).
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'Akeega est de 200 mg de niraparib/1000 mg d'acétate d'abiratérone (deux comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg), à prendre en une seule dose, une fois par jour, approximativement à la même heure. Les comprimés pelliculés 50 mg/500 mg sont disponibles en cas de réduction de la dose.
• +Une castration médicale par un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) doit être poursuivie pendant le traitement des patients qui n'ont pas subi de castration chirurgicale.
• +Akeega doit être pris à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas, et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau (voir «Pharmacocinétique» – «Absorption»).
• +Posologie de la prednisone ou de la prednisolone
• +Akeega est utilisé quotidiennement avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone.
• +Prise retardée
• +Si une dose d'Akeega, de prednisone ou de prednisolone est omise, le traitement doit être poursuivi le jour suivant avec la dose quotidienne habituelle. Il ne faut pas prendre de comprimés pelliculés supplémentaires pour compenser la dose omise.
• +Arrêt du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Effets indésirables non hématologiques
• +Chez les patients qui développent des effets indésirables non hématologiques ≥ grade 3, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Akeega ne doit pas être repris tant que les symptômes des effets toxiques ne sont pas revenus au grade 1 ou que les valeurs initiales n'ont pas été rétablies.
• +Effets indésirables hématologiques
• +Chez les patients qui développent une toxicité hématologique ≥ grade 3 ou une toxicité hématologique inacceptable, Akeega ne doit pas être arrêté dans un premier temps, mais interrompu et un traitement de soutien doit être envisagé. Akeega doit être arrêté définitivement si la toxicité hématologique n'est pas revenue à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant l'arrêt de la prise.
• +Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de thrombopénie et de neutropénie sont présentées dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Recommandations d'ajustement de la posologie en cas de thrombopénie et de neutropénie
• +Grade 1 Pas d'ajustement, envisager des contrôles hebdomadaires
• +Grade 2 Effectuer des contrôles au moins une fois par semaine et envisager d'interrompre le traitement par Akeega jusqu'au retour au grade 1 ou au rétablissement des valeurs initiales.1 Reprise du traitement par Akeega avec recommandation d'un contrôle hebdomadaire pendant 28 jours après la reprise.
• +Grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que les taux de plaquettes et de neutrophiles s'améliorent jusqu'au grade 1 ou jusqu'à la valeur initiale.1 Reprendre ensuite l'administration d'Akeega ou, si cela est indiqué, continuer le traitement avec deux comprimés pelliculés plus faiblement dosés (50 mg/500 mg). Le contrôle hebdomadaire de la formule sanguine est recommandé pendant une durée de 28 jours après la reprise du traitement ou après l'initiation du traitement avec un dosage faible (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg). En cas d'initiation du traitement avec un dosage faible, voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique.
• +Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que les taux de plaquettes et de neutrophiles s'améliorent jusqu'au grade 1 ou jusqu'à la valeur initiale.1 Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement avec un dosage faible (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient a déjà pris des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Troisième survenue d'un effet de grade ≥3 Arrêter définitivement le traitement.
• -1 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega kann von ärztlicher Seite die Gabe von Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden, um die tägliche Dosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten (siehe Fachinformation für Abirateronacetat).
• -Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega 50 mg/500 mg (2 Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei einer Anämie ≥ Grad 3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• -Grad 2 Mindestens wöchentliche Kontrollen für 28 Tage durchführen, wenn die Anämie beim Beginn der Behandlung Grad ≤1 war.
• -Grad ≥3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1 und unterstützende Massnahmen mit mindestens einmal wöchentlichen Kontrollen einleiten, bis sich die Anämie bis Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Ãœberwachung der Leberfunktion.
• -Zweites Auftreten ≥ Grad 3 Die Behandlung mit Akeega unterbrechen1, unterstützende Massnahmen einleiten und mindestens wöchentliche Kontrollen durchführen, bis sich die Anämie bis Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt «Empfohlene Kontrolle» für weitere Informationen zur Ãœberwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient bereits mit niedriger dosierten Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• -Drittes Auftreten ≥ Grad 3 Beendigung der Behandlung mit Akeega anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen.
• +1 Pendant l'interruption du traitement par Akeega, l'administration d'acétate d'abiratérone et de prednisone ou de prednisolone peut être envisagée par le médecin afin de maintenir la dose quotidienne d'acétate d'abiratérone (voir information professionnelle de l'acétate d'abiratérone).
• +Le traitement par Akeega ne doit être poursuivi que lorsque la toxicité due à la thrombopénie et à la neutropénie s'est améliorée jusqu'au grade 1 ou que les valeurs initiales ont été rétablies. Le cas échéant, le traitement peut être repris avec le dosage plus faible d'Akeega 50 mg/500 mg (2 comprimés pelliculés). Concernant les effets indésirables les plus fréquents, voir «Effets indésirables».
• +En cas d'anémie de grade ≥3, le traitement par Akeega doit être interrompu et des mesures de soutien doivent être mises en place jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. En cas d'anémie persistante, une réduction de la dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique. Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas d'anémie sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Recommandations d'ajustement de la posologie en cas d'anémie
• +Grade 1 Pas d'ajustement, envisager des contrôles hebdomadaires
• +Grade 2 Effectuer des contrôles au moins une fois par semaine pendant 28 jours si l'anémie était de grade ≤1 au début du traitement.
• +Grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega1 et mettre en place des mesures de soutien avec des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. En cas d'anémie persistante, une réduction de la dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique. En cas d'initiation du traitement à faible dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique.
• +Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega1, mettre en place des mesures de soutien et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement à faible dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient a déjà pris des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Troisième survenue d'un effet de grade ≥3 Envisager l'arrêt du traitement par Akeega sur la base de l'évaluation clinique.
• -1 Während der Unterbrechung der Behandlung mit Akeega kann von ärztlicher Seite die Gabe von Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon in Betracht gezogen werden, um die tägliche Dosis von Abirateronacetat aufrechtzuerhalten (siehe Fachinformation für Abirateronacetat).
• -Empfohlene Kontrollen
• -Vor Beginn der Behandlung sowie im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate sollte ein grosses Blutbild erstellt werden, um den Patienten im Hinblick auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe «Pharmakokinetik») sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Ãœberwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten 2 Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN]), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
• -Wenn Patienten während der Behandlung mit Akeega eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST beim 20-Fachen der ULN), sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt. Akeega darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, und der Patient sollte sorgfältig auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» – «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Die Filmtabletten sind als Einzeldosis einmal täglich auf nüchternen Magen einzunehmen. Akeega darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf nach der Einnahme von Akeega mindestens eine Stunde lang nichts gegessen werden. Akeega Filmtabletten sind ganz zusammen mit Wasser zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen, zerkleinert oder gekaut werden.
• -Kontraindikationen
• -Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.
• -Akeega mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit viszeralen Metastasen
• -Eine explorative Subgruppenanalyse in Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• -Hämatologische unerwünschte Wirkungen
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Akeega wurde über hämatologische unerwünschte Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie) berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zur Kontrolle auf klinisch signifikante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung wird empfohlen, das Blutbild im ersten Monat wöchentlich, in den darauffolgenden beiden Monaten alle zwei Wochen, während des ersten Jahres monatlich und anschliessend für den Rest der Behandlung alle zwei Monate zu bestimmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Je nach den individuellen Laborwerten kann im zweiten Monat eine wöchentliche Kontrolle erforderlich sein.
• -Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
• -Aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie sollten andere Arzneimittel, die bekanntermassen die Thrombozytenzahl senken, bei Patienten unter Behandlung mit Akeega mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypertonie
• -Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden.
• -Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• -Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen aufgrund eines Ãœberschusses an Mineralokortikoiden
• -Akeega kann als Folge erhöhter Mineralokortikoidspiegel aufgrund der CYP17-Hemmung (siehe «Pharmakodynamik») Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids unterdrückt die Wirkung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), was zu einer Verringerung der Inzidenz und Schwere dieser unerwünschten Wirkungen führt. Bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankung durch Hypokaliämie oder Flüssigkeitsretention verstärkt werden könnte (zum Beispiel Patienten unter Behandlung mit Herzglykosiden bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie) und von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten. QT-Verlängerung wurde bei Patienten mit Hypokaliämie im Zusammenhang mit der Behandlung mit Akeega beobachtet. Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention sollten korrigiert und kontrolliert werden.
• -Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
• -Infektionen
• -In der klinischen Studie (MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen bei Patienten unter Behandlung mit Akeega häufiger auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
• -Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) ist eine seltene, reversible, neurologische Erkrankung, die sich durch sich schnell entwickelnde Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, einen veränderten Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Blindheit mit oder ohne begleitenden Bluthochdruck äussern kann. Eine Diagnose von PRES erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise durch Magnetresonanztomographie (MRT).
• -Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie gegen Ovarialkarzinom erhielten. In der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
• -Im Falle von PRES sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung
• -In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 2 Wochen und danach monatlich gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die ALT oder AST zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen 3 Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (1 Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• -Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität auftritt (Anstieg der ALT oder AST auf das 20-Fache der ULN), sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet werden.
• -Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Daher gibt es keine Daten zur Anwendung von Akeega in dieser Patientengruppe.
• -Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Hypoglykämie
• -Bei Anwendung von Abirateronacetat (einem Bestandteil von Akeega) plus Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid (metabolisiert durch CYP2C8) standen, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen»). Der Blutzucker bei Patienten mit Diabetes sollte daher überwacht werden.
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML)
• -In Studien zum Ovarialkarzinom bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, wurde MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet.
• -Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung des MDS und/oder der AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient entsprechend behandelt werden.
• -Absetzen der Kortikosteroide und Massnahmen bei Belastungssituationen
• -Vorsicht ist geboten und eine Ãœberwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen.
• -Falls die Behandlung mit Akeega nach dem Absetzen von Kortikosteroiden fortgesetzt wird, sollten die Patienten auf Symptome eines Mineralokortikoidüberschusses überwacht werden (siehe vorstehende Informationen).
• -Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewöhnlichem Stress ausgesetzt sind, kann vor, während und nach der Belastungssituation eine erhöhte Dosis von Kortikosteroiden indiziert sein.
• -Knochendichte
• -Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.
• -Lungenembolie
• -Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. In der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
• -Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
• -Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223)
• -Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Prostatakrebspatienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, beobachtet.
• -Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• -Anwendung während einer Chemotherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Akeega mit einer zytotoxischen Chemotherapie sind nicht erwiesen (siehe «Pharmakodynamik» – «Klinische Wirksamkeit»).
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Störungen Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es wurde keine klinische Studie zur Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen mit Akeega durchgeführt. Die Interaktionen, die mit Akeega auftreten können, entsprechen den Interaktionen, die in Studien mit den Einzelkomponenten von Akeega (Niraparib oder Abirateronacetat) festgestellt wurden.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Niraparib oder Abirateronacetat
• -CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren
• -Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin (600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer anderen klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Abirateron.
• -Transporter
• -Niraparib ist ein P-gp und BCRP-Substrat. Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich. Der Metabolit M1 ist ein MATE 1 und 2 Substrat.
• -Einfluss von Niraparib oder Abirateronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -CYP2D6-Substrate
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie zur Bestimmung der Auswirkungen von Abirateronacetat plus Prednison (AAP) auf eine Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan war die systemische Exposition (AUC) von Dextromethorphan etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24 von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, erhöhte sich um etwa 33 %. Bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.
• -CYP2C8-Substrate
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Akeega sollten die Patienten auf Anzeichen der durch CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden.
• -Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere Interaktionen mit CYPs
• -Das Potenzial, CYP3A4 auf intestinaler Ebene zu hemmen, wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. In vitro induziert Niraparib bei hohen Konzentrationen CYP1A2 schwach.
• -Transporter
• -Niraparib hemmt das P-Glykoprotein (P-gp) schwach mit einer IC50 = 161 μM. Niraparib hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), den organischen Kationentransporter 1 (OCT1), den MATE (Multidrug And Toxin Extrusion)-Transporter 1 und 2 mit einer IC50 von 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM.
• -Die Hauptmetaboliten von Abirateron, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, hemmen nachweislich den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und können infolgedessen die Plasma-Konzentrationen von Arzneimitteln, die durch OATP1B1 eliminiert werden, erhöhen. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine auf dem OATP1B1-Transporter basierende Interaktion bestätigen.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die Anwendung von Akeega mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht.
• -Die Daten zu Niraparib in Kombination mit zytotoxischen Arzneimitteln sind begrenzt. Es ist Vorsicht geboten, wenn Akeega in Kombination mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet wird. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen während der Behandlung mit Akeega und das Ansprechen auf eine Immunisierung mit jeglichem Impfstoff sind nicht bekannt.
• -Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
• -Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.
• -Anwendung mit Spironolacton
• -Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Akeega wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Kontrazeption
• -Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile von Akeega oder deren Metaboliten im Sperma vorhanden sind.
• -Während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Akeega:
• -·Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom verwendet werden.
• -·Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden.
• -In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Akeega ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.
• -Es liegen keine Daten für die Anwendung von Akeega bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus beider Komponenten und Erkenntnisse aus tierexperimentellen Studien mit Abirateronacetat besteht bei Anwendung von Akeega das Potenzial einer Schädigung des ungeborenen Kindes. (siehe «Präklinische Daten»).
• -Zur Vermeidung einer ungewollten Exposition sollten schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger sein könnten, Akeega Filmtabletten nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben.
• -Stillzeit
• -Akeega ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität mit Akeega vor. In tierexperimentellen Studien wurde die männliche Fertilität durch Niraparib oder Abirateronacetat reduziert. Diese Effekte waren aber nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei Patienten, die Akeega einnehmen, können Asthenie, Müdigkeit (Fatigue), Schwindel oder Konzentrationsschwierigkeiten auftreten. Akeega kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen. Patienten sollten am Steuer eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (50 %), Hypertonie (33,0 %), Obstipation (33,0 %), Fatigue (29,7 %), Ãœbelkeit (24,5 %), Thrombozytopenie (23,1 %), Dyspnoe (17,9 %), Rückenschmerzen (17,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Neutropenie (15,1 %), Arthralgie (15,1 %), Erbrechen (14,6 %), Schwindelgefühl (12,7 %), Hyperglykämie (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,2 %), Hypertonie (15,6 %), Thrombozytopenie (7,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %).
• -In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und Abirateronacetat plus Prednison (AAP) auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Studie MAGNITUDE
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita (alle Grade) N=212
• -Inzidenz (%)
• -Alle Grade Grad ≥3
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektion Sehr häufig 10,4 % 3,3 %
• -Pneumonie Häufig -- --
• -Bronchitis Häufig -- --
• -Nasopharyngitis Häufig -- --
• -Urosepsis Gelegentlich -- --
• -Konjunktivitis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig 50,0 % Grad 3: 28,8 %, Grad 4: 1,4 %
• -Thrombozytopenie Sehr häufig 23,1 % Grad 3&4: 3,8 %
• -Neutropenie Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 5,2 %, Grad 4: 1,4 %
• -Leukopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 1,9 %
• -Lymphopenie Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 3,8 %, Grad 4: 0,5 %
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen verminderter Appetit Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 0,9 %
• -Hypokaliämie Sehr häufig 13,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad 4: 0,5 %
• -Hypertriglyzeridämie Häufig -- --
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Sehr häufig 11,3 % --
• -Depression Häufig -- --
• -Angst Häufig -- --
• -Verwirrtheitszustand Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,5 %
• -Kopfschmerzen Häufig -- --
• -Dysgeusie Gelegentlich -- --
• -Herzerkrankungen Tachykardie Häufig -- --
• -Palpitationen Häufig -- --
• -Vorhofflimmern Häufig -- --
• -Herzinsuffizienzb Häufig -- --
• -Myokardinfarkt Häufig -- --
• -Angina pectorisc Gelegentlich -- --
• -QT-Verlängerung Gelegentlich -- --
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 33,0 % Grad 3: 15,6 %
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,4 %
• -Husten Häufig -- --
• -Lungenembolie Häufig -- --
• -Pneumonitis Häufig -- --
• -Epistaxis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Sehr häufig 30,7 % Grad 3: 0,5 %
• -Ãœbelkeit Sehr häufig 24,5 % Grad 3: 0,5 %
• -Erbrechen Sehr häufig 14,6 % Grad 3: 0,9 %
• -Abdominalschmerzd Häufig -- --
• -Dyspepsie Häufig -- --
• -Diarrhoe Häufig -- --
• -Abdominales Spannungsgefühl Häufig -- --
• -Stomatitis Häufig -- --
• -Mundtrockenheit Häufig -- --
• -Schleimhautentzündung Gelegentlich -- --
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitise Häufig -- --
• -Akutes Leberversagen Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlagf Häufig -- --
• -Photosensitivität Gelegentlich -- --
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 2,8 %
• -Arthralgie Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 0,5 %
• -Myalgie Häufig -- --
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Häufig -- --
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig 29,7 % Grad 3: 3,8 %
• -Asthenie Sehr häufig 16,5 % Grad 3: 0,9 %
• -Ödem, peripher Häufig -- --
• -Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 4,7 %, Grad 4: 0,9 %
• -erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• -erhöhtes Kreatinin im Blut Häufig -- --
• -AST erhöht Häufig -- --
• -ALT erhöht Häufig -- --
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich -- --
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Fraktureng Häufig -- --
• +1 Pendant l'interruption du traitement par Akeega, l'administration d'acétate d'abiratérone et de prednisone ou de prednisolone peut être envisagée par le médecin afin de maintenir la dose quotidienne d'acétate d'abiratérone (voir information professionnelle de l'acétate d'abiratérone).
• +Contrôles recommandés
• +Une numération formule sanguine doit être effectuée avant le début du traitement ainsi qu'une fois par semaine pendant le premier mois, une fois toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, une fois par mois pendant la première année, puis une fois tous les deux mois pendant le reste du traitement afin de détecter l'apparition éventuelle de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques chez le patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les aminotransférases sériques et la bilirubine totale doivent être mesurées avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Si, après une interruption de l'administration de la dose, le traitement est repris avec la dose plus faible (deux comprimés pelliculés), la fonction hépatique doit être surveillée toutes les deux semaines pendant six semaines avant de reprendre la surveillance régulière, en raison du risque d'exposition accrue à l'abiratérone (voir «Pharmacocinétique»). Le taux de potassium sérique doit être contrôlé tous les mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant la durée du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un contrôle de la pression artérielle doit être effectué chaque semaine pendant les 2 premiers mois, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Akeega ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Chez les patients qui développent une hépatotoxicité de grade ≥3 (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de 1 comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone).
• +Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieure à la LSN) pendant le traitement par Akeega, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»). La sécurité d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une néphropathie en phase terminale sous traitement par hémodialyse n'est pas connue. Akeega ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels, et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite de sa fonction rénale et de l'apparition éventuelle d'effets secondaires.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans ou plus) (voir «Pharmacodynamique» – «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Akeega pour les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris en une seule dose une fois par jour et à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés Akeega doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
• +Contre-indications
• +Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA.
• +Akeega coadministré avec de la prednisone ou de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints de métastases viscérales
• +Une analyse exploratoire de sous-groupe réalisée chez des patients présentant une mutation BRCA et des métastases viscérales n'a pas été concluante en ce qui concerne le bénéfice du traitement en raison du faible nombre de patients et un désavantage en termes de survie globale lié au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Efficacité clinique»).
• +Effets indésirables hématologiques
• +Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie et lymphopénie) ont été rapportés chez des patients traités par Akeega (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est recommandé d'effectuer la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, une fois toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, une fois par mois pendant la première année, puis une fois tous les deux mois pendant le reste du traitement afin de détecter l'apparition éventuelle de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En fonction des résultats d'analyses individuels, un contrôle hebdomadaire peut s'avérer nécessaire au cours du deuxième mois.
• +Si un patient développe une toxicité hématologique grave et persistante, notamment une pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours après l'interruption du traitement, Akeega doit être arrêté.
• +En raison du risque de thrombopénie, les autres médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par Akeega (voir «Effets indésirables»).
• +Hypertension artérielle
• +Akeega peut provoquer une hypertension et une hypertension préexistante doit être contrôlée de manière appropriée avant le début du traitement par Akeega. Pendant le traitement par Akeega, la pression artérielle doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant la première année et tous les deux mois par la suite.
• +Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative sous la forme d'un infarctus du myocarde, d'événements thrombotiques artériels et veineux au cours des 6 derniers mois, d'une angine de poitrine sévère ou instable, d'une insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV ou d'une fraction d'éjection cardiaque < 50% ont été exclus de la participation à l'étude MAGNITUDE.
• +Hypokaliémie, rétention hydrique et effets indésirables cardiovasculaires dus à un excès de minéralocorticoïdes
• +Akeega peut provoquer une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir «Effets indésirables») en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes due à l'inhibition du CYP17 (voir «Pharmacodynamique»). L'administration simultanée d'un corticostéroïde supprime l'effet de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. La prudence est de mise lors du traitement de patients dont la maladie sous-jacente pourrait être aggravée par une hypokaliémie ou une rétention hydrique (par exemple, les patients sous traitement par glycosides cardiotoniques ou les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'angine de poitrine sévère ou instable, d'infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire) et de patients présentant une insuffisance rénale sévère. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie en rapport avec le traitement par Akeega. L'hypokaliémie et la rétention hydrique doivent être corrigées et contrôlées.
• +Avant de traiter des patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (par exemple, ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des événements cardiaques tels qu'une cardiopathie ischémique), il convient de traiter l'insuffisance cardiaque et d'optimiser la fonction cardiaque. Un contrôle doit être effectué toutes les deux semaines pendant 3 mois, puis tous les mois, afin de détecter une éventuelle rétention hydrique (prise de poids, Å“dème périphérique) et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque décompensée; toute anomalie doit être traitée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'Akeega chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
• +Infections
• +Dans l'étude clinique (MAGNITUDE), les infections graves, y compris les infections au coronavirus (COVID-19) aux conséquences fatales, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Akeega. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection. Des infections graves peuvent survenir en l'absence de neutropénie et/ou de leucopénie.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est une maladie neurologique rare et réversible, qui peut se manifester par des symptômes d'évolution rapide tels que des convulsions, des céphalées, une altération de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR nécessite une confirmation par un examen d'imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM).
• +Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega) en monothérapie pour le traitement du cancer de l'ovaire. Dans l'étude MAGNITUDE, aucun cas de SEPR n'a été rapporté chez des patients atteints de cancer de la prostate traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisolone ou prednisone.
• +En cas de SEPR, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et un traitement médical approprié doit être mis en place.
• +Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
• +Dans les études cliniques, on a parfois constaté une augmentation significative des enzymes hépatiques, qui a conduit à l'interruption ou à l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Les taux d'aminotransférases sériques et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois. Si des symptômes ou des signes cliniques indiquant une hépatotoxicité apparaissent, les aminotransférases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si l'ALAT ou l'ASAT augmente à un moment quelconque au-delà de 5 fois la LSN, le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée.
• +Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de 1 comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients ayant repris le traitement, les aminotransférases sériques doivent être contrôlées au moins toutes les deux semaines pendant 3 mois, puis tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît lors de l'utilisation de la dose réduite de 100 mg/500 mg par jour (1 comprimé pelliculé), le traitement par Akeega doit être arrêté.
• +Si une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT à 20 fois la LSN) survient à un moment quelconque du traitement, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement.
• +Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique étaient exclus des études cliniques. Il n'existe donc pas de données sur l'utilisation d'Akeega dans ce groupe de patients.
• +Une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone et au niraparib a été démontrée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh ou toute augmentation de l'ASAT et de la bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN) (voir Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité cliniques d'une administration répétée d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Akeega ne doit pas être administré aux patients présentant un insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Hypoglycémie
• +Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés lors de l'utilisation d'acétate d'abiratérone (un composant d'Akeega) plus de la prednisone ou de la prednisolone chez des patients présentant un diabète préexistant et traités par de la pioglitazone ou du répaglinide (métabolisés par le CYP2C8) (voir «Interactions»). La glycémie des patients diabétiques doit donc être surveillée.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM)
• +Des SMD/LAM, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés dans des études sur le cancer de l'ovaire chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega).
• +Aucun cas de SMD/LAM n'a été rapporté chez les patients traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone et de la prednisone ou de la prednisolone.
• +En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante qui ne diminue pas avec l'interruption du traitement ou une réduction de la dose, le patient doit être adressé à un hématologue pour un examen plus approfondi. En cas de confirmation du SMD et/ou de la LAM, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité en conséquence.
• +Arrêt des corticostéroïdes et mesures à prendre en cas de situation de stress
• +La prudence est de mise et une surveillance de l'insuffisance corticosurrénalienne doit être effectuée lorsque les patients doivent arrêter le traitement par la prednisone ou la prednisolone.
• +Si le traitement par Akeega est poursuivi après l'arrêt des corticostéroïdes, les patients doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d'un excès de minéralocorticoïdes (voir les informations cidessus).
• +Chez les patients sous prednisone ou prednisolone, qui sont exposés à un stress inhabituel, une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après la situation de stress.
• +Densité osseuse
• +Chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique à un stade avancé, le traitement par Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut réduire la densité osseuse.
• +Embolie pulmonaire
• +Les tumeurs métastatiques sont un facteur de risque connu d'embolie pulmonaire. Dans l'étude MAGNITUDE, les cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Akeega que dans le groupe témoin. Les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse peuvent présenter un risque accru de récidive. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une embolie pulmonaire. Si des signes cliniques d'embolie pulmonaire se manifestent, le patient doit être examiné immédiatement, puis recevoir un traitement approprié.
• +Interaction avec des inducteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'acétate d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Akeega, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.
• +Augmentation du risque de fracture et mortalité en association avec le dichlorure de 223radium (Ra-223)
• +L'administration d'Akeega en association avec du Ra-223 est contre-indiqué. Une augmentation du risque de fracture et une tendance à une augmentation de la mortalité ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique et traités par de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone ou de la prednisolone.
• +Le traitement par Ra-223 doit être initié au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone.
• +Utilisation pendant une chimiothérapie
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'Akeega avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies (voir «Pharmacodynamique» – «Efficacité clinique»).
• +Excipients
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Akeega. Les interactions qui peuvent survenir avec Akeega, correspondent aux interactions constatées dans les études menées avec les composants individuels d'Akeega (niraparib ou acétate d'abiratérone).
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone
• +Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
• +L'abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains prétraités par de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant six jours, suivie d'une dose unique d'acétate d'abiratérone (1000 mg), l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum]) doivent être évités pendant le traitement par Akeega, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une autre étude clinique menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
• +Transporteur
• +Le niraparib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable. Le métabolite M1 est un substrat de MATE 1 et 2.
• +Influence du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Substrats du CYP2D6
• +L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude clinique visant à déterminer les effets de l'acétate d'abiratérone plus prednisone (AAP) sur une dose unique de dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6, l'exposition systémique (ASC) du dextrométhorphane a été multipliée par environ 2,9. L'ASC24 du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a augmenté d'environ 33%. Une réduction de la dose doit être envisagée pour les médicaments à faible marge thérapeutique, qui sont métabolisés par le CYP2D6.
• +Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, la flécaïnide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol.
• +Substrats du CYP2C8
• +L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2C8. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains, l'ASC de la pioglitazone, un substrat du CYP2C8, a augmenté de 46% et les valeurs de l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont été réduites de 10% chacune lorsque la pioglitazone a été administrée avec une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone. En cas d'utilisation concomitante avec Akeega, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité due au substrat CYP2C8 à faible marge thérapeutique.
• +La pioglitazone et le répaglinide sont des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres interactions avec les CYP
• +Le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été démontré à des concentrations pertinentes de niraparib. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2 à des concentrations élevées.
• +Transporteur
• +Le niraparib inhibe faiblement la glycoprotéine P (P-gp) avec une CI50 = 161 μM. Le niraparib inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), le transporteur de cations organiques 1 (OCT1), les transporteurs MATE (Multidrug And Toxin Extrusion) 1 et 2 avec une CI50 de 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM et ≤0,14 μM, respectivement.
• +Il a été démontré que les principaux métabolites de l'abiratérone, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, inhibent le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et peuvent par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques confirmant une interaction basée sur le transporteur OATP1B1.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'utilisation d'Akeega avec des vaccins ou des immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
• +Les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. La prudence est de mise lorsqu'Akeega est utilisé en association avec des vaccins, des immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques. La sécurité d'une immunisation avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Akeega et la réponse à une immunisation avec n'importe quel vaccin ne sont pas connues.
• +Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
• +Étant donné qu'un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, la prudence est de mise en cas d'utilisation simultanée d'Akeega avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments susceptibles d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA ou de classe III, la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
• +Utilisation avec la spironolactone
• +La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante avec Akeega n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +Contraception
• +On ignore si des composants d'Akeega ou leurs métabolites sont présents dans le sperme.
• +Pendant le traitement et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose d'Akeega:
• +·Si le patient est sexuellement actif avec une femme enceinte, un préservatif doit être utilisé.
• +·Si le patient est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer, un préservatif doit être utilisé en même temps qu'une autre méthode de contraception fiable.
• +Les études expérimentales sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Akeega ne doit pas être utilisé chez les femmes.
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'Akeega chez les femmes enceintes. Compte tenu du mécanisme d'action des deux composants et des connaissances issues d'études expérimentales sur l'animal avec l'acétate d'abiratérone, l'utilisation d'Akeega peut être nocive pour l'enfant à naître (voir «Données précliniques»).
• +Afin d'éviter une exposition involontaire, les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler les comprimés pelliculés d'Akeega sans protection, p.ex. des gants.
• +Allaitement
• +Akeega ne doit pas être utilisé chez les femmes.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité avec Akeega. Dans des études animales, la fertilité masculine a été réduite par le niraparib ou l'acétate d'abiratérone. Ces effets étaient toutefois réversibles après l'arrêt du traitement (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Chez les patients qui prennent Akeega, une asthénie, de la fatigue, des vertiges ou des difficultés de concentration peuvent se manifester. Akeega peut affecter l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent un véhicule ou qu'ils utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global d'Akeega est basé sur les données de la cohorte 1 de l'étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (MAGNITUDE), qui a inclus 423 patients atteints de CPRCm présentant des mutations du gène HRR. 212 des patients ont été inclus dans le bras niraparib plus AAP. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le degré, survenus chez > 10% des patients sous niraparib plus AAP, étaient l'anémie (50%), l'hypertension (33,0%), la constipation (33,0%), la fatigue (29,7%), des nausées (24,5%), la thrombopénie (23,1%), la dyspnée (17,9%), les dorsalgies (17,0%), l'appétit diminué (15,6%), la neutropénie (15,1%), l'arthralgie (15,1%), les vomissements (14,6%), la sensation vertigineuse (12,7%), l'hyperglycémie (11,8%), l'insomnie (11,3%) et l'infection urinaire (10,4%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été l'anémie (30,2%), l'hypertension (15,6%), la thrombopénie (7,5%), la neutropénie (6,6%) et l'augmentation du taux de phosphatases alcalines dans le sang (5,7%).
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus dans le bras niraparib plus AAP de l'étude MAGNITUDE avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥1% par rapport au placebo et à l'acétate d'abiratérone plus prednisone (AAP), ou qui étaient des événements d'intérêt particulier. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MeDRA et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100) et rares (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables dans l'étude MAGNITUDE
• +Classe de système d'organes Effet indésirable Fréquencea (tous grades) N = 212
• +Incidence (%)
• +Tous grades Grade ≥3
• +Infections et infestations infection des voies urinaires Très fréquents 10,4% 3,3%
• +pneumonie Fréquents -- --
• +bronchite Fréquents -- --
• +rhinopharyngite Fréquents -- --
• +urosepsis Occasionnels -- --
• +conjonctivite Occasionnels -- --
• +Affections hématologiques et du système lymphatique anémie Très fréquents 50,0% Grade 3: 28,8%, Grade 4: 1,4%
• +thrombopénie Très fréquents 23,1% Grades 3 et 4: 3,8%
• +neutropénie Très fréquents 15,1% Grade 3: 5,2%, Grade 4: 1,4%
• +leucopénie Très fréquents 10,8% Grade 3: 1,9%
• +lymphopénie Très fréquents 10,4% Grade 3: 3,8%, Grade 4: 0,5%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition appétit diminué Très fréquents 15,6% Grade 3: 0,9%
• +hypokaliémie Très fréquents 13,7% Grade 3: 3,3%, Grade 4: 0,5%
• +hypertriglycéridémie Fréquents -- --
• +Affections psychiatriques insomnie Très fréquents 11,3% --
• +dépression Fréquents -- --
• +anxiété Fréquents -- --
• +état confusionnel Occasionnels -- --
• +Affections du système nerveux sensation vertigineuse Très fréquents 12,7% Grade 3: 0,5%
• +céphalées Fréquents -- --
• +dysgueusie Occasionnels -- --
• +Affections cardiaques tachycardie Fréquents -- --
• +palpitations Fréquents -- --
• +fibrillation auriculaire Fréquents -- --
• +insuffisance cardiaqueb Fréquents -- --
• +infarctus du myocarde Fréquents -- --
• +angine de poitrinec Occasionnels -- --
• +allongement de l'intervalle QT Occasionnels -- --
• +Affections vasculaires hypertension artérielle Très fréquents 33,0% Grade 3: 15,6%
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales dyspnée Très fréquents 17,9% Grade 3: 2,4%
• +toux Fréquents -- --
• +embolie pulmonaire Fréquents -- --
• +pneumopathie inflammatoire Fréquents -- --
• +épistaxis Occasionnels -- --
• +Affections gastro-intestinales constipation Très fréquents 30,7% Grade 3: 0,5%
• +nausées Très fréquents 24,5% Grade 3: 0,5%
• +vomissements Très fréquents 14,6% Grade 3: 0,9%
• +douleur abdominaled Fréquents -- --
• +dyspepsie Fréquents -- --
• +diarrhée Fréquents -- --
• +sensation de tension abdominale Fréquents -- --
• +stomatite Fréquents -- --
• +bouche sèche Fréquents -- --
• +inflammation des muqueuses Occasionnels -- --
• +Affections hépatobiliaires hépatitee Fréquents -- --
• +insuffisance hépatique aiguë Occasionnels -- --
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané rashf Fréquents -- --
• +photosensibilité Occasionnels -- --
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif dorsalgies Très fréquents 17,0% Grade 3: 2,8%
• +arthralgie Très fréquents 15,1% Grade 3: 0,5%
• +myalgie Fréquents -- --
• +Affections du rein et des voies urinaires hématurie Fréquents -- --
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fatigue Très fréquents 29,7% Grade 3: 3,8%
• +asthénie Très fréquents 16,5% Grade 3: 0,9%
• +Å“dème, périphérique Fréquents -- --
• +Investigations augmentation de la phosphatase alcaline sanguine Très fréquents 10,8% Grade 3: 4,7%, Grade 4: 0,9%
• +poids diminué Très fréquents 10,4% Grade 3: 1,4%
• +augmentation de la créatinine dans le sang Fréquents -- --
• +ASAT augmentée Fréquents -- --
• +ALAT augmentée Fréquents -- --
• +gamma-glutamyltransférase augmentée Occasionnels -- --
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions fracturesg Fréquents -- --
• -a Die angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf dem placebokontrollierten Zeitraum der klinischen Studie
• -b Einschliesslich kongestives Herzversagen, Cor pulmonale, Funktionsstörung des linken Ventrikels
• -c Einschliesslich koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom
• -d Einschliesslich Oberbauchschmerzen
• -e Einschliesslich akute, fulminante Hepatitis, hepatische Zytolyse, Lebertoxizität
• -f Einschliesslich Ausschlag, Erythem, Dermatitis, makulo-papulöser Hautausschlag, juckender Ausschlag
• -g Einschliesslich Osteoporose und osteoporosebedingte Frakturen
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in Kohorte 1 der Studie MAGNITUDE nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES, hypertensive Krise, AML/myelodysplastisches Syndrom.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hämatologische Toxizitäten
• -Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf, wobei die Inzidenz im Laufe der Zeit abnahm.
• -Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anämie
• -Anämie war die häufigste Nebenwirkung (50 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,2 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 59 Tage), was die Bedeutung der regelmässigen Kontrolle der hämatologischen Laborwerte ab dem Beginn der Kombinationstherapie unterstreicht. Anämie konnte mit Dosisanpassungen und unterstützender Behandlung erfolgreich behandelt werden. In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,4 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• -Thrombozytopenie
• -In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 23,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 7,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 56 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 10,8 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 2,4 %) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,4 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• -Neutropenie
• -In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 15,1 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 54 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. Neutropenie kann das Risiko für schwere Infektionen erhöhen. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion. Es gab keine Fälle von neutropenischer Sepsis oder febriler Neutropenie.
• -Hypertonie
• -Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 33 % der Patienten vor und war bei 15.6 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 56 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hypertonie.
• -Der Bluthochdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiale Ereignisse
• -Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoidspiegel und birgt ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine frühere Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein Mineralokortikoid-Ãœberschuss kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sollten klinisch entsprechend eingestellt werden, und es sollte eine angemessene Behandlung der Symptome stattfinden. Bei einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion ist zu erwägen, die Behandlung mit Akeega zu beenden.
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie waren ischämische Herzkrankheit (4,2 %) ohne tödliche Verläufe und Herzinsuffizienz bei 2,4 % der Patienten.
• -Darüber hinaus wurden bei 13,7 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien ohne nachfolgende ventrikuläre Arrhythmien.
• -Das Management kardialer Risikofaktoren (einschliesslich Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes) sollte bei Patienten unter Behandlung mit Akeega optimiert werden, und diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzerkrankung überwacht werden.
• -Hepatotoxizität
• -Hepatotoxizität gilt als wichtiges bekanntes Risiko von Abirateronacetat, einem Bestandteil von Akeega. Der Mechanismus der Hepatotoxizität von Abirateronacetat ist nicht vollständig geklärt. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (NCI-Klassifikation) und Patienten mit Leberzirrhose der Child- Pugh-Klasse B oder C waren von der Teilnahme an Studien mit Akeega Kombinationsbehandlung ausgeschlossen.
• -In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Studien mit Kombinationsbehandlung wurde das Hepatotoxizitätsrisiko durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis oder signifikant auffälligen Leberfunktionswerten (Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤1 × ULN und AST oder ALT ≤3 × ULN) zum Studienbeginn minimiert.
• -Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich für Akeega (12,7 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Studienteilnehmer traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Es gab keine Todesfälle aufgrund von Hepatotoxizität. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 0,9 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 30 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,4 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. 0,5 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie brach die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab.
• -Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach monatlich gemessen werden. Auffällige Leberfunktionswerte bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionswerte zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Ãœberdosierung von Akeega. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten von ärztlicher Seite allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen und die Patienten symptomatisch behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Les fréquences des effets indésirables indiquées sont basées sur la période de l'étude clinique contrôlée par placebo
• +b Y compris l'insuffisance cardiaque congestive, le cÅ“ur pulmonaire, le dysfonctionnement du ventricule gauche
• +c Y compris la maladie coronarienne, le syndrome coronarien aigu
• +d Y compris les douleurs abdominales hautes
• +e Y compris l'hépatite aiguë fulminante, la cytolyse hépatique, l'hépatotoxicité
• +f Y compris le rash, l'érythème, la dermatite, le rash maculopapuleux, le rash prurigineux
• +g Y compris l'ostéoporose et les fractures liées à l'ostéoporose
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour les substances actives d'Akeega, mais n'ont pas été observés dans la cohorte 1 de l'étude MAGNITUDE: myopathie, rhabdomyolyse, insuffisance surrénale et alvéolite allergique, pancytopénie, neutropénie fébrile, réaction anaphylactique, SEPR, crise hypertensive, LAM/syndrome myélodysplasique.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Toxicités hématologiques
• +Les toxicités hématologiques (anémie, thrombopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib (un composant d'Akeega). Ces toxicités sont généralement survenues au cours des deux premiers mois de traitement, leur incidence diminuant au fil du temps.
• +Les paramètres hématologiques suivants ont été utilisés comme critères d'inclusion dans l'étude MAGNITUDE et d'autres études avec Akeega: nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥1500 cellules/μl; plaquettes ≥100 000 cellules/μl et hémoglobine ≥9 g/dl. Les effets indésirables hématologiques ont été traités par un contrôle des paramètres biologiques et des ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Anémie
• +L'anémie a été l'effet secondaire le plus fréquent (50%) dans l'étude MAGNITUDE, et l'événement de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé (30,2%). L'anémie est apparue tôt au cours du traitement (délai médian d'apparition: 59 jours), ce qui souligne l'importance d'un contrôle régulier des paramètres hématologiques dès le début du traitement combiné. L'anémie a pu être traitée avec succès grâce à des ajustements posologiques et à un traitement de soutien. Dans l'étude MAGNITUDE, des interruptions de dose ont eu lieu chez 24% des patients et des réductions de dose chez 13,7% des patients. 27% des patients ont reçu au moins une transfusion. Un petit nombre de patients (2,4%) a dû interrompre le traitement en raison d'une anémie.
• +Thrombopénie
• +Dans l'étude MAGNITUDE, 23,1% des patients traités ont développé une thrombopénie, 7,5% des patients ont présenté une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 56 jours. Dans l'étude MAGNITUDE, la thrombopénie a été traitée par ajustement posologique (interruption de la dose chez 10,8% et réduction de la dose chez 2,8%) et, si nécessaire, par transfusion de plaquettes (chez 2,4%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement a été arrêté chez 0,5% des patients. Un événement hémorragique s'est produit chez 1,4% des patients de l'étude MAGNITUDE.
• +Neutropénie
• +Dans l'étude MAGNITUDE, 15,1% des patients ont présenté une neutropénie, tandis que 6,6% des patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d'une neutropénie était de 54 jours. La neutropénie a entraîné l'interruption du traitement chez 6,6% des patients et une réduction de la dose chez 1,4% d'entre eux. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie. La neutropénie peut augmenter le risque d'infections graves. Dans l'étude MAGNITUDE, 0,9% des patients présentaient simultanément une infection. Aucun cas de sepsis neutropénique ou de neutropénie fébrile n'a été signalé.
• +Hypertension
• +L'hypertension est un effet indésirable des deux substances actives d'Akeega, et les patients dont l'hypertension n'était pas contrôlée (pression artérielle [PA] systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg de manière persistante) étaient exclus de la participation dans toutes les études portant sur l'association. L'hypertension était présente chez 33% des patients et était de grade ≥3 chez 15,6%. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 56 jours. L'hypertension a été traitée par des médicaments concomitants. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une hypertension.
• +L'hypertension des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par Akeega et une surveillance de la pression artérielle doit être effectuée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Événements cardiaques
• +L'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega, augmente le taux de minéralocorticoïdes et présente un risque d'événements cardiovasculaires. Un traitement par privation androgénique (TPA) antérieur ainsi qu'un âge avancé constituent des risques supplémentaires de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Un excès de minéralocorticoïdes peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque doivent faire l'objet d'un ajustement clinique approprié et d'un traitement adéquat des symptômes. En cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque, il faut envisager d'arrêter le traitement par Akeega.
• +Les événements indésirables cardiovasculaires graves [MACE (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque)] les plus fréquents dans l'étude MAGNITUDE étaient la cardiopathie ischémique (4,2%) sans évolution fatale et l'insuffisance cardiaque chez 2,4% des patients.
• +En outre, des arythmies ont été rapportées chez 13,7% des patients. Il s'agissait principalement d'événements de faible gravité tels que des palpitations, des tachycardies et des arythmies auriculaires non suivies d'arythmies ventriculaires.
• +La prise en charge des facteurs de risque cardiaque (y compris l'hypertension, la dyslipidémie et le diabète) doit être optimisée chez les patients traités par Akeega et ces patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de maladie cardiaque.
• +Hépatotoxicité
• +L'hépatotoxicité est considérée comme un risque connu important de l'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega. Le mécanisme de l'hépatotoxicité de l'acétate d'abiratérone n'est pas entièrement élucidé. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification NCI) et les patients atteints de cirrhose du foie de classe B ou C de Child-Pugh n'ont pas été autorisés à participer aux études portant sur le traitement d'association par Akeega.
• +Dans l'étude MAGNITUDE et dans toutes les études cliniques portant sur un traitement combiné, le risque d'hépatotoxicité a été minimisé en excluant les patients atteints d'hépatite ou présentant des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique (bilirubine totale sérique ≤1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤1 × LSN et ASAT ou ALAT ≤3 × LSN) au début de l'étude.
• +L'incidence globale de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était similaire pour Akeega (12,7%) et le placebo plus AAP (12,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La plupart de ces événements étaient des augmentations de faible degré des aminotransaminases sériques. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4% des participants à l'étude et un seul patient (0,5%) a développé un événement de grade 4. Aucun décès n'est survenu en raison d'une hépatotoxicité. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) a été de 0,9%. Le délai médian d'apparition de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était de 30 jours. L'hépatotoxicité a été traitée par une interruption de la dose chez 1,4% des patients et par une réduction de la dose chez 0,9% des patients. 0,5% des patients de l'étude MAGNITUDE ont arrêté le traitement en raison d'une hépatotoxicité.
• +Les taux d'aminotransférases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois. Les anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients traités par Akeega doivent être traitées de manière ciblée en interrompant l'administration d'Akeega. Le traitement ne doit être repris que lorsque les paramètres de la fonction hépatique sont revenues à leur valeur initiale respective (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 20 x LSN, le traitement doit être arrêté définitivement. Chez les patients chez lesquels on constate simultanément une augmentation des ALAT > 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN, sans que cela soit dû à une obstruction des voies biliaires ou à d'autres causes, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'Akeega. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être prises par le médecin et les patients doivent recevoir un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor, und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zwei onkogene Driver bei Patienten mit mCRPC und HRR-Genveränderungen abzielt.
• -In präklinischen Mausmodellen für Prostatakrebs bewies die Kombination von Niraparib und Abirateronacetat überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur separaten Anwendung der beiden Einzelwirkstoffe. Dies wurde sowohl im BRCA2-Wildtyp-VCaP-Modell als auch im BRCA2-Mutanten-LuCaP-96-Modell gezeigt.
• +Mécanisme d'action
• +Akeega est une association de niraparib, un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), et d'acétate d'abiratérone (un promédicament de l'abiratérone), un inhibiteur du CYP17, qui cible deux drivers oncogènes chez les patients atteints de CPRCm et de modifications du gène HRR.
• +Dans des modèles précliniques de cancer de la prostate chez la souris, l'association de niraparib et d'acétate d'abiratérone a démontré une efficacité supérieure à l'utilisation séparée des deux principes actifs individuels. Cela a été démontré à la fois dans le modèle BRCA2-sauvage-VCaP et dans le modèle BRCA2-mutant-LuCaP-96.
• -Niraparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme 1 und 2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die durch Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der PARP-Enzymaktivität und eine verstärkte Bildung von PARP-DNA-Komplexen beinhalten kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führen kann.
• -Abirateronacetat
• -Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Inhibitor der Androgenbiosynthese, umgewandelt. Insbesondere hemmt Abirateron selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgewebe exprimiert und für die Androgenbiosynthese benötigt. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteronvorstufen DHEA bzw. Androstendion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die Hemmung von CYP17 führt auch zu einer erhöhten Mineralokortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein androgensensitives Prostatakarzinom spricht auf eine Behandlung an, die den Androgenspiegel senkt. Androgendeprivationstherapien, wie beispielsweise eine Behandlung mit luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga oder eine Orchiektomie, reduzieren die Androgenproduktion in den Hoden, beeinflussen aber nicht die Androgenproduktion in den Nebennieren oder im Tumor. Die Behandlung mit Abirateron senkt das Serumtestosteron bis unter die Nachweisgrenze (bei Verwendung kommerzieller Assays), wenn sie in Kombination mit LHRH-Analoga (oder einer Orchiektomie) angewendet wird.
• -Pharmakodynamik
• -Abirateronacetat
• -Abirateron senkt das Serumtestosteron und andere Androgene stärker als bei Anwendung von LHRH-Analoga allein oder nach Durchführung einer Orchiektomie. Dies ist auf die selektive Hemmung des für die Androgenbiosynthese erforderlichen Enzyms CYP17 zurückzuführen.
• -Auswirkungen auf das QT-Intervall
• -In einer Studie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakrebs wurden keine signifikanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das kardiale QT/QTc-Intervall festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erstlinienbehandlung von mCRPC-Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen
• -Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison täglich) im Vergleich zur AAP-Standardbehandlung untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (n = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
• -Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
• -Von den 423 aufgenommenen Probanden der Kohorte 1 hatten 225 BRCA1/2-Genveränderungen (davon erhielten 113 Niraparib plus AAP). Weitere 198 Patienten hatten andere Genveränderungen (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (davon erhielten 99 Niraparib plus AAP).
• -Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 41,07 µg/l (Bereich: 01–12080). Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• -Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
• -Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Ãœberleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Ãœberprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
• - BRCA ohne viszerale Metastasen
• -Endpunkte Niraparib plus AAP (N = 87) Placebo plus AAP (N = 90)
• -Radiographisches progressionsfreies Ãœberleben (rPFS)1
• -Krankheitsprogression oder Tod (%) 25 (28,7 %) 51 (56,7 %)
• -Median, Monate (95 %-KI) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
• -Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,386 (0,238; 0,626)
• -Gesamtüberleben (OS)2
• -Ereignis (%) 39 (44,8 %) 57 (63,3 %)
• -Median, Monate (95 %-KI) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
• -Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,576 (0,383; 0,867)
• +Le niraparib est un inhibiteur des enzymes PARP 1 et 2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut inclure une inhibition de l'activité enzymatique PARP et une formation accrue de complexes PARP-ADN, ce qui peut entraîner des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
• +Acétate d'abiratérone
• +L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. En particulier, l'abiratérone inhibe sélectivement l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux testiculaires, surrénaliens et prostatiques et est nécessaire à la biosynthèse des androgènes. La CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17,20. L'inhibition de la CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes dans les glandes surrénales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un cancer de la prostate sensible aux androgènes répond à un traitement qui diminue le taux d'androgènes. Les traitements par privation androgénique, tels qu'un traitement par analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) ou une orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules, mais n'affectent pas la production d'androgènes dans les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par abiratérone réduit la testostérone sérique jusqu'en dessous du seuil de détection (en utilisant des méthodes de dosage commerciales) lorsqu'il est utilisé en association avec des analogues de la GnRH (ou une orchidectomie).
• +Pharmacodynamique
• +Acétate d'abiratérone
• +L'abiratérone réduit davantage la testostérone sérique et les autres androgènes que lorsque les analogues de la GnRH sont utilisés seuls ou après une orchidectomie. Cela est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes.
• +Effets sur l'intervalle QT
• +Dans une étude de sécurité cardiovasculaire menée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et métastasé, aucun effet significatif de l'acétate d'abiratérone n'a été observé sur l'intervalle QT/QTc cardiaque.
• +Efficacité clinique
• +Traitement de première ligne des patients atteints de CPRCm présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales
• +L'efficacité d'Akeega a été démontrée dans une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez des patients atteints de CPRCm (étude MAGNITUDE, 64091742PCR3001), dans laquelle le traitement associant le niraparib et l'AAP (200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus 10 mg de prednisone par jour) a été évalué par rapport au traitement standard par AAP. La cohorte 1 était composée de 423 patients atteints de CPRCm et de certaines mutations des gènes HRR (Homologous Recombination Repair) qui, après randomisation (1:1), ont reçu quotidiennement par voie orale soit du niraparib plus AAP (N = 212), soit un placebo plus AAP (n = 211). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou le décès.
• +Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment du dépistage n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
• +Sur les 423 sujets inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications génétiques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
• +Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Caucasiens, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic était de 41,07 µg/l (intervalle: 01–12080). Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
• +Alors que les données démographiques et les caractéristiques de base de la maladie chez les sujets présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement, davantage de sujets dans le groupe niraparib plus AAP étaient âgés de 75 ans ou plus (25,3% contre 22,2% dans le groupe placebo plus AAP) et présentaient des scores de performance ECOG plus élevés (34,5% avaient un score de performance ECOG de 1, contre 28,9% dans le groupe placebo plus AAP).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiologique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'efficacité secondaires supplémentaires. Les résultats primaires et les principaux résultats secondaires en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 4. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité de la population BRCA sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE
• + BRCA sans métastases viscérales
• +Critères d'évaluation Niraparib plus AAP (N = 87) Placebo plus AAP (N = 90)
• +Survie sans progression radiologique (SSPr)1
• +Progression de la maladie ou décès (%) 25 (28,7%) 51 (56,7%)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 22,0 (16,5; NE) 11,0 (8,4; 13,9)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,386 (0,238; 0,626)
• +Survie globale (SG)2
• +Événement (%) 39 (44,8%) 57 (63,3%)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 41,9 (29,7; NE) 28,6 (23,0; 33,0)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,576 (0,383; 0,867)
• -1 Primäranalyse
• -2 Finalanalyse
• -In einer explorativen Subgruppenanalyse von 48 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen mit viszeralen Metastasen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden (26 erhielten Niraparib plus AAP und 22 erhielten Placebo plus AAP), betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 1,93 (95 %-KI: 0,96; 3,89). Dies bedeutet, dass in dieser kleinen Subgruppe ein Nachteil aufgrund der Behandlung mit Akeega nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetik
• -Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
• +1 Analyse primaire
• +2 Analyse finale
• +Dans une analyse exploratoire de sous-groupe portant sur 48 patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 avec des métastases viscérales et inclus dans la cohorte 1 (26 ont reçu du niraparib plus AAP et 22 ont reçu un placebo plus AAP), le hazard ratio pour la survie globale était de 1,93 (IC à 95%: 0,96; 3,89). Cela signifie que dans ce petit sous-groupe, un inconvénient dû au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pharmacocinétique
• +L'utilisation concomitante de niraparib et d'acétate d'abiratérone n'a pas d'influence sur les valeurs d'exposition des différents principes actifs. L'ASC et la Cmax du niraparib et de l'abiratérone sont comparables lorsqu'ils sont utilisés sous forme d'Akeega à la dose normale (comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg) ou de principes actifs individuels combinés, ou encore chacun en monothérapie.
• -Bei mCRPC-Patienten wurde nach Einnahme mehrerer Dosen von Akeega Filmtabletten auf nüchternen Magen und unter modifizierten nüchternen Bedingungen die maximale Plasmakonzentration von Niraparib innerhalb von durchschnittlich 3 Stunden und von Abirateron innerhalb von durchschnittlich 1,5 Stunden erreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
• +Chez les patients atteints de CPRCm, après la prise de plusieurs doses de comprimés pelliculés d'Akeega à jeun et dans des conditions de jeûne modifiées, la concentration plasmatique maximale du niraparib a été atteinte en 3 heures en moyenne et celle de l'abiratérone en 1,5 heure en moyenne (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude de biodisponibilité relative, l'exposition maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC0-72h) à l'abiratérone chez des patients atteints de CPRCm (n = 67) traités par le dosage plus faible d'Akeega (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) étaient de respectivement 33% et 22% supérieures à celles obtenues chez les patients (n = 67) recevant les principes actifs individuels respectifs (capsule de 100 mg de niraparib et 4 comprimés de 250 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La variabilité (% CV) des expositions entre les sujets était de 80,4% et 72,9%, respectivement. L'exposition au niraparib était comparable entre les comprimés pelliculés faiblement dosés d'Akeega et les principes actifs individuels.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
• -Abirateronacetat
• -Die Einnahme von Abirateronacetat mit Nahrung im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führt, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einer bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• +La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
• +Acétate d'abiratérone
• +La prise d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à la prise à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone pouvant aller jusqu'à 10 fois (ASC) et jusqu'à 17 fois (Cmax), en fonction de la teneur en graisses du repas. Compte tenu des variations normales du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone au cours d'un repas peut entraîner une exposition très variable. Par conséquent, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• -Das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron betrug 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• +Le volume de distribution apparent du niraparib et de l'abiratérone était de 1117 l et 25 774 l, respectivement, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue.
• -Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
• -Abirateronacetat
• -Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt 99,8 %.
• -Metabolismus
• +Dans le plasma humain, le niraparib était modérément lié aux protéines (83%), principalement à la sérumalbumine.
• +Acétate d'abiratérone
• +La liaison aux protéines plasmatiques de [14C]-abiratérone est de 99,8%.
• +Métabolisme
• -Niraparib wird hauptsächlich durch Carboxylesterasen (CEs) zu einem inaktiven Hauptmetaboliten, M1, metabolisiert. In einer Massenbilanzstudie waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten M1-Glucuronide) die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten.
• -Abirateronacetat
• -Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen 2 Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• -Elimination
• +Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) en un métabolite principal inactif, M1. Dans une étude de bilan de masse, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants.
• +Acétate d'abiratérone
• +Après la prise de [14C]-acétate d'abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé par les CE en abiratérone, qui est ensuite principalement métabolisée dans le foie, par exemple par sulfatation, hydroxylation et oxydation. L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 et de la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1). La majeure partie de la radioactivité circulante (environ 92%) est présente dans les métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, 2 métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
• +Élimination
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeit (t½) von Niraparib und Abirateron ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de CPRCm, les demi-vies (t½) du niraparib et de l'abiratérone étaient respectivement d'environ 62 heures et d'environ 20 heures, et la CL/F apparente du niraparib et de l'abiratérone était respectivement de 16,7 l/heure et de 1673 l/heure.
• -Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
• -Abirateronacetat
• -Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
• -In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
• -In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 1,8-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, wiesen Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung).
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Akeega bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• -Gewicht, Alter und ethnische Herkunft
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib oder Abirateronacetat als Monotherapie oder in Kombination erhielten:
• -Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
• -Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 19-85 Jahre).
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Aussagen über die Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die PK von Niraparib und Abirateron zu machen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Akeega bei Kindern und Jugendlichen zu untersuchen.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine präklinischen Studien mit Akeega durchgeführt. Die nichtklinischen Toxizitätsdaten beruhen auf Ergebnissen von Studien, in denen Niraparib und Abirateronacetat individuell angewendet wurden.
• -Sicherheitspharmakologie
• +Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépatobiliaire et rénale. Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de [14C]-niraparib, 86,2% (fourchette: 71% à 91%) de la dose ont été retrouvés en moyenne dans les urines et les fèces sur une période de 21 jours. On a retrouvé 47,5% (fourchette: 33,4% à 60,2%) de la dose radioactive dans l'urine et 38,8% (fourchette: 28,3% à 47,0%) dans les fèces. Dans des échantillons groupés recueillis sur six jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans l'urine, principalement sous forme de métabolites, et 31,6% de la dose dans les fèces, principalement sous forme de niraparib inchangé.
• +Acétate d'abiratérone
• +Après administration orale de 1000 mg de [14C]-acétate d'abiratérone, environ 88% de la dose radioactive sont retrouvés dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composants présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement)
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, une légère insuffisance hépatique (critères NCI-ODWG, n = 231) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au niraparib.
• +Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de cancer et utilisant les critères NCI-ODWG pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) après administration d'une dose unique de 300 mg était 1,56 fois (IC à 90%: 1,06 à 2,30) plus élevée que l'ASCinf du niraparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
• +La pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8) ou modérée (n = 8) (classe A ou B de Child-Pugh) et chez 8 témoins sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après l'administration orale d'une dose unique de 1000 mg a augmenté d'environ un facteur 1,11 et 3,6, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée.
• +Dans le cadre d'une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (n = 8) et chez 8 témoins sains présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, l'ASC de l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de la substance active libre par 1,8 par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min, n = 337) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min, n = 114) avaient une clairance du niraparib légèrement réduite par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale (exposition de 8 à 12% plus élevée en cas d'insuffisance rénale légère et exposition de 25 à 33% plus élevée en cas d'insuffisance rénale modérée).
• +La pharmacocinétique de l'abiratérone a été comparée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable (n = 8) avec des témoins correspondants présentant une fonction rénale normale (n = 8). L'exposition systémique à l'abiratérone après la prise d'une dose orale unique de 1000 mg n'a pas été augmentée chez les patients dialysés souffrant d'insuffisance rénale terminale.
• +Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Poids, âge et origine ethnique
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone en monothérapie ou en association:
• +Le poids corporel n'a pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition au niraparib (fourchette de poids corporel: 43,3 à 165 kg) et à l'abiratérone (fourchette de poids corporel: 46,0 à 165 kg).
• +L'âge n'a pas eu d'influence significative sur la PK du niraparib (tranche d'âge: 45 à 90 ans) et de l'abiratérone (tranche d'âge: 19 à 85 ans).
• +Il n'existe pas de données suffisantes pour tirer des conclusions sur l'impact de l'origine ethnique sur la PK du niraparib et de l'abiratérone.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée pour examiner la pharmacocinétique d'Akeega chez les enfants et les adolescents.
• +Données précliniques
• +Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec Akeega. Les données de toxicité non clinique sont basées sur les résultats d'études dans lesquelles le niraparib et l'acétate d'abiratérone ont été utilisés individuellement.
• +Pharmacologie de sécurité
• -In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des concentrations inférieures au niveau d'exposition chez l'homme. Chez la souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté la concentration intracellulaire de dopamine et de métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, dans les 24 heures suivant l'administration de la dose. En outre, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique chez le rat et le singe après avoir été administré par voie orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation légère à modérée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans une étude de toxicité à doses répétées réalisée chez le chien, on n'a observé aucun effet du médicament sur l'ECG, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• -Abirateronacetat
• -Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.
• -Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.
• -Kanzerogenität und Genotoxizität
• +Dans les études de toxicité à doses orales répétées, le niraparib a été administré quotidiennement à des rats et à des chiens pendant une durée allant jusqu'à 3 mois. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications correspondantes des paramètres hématologiques périphériques. De plus, on a constaté une diminution de la spermatogenèse chez les deux espèces. Ces résultats sont apparus à des expositions plus faibles que celles observées cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines suivant la dernière administration.
• +Acétate d'abiratérone
• +Après un traitement chronique, une hyperplasie des canaux biliaires/cellules ovales a été observée dans le foie de rats et de singes à partir de la semaine 13, associée à une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline et/ou à une augmentation globale des taux de bilirubine. Après une période de régénération de 4 semaines, les paramètres sériques ont été réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires/cellules ovales a persisté.
• +Après 26 semaines de traitement, des cataractes ont été observées chez les rats. Ces changements ont persisté après une période de régénération de 4 semaines. Après 39 semaines de traitement, aucune cataracte n'a été observée chez les singes.
• +Carcinogénicité et génotoxicité
• -Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit Niraparib durchgeführt.
• -Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -Abirateronacetat
• -In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
• -Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
• -Reproduktionstoxizität
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le niraparib.
• +Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test de mutation réverse sur bactéries (test d'Ames), mais a été clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel génotoxique chez l'homme.
• +Acétate d'abiratérone
• +Dans une étude de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'a pas été cancérogène jusqu'à la plus forte dose testée (750 mg/kg/jour correspondant à 6,7 fois l'exposition (ASC) attendue chez l'homme). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois réalisée chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasies des cellules interstitielles dans les testicules aux doses testées de 5 à 50 mg/kg/jour. La dose la plus faible correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique (ASC) attendue chez l'homme. Cette constatation est considérée comme liée à l'action pharmacologique de l'abiratérone et comme spécifique au rat. Chez les rats femelles, l'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
• +L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas montré de potentiel génotoxique dans le groupe standard de tests de génotoxicité, y compris un test de mutation inverse in vitro réalisé sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo réalisé sur des rats.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.
• -Abirateronacetat
• -In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Ãœberleben der Föten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
• -In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.
• -Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann dieses Arzneimittel einen sich entwickelnden Fötus schädigen. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, dieses Arzneimittel nicht ohne Schutz, z.B. Handschuhe, handhaben (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» – «Schwangerschaft»).
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Des études de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas été réalisées chez des animaux.
• +Acétate d'abiratérone
• +Dans des études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, ce qui était complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
• +Dans une étude de toxicité sur le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu une influence sur la gestation. Le poids et la survie des fÅ“tus étaient réduits. Une augmentation de l'incidence des anomalies indique un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.
• +Dans ces études de fertilité et de toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets étaient dus à l'activité pharmacologique de l'abiratérone.
• +Dans toutes les études de toxicité réalisées chez l'animal, les concentrations de testostérone circulante ont été significativement réduites. En conséquence, une réduction du poids des organes et des modifications morphologiques et/ou histopathologiques ont été observées au niveau des organes reproducteurs, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires. Toutes les modifications se sont avérées totalement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes reproducteurs et des organes sensibles aux androgènes allaient de pair avec la pharmacologie de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou indétectables après une période de régénération de 4 semaines.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +En raison de son mécanisme d'action, ce médicament peut nuire à un fÅ“tus en développement. Par conséquent, les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament sans protection, p.ex. des gants (voir «Grossesse, Allaitement» – «Grossesse»).
• +Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Akeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• -Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Présentation
• +Akeega 100 mg/500 mg: chaque boîte de 28 jours contient 56 comprimés pelliculés [A].
• +Akeega 50 mg/500 mg: chaque boîte de 28 jours contient 56 comprimés pelliculés [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023